• -Bei mit Entecavir behandelten nukleosidnaiven Patienten betrug die mediane Zeit
• -23−24 Wochen bis zum Auftreten einer Exazerbation nach der Behandlung. Die meisten dieser Exazerbationen wurden bei HBeAg negativen Patienten berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Leberfunktion sollte nach Beenden der Hepatitis-B Therapie während mindestens einem Jahr durch wiederholte Nachuntersuchungen überwacht werden, sowohl klinisch als auch hinsichtlich der Laborparameter. Falls es sinnvoll erscheint, kann eine Wiederaufnahme der Hepatitis-B-Therapie von Nutzen sein.
• +Bei mit Entecavir behandelten nukleosidnaiven Patienten betrug die mediane Zeit 23−24 Wochen bis zum Auftreten einer Exazerbation nach der Behandlung. Die meisten dieser Exazerbationen wurden bei HBeAg negativen Patienten berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Leberfunktion sollte nach Beenden der Hepatitis-B Therapie während mindestens einem Jahr durch wiederholte Nachuntersuchungen überwacht werden, sowohl klinisch als auch hinsichtlich der Laborparameter. Falls es sinnvoll erscheint, kann eine Wiederaufnahme der Hepatitis-B-Therapie von Nutzen sein.
• -ALT >2× Initialwert und >10× ULN 2%
• -ALT >3× Initialwert 5%
• -ALT >2× Initialwert und TBILI >2× Initialwert und >2× ULN <1%
• +ALT >2x Initialwert und >10x ULN 2%
• +ALT >3x Initialwert 5%
• +ALT >2x Initialwert und TBILI >2x Initialwert und >2x ULN <1%
• -Amylase >3× Initialwert 2%
• -Lipase >3× Initialwert 11%
• +Amylase >3x Initialwert 2%
• +Lipase >3x Initialwert 11%
• -ALT >2× Initialwert und >10× ULN 2%
• -ALT >3× Initialwert 4%
• -ALT >2× Initialwert und TBILI >2× Initialwert und >2× ULN <1%
• -Amylase >3× Initialwert 2%
• -Lipase >3× Initialwert 18%
• +ALT >2x Initialwert und >10x ULN 2%
• +ALT >3x Initialwert 4%
• +ALT >2x Initialwert und TBILI >2x Initialwert und >2x ULN <1%
• +Amylase >3x Initialwert 2%
• +Lipase >3x Initialwert 18%
• -TBILI = Gesamtbilirubin ULN = Obergrenze der Normwerte
• +TBILI = Gesamtbilirubin
• +ULN = Obergrenze der Normwerte
• -In Studien mit nukleosidnaiven Patienten traten während der Behandlung bei 2% der mit Entecavir behandelten Patienten, verglichen mit 4% der mit Lamivudin behandelten Patienten, erhöhte ALT-Werte (>10× ULN und >2× Ausgangswert) auf. In Studien mit Lamivudinrefraktären Patienten traten während der Behandlung bei 2% der mit Entecavir behandelten Patienten, verglichen mit 11% der mit Lamivudin behandelten Patienten, erhöhte ALT-Werte (>10× ULN und >2× Ausgangswert) auf.
• +In Studien mit nukleosidnaiven Patienten traten während der Behandlung bei 2% der mit Entecavir behandelten Patienten, verglichen mit 4% der mit Lamivudin behandelten Patienten, erhöhte ALT-Werte (>10x ULN und >2x Ausgangswert) auf. In Studien mit Lamivudinrefraktären Patienten traten während der Behandlung bei 2% der mit Entecavir behandelten Patienten, verglichen mit 11% der mit Lamivudin behandelten Patienten, erhöhte ALT-Werte (>10x ULN und >2x Ausgangswert) auf.
• -Die Häufigkeiten von Verschlimmerung der Hepatitis oder eines Aufflammens der ALT (definiert als ALT >10× ULN und 2× Referenzlevel des Patienten) in den klinischen Studien mit Entecavir während der Nachbeobachtungsphase sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben:
• +Die Häufigkeiten von Verschlimmerung der Hepatitis oder eines Aufflammens der ALT (definiert als ALT >10x ULN und 2x Referenzlevel des Patienten) in den klinischen Studien mit Entecavir während der Nachbeobachtungsphase sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben:
• - Patienten mit einer ALT-Erhöhung >10× ULN und >2× Referenz1
• + Patienten mit einer ALT-Erhöhung >10x ULN und >2x Referenz1
• -Veränderte Laborwerte: Bis zu Woche 48 hatten keine der Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung unter Entecavir-Therapie eine ALT-Erhöhung sowohl >10× ULN wie auch >2× gegenüber dem Ausgangswert. 1% der Patienten hatte eine ALT-Erhöhung >2× gegenüber dem Ausgangswert, in Kombination mit einer Erhöhung des Gesamtbilirubins >2× ULN und >2× gegenüber dem Ausgangswert. Albuminwerte <2,5 g/dl wurden bei 30% der Patienten beobachtet, Lipasewerte >3× gegenüber dem Ausgangswert bei 10% und Thrombozyten <50'000/mm3 bei 20%.
• +Veränderte Laborwerte: Bis zu Woche 48 hatten keine der Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung unter Entecavir-Therapie eine ALT-Erhöhung sowohl >10x ULN wie auch >2x gegenüber dem Ausgangswert. 1% der Patienten hatte eine ALT-Erhöhung >2x gegenüber dem Ausgangswert, in Kombination mit einer Erhöhung des Gesamtbilirubins >2x ULN und >2x gegenüber dem Ausgangswert. Albuminwerte <2,5 g/dl wurden bei 30% der Patienten beobachtet, Lipasewerte >3x gegenüber dem Ausgangswert bei 10% und Thrombozyten <50'000/mm3 bei 20%.
• -·Bei HBV-Kombinations-Untersuchungen in Zellkulturen zeigten Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin über einen weiten Konzentrationsbereich keine antagonistische Wirkung auf die Anti-HBV-Aktivität von Entecavir. In HIV antiviralen Untersuchungen zeigte Entecavir in Konzentrationen >4× Cmax von Entecavir keine antagonistische Wirkung auf die Anti-HIV-Aktivität dieser 6 NRTIs in Zellkulturen.
• +·Bei HBV-Kombinations-Untersuchungen in Zellkulturen zeigten Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin über einen weiten Konzentrationsbereich keine antagonistische Wirkung auf die Anti-HBV-Aktivität von Entecavir. In HIV antiviralen Untersuchungen zeigte Entecavir in Konzentrationen >4x Cmax von Entecavir keine antagonistische Wirkung auf die Anti-HIV-Aktivität dieser 6 NRTIs in Zellkulturen.
• -ETV 0,5 mg 1× täglich LVD 100 mg 1× täglich ETV 0,5 mg 1× täglich LVD 100 mg 1× täglich
• +ETV 0,5 mg 1x täglich LVD 100 mg 1x täglich ETV 0,5 mg 1x täglich LVD 100 mg 1x täglich
• -In einer randomisierten Doppelblindstudie mit HBeAg-positiven lamivudinrefraktären Patienten (026), in der 85% der Patienten LVDr-Mutationen zu Studienbeginn aufwiesen, wechselten die mit Lamivudin vorbehandelten Patienten mit Beginn der Studie entweder auf Entecavir 1 mg 1× täglich, ohne eine Auswasch- oder Überschneidungsphase (n = 141), oder setzten die Therapie mit Lamivudin 100 mg 1× täglich (n = 145) fort. Die Ergebnisse nach 48 Wochen sind in der Tabelle dargestellt.
• +In einer randomisierten Doppelblindstudie mit HBeAg-positiven lamivudinrefraktären Patienten (026), in der 85% der Patienten LVDr-Mutationen zu Studienbeginn aufwiesen, wechselten die mit Lamivudin vorbehandelten Patienten mit Beginn der Studie entweder auf Entecavir 1 mg 1x täglich, ohne eine Auswasch- oder Überschneidungsphase (n = 141), oder setzten die Therapie mit Lamivudin 100 mg 1x täglich (n = 145) fort. Die Ergebnisse nach 48 Wochen sind in der Tabelle dargestellt.
• -ETV 1 mg 1× täglich LVD 100 mg 1× täglich
• +ETV 1 mg 1x täglich LVD 100 mg 1x täglich
• -HBV-DNA <0,7 mEq/ml mit bDNA und ALT <1,25× ULN2 55%* 4%
• +HBV-DNA <0,7 mEq/ml mit bDNA und ALT <1,25x ULN2 55%* 4%
• -Die Behandlung wurde beendet, wenn die vordefinierten Ansprech-Kriterien entweder nach 48 Wochen oder während des zweiten Behandlungsjahres erfüllt waren. Die Ansprech-Kriterien waren HBV virologische Suppression (HBV DNA <0,7 MEq/ml [bDNA]) und Verlust von HBeAg (bei HBeAg positiven Patienten) oder ALT <1,25× ULN (bei HBeAg negativen Patienten). Die Patienten mit einem Ansprechen wurden anschliessend während 24 Wochen ohne Behandlung weiter beobachtet. Patienten, welche die virologischen, aber nicht die serologischen oder biochemischen Ansprech-Kriterien erfüllten setzten die verblindete Behandlung fort. Den Patienten ohne virologisches Ansprechen wurde eine alternative Behandlung angeboten. Diese durch das Protokoll vorgegebenen Richtlinien für das Patientenmanagement sind nicht als Leitlinie für die klinische Praxis gedacht.
• +Die Behandlung wurde beendet, wenn die vordefinierten Ansprech-Kriterien entweder nach 48 Wochen oder während des zweiten Behandlungsjahres erfüllt waren. Die Ansprech-Kriterien waren HBV virologische Suppression (HBV DNA <0,7 MEq/ml [bDNA]) und Verlust von HBeAg (bei HBeAg positiven Patienten) oder ALT <1,25x ULN (bei HBeAg negativen Patienten). Die Patienten mit einem Ansprechen wurden anschliessend während 24 Wochen ohne Behandlung weiter beobachtet. Patienten, welche die virologischen, aber nicht die serologischen oder biochemischen Ansprech-Kriterien erfüllten setzten die verblindete Behandlung fort. Den Patienten ohne virologisches Ansprechen wurde eine alternative Behandlung angeboten. Diese durch das Protokoll vorgegebenen Richtlinien für das Patientenmanagement sind nicht als Leitlinie für die klinische Praxis gedacht.
• -HBeAg positiv (Studie 022): Die Behandlung mit Entecavir bis zu 96 Wochen (n = 354) ergab eine kumulative Ansprechrate von 80% für HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR], 87% für ALT-Normalisierung, 31% für HBeAg Serokonversion und 2% für HBsAg Serokonversion (5% für HBsAg Verlust). Bei Lamivudin (n = 355) war die kumulative Ansprechrate 39% für HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR], 79% für ALT-Normalisierung, 26% für HBeAg Serokonversion und 2% für HBsAg Serokonversion (3% für HBsAg Verlust). Bei den Patienten, welche die Behandlung über 52 Wochen hinaus fortführten (Median von 96 Wochen) hatten am Ende der Behandlung 81% von 243 mit Entecavir behandelten und 39% von 164 mit Lamivudin behandelten Patienten ein HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR] während eine ALT-Normalisierung (≤1× ULN) bei 79% der mit Entecavir behandelten Patienten und 68% der mit Lamivudin behandelten Patienten auftrat.
• -HBeAg negativ (Studie 027): Die Behandlung mit Entecavir bis zu 96 Wochen (n = 325) ergab eine kumulative Ansprechrate von 94% für HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR] und 89% für ALT-Normalisierung gegenüber 77% für HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR] und 84% für ALT-Normalisierung bei mit Lamivudin behandelten Patienten (n = 313). Bei den 26 mit Entecavir bzw. 28 mit Lamivudin behandelten Patienten, welche die Behandlung über 52 Wochen hinaus fortsetzten (Median 96 Wochen) hatten 96% der Entecavir-Patienten und 64% der Lamivudin-Patienten am Ende der Behandlung eine HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR]. Eine ALT-Normalisierung (≤1× ULN) trat am Ende der Behandlung bei 27% der Entecavir-Patienten und bei 21% der Lamivudin-Patienten auf. Bei den Patienten, welche die gemäss Protokoll definierten Ansprech-Kriterien erfüllten, blieb das Ansprechen während der 24 Wochen Beobachtungsphase nach der Behandlung bei 75% (83/111) der Entecavir-Responder gegenüber 73% (68/93) der Lamivudin-Responder in Studie 022 und 46% (131/286) der Entecavir-Responder gegenüber 31% (79/253) der Lamivudin-Responder in Studie 027 erhalten. Nach 48 Wochen in der Nachbeobachtungsphase verloren eine erhebliche Anzahl von HBeAg-negativen Patienten das Ansprechen.
• +HBeAg positiv (Studie 022): Die Behandlung mit Entecavir bis zu 96 Wochen (n = 354) ergab eine kumulative Ansprechrate von 80% für HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR], 87% für ALT-Normalisierung, 31% für HBeAg Serokonversion und 2% für HBsAg Serokonversion (5% für HBsAg Verlust). Bei Lamivudin (n = 355) war die kumulative Ansprechrate 39% für HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR], 79% für ALT-Normalisierung, 26% für HBeAg Serokonversion und 2% für HBsAg Serokonversion (3% für HBsAg Verlust). Bei den Patienten, welche die Behandlung über 52 Wochen hinaus fortführten (Median von 96 Wochen) hatten am Ende der Behandlung 81% von 243 mit Entecavir behandelten und 39% von 164 mit Lamivudin behandelten Patienten ein HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR] während eine ALT-Normalisierung (≤1x ULN) bei 79% der mit Entecavir behandelten Patienten und 68% der mit Lamivudin behandelten Patienten auftrat.
• +HBeAg negativ (Studie 027): Die Behandlung mit Entecavir bis zu 96 Wochen (n = 325) ergab eine kumulative Ansprechrate von 94% für HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR] und 89% für ALT-Normalisierung gegenüber 77% für HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR] und 84% für ALT-Normalisierung bei mit Lamivudin behandelten Patienten (n = 313). Bei den 26 mit Entecavir bzw. 28 mit Lamivudin behandelten Patienten, welche die Behandlung über 52 Wochen hinaus fortsetzten (Median 96 Wochen) hatten 96% der Entecavir-Patienten und 64% der Lamivudin-Patienten am Ende der Behandlung eine HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR]. Eine ALT-Normalisierung (≤1x ULN) trat am Ende der Behandlung bei 27% der Entecavir-Patienten und bei 21% der Lamivudin-Patienten auf. Bei den Patienten, welche die gemäss Protokoll definierten Ansprech-Kriterien erfüllten, blieb das Ansprechen während der 24 Wochen Beobachtungsphase nach der Behandlung bei 75% (83/111) der Entecavir-Responder gegenüber 73% (68/93) der Lamivudin-Responder in Studie 022 und 46% (131/286) der Entecavir-Responder gegenüber 31% (79/253) der Lamivudin-Responder in Studie 027 erhalten. Nach 48 Wochen in der Nachbeobachtungsphase verloren eine erhebliche Anzahl von HBeAg-negativen Patienten das Ansprechen.
• -Bei den 77 mit Entecavir behandelten Patienten, welche die Behandlung über 52 Wochen hinaus fortsetzten (Median 96 Wochen) hatten 40% der Patienten ein HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR] und 81% eine ALT-Normalisierung (≤1× ULN) am Ende der Behandlung.
• +Bei den 77 mit Entecavir behandelten Patienten, welche die Behandlung über 52 Wochen hinaus fortsetzten (Median 96 Wochen) hatten 40% der Patienten ein HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR] und 81% eine ALT-Normalisierung (≤1x ULN) am Ende der Behandlung.
• -ETV 1 mg, 1× tägl. Adefovir Dipivoxil 10 mg, 1× tägl. ETV 1 mg, 1× tägl. Adefovir Dipivoxil 10 mg, 1× tägl.
• +ETV 1 mg, 1x tägl. Adefovir Dipivoxil 10 mg, 1x tägl. ETV 1 mg, 1x tägl. Adefovir Dipivoxil 10 mg, 1x tägl.
• -·ALT (≤1× ULN)b 46/78 (59%)* 28/71 (39%) 49/78 (63%)* 33/71 (46%)
• -·Albumin (≥1× LLN)b 20/82 (24%) 14/69 (20%) 32/82 (39%) 20/69 (29%)
• -·Bilirubin (≤1× ULN)b 12/75 (16%) 10/65 (15%) 15/75 (20%) 18/65 (28%)
• -·Prothrombinzeit (≤1× ULN)b 9/95 (9%) 6/82 (7%) 8/95 (8%) 7/82 (9%)
• +·ALT (≤1x ULN)b 46/78 (59%)* 28/71 (39%) 49/78 (63%)* 33/71 (46%)
• +·Albumin (≥1x LLN)b 20/82 (24%) 14/69 (20%) 32/82 (39%) 20/69 (29%)
• +·Bilirubin (≤1x ULN)b 12/75 (16%) 10/65 (15%) 15/75 (20%) 18/65 (28%)
• +·Prothrombinzeit (≤1x ULN)b 9/95 (9%) 6/82 (7%) 8/95 (8%) 7/82 (9%)
• -b NC = F (non-completers = failure) bedeutet: Therapieabbrüche vor der Analysewoche, aufgrund von Ursachen wie Tod, fehlender Wirksamkeit, unerwünschter Ereignisse, Non-Compliance/lossto-follow-up wurden als Therapieversager (z.B. HBV-DNA ≥300 Kopien/ml) gezählt.
• +b NC = F (non-completers = failure) bedeutet: Therapieabbrüche vor der Analysewoche, aufgrund von Ursachen wie Tod, fehlender Wirksamkeit, unerwünschter Ereignisse, Non-Compliance/loss-to-follow-up wurden als Therapieversager (z.B. HBV-DNA ≥300 Kopien/ml) gezählt.
• -Studie 038 beinhaltete 67 HBeAg positive Patienten und einen HBeAg negativen Patienten mit einer HIV/HBV-Co-Infektion. Die Patienten hatten eine stabile, kontrollierte HIV Virämie (HIV RNA <400 Kopien/ml) mit einer rekurrenten HBV-Virämie unter einer HAART mit Lamivudin. Bei Beginn hatten die mit Entecavir behandelten Patienten zuvor eine Lamivudin-Therapie mit einer medianen Dauer von 4,8 Jahren und eine mediane CD4 Zahl von 494 Zellen/mm3 (einzig 5 Patienten hatten eine CD4 Zahl von <200 Zellen/mm3). Die Patienten behielten die Kombinationstherapie mit Lamivudin bei und erhielten zusätzlich entweder Entecavir 1 mg täglich (n = 51) oder ein Placebo (n = 17) während 24 Wochen. Danach wurde eine offene Behandlungsphase von weiteren 24 Wochen angeschlossen in der alle Patienten Entecavir erhielten. Nach 24 Wochen ergab sich unter Entecavir eine Reduktion der HBV-Viruslast, während unter Placebo ein leichter Anstieg gemessen wurde (-3,65 gegenüber einer Erhöhung von 0,11 log10 Kopien/ml, p <0,0001). Die ALT-Normalisierung war vergleichbar, 34% und 8%. Bei Patienten, welche ursprünglich einer Entecavir-Behandlung zugeordnet waren, betrug die Reduktion von HBV DNA nach 48 Wochen -4,20 log10 Kopien/ml, eine ALT-Normalisierung trat bei 37% der Patienten mit abnormen Ausgangs ALT-Werten auf und niemand erreichte eine HBeAg Serokonversion. Entecavir wurde bei HIV/HBV co-infizierten Patienten ohne gleichzeitige wirksame Anti-HIV-Therapie nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Co-Infektion mit HIV»).
• +Studie 038 beinhaltete 67 HBeAg positive Patienten und einen HBeAg negativen Patienten mit einer HIV/HBV-Co-Infektion. Die Patienten hatten eine stabile, kontrollierte HIV Virämie (HIV RNA <400 Kopien/ml) mit einer rekurrenten HBV-Virämie unter einer HAART mit Lamivudin. Bei Beginn hatten die mit Entecavir behandelten Patienten zuvor eine Lamivudin-Therapie mit einer medianen Dauer von 4,8 Jahren und eine mediane CD4 Zahl von 494 Zellen/mm3 (einzig 5 Patienten hatten eine CD4 Zahl von <200 Zellen/mm3). Die Patienten behielten die Kombinationstherapie mit Lamivudin bei und erhielten zusätzlich entweder Entecavir 1 mg täglich (n = 51) oder ein Placebo (n = 17) während 24 Wochen. Danach wurde eine offene Behandlungsphase von weiteren 24 Wochen angeschlossen in der alle Patienten Entecavir erhielten. Nach 24 Wochen ergab sich unter Entecavir eine Reduktion der HBV-Viruslast, während unter Placebo ein leichter Anstieg gemessen wurde (-3,65 gegenüber einer Erhöhung von 0,11 log10 Kopien/ml, p <0,0001). Die ALT-Normalisierung war vergleichbar, 34% und 8%.
• +Bei Patienten, welche ursprünglich einer Entecavir-Behandlung zugeordnet waren, betrug die Reduktion von HBV DNA nach 48 Wochen -4,20 log10 Kopien/ml, eine ALT-Normalisierung trat bei 37% der Patienten mit abnormen Ausgangs ALT-Werten auf und niemand erreichte eine HBeAg Serokonversion. Entecavir wurde bei HIV/HBV co-infizierten Patienten ohne gleichzeitige wirksame Anti-HIV-Therapie nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Co-Infektion mit HIV»).
• -Bei gesunden Probanden wurde Entecavir rasch resorbiert, mit einer maximalen Plasmakonzentration nach 0,5 bis 1,5 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht ermittelt. Aufgrund der Urin-Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs wurde die Bioverfügbarkeit auf mindestens 70% berechnet. Es besteht eine dosisabhängige Erhöhung der Cmax und der AUC-Werte nach wiederholten Dosen zwischen 0,1 und 1 mg. Der steady-state wird nach 6−10 Tagesdosen erreicht, mit einer Akkumulation von ~2×. Die Werte für Cmax und Cmin im steady-state sind bei einer Dosis von 0,5 mg 4,2 bzw. 0,3 ng/ml und bei einer Dosis von 1,0 mg 8,2 bzw. 0,5 ng/ml. Die relative Bioverfügbarkeit der Tablette wurde bei gesunden Probanden untersucht, wobei sich beide Formen als austauschbar erwiesen.
• +Bei gesunden Probanden wurde Entecavir rasch resorbiert, mit einer maximalen Plasmakonzentration nach 0,5 bis 1,5 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht ermittelt. Aufgrund der Urin-Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs wurde die Bioverfügbarkeit auf mindestens 70% berechnet. Es besteht eine dosisabhängige Erhöhung der Cmax und der AUC-Werte nach wiederholten Dosen zwischen 0,1 und 1 mg. Der steady-state wird nach 6−10 Tagesdosen erreicht, mit einer Akkumulation von ~2x. Die Werte für Cmax und Cmin im steady-state sind bei einer Dosis von 0,5 mg 4,2 bzw. 0,3 ng/ml und bei einer Dosis von 1,0 mg 8,2 bzw. 0,5 ng/ml. Die relative Bioverfügbarkeit der Tablette wurde bei gesunden Probanden untersucht, wobei sich beide Formen als austauschbar erwiesen.
• -Entecavir ist kein Substrat, Inhibitor oder Inducer des CYP450-Enzymsystems. Nach Verabreichung von14C-Entecavir an Menschen und an Ratten wurden keine oxidierten oder acetylierten Metaboliten und nur geringe Mengen an Phase-II-Metaboliten, Glukuronid- und Sulfatkonjugaten, gefunden.
• +Entecavir ist kein Substrat, Inhibitor oder Inducer des CYP450-Enzymsystems. Nach Verabreichung von 14C-Entecavir an Menschen und an Ratten wurden keine oxidierten oder acetylierten Metaboliten und nur geringe Mengen an Phase-II-Metaboliten, Glukuronid- und Sulfatkonjugaten, gefunden.
• -Entecavir wird vorwiegend über die Nieren ausgeschieden mit einer Wiederfindung von unverändertem Wirkstoff im Urin im Steady-state von ungefähr 75% der Dosis. Die renale Clearance ist unabhängig von der Dosis und liegt im Bereich zwischen 360−471 ml/min, was darauf hinweist, dass Entecavir sowohl eine glomeruläre Filtration als auch eine tubuläre Sekretion durchläuft. Nach Erreichen der maximalen Konzentrationen sanken die Entecavir-Plasmaspiegel biexponentiell mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ~128−149 Stunden; der beobachtete Substanzakkumulationsindex ist ~2× bei täglicher Dosierung, was auf eine effektive Akkumulationshalbwertszeit von ca. 24 Stunden hinweist.
• +Entecavir wird vorwiegend über die Nieren ausgeschieden mit einer Wiederfindung von unverändertem Wirkstoff im Urin im Steady-state von ungefähr 75% der Dosis. Die renale Clearance ist unabhängig von der Dosis und liegt im Bereich zwischen 360−471 ml/min, was darauf hinweist, dass Entecavir sowohl eine glomeruläre Filtration als auch eine tubuläre Sekretion durchläuft. Nach Erreichen der maximalen Konzentrationen sanken die Entecavir-Plasmaspiegel biexponentiell mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ~128−149 Stunden; der beobachtete Substanzakkumulationsindex ist ~2x bei täglicher Dosierung, was auf eine effektive Akkumulationshalbwertszeit von ca. 24 Stunden hinweist.
• -Die Entecavir-Clearance sinkt mit abnehmender Kreatininclearance. Somit wird empfohlen, die Entecavir Sandoz-Dosis bei Patienten mit einer Kreatininclearance <50 ml/min anzupassen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Eine vierstündige Hämodialyse hat ~13% der Dosis eliminiert und eine CAPD hat 0,3% der Dosis eliminiert. Die Pharmakokinetik von Entecavir nach einer Einzeldosis von 1 mg bei Patienten (ohne chronische Hepatitis-B-Infektion) ist in der nachstehenden Tabelle dargestellt.
• +Die Entecavir-Clearance sinkt mit abnehmender Kreatininclearance. Somit wird empfohlen, die Entecavir Sandoz-Dosis bei Patienten mit einer Kreatininclearance <50 ml/min anzupassen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Eine vierstündige Hämodialyse hat ~13% der Dosis eliminiert und eine CAPD hat 0,3% der Dosis eliminiert.
• +Die Pharmakokinetik von Entecavir nach einer Einzeldosis von 1 mg bei Patienten (ohne chronische Hepatitis-B-Infektion) ist in der nachstehenden Tabelle dargestellt
• -Unverändert >80 (n = 6) Schwach >50−≤80 (n = 6) Mässig 30−50 (n = 6) Schwer <30 (n = 6) Schwer, mit Hämodialyse behandelt (n = 6) Schwer, mit CAPD behandelt (n = 4)
• -Cmax (ng/ml) (CV %) 8,1 (30,7) 10,4 (37,2) 10,5 (22,7) 15,3 (33,8) 15,4 (56,4) 16,6 (29,7)
• -AUC(0-T) (ng·h/ml) (CV %) 27,9 (25,6) 51,5 (22,8) 69,5 (22,7) 145,7 (31,5) 233,9 (28,4) 221,8 (11,6)
• -CLR (ml/min) (SD) 383,2 (101,8) 197,9 (78,1) 135,6 (31,6) 40,3 (10,1) --- ---
• -CLT/F (ml/min) (SD) 588,1 (153,7) 309,2 (62,6) 226,3 (60,1) 100,6 (29,1) 50,6 (16,5) 35,7 (19,6)
• +Unverändert >80 (n = 6) Schwach >50−≤80 (n = 6) Mässig 30−50 (n = 6) Schwer <30 (n = 6) Schwer, mit Hämodialyse behandelt (n = 6) Schwer, mit CAPD behandelt (n = 4)
• +Cmax (ng/ml) (CV %) 8,1 (30,7) 10,4 (37,2) 10,5 (22,7) 15,3 (33,8) 15,4 (56,4) 16,6 (29,7)
• +AUC(0-T) (ng·h/ml) (CV %) 27,9 (25,6) 51,5 (22,8) 69,5 (22,7) 145,7 (31,5) 233,9 (28,4) 221,8 (11,6)
• +CLR (ml/min) (SD) 383,2 (101,8) 197,9 (78,1) 135,6 (31,6) 40,3 (10,1) --- ---
• +CLT/F (ml/min) (SD) 588,1 (153,7) 309,2 (62,6) 226,3 (60,1) 100,6 (29,1) 50,6 (16,5) 35,7 (19,6)
• -In einer klein angelegten Pilotstudie zur Entecavir-Anwendung bei HBV-infizierten Patienten nach Lebertransplantation unter einer stabilen Dosis Ciclosporin A (n = 5) oder Tacrolimus (n = 4) war die Entecavir-Exposition ~2× so hoch wie bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion. Die Beeinträchtigung der Nierenfunktion trug zur Erhöhung der Entecavir-Exposition bei diesen Patienten bei. Mögliche pharmakokinetische Interaktionen zwischen Entecavir und Ciclosporin A oder Tacrolimus wurden nicht formell untersucht. Die Nierenfunktion muss sorgfältig vor und während einer Entecavir-Therapie überwacht werden, wenn lebertransplantierte Patienten mit Immunsuppressiva (wie Ciclosporin oder Tacrolimus) behandelt werden oder wurden, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In einer klein angelegten Pilotstudie zur Entecavir-Anwendung bei HBV-infizierten Patienten nach Lebertransplantation unter einer stabilen Dosis Ciclosporin A (n = 5) oder Tacrolimus (n = 4) war die Entecavir-Exposition ~2x so hoch wie bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion. Die Beeinträchtigung der Nierenfunktion trug zur Erhöhung der Entecavir-Exposition bei diesen Patienten bei. Mögliche pharmakokinetische Interaktionen zwischen Entecavir und Ciclosporin A oder Tacrolimus wurden nicht formell untersucht. Die Nierenfunktion muss sorgfältig vor und während einer Entecavir-Therapie überwacht werden, wenn lebertransplantierte Patienten mit Immunsuppressiva (wie Ciclosporin oder Tacrolimus) behandelt werden oder wurden, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Hodenveränderungen wurden bei Nagern und Hunden nachgewiesen. Degenerationserscheinungen der Samenkanälchen wurden beobachtet bei einer Exposition von ≥62 bzw. ≥35x derjenigen von Menschen, die eine Dosierung von 0,5 bzw. 1,0 mg erhalten. Keine Hodenveränderungen wurden bei Affen festgestellt in einer einjährigen Studie mit Expositionen von 296x derjenigen von Menschen bei Einnahme von 0,5 mg täglich (bzw. 167x derjenigen von Menschen bei 1,0 mg).
• +Hodenveränderungen wurden bei Nagern und Hunden nachgewiesen.
• +Degenerationserscheinungen der Samenkanälchen wurden beobachtet bei einer Exposition von ≥62 bzw. ≥35x derjenigen von Menschen, die eine Dosierung von 0,5 bzw. 1,0 mg erhalten. Keine Hodenveränderungen wurden bei Affen festgestellt in einer einjährigen Studie mit Expositionen von 296x derjenigen von Menschen bei Einnahme von 0,5 mg täglich (bzw. 167x derjenigen von Menschen bei 1,0 mg).