• -Tablettenüberzug: Poly(alcohol vinylicus) (teilweise hydrolysiert), titanii dioxidum (E171), ferri oxidum nigrum (E172), ferri oxidum rubrum (E172), talcum; lecithinum (soiae) (E322), Xanthani gummi.
• +Tablettenüberzug: Poly (alcohol vinylicus) (teilweise hydrolysiert), titanii dioxidum (E171), ferri oxidum nigrum (E172), ferri oxidum rubrum (E172), talcum; lecithinum (soiae) (E322), Xanthani gummi.
• +Befristet zugelassene Indikation
• +Brustkrebs im Frühstadium
• +Kisqali in Kombination mit einem Aromatasehemmer ist indiziert für die adjuvante Behandlung von Patientinnen mit Hormonrezeptor(HR)-positivem, humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor-2(HER2)-negativem Brustkrebs im Stadium II oder III mit hohem Rezidivrisiko (siehe «klinische Wirksamkeit).
• +Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte der Aromatasehemmer mit einem Agonisten des luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormons (LHRH) kombiniert werden.
• +Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird diese Indikation befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine nicht befristete Zulassung überführt werden.
• +Nicht befristet zugelassene Indikation
• +Fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs
• +Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium und fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs sollten ihre Dosis von Kisqali und dem Aromatasehemmer jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit einnehmen, vorzugsweise morgens.
• +Kisqali kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• +
• -Die empfohlene Dosis Kisqali beträgt 600 mg (3 x 200 mg Filmtabletten), die einmal täglich an 21 aufeinanderfolgenden Tagen oral eingenommen wird, gefolgt von 7 Tagen ohne Behandlung, was einen Zyklus von 28 Tagen ergibt. Kisqali kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Wenn Kisqali in Kombination mit Letrozol verabreicht wird, beträgt die empfohlene Dosis Letrozol 2,5 mg einmal täglich während des gesamten 28-tägigen Zyklus. Bitte lesen Sie die Fachinformationen für Letrozol. Zur Dosierung und Anwendung mit einem anderen Aromatasehemmer lesen Sie die entsprechende Fachinformation.
• -Die Patienten sollten ihre Dosis Kisqali und Letrozol/Aromatasehemmer jeden Tag zur selben Zeit einnehmen, vorzugsweise am Morgen.
• -Wenn Kisqali in Kombination mit Fulvestrant verabreicht wird, beträgt die empfohlene Dosis Fulvestrant 500 mg intramuskulär an den Tagen 1, 15 und 29 sowie danach monatlich. Bitte lesen Sie die Fachinformation für Fulvestrant.
• +Brustkrebs im Frühstadium
• +Die empfohlene Dosis von Kisqali bei Anwendung in Kombination mit einem Aromatasehemmer beträgt 400 mg (2 x 200 mg Filmtabletten), die einmal täglich an 21 aufeinanderfolgenden Tagen oral eingenommen werden, gefolgt von einer 7-tägigen Behandlungspause. Dies ergibt einen vollständigen Zyklus von 28 Tagen.
• +Bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium wird Kisqali entweder bis zum Abschluss der 3-jährigen Behandlung, bis zum Wiederauftreten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizitäten fortgesetzt.
• +Bitte beachten Sie die Arzneimittelinformationen des in Kombination verwendeten Aromatasehemmers bezüglich der Dosierungsempfehlungen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte bei der Kombination von Kisqali mit einer endokrinen Therapie auch ein LHRH-Agonist gemäss lokaler klinischer Praxis gegeben werden.
• +Fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs
• +Die empfohlene Dosis von Kisqali bei Anwendung in Kombination mit einem Aromatasehemmer oder Fulvestrant beträgt 600 mg (3 x 200 mg Filmtabletten), die einmal täglich an 21 aufeinanderfolgenden Tagen oral eingenommen wird, gefolgt von 7 Tagen ohne Behandlung, was einen Zyklus von 28 Tagen ergibt.
• +Bitte beachten Sie die Arzneimittelinformationen des in Kombination verwendeten Aromatasehemmers oder Fulvestrant bezüglich der Dosierungsempfehlungen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Bei der Therapieauswahl für Männer sollte beachtet werden, dass die Evidenz für eine Ribociclib-haltige Therapie des (lokal) fortgeschrittenen oder metastasierenden männlichen HR-positiven, HER2-negativen Brustkrebses eingeschränkt ist. So liegen keine Daten zu einem Vergleich mit einer palliativen Tamoxifentherapie vor. Weiterhin sind keine klinische Studiendaten zur Behandlung mit Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant vorhanden; stattdessen wurde basierend auf den Ergebnissen der männlichen Population der Studie CLEE011A2404 (Kombination mit einem Aromatasehemmer) und der pivotalen Studien in Patientinnen (siehe «Klinische Wirksamkeit») eine Extrapolation von weiblichem auf männlichen HR-positiven, HER2-negativen Brustkrebs vorgenommen.
• +Bei der Therapieauswahl für Männer sollte beachtet werden, dass die Evidenz für eine Ribociclib-haltige Therapie des männlichen HR-positiven, HER2-negativen Brustkrebses eingeschränkt ist. So liegen keine Daten zu einem Vergleich mit einer Tamoxifentherapie vor. Weiterhin sind keine klinische Studiendaten zur Behandlung mit Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant vorhanden; stattdessen wurde basierend auf den Ergebnissen der männlichen Population der Studie CLEE011A2404 (Kombination mit einem Aromatasehemmer) und der pivotalen Studien in Patientinnen (siehe «Klinische Wirksamkeit») eine Extrapolation von weiblichem auf männlichen HR-positiven, HER2-negativen Brustkrebs vorgenommen.
• +Brustkrebs im Frühstadium
• +Anfangsdosis 400 mg/Tag 2 x 200 mg Tabletten
• +Dosisreduktion 200 mg/Tag 1 x 200 mg Tablette
• +Fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs
• +
• -* Neutropenie Grad 3 mit einmaligem Fieber >38,3°C oder über 38 °C für mehr als eine Stunde und/oder einer gleichzeitigen Infektion Einstufung gemäss CTCAE Version 4.03 CTCAE = «Common Terminology Criteria for Adverse Events».
• +* Neutropenie Grad 3 mit einmaligem Fieber >38,3°C oder über ≥38 °C für mehr als eine Stunde und/oder einer gleichzeitigen Infektion Einstufung gemäss CTCAE Version 4.03 CTCAE = «Common Terminology Criteria for Adverse Events».
• -EKG mit QTcF >480 ms 1.Kisqali-Dosis unterbrechen 2.Fällt die QTcF-Verlängerung unter <481 ms, Kisqali wieder mit der nächst niedrigeren Dosis verabreichen; 3.Tritt QTcF ≥481 ms wieder auf, die Kisqali-Dosis unterbrechen, bis das QTcF wieder <481 ms beträgt; und dann Kisqali wieder mit nächst niedrigerer Dosis verabreichen
• -EKG mit QTcF >500 ms Wenn das QTcF l höher als 500 ms liegt: Kisqali unterbrechen, bis QTcF <481 ms erreicht, dann Kisqali mit nächst niedrigerer Dosis wieder verabreichen. Wenn die QTcF-Verlängerung mehr als 500 ms beträgt oder in Verbindung mit einer Torsade de Pointe oder einer polymorphen ventrikulären Tachykardie oder mit Zeichen/Symptomen einer schweren Arrhythmie auftritt oder eine Änderung von mehr als 60 ms zur Baseline besteht, Kisqali dauerhaft absetzen.
• -Vor dem Beginn der Behandlung EKG auswerten. Nach dem Beginn der Behandlung mit Kisqali ein EKG ca. an Tag 14 des ersten Zyklus und zu Beginn des zweiten Zyklus und danach wann immer klinisch indiziert wiederholen. Im Fall einer QTcF-Verlängerung während der Behandlung wird eine häufigere EKG-Überwachung empfohlen.
• +QTcF*-Intervallverlängerung Brustkrebs im Frühstadium Fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs
• +> 480 ms und ≤500 ms Die Behandlung mit Kisqali unterbrechen, bis der QTcF-Wert wieder < 481 ms beträgt.
• +Behandlung mit der gleichen Dosis wieder aufnehmen. Auf die nächst niedrigere Dosis reduzieren.
• +Tritt QTcF ≥481 ms wieder auf, ist die Behandlung mit Kisqali zu unterbrechen und zu warten, bis der QTcF-Wert wieder < 481 ms beträgt, dann die Behandlung mit der nächst niedrigeren Dosis wieder aufnehmen.
• +> 500 ms Die Behandlung mit Kisqali unterbrechen, bis der QTcF-Wert wieder < 481 ms beträgt, dann die Behandlung mit der nächst niedrigeren Dosis wieder aufnehmen. Bei erneutem Auftreten von QTcF > 500 ms ist Kisqali abzusetzen.
• +Wenn das QTcF-Intervall mehr als 500 ms beträgt oder eine Veränderung von mehr als 60 ms gegenüber dem Ausgangswert in Verbindung mit einer Torsade de Pointes oder einer polymorphen ventrikulären Tachykardie oder mit Anzeichen/Symptomen einer schweren Arrhythmie auftritt, muss Kisqali dauerhaft abgesetzt werden.
• +Hinweis: Sollte eine weitere Dosisreduzierung auf unter 200 mg/Tag erforderlich sein, ist die Behandlung mit Kisqali dauerhaft zu beenden. Vor Beginn der Behandlung sollten bei allen Patientinnen und Patienten ein Elektrokardiogramm (EKG) durchgeführt werden. Das EKG etwa am Tag 14 des ersten Zyklus und bei klinischer Indikation wiederholen. Wenn während der Behandlung zu irgendeinem Zeitpunkt eine QTcF-Verlängerung auftritt, wird bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium und fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs eine häufigere EKG-Überwachung empfohlen .
• +*QTcF = QT-Intervall korrigiert nach der Fridericia-Formel.
• -Der gleichzeitige Einsatz von Kisqali mit starken CYP3A-Inhibitoren sollte vermieden und ein alternatives begleitendes Medikament mit geringem Potenzial einer CYP3A-Hemmung erwogen werden. Wenn ein starker CYP3A Inhibitor gleichzeitig mit Kisqali eingesetzt werden muss, sollte die Kisqali Dosis auf 400 mg einmal täglich reduziert werden. Wird der starke Inhibitor abgesetzt, sollte die Kisqali-Dosis (nach mindestens 5 Eliminationshalbwertszeiten des starken CYP3A-Inhibitors) zu der Dosis geändert werden, die vor Beginn der Behandlung mit dem starken CYP3A-Inhibitor verabreicht wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Wechselwirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Der gleichzeitige Einsatz von Kisqali mit starken CYP3A-Inhibitoren sollte vermieden und ein alternatives begleitendes Medikament mit geringem Potenzial einer CYP3A-Hemmung erwogen werden.
• +Bei Patientinnen, die 600 mg Ribociclib pro Tag einnehmen und bei denen die gleichzeitige Gabe eines starken CYP3A4-Inhibitors nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis auf 400 mg reduziert werden.
• +Bei Patientinnen und Patienten, die 400 mg Ribociclib pro Tag einnehmen und bei denen die gleichzeitige Gabe eines starken CYP3A4-Inhibitors nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis auf 200 mg reduziert werden.
• +Bei Patientinnen und Patienten, deren Dosis auf 200 mg Ribociclib pro Tag reduziert wurde und bei denen die gleichzeitige Gabe eines starken CYP3A4-Inhibitors nicht vermieden werden kann, sollte die Behandlung mit Kisqali unterbrochen werden.
• +Aufgrund interindividueller Variabilität sind die Empfehlungen für Dosisanpassungen eventuell nicht für alle Patientinnen und Patienten optimal. Deshalb wird eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen einer Toxizität empfohlen. Wird der starke Inhibitor abgesetzt, sollte die Kisqali-Dosis (nach mindestens 5 Eliminationshalbwertszeiten des starken CYP3A-Inhibitors) zu der Dosis geändert werden, die vor Beginn der Behandlung mit dem starken CYP3A-Inhibitor verabreicht wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Auf Grundlage einer Studie über Leberfunktionsstörung mit gesunden Probanden und nicht an Krebs erkrankten Probanden mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung erforderlich (Child-Pugh Klasse A). Bei Patienten mit mittelschwerer (Child Pugh Klasse B) und schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klasse C) kann die Ribociclib-Exposition erhöht sein (weniger als zweifach). Kisqali wurde bisher noch nicht mit Brustkrebspatienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung untersucht (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Auf Grundlage einer Studie über Leberfunktionsstörung mit gesunden Probanden und nicht an Krebs erkrankten Probanden mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung erforderlich (Child-Pugh Klasse A). Bei Patienten mit mittelschwerer (Child Pugh Klasse B) und schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klasse C) kann die Ribociclib-Exposition erhöht sein (weniger als zweifach) (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Tabelle 7: Dosisänderung bei Leberfunktionsstörungen
• +Indikation Leichte Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A) Mittelschwere und schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B oder C)
• +Brustkrebs im Frühstadium Keine Dosisanpassung erforderlich. Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs Keine Dosisanpassung erforderlich. Kisqali 400 mg einmal täglich.
• +
• +Kisqali wurde nicht bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung untersucht. Kisqali wurde nicht bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium mit schwerer Leberfunktionsstörung untersucht (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Basierend auf einer Nierenfunktionsstudie mit gesunden Probanden und nicht an Krebs erkrankten Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist eine Anfangsdosis von 200 mg zu empfehlen. Kisqali ist bei Patienten mit Brustkrebs mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht worden.
• +Bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium in der Gruppe mit Kisqali plus NSAI wurde bei 30,6 % der Patientinnen und Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung bei Baseline eine Nierentoxizität berichtet, verglichen mit 9,2 % und 2,0 % bei Patientinnen und Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung bzw. normaler Nierenfunktion. In der Gruppe mit NSAI allein wurde bei 11,1 % der Patientinnen und Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung bei Baseline eine Nierentoxizität berichtet, verglichen mit 2,4 % und 1,2 % bei Patientinnen und Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung bzw. normaler Nierenfunktion.
• +Basierend auf einer Nierenfunktionsstudie mit gesunden Probanden und nicht an Krebs erkrankten Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist eine Anfangsdosis von 200 mg zu empfehlen. Kisqali ist bei Patienten mit Brustkrebs mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht worden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Brustkrebs im frühen Stadium (Early Breast Cancer, EBC)
• +Für Patientinnen, die zuvor keine (neo-) adjuvante Chemotherapie erhalten haben, sind die vorhandenen Daten begrenzt, da nur 11.9 % der Patientinnen in der O12301C -Studie zu dieser Gruppe gehörten (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Zum Zeitpunkt der befristeten Zulassung war kein statistisch signifikanter Nutzen einer adjuvanten Therapie mit Ribociclib auf das OS nachweisbar. Unklar ist auch, ob die adjuvante Therapie mit Ribociclib im Vergleich zu einer späteren Behandlung im Rezidiv zu einem besseren OS führt. Weiterhin wurde nicht untersucht, ob eine vorgängige adjuvante Therapie mit Ribociclib das Therapieansprechen gegenüber einer Folgetherapie des fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebses mit Ribociclib bzw. CDK 4 und 6 Inhibitoren reduziert (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -In den drei klinischen Studien der Phase III (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) und MONALEESA-3 (F2301)) war Neutropenie eine der am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (75,4 %) und es wurde eine Senkung der Neutrophilenzahl Grad 3 oder 4 (auf Basis der Laborergebnisse) bei 62,0 % der Patientinnen gemeldet, die Kisqali plus eine Kombination in den klinischen Studien der Phase III erhielten.
• -Bei den Patientinnen, die in den klinischen Studien der Phase III eine Neutropenie Grad 2, 3 oder 4 hatten, lag die mediane Zeit bis zur Neutropenie Grad 2, 3 oder 4 bei 17 Tagen. Die mediane Zeit bis zur Auflösung von Grad ≥3 (bis zur Normalisierung oder Grad < 3) betrug 12 Tage in der Gruppe, die Kisqali plus eine Kombination erhielt. Der Schweregrad der Neutropenie ist abhängig von der Konzentration. Febrile Neutropenie wurde bei 1,7 % der Patientinnen gemeldet, die in den klinischen Studien der Phase III Kisqali erhalten hatten. Ärzte sollten die Patientinnen informieren, umgehend jedes Fieber zu melden (siehe «Unerwünschte Arzneimittelwirkungen»).
• +Der Schweregrad der Neutropenie ist abhängig von der Konzentration. Die Ärzte sollten die Patienten anweisen, sich unverzüglich zu melden, wenn sie Fieber bekommen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium (klinische Phase-III-Studie NATALEE (O12301C)) war Neutropenie die am häufigsten gemeldete unerwünschte Arzneimittelwirkung (62.5 %), und eine Abnahme der Neutrophilenzahl (basierend auf Laborbefunden) von Grad 3 oder 4 wurde bei 45.1 % der Patientinnen und Patienten gemeldet, die Kisqali zusammen mit einem nicht-steroiden Aromatasehemmer (NSAI) erhielten.
• +Bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium, die in der klinischen Phase-III-Studie eine Neutropenie von Grad 2, 3 oder 4 hatten, betrug die mediane Zeit bis zur Neutropenie von Grad 2, 3 oder 4 0,6 Monate. Die mediane Zeit bis zum Abklingen eines Grades ≥3 (bis zur Normalisierung oder einem Grad < 3) betrug in der Kisqali plus NSAI-Gruppe 0,3 Monate. Eine febrile Neutropenie wurde bei 0,3 % der Patienten berichtet, die Kisqali plus NSAI erhielten.
• +In den drei klinischen Studien der Phase III (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) und MONALEESA-3 (F2301)) bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs war Neutropenie eine der am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (75,4 %) und es wurde eine Senkung der Neutrophilenzahl Grad 3 oder 4 (auf Basis der Laborergebnisse) bei 62,0 % der Patientinnen gemeldet, die Kisqali plus eine Kombination in den klinischen Studien der Phase III erhielten.
• +Bei Patientinnen und Patienten fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die in den klinischen Studien der Phase III eine Neutropenie Grad 2, 3 oder 4 hatten, lag die mediane Zeit bis zur Neutropenie Grad 2, 3 oder 4 bei 17 Tagen. Die mediane Zeit bis zur Auflösung von Grad ≥3 (bis zur Normalisierung oder Grad < 3) betrug 12 Tage in der Gruppe, die Kisqali plus eine Kombination erhielt. Febrile Neutropenie wurde bei 1,7 % der Patientinnen gemeldet, die in den klinischen Studien der Phase III Kisqali erhalten hatten.
• +Infektionen
• +Lungeninfektionen mit oder ohne begleitende Neutropenie, einschliesslich Ereignissen mit tödlichem Ausgang (0,2 %), wurden bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs berichtet, die Kisqali in klinischen Studien erhielten. Die Patientinnen und Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und entsprechend behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Ärzte sollten die Patientinnen und Patienten anweisen, Fieber sofort zu melden.
• -In den klinischen Studien der Phase III wurden Anstiege der Transaminasen beobachtet. Es wurde von Anstiegen Grad 3 oder 4 bei ALT (11,2 % vs. 1,7 %) und AST (7,8 % vs. 2,1 %) für die Arme Kisqali plus eine Kombination bzw. Placebo plus eine Kombination (Letrozol oder NSAI [Anastrozol, Letrozol] plus Goserelin oder Fulvestrant) berichtet. Erhöhungen von ALT (2,0 % vs. 0,2 %) und AST (1,1 % vs. 0,1 %) auf Grad 4 wurden in den Armen mit Kisqali plus einer Kombination bzw. Placebo plus einer Kombination beschrieben.
• +In den klinischen Studien der Phase III bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium und fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs wurde ein Anstieg der Transaminasen beobachtet .
• +Bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium wurden Erhöhungen der ALT-Werte von Grad 3 oder 4 (7,6% vs. 0,7 %) und AST (4,7 % vs. 0,5 %) in der Gruppe, die Kisqali plus AI bzw. in der Gruppe, die nur NSAI erhielt, berichtet. Erhöhungen der ALT (1,5 %) und AST (0,8 %) von Grad 4 wurden in der Gruppe berichtet, die Kisqali plus NSAI erhielt. In der Gruppe, die nur NSAI erhielt, wurde 1 Fall (<0.1%) eines ALT-Anstiegs des Grades 4 berichtet.
• +In der klinischen Studie der Phase III (NATALEE) traten 80,9 % (165/204) der ALT- oder AST-Anstiege von Grad 3 oder 4 innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Erhöhungen von ALT und AST wurden ohne gleichzeitige Erhöhung von Bilirubin gemeldet. Bei den Patientinnen und Patienten, die eine ALT/AST-Erhöhung von Grad 3 oder 4 aufwiesen, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten in der Gruppe, die Kisqali plus NSAI erhielt, 2,8 Monate. Die mediane Zeit bis zum Abklingen (bis zur Normalisierung oder einem Grad ≤2) betrug in der Kisqali plus NSAI-Gruppe 0,7 Monate.[
• +Bei 8 Patienten, die mit Kisqali plus NSAI behandelt wurden, traten gleichzeitig erhöhte ALT- oder AST-Werte von > 3 x ULN und Gesamtbilirubinwerte von > 2 x ULN bei normalen alkalischen Phosphatasewerten (Hy's Law) auf (bei 6 Patienten normalisierten sich die ALT- oder AST-Werte innerhalb von 65 bis 303 Tagen nach Absetzen von Kisqali).
• +In den klinischen Studien der Phase III wurden Anstiege der Transaminasen beobachtet. Bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs wurde von Anstiegen Grad 3 oder 4 bei ALT (11,2 % vs. 1,7 %) und AST (7,8 % vs. 2,1 %) für die Arme Kisqali plus eine Kombination bzw. Placebo plus eine Kombination (Letrozol oder NSAI [Anastrozol, Letrozol] plus Goserelin oder Fulvestrant) berichtet. Erhöhungen von ALT (2,0 % vs. 0,2 %) und AST (1,1 % vs. 0,1 %) auf Grad 4 wurden in den Armen mit Kisqali plus einer Kombination bzw. Placebo plus einer Kombination beschrieben.
• -Ein gleichzeitiger Anstieg von ALT oder AST auf mehr als das 3-Fache des oberen Grenzwerts des Normalbereichs und des Gesamtbilirubins auf mehr als das 2-Fachedes oberen Grenzwerts des Normalbereichs, bei normalen Werten für die alkalische Phosphatase und bei fehlender Cholestase, trat bei 6 (1,2 %) Patientinnen auf, (4 Patientinnen in Studie A2301 mit normalisierten Werten nach 154 Tagen und 2 Patientinnen in Studie F2301 mit normalisierten Werten) nach 121 bzw. 532 Tagen nach Absetzen von Kisqali.
• -Leberfunktionstests (LFTs) sollten vor Beginn der Therapie mit Kisqali durchgeführt werden. Die LFTs sollte in den ersten 2 Zyklen alle 2 Wochen, zu Beginn jedes der anschliessenden 4 Zyklen und dann wann immer klinisch indiziert durchgeführt werden.
• -Auf Grundlage des Schweregrads der erhöhten Werte der Transaminasen kann eine Unterbrechung oder Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen von Kisqali erforderlich sein, wie in Tabelle 3 Dosisänderung und Behandlung - Hepatobiliäre Toxizität beschrieben (siehe „ Dosierung/Anwendung). Empfehlungen für Patienten, die bei Baseline erhöhte Werte für AST/ALT Grad > 3 haben, wurden bisher noch nicht festgelegt.
• +Ein gleichzeitiger Anstieg von ALT oder AST auf mehr als das 3-Fache des oberen Grenzwerts des Normalbereichs und des Gesamtbilirubins auf mehr als das 2-Fachedes oberen Grenzwerts des Normalbereichs, bei normalen Werten für die alkalische Phosphatase und bei fehlender Cholestase (Hy's Law), trat bei 6 (1,2 %) Patientinnen auf, (4 Patientinnen in Studie A2301 mit normalisierten Werten nach 154 Tagen und 2 Patientinnen in Studie F2301 mit normalisierten Werten) nach 121 bzw. 532 Tagen nach Absetzen von Kisqali.
• +Leberfunktionstests (LFTs) sollten bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium und fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs vor Beginn der Therapie mit Kisqali durchgeführt werden. Die LFTs sollte in den ersten 2 Zyklen alle 2 Wochen, zu Beginn jedes der anschliessenden 4 Zyklen und dann wann immer klinisch indiziert durchgeführt werden.
• +Auf Grundlage des Schweregrads der erhöhten Werte der Transaminasen kann eine Unterbrechung oder Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen von Kisqali erforderlich sein, wie in Tabelle 3 Dosisänderung und Behandlung - Hepatobiliäre Toxizität beschrieben (siehe «Dosierung/Anwendung»). Empfehlungen für Patienten, die bei Baseline erhöhte Werte für AST/ALT Grad > 3 haben, wurden bisher noch nicht festgelegt.
• +Kisqali sollte bei Patientinnen und Patienten vermieden werden, die bereits eine QTc-Intervall-Verlängerung haben oder bei denen ein erhebliches Risiko für eine solche besteht. Dazu gehören Patientinnen und Patienten mit:
• +·Long-QT-Syndrom.
• +·Unkontrollierten oder signifikanten Herzerkrankungen, einschliesslich kürzlichem Myokardinfarkt, kongestiver Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris und Bradyarrhythmie.
• +·Elektrolytanomalien.
• +Die Anwendung von Kisqali in Kombination mit Arzneimitteln, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern, und/oder starken CYP3A-Inhibitoren sollte vermieden werden, da dies zu einer klinisch bedeutsamen Verlängerung des QTcF-Intervalls führen kann (siehe «Dosierung/Anwendung», «Interaktionen» und «Klinische Pharmakologie»). Aufgrund der Ergebnisse der MONALEESA-7-Studie (E2301) wird die Anwendung von Kisqali in Kombination mit Tamoxifen nicht empfohlen (siehe «Klinische Studien»).
• +In der klinischen Phase-III-Studie NATALEE bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium, die 400 mg Kisqali plus NSAI erhielten, zeigte die Auswertung der EKG-Daten, dass 3 Patientinnen (0,1 %) einen QTcF-Intervallwert von > 500 ms nach dem Ausgangswert und 19 Patientinnen (0,8 %) einen Anstieg des QTcF-Intervalls von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert aufwiesen. Es wurden keine Fälle von plötzlichem Tod oder Torsade de Pointes berichtet.
• +Bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium sollte vor Beginn der Behandlung ein EKG durchgeführt werden. Die Behandlung mit Kisqali sollte nur bei Patientinnen und Patienten mit einem QTcF-Intervall von weniger als 450 ms eingeleitet werden. Das EKG sollte etwa am Tag 14 des ersten Zyklus und danach je nach klinischer Indikation wiederholt werden.
• +
• -Eine Behandlung mit Kisqali sollte nur bei Patientinnen oder Patienten eingeleitet werden, die QTcF-Werte von unter 450 ms haben. Das EKG sollte ca. an Tag 14 des ersten Zyklus und zu Beginn des zweiten Zyklus und danach wie klinisch indiziert wiederholt werden.
• -In den klinischen Studien der Phase III A2301, E2301 und F2301, waren Patientinnen mit bestimmten vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen, die das Potential für QT Intervallverlängerung erhöhen (z.B. dokumentierte vorgeschichte von Herzinsuffizienz, dokumentierte Kardiomyopathie oder neu aufgetrettene Koronarerkrankung) von der Teilnahme an den Studien ausgeschlossen. In den klinischen Studien der Phase III mit Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs unter Kisqali mit einer Kombination ergab eine Auswertung der EKG-Daten, dass 15 Patientinnen (1,4 %) einen Post-Baseline-QTcF-Intervallwert von > 500 ms und 61 Patientinnen (5,8 %) einen QTcF-Intervallanstieg zur Baseline von > 60 ms hatten. Es gab keine Fälle von Torsade de pointe.
• -Eine entsprechende Überwachung der Serumelektrolyten (einschliesslich Kalium, Calcium, Phosphor und Magnesium) sollte vor Beginn der Behandlung, zu Beginn der ersten 6 Zyklen und danach wie klinisch indiziert durchgeführt werden. Jede Anomalie sollte behoben werden, vor und während der Kisqali-Therapie.
• -Kisqali sollte bei Patientinnen oder Patienten vermieden werden, die bereits eine QTc-Verlängerung haben oder ein Risiko für die Entwicklung einer solchen aufweisen. Dies schliesst folgende Patientinnen oder Patienten ein:
• -·mit einem Syndrom der langen QT-Zeit
• -·mit einer unkontrollierten oder signifikanten kardiologischen Erkrankung, einschliesslich kürzlicher Myokardinfarkt, Kongestives Herzversagen, instabile Angina und Bradyarrhythmien
• -·Elektrolyt-Anomalien
• -Es sollte vermieden werden Kisqali in Kombination mit Arzneimitteln zu verwenden, die dafür bekannt sind, den QTc-Intervall zu verlängern, sowie bei starken CYP3A-Inhibitoren, da diese zu einer klinisch bedeutsamen Verlängerung des QTcF- führen können (siehe „Dosierung/Anwendung“, «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Basierend auf den Ergebnissen von MONALEESA-7 (E2301) wird Kisqali in Kombination mit Tamoxifen nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Eine Behandlung mit Kisqali sollte nur bei Patientinnen oder Patienten eingeleitet werden, die QTcF-Werte von unter 450 ms haben. Das EKG sollte ca. an Tag 14 des ersten Zyklus und danach wie klinisch indiziert wiederholt werden.
• +In den klinischen Studien der Phase III A2301, E2301 und F2301, waren Patientinnen mit bestimmten vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen, die das Potential für QT Intervallverlängerung erhöhen (z.B. dokumentierte vorgeschichte von Herzinsuffizienz, dokumentierte Kardiomyopathie oder neu aufgetrettene Koronarerkrankung) von der Teilnahme an den Studien ausgeschlossen. In den klinischen Studien der Phase III mit Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs unter 600 mg Kisqali mit einer Kombination ergab eine Auswertung der EKG-Daten, dass 15 Patientinnen (1,4 %) einen Post-Baseline-QTcF-Intervallwert von > 500 ms und 61 Patientinnen (5,8 %) einen QTcF-Intervallanstieg zur Baseline von > 60 ms hatten. Es gab keine Fälle von Torsade de Pointes.
• +Eine entsprechende Überwachung der Serumelektrolyten (einschliesslich Kalium, Calcium, Phosphor und Magnesium) sollte bei Patientinnen oder Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium und fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs vor Beginn der Behandlung, zu Beginn der ersten 6 Zyklen und danach wie klinisch indiziert durchgeführt werden. Jede Anomalie sollte behoben werden, vor und während der Kisqali-Therapie.
• -Es wurde über das Auftreten einer ILD/Pneumonitis unter der Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren, einschliesslich Kisqali, berichtet. In den drei klinischen Phase-III-Studien (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) und MONALEESA-3 (F2301)) wurde über eine kumulative Rate an interstitieller Lungentoxizität von 1.6 % unter Kisqali berichtet (0.6% in der Placebo-Gruppe), 0.4 % waren Schweregrad 3-4 (0% in der Placebo-Gruppe) und 0.1% hatten einen fatalen Verlauf. In den genannten Studien wurde über das Auftreten einer ILD (beliebiger Grad 0.3 %, einschliesslich 0.13 % vom Grad 3-4) in der Kisqali-Gruppe berichtet, während in der Placebo-Gruppe keine solchen Fälle auftraten. In der mit Kisqali bzw. Placebo behandelten Gruppe wurde über Fälle von Pneumonitis (alle Grade zusammen 0,6 % vs. 0,4 %) berichtet, jedoch traten in keiner der beiden Behandlungsgruppen Ereignisse vom Grad 3/4 auf.
• +Es wurde über das Auftreten einer ILD/Pneumonitis unter der Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren, einschliesslich Kisqali, berichtet.
• +In der klinischen Phase-III-Studie bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium wurde bei einer Patientin (Grad 1) in der Gruppe mit Kisqali plus NSAI über das Auftreten einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) berichtet, während in der Gruppe mit NSAI allein keine Fälle auftraten. Pneumonitis (beliebiger Grad, 0,6 % bzw. 0,4%) wurde in der Gruppe mit Kisqali plus NSAI bzw. in der Gruppe mit NSAI allein berichtet, wobei in der NSAI-Gruppe zwei Fällen vom Grad 3 auftrat. In der Gruppe mit Kisqali plus NSAI wurden keine Fälle von Pneumonitis vom Grad 3 berichtet.
• +In den drei klinischen Phase-III-Studien (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) und MONALEESA-3 (F2301)) bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs wurde über eine kumulative Rate an interstitieller Lungentoxizität von 1.6 % unter Kisqali berichtet (0.6% in der Placebo-Gruppe), 0.4 % waren Schweregrad 3-4 (0% in der Placebo-Gruppe) und 0.1% hatten einen fatalen Verlauf. In den genannten Studien wurde über das Auftreten einer ILD (beliebiger Grad 0.3 %, einschliesslich 0.13 % vom Grad 3-4) in der Kisqali-Gruppe berichtet, während in der Placebo-Gruppe keine solchen Fälle auftraten. In der mit Kisqali bzw. Placebo behandelten Gruppe wurde über Fälle von Pneumonitis (alle Grade zusammen 0,6 % vs. 0,4 %) berichtet, jedoch traten in keiner der beiden Behandlungsgruppen Ereignisse vom Grad 3/4 auf.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Midazolam (CYP3A4-Substrat) mit mehreren Dosen Kisqali (400 mg) erhöhte die Midazolam-Exposition um 280% (3,8-fache) bei gesunden Probanden, im Vergleich zur Verabreichung von Midazolam alleine. Eine Studie über Wechselwirkungen von Medikamenten mit gesunden Probanden wurde als Cocktail-Studie mit Midazolam (sensitives CYP3A4-Substrat) und Koffein (sensitives CYP1A2-Substrat) durchgeführt. Im Vergleich zu jeweils Midazolam und Koffein alleine erhöhten mehrere Dosen Ribociclib (400 mg einmal täglich für 8 Tage) Midazolam Cmax und AUCinf um das 2,1-Fache bzw. 3,8-Fache. Bei der Dosis von 600 mg Ribociclib ist mit einer weiteren Erhöhung der Midazolam-Exposition zu rechnen. Daher wird zur Vorsicht geraten, wenn Kisqali zusammen mit CYP3A-Substraten mit engem therapeutischem Index verabreicht wird. Die Dosis eines sensitiven CYP3A-Substrats mit engem therapeutischem Index, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Alfentanil, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Everolimus, Fentanyl, Pimozid (in der Schweiz nicht zugelassen), Quinidin (in der Schweiz nicht zugelassen), Sirolimus und Tacrolimus, muss ggf. reduziert werden, da Ribociclib deren Exposition erhöhen kann.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Koffein (CYP1A2-Substrat) mit mehreren Dosen Kisqali (400 mg) erhöhte die Koffein-Exposition um 20% (1,20-fache) bei gesunden Probanden, im Vergleich zur Verabreichung von Koffein alleine. Die Auswirkung mehrerer Dosen Ribociclib auf Koffein war minimal, wobei Cmax um 10% sank und AUCinf sich leicht um 20% erhöhte.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Midazolam (CYP3A4-Substrat) mit mehreren Dosen Kisqali (400 mg) erhöhte die Midazolam-Exposition um 280% (3,8-fache) bei gesunden Probanden, im Vergleich zur Verabreichung von Midazolam alleine. Eine Studie über Wechselwirkungen von Medikamenten mit gesunden Probanden wurde als Cocktail-Studie mit Midazolam (sensitives CYP3A4-Substrat) und Koffein (sensitives CYP1A2-Substrat) durchgeführt. Im Vergleich zu jeweils Midazolam und Koffein alleine erhöhten mehrere Dosen Ribociclib (400 mg einmal täglich für 8 Tage) Midazolam Cmax und AUCinf um das 2,1-Fache bzw. 3,8-Fache. Bei der Dosis von 600 mg Ribociclib ist mit einer weiteren Erhöhung der Midazolam-Exposition zu rechnen. Daher wird zur Vorsicht geraten, wenn Kisqali zusammen mit CYP3A-Substraten mit engem therapeutischem Index verabreicht wird. Die Dosis eines sensitiven CYP3A-Substrats mit engem therapeutischem Index, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Alfentanil, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Everolimus, Fentanyl, Pimozid (in der Schweiz nicht zugelassen), Quinidin (in der Schweiz nicht zugelassen), Sirolimus und Tacrolimus, muss ggf. reduziert werden, da Ribociclib deren Exposition erhöhen kann. Die gemeinsame Anwendung von Ribociclib mit Statinen, die Substrate von CYP3A4 und/oder BCRP sind, kann das Risiko für Rhabdomyolyse aufgrund einer erhöhten Statinkonzentration (z.B. Simvastatin und Atorvastatin) im Plasma erhöhen. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit solchen Statinen.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Koffein (CYP1A2-Substrat) mit mehreren Dosen Kisqali (400 mg) erhöhte die Koffein-Exposition um 20% (1,2-fache) bei gesunden Probanden, im Vergleich zur Verabreichung von Koffein alleine. Die Auswirkung mehrerer Dosen Ribociclib auf Koffein war minimal, wobei Cmax um 10% sank und AUCinf sich leicht um 20% erhöhte.
• -Die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Inhibitors (Ritonavir) erhöhte die Ribociclib-Exposition bei gesunden Probanden. Eine Studie über Wechselwirkungen von Arzneimittel mit gesunden Probanden wurde mit Ritonavir durchgeführt (starker CYP3A-Inhibitor). Im Vergleich zu Ribociclib alleine erhöhte Ritonavir (100 mg zweimal täglich für 14 Tage) nach einer Einzeldosis Ribociclib von 400 mg Cmax und AUCinf für Ribociclib um das 1,7-fache bzw. 3,2-fache. Cmax und AUClast für LEQ803 (ein wichtiger Metabolit von Ribociclib, der weniger als 10% der Exposition des Ausgangsmedikaments ausmacht) nahm unter dieser Inhibition des Stoffwechsels von Ribociclib um 96% bzw. 98% ab.
• -Der gleichzeitige Einsatz starker CYP3A-Inhibitoren, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Ritonavir, Nefazodon (in der Schweiz nicht zugelassen), Nelfinavir (in der Schweiz nicht zugelassen), Posaconazol, Saquinavir (in der Schweiz nicht zugelassen), Telaprevir (in der Schweiz nicht zugelassen), Telithromycin (in der Schweiz nicht zugelassen), Verapamil und Voriconazol (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sollte vermieden werden. Alternative begleitende Medikamente mit einem geringem Potenzial, CYP3A zu hemmen, sollten erwogen werden, und die Patienten und Patientinnen sollten auf Unerwünschte Arzneimittelwirkungen überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wird der starke Inhibitor abgesetzt, sollte die Kisqali-Dosis (nach mindestens 5 Eliminations-Halbwertszeiten des starken CYP3A-Inhibitors) zu der Dosis geändert werden, die vor Beginn der Behandlung mit dem starken CYP3A-Inhibitors verabreicht wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Wechselwirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Im Fall einer mit Kisqali verbundenen Toxizität sollte die Dosis geändert werden (siehe «Dosierung/Anwendung») oder die Behandlung unterbrochen werden, bis die Toxizität behoben ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Inhibitors (Ritonavir) erhöhte die einmalige 400 mg Ribociclib-Exposition bei gesunden Probanden. Eine Studie über Wechselwirkungen von Arzneimittel mit gesunden Probanden wurde mit Ritonavir durchgeführt (starker CYP3A-Inhibitor). Im Vergleich zu Ribociclib alleine erhöhte Ritonavir (100 mg zweimal täglich für 14 Tage) nach einer Einzeldosis Ribociclib von 400 mg Cmax und AUCinf für Ribociclib um das 1,7-fache bzw. 3,2-fache. Cmax und AUClast für LEQ803 (ein wichtiger Metabolit von Ribociclib, der weniger als 10% der Exposition des Ausgangsmedikaments ausmacht) nahm unter dieser Inhibition des Stoffwechsels von Ribociclib um 96% bzw. 98% ab.
• +Der gleichzeitige Einsatz starker CYP3A-Inhibitoren, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Ritonavir, Nefazodon (in der Schweiz nicht zugelassen), Nelfinavir (in der Schweiz nicht zugelassen), Posaconazol, Saquinavir (in der Schweiz nicht zugelassen), Telaprevir (in der Schweiz nicht zugelassen), Telithromycin (in der Schweiz nicht zugelassen), Verapamil und Voriconazol (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sollte vermieden werden. Alternative begleitende Medikamente mit einem geringen Potenzial, CYP3A zu hemmen, sollten erwogen werden, und die Patienten und Patientinnen sollten auf Unerwünschte Arzneimittelwirkungen überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wenn die gleichzeitige Anwendung von Kisqali mit einem starken CYP3A4-Inhibitor nicht zu vermeiden ist, sollte die Kisqali-Dosis wie in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» beschrieben angepasst werden. Zu diesen Dosisanpassungen liegen allerdings keine klinischen Daten vor. Aufgrund interindividueller Variabilität sind die empfohlenen Dosisanpassungen möglicherweise nicht für alle Patientinnen und Patienten gleichermassen optimal, weshalb eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen durch Ribociclib empfohlen wird. Im Falle einer Ribociclib-bedingten Toxizität sollte die Dosis geändert oder die Behandlung unterbrochen werden, bis die Reaktion auf die Toxizität abgeklungen ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Wird der starke CYP3A4-Inhibitor abgesetzt, sollte die Kisqali-Dosis nach einem Zeitraum von mindestens 5 Halbwertszeiten des CYP3A4-Inhibitors (siehe Fachinformation des entsprechenden CYP3A4-Inhibitors) wieder auf die ursprüngliche Dosis wie vor Beginn der Gabe des starken CYP3A4-Inhibitors angehoben werden.
• +PBPK-Simulationen deuten darauf hin, dass ein moderater CYP3A4-Inhibitor (Erythromycin) die Cmax und AUC von Ribociclib im Steady-State bei 400 mg Kisqali einmal täglich um das 1,1- bzw. 1,2-Fache und bei 600 mg Kisqali einmal täglich um das 1,1- bzw. 1,1-Fache erhöhen kann. Bei Beginn einer Behandlung mit schwachen oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren ist keine Dosisanpassung von Ribociclib erforderlich. Dennoch ist ein Monitoring von Nebenwirkungen durch Ribociclib zu empfehlen.
• -Die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Induktors (Rifampicin) senkte die Plasmaexposition von Ribociclib bei gesunden Probanden. Eine Studie über Wechselwirkungen von Medikamenten mit gesunden Probanden wurde mit Rifampicin (starker CYP3A4-Induktor) durchgeführt. Im Vergleich zu Ribociclib alleine senkte Rifampicin (600 mg täglich für 14 Tage) Ribociclib Cmax und AUCinf nach einer einzelnen Dosis Ribociclib von 600 mg um 81% bzw. 89%. LEQ803 Cmax erhöhte sich um das 1,7-fache und AUCinf sank um 27%. Simulationen, die PBPK verwenden, legen nahe, dass ein moderater CYP3A-Induktor (Efavirenz) Ribociclib Cmax und AUC nach einer einzelnen Dosis Ribociclib um 37% bzw. 60% senken kann. Der gleichzeitige Einsatz von starken CYP3A-Induktoren ist zu vermeiden, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin und Johanniskraut (Hypericum perforatum). Ein alternatives begleitendes Medikament ohne oder mit geringem Potenzial, CYP3A zu induzieren, sollte erwogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Induktors (Rifampicin) senkte die Plasmaexposition von Ribociclib bei gesunden Probanden. Eine Studie über Wechselwirkungen von Medikamenten mit gesunden Probanden wurde mit Rifampicin (starker CYP3A4-Induktor) durchgeführt. Im Vergleich zu Ribociclib alleine senkte Rifampicin (600 mg täglich für 14 Tage) Ribociclib Cmax und AUCinf nach einer einzelnen Dosis Ribociclib von 600 mg um 81% bzw. 89%. LEQ803 Cmax erhöhte sich um das 1,7-fache und AUCinf sank um 27%. PBPK-Simulationen legen nahe, dass ein moderater CYP3A-Induktor (Efavirenz) die Steady-State Cmax von Ribociclib um 55 % und die AUC um 74 % senken kann, wenn Kisqali einmal täglich in einer Dosis von 400 mg eingenommen wird, und um 52 % bzw. 71 %, wenn Kisqali in einer Dosis von 600 mg einmal täglich eingenommen wird. Der gleichzeitige Einsatz von starken CYP3A-Induktoren ist zu vermeiden, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin und Johanniskraut (Hypericum perforatum). Ein alternatives begleitendes Medikament ohne oder mit geringem Potenzial, CYP3A zu induzieren, sollte erwogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Brustkrebs im Frühstadium
• +Das im Folgenden dargestellte allgemeine Sicherheitsprofil basiert auf dem Datensatz von 2525 Patientinnen und Patienten, die Kisqali in Kombination mit einem nicht-steroidalen Aromatasehemmer (NSAI) in der offenen klinischen Phase-III-Studie (NATALEE) bei HR-positivem, HER2-negativem Brustkrebs im Frühstadium erhielten. Die mediane Dauer der Ribociclib-Behandlung in der Studie betrug 32.9 Monate, wobei 69.4 % der Patientinnen und Patienten ≥ 24 Monate und 42.8 % der Patientinnen ≥ 36 Monate behandelt wurden.
• +Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Ereignissen (UE), unabhängig von der Kausalität, traten bei 22.8 % der Patientinnen und Patienten auf, die Kisqali plus NSAI erhielten.
• +Ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse wurde bei 19.7 % der Patientinnen und Patienten, die Kisqali plus NSAI erhielten, berichtet.
• +Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zum dauerhaften Absetzen von Kisqali führten, waren eine erhöhte ALT (7,1 %), eine erhöhte AST (2,8 %) und Arthralgie (1,5 %).
• +Während der Behandlung mit Kisqali plus NSAI wurden 20 Todesfälle (0,8 %) berichtet. Tödlich verlaufende unerwünschte Ereignisse traten bei 11 Patienten (0,4 %) in der Gruppe, die Kisqali plus NSAI erhielt, auf, von denen keines Ribociclib-bedingt war.
• +Die häufigsten UAW in der NATALEE-Studie (mit einer Häufigkeit von > 20 % und mehr als bei NSAI allein) waren Neutropenie, Infektionen, Übelkeit, Kopfschmerzen, Fatigue, Leukopenie und anormale Leberfunktionstests.
• +Die häufigsten UAW vom Grad ≥3 (mit einer Häufigkeit von > 2 % und einer Häufigkeit für Kisqali, die die Häufigkeit für NSAI allein übersteigt) waren Neutropenie, Infektionen, Übelkeit, Kopfschmerzen, Fatigue, Leukopenie und anormale Leberfunktionstests.
• +Fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs
• +
• -Zusammenfassung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen gemäss gepooltem Datensatz aus den klinischen Studien der Phase III
• -UAWs aus den klinischen Studien der Phase III sind gelistet nach Organklasse des MedDRA-Systems. Innerhalb einer jeden Organklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit angegeben, die häufigsten Reaktionen zuerst. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen in der Reihenfolge ihres Schweregrads aufgeführt. Darüber hinaus basiert die korrespondierende Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auf den folgenden Konventionen (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis < 1/100); selten (≥1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000).
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen gemäss dem gepoolten Datensatz der drei, klinischen Studien der Phase III:
• -
• +Zusammenfassung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen
• +Die in diesem Abschnitt beschriebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) traten bei 1.065 Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs auf, die in klinischen Studien der Phase III (MONALEESA2, MONALEESA7 NSAI-Arm, MONALEESA3) 600 mg Kisqali in Kombination mit einer endokrinen Therapie erhielten, sowie bei 2.525 Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium, die in einer klinischen Phase-III-Studie (NATALEE) 400 mg Kisqali in Kombination mit einem NSAI erhielten. Aufgrund der unterschiedlichen Anfangsdosierungen werden die Häufigkeitskategorien basierend auf der höchsten beobachteten Häufigkeit bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs und Brustkrebs im Frühstadium angegeben, sie basiert überwiegend auf Beobachtungen bei fortgeschrittenem Brustkrebs, wo die höhere Anfangsdosis von 600 mg angewendet wurde.
• +UAWs sind gelistet nach Organklasse des MedDRA-Systems. Innerhalb einer jeden Organklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit angegeben, die häufigsten Reaktionen zuerst. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen in der Reihenfolge ihres Schweregrads aufgeführt. Darüber hinaus basiert die korrespondierende Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auf den folgenden Konventionen (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis < 1/100); selten (≥1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000).
• -Sehr häufig: Husten (24%; Grad 3-4: 0%), Dyspnoe (12%; Grad 3-4: 1%)
• +Sehr häufig: Husten (24%; Grad 3-4: <1%), Dyspnoe (12%; Grad 3-4: 1%)
• -Sehr häufig: Anormale Leberfunktionstests (20%; Grad 3-4: 10%) (erhöhte ALT, erhöhte AST, erhöhtes Bilirubin im Blut)
• +Sehr häufig: Anormale Leberfunktionstests (22%; Grad 3-4: 10%) (erhöhte ALT, erhöhte AST, erhöhtes Bilirubin im Blut)
• -Sehr häufig: Müdigkeit (Fatigue) (35%; Grad 3-4: 2%), Peripheres Ödem (16%; Grad 3-4: <1%), Pyrexie (16%; Grad 3-4: <1%), Asthenie (15%; Grad 3-4: 1%)
• +Sehr häufig: Müdigkeit (Fatigue) (35%; Grad 3-4: 2%), Peripheres Ödem (16%; Grad 3-4: <1%), Pyrexie (16%; Grad 3-4: <1%), Asthenie (17%; Grad 3-4: 1%)
• -Neutropenie wurde am häufigsten durch die Laborergebnisse den Phase III-Studien gemeldet. Auf Grundlage ihres Schweregrads wurde die Neutropenie durch labortechnische Überwachung, Dosisunterbrechung und/oder Dosisänderung behandelt. Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Neutropenie war selten (0,8 %) bei Patientinnen, die Kisqali und eine Kombinationstherapie erhielten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») .
• +Der Schweregrad der Neutropenie ist abhängig von der Konzentration.
• +In der Phase-III-Studie bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium war Neutropenie ein häufig berichtetes Laborergebnis. Ein Behandlungsabbruch aufgrund einer Neutropenie war bei Patientinnen und Patienten, die Kisqali plus NSAI erhielten, gering (1,1 %) (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Neutropenie wurde am häufigsten durch die Laborergebnisse den Phase III-Studien bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs gemeldet. Auf Grundlage ihres Schweregrads wurde die Neutropenie durch labortechnische Überwachung, Dosisunterbrechung und/oder Dosisänderung behandelt. Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Neutropenie war selten (0,8 %) bei Patientinnen, die Kisqali und eine Kombinationstherapie erhielten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») .
• +Je nach Schweregrad wurde die Neutropenie durch Überwachung der Laborwerte, Absetzen von Kisqali und/oder eine Anpassung der Dosis behandelt. Alle Patientinnen und Patienten sollten angewiesen werden, jedes Auftreten von Fieber sofort zu melden.
• +
• -In den klinischen Studien der Phase III trat eine hepatobiliäre Toxizität (einschliesslich Hepatotoxizität und anormale Leberfunktionstests UAWs wie oben angegeben) bei einem grösseren Teil der Patientinnen in den Behandlungsarmen Kisqali mit einer Kombination auf als in Behandlungsarmen Placebo mit einer Kombination (27,3 % bzw. 19,6 %), wobei mehr unerwünschte Ereignisse von Grad 3/4 bei Patientinnen beobachtet wurden, die Kisqali plus Kombination erhielten (13,2 % bzw. 6,1 %). Dosisunterbrechungen und/oder -anpassungen aufgrund von hepatotobiliärer Toxizität wurden für 12,3 % der mit Kisqali behandelten Patienten festgestellt vorrangig aufgrund erhöhter ALT (7,9 %) und/oder erhöhter AST (7,3 %). Der Abbruch der Behandlung mit Kisqali aufgrund anormaler Leberfunktionstests/Hepatotoxizität betrug 2,4 % bzw. 0,3 % (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In der Phase-III-Studie bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium traten Ereignisse hepatobiliärer Toxizität bei einem höheren Anteil der Patientinnen und Patienten in der Gruppe mit Kisqali plus NSAI im Vergleich zur Gruppe mit NSAI allein auf (26.4 % bzw. 11.2 %), wobei bei den mit Kisqali plus NSAI behandelten Patientinnen und Patienten mehr UE vom Grad 3/4 gemeldet wurden (8,6 % bzw. 1,7 %). Dosisunterbrechungen aufgrund von Ereignissen hepatobiliärer Toxizität wurden bei 12.4 % der mit Kisqali plus NSAI behandelten Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium berichtet, hauptsächlich aufgrund erhöhter ALT (10.1 %) und/oder erhöhter AST (6,8 %). Eine Dosisanpassung aufgrund von Ereignissen hepatobiliärer Toxizität wurde bei 2,6 % der mit Kisqali plus NSAI behandelten Patientinnen und Patienten berichtet, hauptsächlich aufgrund erhöhter ALT (1,9 %) und/oder erhöhter AST (0,6 %) . Ein Abbruch der Behandlung mit Kisqali aufgrund von anormalen Leberfunktionstests und Hepatotoxizität trat bei 8,9 % bzw. 0,1 % der Patientinnen und Patienten auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In den klinischen Studien der Phase III bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs trat eine hepatobiliäre Toxizität (einschliesslich Hepatotoxizität und anormale Leberfunktionstests UAWs wie oben angegeben) bei einem grösseren Teil der Patientinnen in den Behandlungsarmen Kisqali mit einer Kombination auf als in Behandlungsarmen Placebo mit einer Kombination (27,3 % bzw. 19,6 %), wobei mehr unerwünschte Ereignisse von Grad 3/4 bei Patientinnen beobachtet wurden, die Kisqali plus Kombination erhielten (13,2 % bzw. 6,1 %). Dosisunterbrechungen und/oder -anpassungen aufgrund von hepatotobiliärer Toxizität wurden für 12,3 % der mit Kisqali behandelten Patienten festgestellt vorrangig aufgrund erhöhter ALT (7,9 %) und/oder erhöhter AST (7,3 %). Der Abbruch der Behandlung mit Kisqali aufgrund anormaler Leberfunktionstests/Hepatotoxizität betrug 2,4 % bzw. 0,3 % (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In den klinischen Studien der Phase III hatten 9,3 % der Patientinnen im Behandlungsarm mit Kisqali und 3,5 % im Behandlungsarm mit Placebo mindestens ein Ereignis einer QT-Intervallverlängerung (einschliesslich EKG QT verlängert, Synkope). Dosisunterbrechungen/-anpassungen wurden für 2,9 % der mit Kisqali behandelten Patientinnen aufgrund Elektrokardiogramm-QT-Intervallverlängerung und Synkope gemeldet.
• +In der Phase-III-Studie wurde bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium bei 5,3 % der Patientinnen und Patienten in der Gruppe mit Kisqali plus NSAI und bei 1,4 % der Patientinnen und Patienten in der Gruppe mit NSAI allein über Ereignisse einer QT-Intervallverlängerung berichtet. In der Gruppe, die Kisqali plus NSAI erhielt, traten QT-Intervallverlängerungen vor allem in Form von EKG-QT-Verlängerungen auf (4,3 %), was die einzige bestätigte unerwünschte Arzneimittelwirkung von Kisqali war. Dosisunterbrechungen wurden bei 1,1 % der mit Kisqali behandelten Patientinnen und Patienten aufgrund von EKG-QT-Verlängerungen und Synkopen berichtet. Dosisanpassungen wurden bei 0,1 % der mit Kisqali behandelten Patientinnen und Patienten aufgrund von EKG-QT-Verlängerungen berichtet.
• +Eine zentrale Analyse der EKG-Daten ergab 10 Patientinnen/Patienten (0,4 %) mit mindestens einem QTcF-Intervall von > 480 ms im Vergleich zum Ausgangswert in der Gruppe mit Kisqali plus NSAI und 4 Patientinnen/Patienten (0,2 %) in der Gruppe, die nur NSAI erhielt. Bei den Patientinnen und Patienten in der Kisqali plus NSAI-Gruppe, die eine QTcF-Intervallverlängerung von > 480 ms aufwiesen, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 15 Tage, und diese Veränderungen waren nach einer Dosisunterbrechung und/oder Dosisanpassung reversibel (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Pharmakologie»). Eine Veränderung des QTcF-Intervalls von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert wurde bei 19 Patientinnen/Patienten (0,8 %) in der Kisqali plus NSAI-Gruppe beobachtet, und ein QTcF-Intervall von > 500 ms ausgehend vom Ausgangswert wurde bei 3 Patientinnen/Patienten (0,1 %) in der Kisqali plus NSAI-Gruppe beobachtet.
• +In den klinischen Studien der Phase III bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs hatten 9,3 % der Patientinnen im Behandlungsarm mit Kisqali und 3,5 % im Behandlungsarm mit Placebo mindestens ein Ereignis einer QT-Intervallverlängerung (einschliesslich EKG QT verlängert, Synkope). Dosisunterbrechungen/-anpassungen wurden für 2,9 % der mit Kisqali behandelten Patientinnen aufgrund Elektrokardiogramm-QT-Intervallverlängerung und Synkope gemeldet.
• -In vitro senkte Ribociclib die pRb-Phosphorylierung, was zum Stillstand der G1-Phase des Zellzyklus führte und die Zellproliferation bei Brustkrebszelllinien reduzierte. Eine in vivo-Behandlung mit dem Einzelwirkstoff Ribociclib führte zu Tumorregressionen, die mit der Hemmung der pRb-Phosphorylierung bei gut verträglichen Dosen korrelierte.
• -In in vivo-Studien, in denen von Patienten abgeleitete Östrogen-positive Brustkrebs-Xenograft-Modelle verwendet wurden, erbrachte eine Kombination aus Ribociclib und Antiöstrogenen (i.e. Letrozol) eine überlegene Hemmung des Tumorwachstums mit anhaltenden Tumorregression und verzögerten Nachwachsen der Tumore nach Einstellung der Dosierung im Vergleich zum Einsatz nur jeweils einer der beiden Medikamente. Darüber hinaus wurde die in-vivo-Antitumoraktivität der Kombination Ribociclib mit Fulvestrant bei immundefizienten Mäusen mit humanen ZR751 ER+- Brustkrebs-Xenografts untersucht. Die Kombination Ribociclib mit Fulvestrant führte zu einer vollständigen Hemmung des Tumorwachstums.
• +In vitro verringerte Ribociclib die pRb-Phosphorylierung, was zu einem Stillstand in der G1-Phase des Zellzyklus und einer geringeren Proliferation in Brustkrebsmodellen führte. Eine in vivo-Behandlung mit dem Einzelwirkstoff Ribociclib in einem Ratten Xenograft-Modell mit humanen Tumorzellen führte zu verringerten Tumorvolumen, die mit der Hemmung der pRb-Phosphorylierung korrelierte.
• +In in vivo-Studien, in denen von Patienten abgeleitete Östrogen-positive Brustkrebs-Xenograft-Modelle verwendet wurden, erbrachte eine Kombination aus Ribociclib- und Antiöstrogentherapien (z.B. Letrozol) eine erhöhte Hemmung des Tumorwachstums im Vergleich zu jedem der Medikamente alleine. Darüber hinaus führtedie Kombination von Ribociclib und Fulvestrant zu einer Hemmung des Tumorwachstums in Östrogenrezeptor-positiven Brustkrebs-Xenograft-Modellen.
• -Serielle, dreifache EKGs wurden nach einer Einzeldosis und bei Steady State gesammelt, um die Wirkung von Ribociclib auf das QTc-Intervall bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung zu evaluieren. Eine pharmakokinetisch-pharmakodynamische Analyse schloss insgesamt 997 Patienten ein, die mit Ribociclib in Dosen von 50 bis 1'200 mg behandelt worden waren. Die Analyse ergab, dass Ribociclib eine konzentrationsabhängige Erhöhung des QTc-Intervalls verursacht. Die geschätzte mittlere Veränderung zur Baseline betrug für QTcF-Intervall 22,00 ms (90 % KI: 20,56; 23,44) und 23,7 ms (90 % KI: 22,31; 25,08) bei mittlerem geometrischem beobachteten Cmax bei Steady State (2237 ng/mL) nach der Verabreichung der empfohlenen 600 mg-Dosis in Kombination mit NSAI bzw. Fulvestrant verglichen mit 34,7 ms (90% KI: 31,64; 37,78) nach der Verabreichung der empfohlenen 600 mg-Dosis in Kombination mit Tamoxifen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Serielle, dreifache EKGs wurden nach einer Einzeldosis und bei Steady State gesammelt, um die Wirkung von Ribociclib auf das QTc-Intervall bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung zu evaluieren. Eine pharmakokinetisch-pharmakodynamische Analyse schloss insgesamt 997 Patienten ein, die mit Ribociclib in Dosen von 50 bis 1'200 mg behandelt worden waren. Die Analyse ergab, dass Ribociclib eine konzentrationsabhängige Erhöhung des QTc-Intervalls verursacht.
• +Bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium betrug die geschätzte mittlere Veränderung des QTcF-Intervalls gegenüber dem Ausgangswert für Kisqali 400 mg in Kombination mit einem nichtsteroidalen Aromatasehemmer (NSAI) 10,00 ms (90%-KI: 8,0, 11,9), bei der geometrischen mittleren Cmax im Steady-State (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patientinnen und Patienten im fortgeschrittenen oder metastasierenden Brustkrebs betrug die geschätzte mittlere Veränderung des QTcF-Intervalls gegenüber dem Ausgangswert 22,00 ms (90 % KI: 20,56; 23,44) und 23,7 ms (90 % KI: 22,31; 25,08) bei mittlerem geometrischem beobachteten Cmax bei Steady State (2237 ng/mL) nach der Verabreichung der empfohlenen 600 mg-Dosis in Kombination mit NSAI bzw. Fulvestrant verglichen mit 34,7 ms (90% KI: 31,64; 37,78) nach der Verabreichung der empfohlenen 600 mg-Dosis in Kombination mit Tamoxifen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Studie CLEE011O12301C (NATALEE)
• +Kisqali wurde in einer randomisierten, offenen, multizentrischen klinischen Phase-III-Studie zur Behandlung von prä- und postmenopausalen Frauen und Männern mit HR-positivem, HER2-negativem Brustkrebs im Frühstadium mit anatomischem Stadium II oder III (AJCC, American Joint Committee on Cancer, 8th edition) unabhängig vom Lymphknotenstatus in Kombination mit einem nichtsteroidalen Aromatasehemmer (NSAI, Letrozol oder Anastrozol) im Vergleich zu NSAI allein beurteilt. Die Patientinnen und Patienten im Stadium IIA ohne Lymphknotenbeteiligung hatten einen Tumor vom Grad 2 mit genomischem Hochrisikoprofil oder Ki67 ≥20 % oder vom Grad 3. Prämenopausale Frauen und Männer erhielten ebenfalls Goserelin. Unter Anwendung der TN-Kriterien schloss NATALEE Patientinnen und Patienten mit jeglicher Lymphknotenbeteiligung oder, falls keine Lymphknotenbeteiligung vorlag, mit einer Tumorgrösse von > 5 cm oder einer Tumorgrösse von 2−5 cm mit entweder Grad 2 (und hohem genomischen Risiko oder Ki67 ≥20 %) oder Grad 3 ein.
• +Insgesamt 5101 Patientinnen und Patienten, darunter 20 Männer, wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Kisqali 400 mg und NSAI (n = 2549) oder NSAI allein (n = 2552). Die Randomisierung zur Behandlung wurde nach anatomischem Stadium (Stadium II vs. Stadium III), vorheriger Behandlung (adjuvante/neoadjuvante Chemotherapie Ja vs. Nein), Menopausenstatus (prämenopausale Frauen und Männer vs. postmenopausale Frauen und Region (Nordamerika/Westeuropa/Ozeanien vs. Rest der Welt) stratifiziert. Die demographischen Merkmale sowie die Ausgangsmerkmale der Erkrankung waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen und vergleichbar. Kisqali wurde oral in einer Dosis von 400 mg einmal täglich über 21 aufeinanderfolgende Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Behandlungspause, in Kombination mit Letrozol 2,5 mg oder Anastrozol 1 mg oral einmal täglich über 28 Tage gegeben. Goserelin wurde in einer Dosis von 3,6 mg als injizierbares subkutanes Implantat am Tag 1 jedes 28-tägigen Zyklus gegeben. Die Behandlung mit Kisqali wurde für einen Zeitraum von drei Jahren ab dem Datum der Randomisierung fortgeführt (etwa 39 Zyklen).
• +Das mediane Alter der in diese Studie aufgenommenen Patientinnen und Patienten lag bei 52 Jahren (Spanne 24 bis 90 Jahre). 15,2 % der Patientinnen und Patienten waren 65 Jahre und älter, darunter 123 Patientinnen und Patienten (2,4 %) im Alter von 75 Jahren und älter. Unter den in die Studie aufgenommenen Patientinnen und Patienten waren 73,4 % weiss, 13,2 % asiatisch und 1,7 % schwarz oder afroamerikanisch. Alle Patientinnen und Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. Stadium II [n=2045 (40,1%)] vs. Stadium III [n=3040 (59,6%)]; vorherige Chemotherapie Ja [n=4494 (88,1%)] vs. Nein [n=607 (11,9%)]; prämenopausale Frauen und Männer [n=2258 (44.3%)] vs. postmenopausale Frauen [n=2843 (55,7%)]; Nordamerika/Westeuropa/Ozeanien [n=3128 (61,3%)] vs. Rest der Welt [n=1973 (38,7%)]. 71,1 % der Patienten hatten vor Studienbeginn eine antihormonelle Therapie in der neo/adjuvante Phase erhalten.
• +Der primäre Endpunkt der NATALEE-Studie war das invasiv-krankheitsfreie Überleben (invasive disease-free survival; IDFS).
• +iDFS wurde definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten von Folgendem: lokales invasives Brustkrebsrezidiv, regionales invasives Rezidiv, Fernrezidiv, Tod (gleich welcher Ursache), kontralateraler invasiver Brustkrebs oder ein sekundäres nicht-Brustkrebs Primärkarzinom (mit Ausnahme von Basal- und Plattenepithelkarzinomen der Haut).
• +Der primäre Endpunkt der Studie wurde bei der primären Analyse erreicht (Stichtag 11-Jan-2023). Eine statistisch signifikante Verbesserung der iDFS (HR: 0,748, 95 % KI: 0,618, 0,906; einseitiger Log-Rank-Test, p-Wert 0,0014) wurde bei Patienten nachgewiesen, die Kisqali plus NSAI gegenüber NSAI allein erhielten.
• +Daten aus einer weiteren deskriptiven Analyse (Stichtag 29. April 2024) bestätigten den Nutzen von Kisqali plus NSAI in Bezug auf das invasive krankheitsfreie Überleben (iDFS) (HR: 0,715, 95 % CI: 0,609, 0,840). Insgesamt trat bei 263 Patienten (10,3 %) in der Gruppe mit Kisqali plus NSAI ein iDFS-Ereignis auf, verglichen mit 340 Patienten (13,3 %) in der Gruppe mit NSAI allein. Die 4-Jahres-iDFS-Raten betrugen 88,5 % (95 % KI: 87,1, 89,8) in der Gruppe mit Kisqali plus NSAI und 83,6 % (95 % KI: 81,8, 85,2) in der Gruppe mit NSAI allein. Die mediane Nachbeobachtungszeit für das iDFS betrug 44,2 Monate. In der Untergruppe mit lobulärem Brustkrebs trat bei insgesamt 62 Patienten (13 %) in der Gruppe mit Kisqali plus NSAI ein iDFS-Ereignis auf, verglichen mit 66 Patienten (14 %) in der Gruppe mit NSAI allein (HR 0,897, 95 % CI: 0,634, 1,269).
• +Zum Zeitpunkt des Stichtags vom 29. April 2024 waren die Daten für das Gesamtüberleben (OS) noch nicht ausgereift. Insgesamt 226 Patienten (4,4 %) waren verstorben (105/2549 [4,1%] in der Ribociclib-Gruppe gegenüber 121/2552 [4,7%] in der NSAI-Gruppe allein, HR 0,827, 95 % CI: 0.636, 1,074). In der Untergruppe mit lobulärem Brustkrebs, in der die Daten für das Gesamtüberleben (OS) noch nicht ausgereift sind, waren 28/467 Patienten (6,0 %) in der Gruppe mit Ribociclib plus NSAI verstorben, verglichen mit 23/459 (5,0 %) in der Gruppe mit NSAI allein (HR 1,161, 95 % KI: 0,669, 2,016).
• +
• -Zum Zeitpunkt der abschliessenden Analyse des Gesamtüberlebens (OS) (Stichtag 10. Juni 2021; 100% der angestrebten OS-Ereignisse; Reife 60%), nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 80 Monaten (Studiennachbeobachtungszeit) bzw. 49 Monaten (OS-Nachbeobachtungszeit), erreichte die Studie ihren wichtigsten sekundären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS (HR: 0,765; 95%-KI: 0,628; 0,932, einseitiger stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert=0.004). Das mediane OS betrug 63,9 Monate (95%-KI: 52,4; 71,0) in der Kisqali-Gruppe und 51,4 Monate (95%-KI: 47,2; 59,7) im Placebo-Arm, wobei sich das mediane OS im Kisqali-Arm um 12,5 Monate verbessert hatte.
• +Zum Zeitpunkt der abschliessenden Analyse des Gesamtüberlebens (OS) (Stichtag 10. Juni 2021; 100% der angestrebten OS-Ereignisse; Reife 60%), nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 80 Monaten (Studiennachbeobachtungszeit) bzw. 49 Monaten (OS-Nachbeobachtungszeit), erreichte die Studie ihren wichtigsten sekundären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS (HR: 0,765; 95%-KI: 0,628; 0,932, einseitiger stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert=0.004). Das mediane OS betrug 63,9 Monate (95%-KI: 52,4; 71,0) in der Kisqali-Gruppe und 51,4 Monate (95%-KI: 47,2; 59,7) im Placebo-Arm, wobei sich das mediane OS im Kisqali-Arm um 12,5 Monate verbessert hatte.
• -In der gesamten Studienpopulation betrug das mediane PFS (95% KI) gemäss Prüfarztbeurteilung 23,8 Monate (19,2, NE) im Studienarm mit Kisqali plus Tamoxifen bzw. NSAI und 13,0 Monate (11,0, 16,4) im Arm mit Placebo plus Tamoxifen bzw. NSAI [HR: 0,553 (95% KI: 0,441, 0,694) bei einem einseitigen stratifizierten Logrank-Test (p-Wert 9,83x10-8). Die von dem verblindeten unabhängigen Prüfungskomitee (BIRC, blinded Independent Review Commitee) ermittelten Ergebnisse stützten die primären Wirksamkeitsergebnisse auf der Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt (HR: 0,427; 95%-KI: 0,288; 0,633).
• +In der gesamten Studienpopulation betrug das mediane PFS (95% KI) gemäss Prüfarztbeurteilung 23,8 Monate (19,2, NE) im Studienarm mit Kisqali plus Tamoxifen bzw. NSAI und 13,0 Monate (11,0, 16,4) im Arm mit Placebo plus Tamoxifen bzw. NSAI (HR: 0,553; 95%-KI: 0,441, 0,694) bei einem einseitigen stratifizierten Logrank-Test (p-Wert 9,83x10-8). Die von dem verblindeten unabhängigen Prüfungskomitee (BIRC, blinded Independent Review Commitee) ermittelten Ergebnisse stützten die primären Wirksamkeitsergebnisse auf der Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt (HR: 0,427; 95%-KI: 0,288; 0,633).
• -In der vorab spezifizierten Untergruppenanalyse von 495 Patientinnen, die Kisqali oder Placebo in Kombination mit NSAI plus Goserelin erhalten hatten, lag die mediane PFS (95% KI) gemäss Prüfarztbeurteilung bei 27,5 Monaten (19,1, NE) in der Untergruppe mit Kisqali plus NSAI und bei 13,8 Monaten (12,6, 17,4) in der Untergruppe mit Placebo plus NSAI [HR: 0.569 (95% CI: 0,436, 0,743)]. Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse waren die Gesamtüberlebensdaten mit 30/248 Ereignissen in der Untergruppe mit Kisqali plus NSAI und 36/247 in der Untergruppe mit Placebo plus NSAI noch nicht auswertbar. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 7 zusammengefasst. Kisqali wird in Kombination mit Tamoxifen aufgrund des Risikos von QTc-Intervallverlängerungen nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Warnungen und Vorsichtsmassnahmen»)
• +In der vorab spezifizierten Untergruppenanalyse von 495 Patientinnen, die Kisqali oder Placebo in Kombination mit NSAI plus Goserelin erhalten hatten, lag die mediane PFS (95% KI) gemäss Prüfarztbeurteilung bei 27,5 Monaten (19,1, NE) in der Untergruppe mit Kisqali plus NSAI und bei 13,8 Monaten (12,6, 17,4) in der Untergruppe mit Placebo plus NSAI [HR: 0.569 (95% CI: 0,436, 0,743)]. Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse waren die Gesamtüberlebensdaten mit 30/248 Ereignissen in der Untergruppe mit Kisqali plus NSAI und 36/247 in der Untergruppe mit Placebo plus NSAI noch nicht auswertbar. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 8 und 9 zusammengefasst. Kisqali wird in Kombination mit Tamoxifen aufgrund des Risikos von QTc-Intervallverlängerungen nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Warnungen und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Tabelle 7: CLEE011E2301 Wirksamkeitsergebnisse (PFS) auf Grundlage der radiologischen Beurteilung durch den Prüfarzt aus der Monaleesa-7 Studie (E2301) für die Patientinnen unter NSAI (Stichtag 20. Aug 2017)
• +Tabelle 8: CLEE011E2301 Wirksamkeitsergebnisse (PFS) auf Grundlage der radiologischen Beurteilung durch den Prüfarzt aus der Monaleesa-7 Studie (E2301) für die Patientinnen unter NSAI (Stichtag 20. Aug 2017)
• -Tabelle 8: CLEE011E2301 Wirksamkeitsergebnisse (ORR) assessmentbasierend auf Prüfarztbeurteilung bei Patientinnen unter NSAI (Stichtag:20. Aug 2017)
• +Tabelle 9: CLEE011E2301 Wirksamkeitsergebnisse (ORR) assessmentbasierend auf Prüfarztbeurteilung bei Patientinnen unter NSAI (Stichtag:20. Aug 2017)
• -Abschliessende Analyse zum Gesamtüberleben (OS).
• +Abschliessende Analyse zum Gesamtüberleben (OS)
• -Wirksamkeitsergebnisse (ORR,) auf Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
• -Tabelle 9: MONALEESA-3 (F2301) Wirksamkeitsergebnisse (ORR,) auf Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt (Stichtag 3. November 2017)
• +Wirksamkeitsergebnisse (ORR,) auf Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt sind in Tabelle 10 zusammengefasst.
• +Tabelle 10: MONALEESA-3 (F2301) Wirksamkeitsergebnisse (ORR,) auf Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt (Stichtag 3. November 2017)
• -Da der Medianwert des PFS für Erstlinien-Patientinnen zum Zeitpunkt der Primäranalyse noch nicht erreicht war, wurde zum Zeitpunkt der zweiten OS-Zwischenanalyse eine deskriptive Aktualisierung der primären Wirksamkeitsergebnisse (PFS) durchgeführt. Die deskriptive Aktualisierung der PFS-Ergebnisse (HR = 0,587, 95%-KI: 0,488; 0,705) unterstützt die primären PFS-Analysen. Die aktualisierten PFS-Ergebnisse für die Subgruppen der Patientinnen in der Erstlinien- oder Zweitliniensituation sind in Tabelle 10 zusammengefasst.
• -Tabelle 10: MONALEESA-3 (F2301) Wirksamkeitsergebnisse (PFS) für die Untergruppe mit vorangegangener endokriner Therapie (Stichtag: 3. Juni 2019)
• +Da der Medianwert des PFS für Erstlinien-Patientinnen zum Zeitpunkt der Primäranalyse noch nicht erreicht war, wurde zum Zeitpunkt der zweiten OS-Zwischenanalyse eine deskriptive Aktualisierung der primären Wirksamkeitsergebnisse (PFS) durchgeführt. Die deskriptive Aktualisierung der PFS-Ergebnisse (HR = 0,587, 95%-KI: 0,488; 0,705) unterstützt die primären PFS-Analysen. Die aktualisierten PFS-Ergebnisse für die Subgruppen der Patientinnen in der Erstlinien- oder Zweitliniensituation sind in Tabelle 11 zusammengefasst.
• +Tabelle 11: MONALEESA-3 (F2301) Wirksamkeitsergebnisse (PFS) für die Untergruppe mit vorangegangener endokriner Therapie (Stichtag: 3. Juni 2019)
• -Die Ergebnisse zum OS aus dieser Zwischenanalyse mit Stichtag 3. Juni 2019 sind in Tabelle 11 dargestellt.
• -Tabelle 11: MONALEESA-3 (F2301) Wirksamkeitsergebnisse (OS) (Stichtag: 3. Juni 2019)
• +Die Ergebnisse zum OS aus dieser Zwischenanalyse mit Stichtag 3. Juni 2019 sind in Tabelle 12 dargestellt.
• +Tabelle 12: MONALEESA-3 (F2301) Wirksamkeitsergebnisse (OS) (Stichtag: 3. Juni 2019)
• -Die geometrische mittlere effektive Halbwertszeit für Plasma (basierend auf dem Akkumulationsverhältnis) betrug 32,0 Stunden (63% CV) und die sichtbare geometrische mittlere orale Clearance (CL/F) betrug 25,5 L/Std. (66% CV) im Steady State für 600 mg bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung. Die geometrische mittlere sichtbare terminale Halbwertszeit im Plasma (T1/2) für Ribociclib lag zwischen 29,7 und 54,7 Stunden, und das geometrische mittlere CL/F von Ribociclib lag in den Studien mit gesunden Probanden zwischen 39,9 und 77,5 L/Std. bei 600 mg.
• +Die geometrische mittlere effektive Halbwertszeit für Plasma (basierend auf dem Akkumulationsverhältnis) betrug 32,0 Stunden (63% CV) und die sichtbare geometrische mittlere orale Clearance (CL/F) betrug 25,5 L/Std. (66% CV) im Steady State für 600 mg bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung. Die mittels Populations-PK-Analyse geschätzte mittlere CL/F betrug 38,4 l/h (95%-KI: 35,5 bis 41,9) im Steady-State bei 400 mg bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium. Die geometrische mittlere sichtbare terminale Halbwertszeit im Plasma (T1/2) für Ribociclib lag zwischen 29,7 und 54,7 Stunden, und das geometrische mittlere CL/F von Ribociclib lag in den Studien mit gesunden Probanden zwischen 39,9 und 77,5 L/Std. bei 600 mg.
• -Auf Grundlage einer pharmakokinetischen Studie mit Patienten mit einer Leberfunktionsstörung hatte eine leichte Leberfunktionsstörung keine Auswirkung auf die Exposition von Ribociclib nach Gabe einer Einzeldosis (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die mittlere Exposition für Ribociclib erhöhte sich um weniger als das 2-fache bei Patienten mit mittelschwerer (geometrisches Mittel-Verhältnis [GMR]: 1,44 für Cmax; 1,28 für AUCinf) und schwerer (GMR: 1,32 für Cmax; 1,29 für AUCinf) Leberfunktionsstörung.
• +Auf Grundlage einer pharmakokinetischen Studie mit Patienten mit einer Leberfunktionsstörung hatte eine leichte Leberfunktionsstörung keine Auswirkung auf die Exposition von Ribociclib nach Gabe einer Einzeldosis (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die mittlere Exposition für Ribociclib erhöhte sich um weniger als das 2-fache bei Patienten mit mittelschwerer (geometrisches Mittel-Verhältnis [GMR]: 1,44 für Cmax; 1,28 für AUCinf) und schwerer (GMR: 1,32 für Cmax; 1,29 für AUCinf) Leberfunktionsstörung. In der Studie zu Brustkrebs im Frühstadium O12301C wurde bei Patientinnen/Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (n=9) kein offensichtlicher Anstieg der Ribociclib-Exposition beobachtet.
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Die Auswirkung der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Ribociclib wurde auch bei Krebspatienten untersucht. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse, die 438 Krebspatienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2), 488 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60 bis <90 ml/min/1,73 m2) und 113 Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m²) umfasste, hat eine leichte bzw. mittelschwere Nierenfunktionsstörung keinen Einfluss auf die Exposition von Ribociclib. Darüber hinaus waren in einer Untergruppenanalyse von PK-Daten aus Studien mit Krebspatienten nach oraler Verabreichung von Ribociclib 600 mg als Einzel- oder Mehrfachdosis (MONALEESA-7, CLEE011X2101 und CLEE011X2107) die AUC- und Cmax-Werte von Ribociclib nach einer Einzeldosis oder im Steady-State bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung vergleichbar mit denen von Patienten mit normaler Nierenfunktion. Dies deutet darauf hin, dass eine leichte oder mittelschwere Nierenfunktionsstörung keine klinisch relevante Auswirkung auf die Ribociclib-Exposition hat (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Brustkrebs-Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Die Auswirkung der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Ribociclib wurde auch bei Krebspatienten untersucht. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse, die 438 fortgeschrittene Krebspatienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2), 488 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60 bis <90 ml/min/1,73 m2) und 113 Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m²) umfasste, hat eine leichte bzw. mittelschwere Nierenfunktionsstörung keinen Einfluss auf die Exposition von Ribociclib. Darüber hinaus waren in einer Untergruppenanalyse von PK-Daten aus Studien mit fortgeschrittenen Krebspatienten nach oraler Verabreichung von Ribociclib 600 mg als Einzel- oder Mehrfachdosis (MONALEESA-7, CLEE011X2101 und CLEE011X2107) die AUC- und Cmax-Werte von Ribociclib nach einer Einzeldosis oder im Steady-State bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung vergleichbar mit denen von Patienten mit normaler Nierenfunktion. Dies deutet darauf hin, dass eine leichte oder mittelschwere Nierenfunktionsstörung keine klinisch relevante Auswirkung auf die Ribociclib-Exposition hat (siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine Subgruppenanalyse der PK-Daten aus der frühen Brustkrebsstudie O12301C weiste ebenfalls auf keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen einer leichten (n=42) oder mittelschweren (n=8) Nierenfunktionsstörung auf die Ribociclib-Exposition im Steady-State nach wiederholter oraler Gabe von Ribociclib 400 mg hin.
• -Bei Ratten waren 1'000 mg/kg/Tag bei trächtigen Tieren tödlich. Bei 300 mg/kg/Tag wurde ein leichter, nicht schädlicher Trend zu einem reduzierten Körpergewicht der trächtigen Tiere und eine fetale Toxizität, belegt durch ein reduziertes fetales Gewicht, einhergehend mit skelettalen Veränderungen, als vorübergehend und/oder als zusammenhängend mit dem geringeren Fetalgewicht betrachtet. Es gab keine Auswirkungen auf die embryofetale Mortalität oder die negativen Auswirkungen auf die fetale Morphologie bei 50 oder 300 mg/kg/Tag. Der No-observed-adverse-effect Level (NOAEL) für die maternale Toxizität wurde als 300 mg/kg/Tag erachtet. Der No-observed-effect-Level (NOEL) für die embryo-fetale Entwicklung wurde als 50 mg/kg/Tag erachtet. Bei säugenden Ratten, die eine einzelne Dosis von 50 mg/kg erhielten, war die Exposition von Ribociclib 3,56 Mal höher in der Milch als im maternalen Plasma. Bei Kaninchen erwies sich Ribociclib als teratogen. Mit Dosen von ≥30 mg/kg/Tag kam es zu negativen Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung, belegt durch eine erhöhte Anzahl von fetalen Anomalien (Missbildungen und externe, viszerale und skelettale Varianten) und das fetale Wachstum (geringeres Fetalgewicht). Diese Erkenntnisse schlossen reduzierte/kleine Lungenlappen und ein zusätzliches Gefäss am Aortenbogen und Zwerchfellhernien, das Fehlen eines zusätzlichen Lappens oder (teilweise) verschmolzene Lungenlappen und reduzierte/kleine zusätzliche Lungenlappen (30 und 60 mg/kg), zusätzliche/rudimentäre 13. Rippen und missgebildete Zungenbeine und eine verminderte Anzahl von Phalangen im Daumen ein. Es gab keine Belege für eine embryofetale Mortalität. Der No-observed-effect Level (NOEL) für die maternale Toxizität wurde betrachtet als mindestens 30 mg/kg/Tag und der NOEL für die embryofetale Entwicklung betrug 10 mg/kg/Tag.
• -Bei 300 mg/kg/Tag bei Ratten und 30 mg/kg/Tag bei Kaninchen war die maternale systemische Exposition (AUC) 13'800 ng*hr/ml und 36'700 ng*hr/ml, niedriger als oder 1,5 Mal derjenigen, die bei Patienten mit der höchsten empfohlenen Dosis von 600 mg/Tag erreicht wurde.
• +Bei Ratten waren 1'000 mg/kg/Tag bei trächtigen Tieren tödlich. Bei 300 mg/kg/Tag wurden ein leichter, nicht schädlicher Trend zu einem reduzierten Körpergewicht der trächtigen Tiere und eine fetale Toxizität, belegt durch ein reduziertes fetales Gewicht, einhergehend mit skelettalen Veränderungen, als vorübergehend und/oder als zusammenhängend mit dem geringeren Fetalgewicht betrachtet. Es gab keine Auswirkungen auf die embryofetale Mortalität oder die negativen Auswirkungen auf die fetale Morphologie bei 50 oder 300 mg/kg/Tag. Der No-observed-adverse-effect Level (NOAEL) für die maternale Toxizität wurde als 300 mg/kg/Tag erachtet. Der No-observed-effect-Level (NOEL) für die embryo-fetale Entwicklung wurde als 50 mg/kg/Tag erachtet. Bei säugenden Ratten, die eine einzelne Dosis von 50 mg/kg erhielten, war die Exposition von Ribociclib 3,56 Mal höher in der Milch als im maternalen Plasma. Bei Kaninchen erwies sich Ribociclib als teratogen. Mit Dosen von ≥30 mg/kg/Tag kam es zu negativen Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung, belegt durch eine erhöhte Anzahl von fetalen Anomalien (Missbildungen und externe, viszerale und skelettale Varianten) und das fetale Wachstum (geringeres Fetalgewicht). Diese Erkenntnisse schlossen reduzierte/kleine Lungenlappen und ein zusätzliches Gefäss am Aortenbogen und Zwerchfellhernien, das Fehlen eines zusätzlichen Lappens oder (teilweise) verschmolzene Lungenlappen und reduzierte/kleine zusätzliche Lungenlappen (30 und 60 mg/kg), zusätzliche/rudimentäre 13. Rippen und missgebildete Zungenbeine und eine verminderte Anzahl von Phalangen im Daumen ein. Es gab keine Belege für eine embryofetale Mortalität. Der No-observed-effect Level (NOEL) für die maternale Toxizität wurde betrachtet als mindestens 30 mg/kg/Tag und der NOEL für die embryofetale Entwicklung betrug 10 mg/kg/Tag.
• +Bei 300 mg/kg/Tag bei Ratten und 30 mg/kg/Tag bei Kaninchen war die maternale systemische Exposition (AUC) 13'800 ng*hr/ml und 36'700 ng*hr/ml, niedriger als oder 1,5 Mal derjenigen, die bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit der höchsten empfohlenen Dosis von 600 mg/Tag erreicht wurde.
• -Nicht über 30°C lagern.
• +Im Kühlschrank lagern (2°C bis 8°C).
• +Kisqali Tabletten müssen nicht gekühlt werden, wenn sie innerhalb von 2 Monaten nach Erhalt verwendet und nicht über 25 °C gelagert werden.
• -Juli 2024
• +März 2025