• - Kisqali
• + Kisqali
• - Keine Dosisanpassung erforderlich. Kisqali bis zur Erholung auf Grad ≤2 absetzen. Kisqali mit derselben Dosis weiter verabreichen. Falls bei Grad 3 wieder eine Toxizität auftritt, die Kisqali-Dosis bis zur Erholung absetzen, anschliessend Kisqali wieder mit der nächst geringeren Dosis verabreichen. Kisqali bis zur Wiederherstellung der Neutropenie auf Grad ≤2 absetzen. Kisqali mit der nächst niedrigeren Dosis wieder verabreichen. Kisqali bis zur Erholung auf Grad ≤2 absetzen. Kisqali mit der nächst niedrigeren Dosis wieder verabreichen.
• - Vor dem Beginn einer Behandlung mit Kisqali ein grosses Blutbild (CBC; Complete Blood Counts) erstellen. Überwachung des Blutbildes nach Einleitung der Behandlung mit Kisqali an den ersten 2 Zyklen alle 2 Wochen, anschliessend immer zu Beginn jedes der folgenden 4 Zyklen und dann immer wenn klinisch indiziert.
• + Keine Dosisanpassung erforderlich. Kisqali bis zur Erholung auf Grad ≤2 absetzen. Kisqali mit derselben Dosis weiter verabreichen. Falls bei Grad 3 wieder eine Toxizität auftritt, die Kisqali-Dosis bis zur Erholung absetzen, anschliessend Kisqali wieder mit der nächst geringeren Dosis verabreichen. Kisqali bis zur Wiederherstellung der Neutropenie auf Grad ≤2 absetzen. Kisqali mit der nächst niedrigeren Dosis wieder verabreichen. Kisqali bis zur Erholung auf Grad ≤2 absetzen. Kisqali mit der nächst niedrigeren Dosis wieder verabreichen.
• + Vor dem Beginn einer Behandlung mit Kisqali ein grosses Blutbild (CBC; Complete Blood Counts) erstellen. Überwachung des Blutbildes nach Einleitung der Behandlung mit Kisqali an den ersten 2 Zyklen alle 2 Wochen, anschliessend immer zu Beginn jedes der folgenden 4 Zyklen und dann immer wenn klinisch indiziert.
• - Grad 1 (>ULN – 3× ULN) Grad 2 (>3 bis 5× ULN) Grad 3 (>5 bis 20× ULN) Grad 4 (>20× ULN)
• + Grad 1 (>ULN – 3× ULN) Grad 2 (>3 bis 5× ULN) Grad 3 (>5 bis 20× ULN) Grad 4 (>20× ULN)
• - Baseline bei Grad 2: Keine Dosisunterbrechung.
• + Baseline bei Grad 2: Keine Dosisunterbrechung.
• -EKG mit QTcF >480 ms 1.Kisqali-Dosis unterbrechen 2.Fällt die QTcF-Verlängerung unter <481 ms, Kisqali wieder mit der gleichen Dosis verabreichen; 3.Tritt QTcF ≥481 ms wieder auf, die Kisqali-Dosis unterbrechen, bis QTcF wieder <481 ms beträgt; und dann Kisqali wieder mit nächst niedrigerer Dosis verabreichen
• -EKG mit QTcF >500 ms Wenn QTcF bei mindestens 2 EKG höher als 500 ms liegt: Kisqali unterbrechen, bis QTcF <481 ms erreicht, dann Kisqali mit nächst niedrigerer Dosis wieder verabreichen. Wenn die QTcF-Intervallverlängerung mehr als 500 ms beträgt oder in Verbindung mit einer Torsade de Pointes oder einer polymorphen ventrikulären Tachykardie oder mit Zeichen/Symptomen einer schweren Arrhythmie eine Änderung von mehr als 60 ms zur Baseline beträgt, Kisqali dauerhaft absetzen.
• +EKG mit QTcF >480 ms 1.Kisqali-Dosis unterbrechen 2.Fällt die QTcF-Verlängerung unter <481 ms, Kisqali wieder mit der nächst niedrigeren Dosis verabreichen; 3.Tritt QTcF ≥481 ms wieder auf, die Kisqali-Dosis unterbrechen, bis QTcF wieder <481 ms beträgt; und dann Kisqali wieder mit nächst niedrigerer Dosis verabreichen
• +EKG mit QTcF >500 ms Wenn QTcF höher als 500 ms liegt: Kisqali unterbrechen, bis QTcF <481 ms erreicht, dann Kisqali mit nächst niedrigerer Dosis wieder verabreichen. Wenn die QTcF-Intervallverlängerung mehr als 500 ms beträgt oder in Verbindung mit einer Torsade de Pointes oder einer polymorphen ventrikulären Tachykardie oder mit Zeichen/Symptomen einer schweren Arrhythmie eine Änderung von mehr als 60 ms zur Baseline beträgt, Kisqali dauerhaft absetzen.
• - Keine Dosisanpassung erforderlich. Geeignete medizinische Therapie einleiten und überwachen, wie klinisch indiziert. Kisqali-Dosis bis zur Wiederherstellung auf ≤1 absetzen, dann Kisqali mit der gleichen Dosis wieder verabreichen. Tritt Grad 3 wieder auf, Kisqali in der nächst niedrigeren Dosis verabreichen. Kisqali absetzen
• + Keine Dosisanpassung erforderlich. Geeignete medizinische Therapie einleiten und überwachen, wie klinisch indiziert. Kisqali-Dosis bis zur Wiederherstellung auf ≤1 absetzen, dann Kisqali mit der gleichen Dosis wieder verabreichen. Tritt Grad 3 wieder auf, Kisqali in der nächst niedrigeren Dosis verabreichen. Kisqali absetzen
• -Die Patienten sollten angewiesen werden, Granatäpfel oder Granatapfelsaft, Grapefruits oder Grapefruitsaft zu vermeiden, die dafür bekannt sind, Cytochrom CYP3A-Enzyme zu hemmen und die die Exposition mit Ribociclib erhöhen können.
• +Die Patienten sollten angewiesen werden Grapefruits oder Grapefruitsaft zu vermeiden, die dafür bekannt sind, Cytochrom CYP3A-Enzyme zu hemmen und die die Exposition mit Ribociclib erhöhen können.
• -Auf Grundlage von in vitro-Daten ist es unwahrscheinlich, dass der von P-gp und BCRP vermittelte Transport den Umfang der oralen Absorption von Ribociclib bei therapeutischen Dosen beeinflusst.
• +Auf Grundlage von in vitro-Daten ist es unwahrscheinlich, dass der von P-gp und BCRP vermittelte Transport den Umfang der oralen Absorption von Ribociclib bei therapeutischen Dosen beeinflusst. Ribociclib ist in vitro kein Substrat für die hepatischen up-take-Transporter OATP1B1/1B3und OCT-1.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Kisqali mit Arzneimitteln, bei denen bekannt ist, dass sie potenziell den QT-Intervall verlängern können, z.B. Medikamente zur Behandlung von Arrhythmien, sollte vermieden werden. Die gleichzeitige Verbreichung von Antiarrhythmika (einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Amiodaron, Disopyramid (in der Schweiz nicht zugelassen), Procainamid (in der Schweiz nicht zugelassen), Quinidin (in der Schweiz nicht zugelassen) und Sotalol), oder andere Arzneimittel, die dafür bekannt sind, den QT-Intervall zu verlängern, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Chloroquin, Halofantrin, Clarithromycin, Haloperidol, Methadon, Moxifloxacin, Bepridil (in der Schweiz nicht zugelassen), Pimozid (in der Schweiz nicht zugelassen) und Ondansetron (i.v), sollten vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Kisqali mit Arzneimitteln, bei denen bekannt ist, dass sie potenziell den QT-Intervall verlängern können, z.B. Medikamente zur Behandlung von Arrhythmien, sollte vermieden werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Antiarrhythmika (einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Amiodaron, Disopyramid (in der Schweiz nicht zugelassen), Procainamid (in der Schweiz nicht zugelassen), Quinidin (in der Schweiz nicht zugelassen) und Sotalol), oder andere Arzneimittel, die dafür bekannt sind, den QT-Intervall zu verlängern, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Chloroquin, Halofantrin, Clarithromycin, Haloperidol, Methadon, Moxifloxacin, Bepridil (in der Schweiz nicht zugelassen), Pimozid (in der Schweiz nicht zugelassen) und Ondansetron (i.v), sollten vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in der klinischen Studie der Phase III beobachtet wurden
• -Infektionen und Parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Harnwegsinfektion (13%; Grad 3-4: 1%)
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Sehr häufig: Anämie (10%; Grad 3-4: 3,9%).
• -Es gibt keine bekannten Fälle einer Überdosierung von Kisqali. Im Bedarfsfall sollten allgemeine symptomatische und unterstützende Massnahmen in allen Fällen einer Überdosierung eingeleitet werden.
• +Es liegen nur wenige Erkenntnisse zu berichteten Kisqali-Überdosierungen bei Menschen vor. Im Bedarfsfall sollten allgemeine symptomatische und unterstützende Massnahmen in allen Fällen einer Überdosierung eingeleitet werden.
• -Serielle, dreifache EKGs wurden nach einer Einzeldosis und bei Steady State gesammelt, um die Wirkung von Ribociclib auf den QTc-Intervall bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung zu evaluieren. Eine pharmakokinetisch-pharmakodynamische Analyse schloss insgesamt 267 Patienten ein, die mit Ribociclib in Dosen von 50 bis 1'200 mg behandelt worden waren, einschliesslich 193 Patienten, die mit Ribociclib 600 mg behandelt worden waren. Die Analyse ergab, dass Ribociclib eine konzentrationsabhängige Erhöhung des QTc-Intervalls verursacht. Die geschätzte mittlere Veränderung zur Baseline betrug für QTcF 22,87 ms (90% KI: 21,6; 24,1) bei mittlerem beobachteten Cmax bei Steady State (2237 ng/mL) nach der Verabreichung der empfohlenen 600 mg-Dosis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Serielle, dreifache EKGs wurden nach einer Einzeldosis und bei Steady State gesammelt, um die Wirkung von Ribociclib auf den QTc-Intervall bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung zu evaluieren. Eine pharmakokinetisch-pharmakodynamische Analyse schloss insgesamt 997 Patienten ein, die mit Ribociclib in Dosen von 50 bis 1‘200 mg behandelt worden waren. Die Analyse ergab, dass Ribociclib eine konzentrationsabhängige Erhöhung des QTc-Intervalls verursacht. Die geschätzte mittlere Veränderung zur Baseline betrug für QTcF 22,87 ms (90 % KI: 21,6; 24,1) bei mittlerem beobachteten Cmax bei Steady State (2237 ng/mL) nach der Verabreichung der empfohlenen 600 mg-Dosis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Alle Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. Insgesamt 36,7% der Patienten hatten vor Studienbeginn adjuvante Chemotherapie erhalten und 50,7% hatten eine adjuvante Antihormontherapie erhalten. 34,1% der Patienten hatten eine metastasierende de novo-Erkrankung. Bei 20,7% der Patienten waren nur die Knochen betroffen und 59,0% der Patienten hatten eine viszerale Erkrankung. Der primäre Endpunkt der Studie wurde bei der geplanten Zwischenanalyse, nach Beobachtung von 80% der angestrebten Erreignisse des progressionsfreies Überleben (Progression Free Survival (PFS)) erreicht unter Verwendung der Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren (RECIST v1.1), basierend auf der Beurteilung der vollständigen Population (alle randomisierten Patienten) durch den Prüfarzt.
• +Alle Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. Insgesamt 36,7% der Patienten hatten vor Studienbeginn adjuvante Chemotherapie erhalten und 50,7% hatten eine adjuvante Antihormontherapie erhalten. 34,1% der Patienten hatten eine metastasierende de novo-Erkrankung. Bei 20,7% der Patienten waren nur die Knochen betroffen und 59,0% der Patienten hatten eine viszerale Erkrankung. Der primäre Endpunkt der Studie wurde bei der geplanten Zwischenanalyse, nach Beobachtung von 80% der angestrebten Ereignisse des progressionsfreies Überleben (Progression Free Survival (PFS)) erreicht unter Verwendung der Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren (RECIST v1.1), basierend auf der Beurteilung der vollständigen Population (alle randomisierten Patienten) durch den Prüfarzt.
• - Kisqali plus Letrozol n=334 Placebo plus Letrozol n=334
• + Kisqali plus Letrozol n=334 Placebo plus Letrozol n=334
• -Gesamtgruppe n=334 n=334
• +Gesamtgruppe n=334 n=334
• -Patienten mit messbarer Krankheit n=257 n=245
• +Patienten mit messbarer Krankheit n=257 n=245
• -Oktober 2017.
• +März 2019.