• -Wirkstoff: Methoxyfluran.
• -Hilfsstoff: Butylhydroxytoluol (E321).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Klare, fast farblose, flüchtige Flüssigkeit bestehend aus Methoxyfluran zur Herstellung eines Dampfs zur Inhalation mithilfe des Penthrox-Inhalators.
• -Eine Flasche enthält 3 ml Methoxyfluran 99,9%.
• +Wirkstoffe
• +Methoxyfluran.
• +Hilfsstoffe
• +Butylhydroxytoluol (E321) 0.01% m/m.
• +
• -Dosierung
• +Übliche Dosierung
• -Bei älteren Patienten ist aufgrund einer möglichen Blutdrucksenkung oder Risikofaktoren für eine Nieren- oder Lebererkrankung Vorsicht geboten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Pädiatrie
• -Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren
• +Bei älteren Patienten ist aufgrund einer möglichen Blutdrucksenkung oder Risikofaktoren für eine Nieren- oder Lebererkrankung Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Kinder und Jugendliche
• -Methoxyfluran verursacht bei hohen Dosen eine signifikante Nephrotoxizität. Es wird angenommen, dass die Nephrotoxizität mit der Wirkung von metabolisch freigesetzten anorganischen Fluoridionen auf die distalen Tubuli in Verbindung steht. Bei anweisungsgemässer Anwendung zur Analgesie führt eine Einzeldosis von 3 ml Methoxyfluran zu Fluoridionen-Serumspiegeln unter 10 µmol/l. Bei Anwendung in höheren Dosen (40–60 ml) zur Anästhesie kann es ab einem Fluoridionen-Serumspiegel von 40 µmol/l zu einer signifikanten Nephrotoxizität kommen. Die Nephrotoxizität ist ausserdem abhängig von der Rate des Metabolismus. Daher können Faktoren, die den Metabolismus beschleunigen, z.B. gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Leberenzyme induzieren, das Risiko einer mit Methoxyfluran verbundenen Toxizität erhöhen. Ein erhöhtes Risiko besteht zudem bei Subgruppen von Patienten mit durch genetische Abweichungen bedingtem schnellerem Metabolismus (siehe «Interaktionen»).
• +Methoxyfluran verursacht bei hohen Dosen eine signifikante Nephrotoxizität. Es wird angenommen, dass die Nephrotoxizität mit der Wirkung von metabolisch freigesetzten anorganischen Fluoridionen auf die distalen Tubuli in Verbindung steht. Bei anweisungsgemässer Anwendung zur Analgesie führt eine Einzeldosis von 3 ml Methoxyfluran zu Fluoridionen-Serumspiegeln unter 10 µmol/l. Bei Anwendung in höheren Dosen (40–60 ml) zur Anästhesie kann es ab einem Fluoridionen-Serumspiegel von 40 µmol/l zu einer signifikanten Nephrotoxizität kommen. Die Nephrotoxizität ist ausserdem abhängig von der Rate des Metabolismus. Daher können Faktoren, die den Metabolismus beschleunigen, z. B. gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Leberenzyme induzieren, das Risiko einer mit Methoxyfluran verbundenen Toxizität erhöhen. Ein erhöhtes Risiko besteht zudem bei Subgruppen von Patienten mit durch genetische Abweichungen bedingtem schnellerem Metabolismus (siehe «Interaktionen»).
• -Methoxyfluran wird in der Leber metabolisiert. Eine erhöhte Exposition bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion kann daher zu Toxizität führen. Penthrox darf bei Patienten mit Hinweisen auf eine Leberschädigung nach Anwendung von Methoxyfluran oder Inhalation von halogenierten Anästhetika in der Vorgeschichte nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit zugrundeliegender Lebererkrankung oder mit Risiken für eine Leberfunktionsstörung (z.B. Enzyminduktoren, siehe auch «Interaktionen») sollte Penthrox mit Vorsicht angewendet werden.
• +Methoxyfluran wird in der Leber metabolisiert. Eine erhöhte Exposition bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion kann daher zu Toxizität führen. Penthrox darf bei Patienten mit Hinweisen auf eine Leberschädigung nach Anwendung von Methoxyfluran oder Inhalation von halogenierten Anästhetika in der Vorgeschichte, nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit zugrundeliegender Lebererkrankung oder mit Risiken für eine Leberfunktionsstörung (z. B. Enzyminduktoren, siehe auch «Interaktionen») sollte Penthrox mit Vorsicht angewendet werden.
• -Unterdrückung der Herz-Kreislauf-Funktion/Anwendung bei älteren Patienten
• +Unterdrückung der Herz-Kreislauf-Funktion / Anwendung bei älteren Patienten
• +Pädiatrische Neurotoxizität
• +Präklinische Studien (inklusive an fetalen Rhesusaffen) zeigen, dass die Anwendung von Anästhetika oder Sedativa, welche wie Flurane NMDA-Rezeptoren blockieren oder die GABA-erge Übertragung potenzieren, während der Zeit des schnellen Hirnwachstums oder der Synaptogenese zu einem Zellverlust im sich entwickelnden Gehirn führt, was mit anhaltenden kognitiven Defiziten verbunden sein kann. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt (siehe unter «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• +
• -Penthrox enthält den Hilfsstoff Butylhydroxytoluol (E321), ein Antioxidans. Butylhydroxytoluol kann lokale Hautreizungen (z.B. Kontaktdermatitis) oder Reizungen der Augen und Schleimhäute verursachen.
• +Penthrox enthält den Hilfsstoff Butylhydroxytoluol (E321), ein Antioxidans. Butylhydroxytoluol kann örtlich begrenzt Hautreizungen (z. B. Kontaktdermatitis),Reizungen der Augen und der Schleimhäute verursachen.
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +Über Arzneimittelinteraktionen mit Induktoren der Leberenzyme (z. B. Barbituraten), welche die Metabolisierung von Methoxyfluran beschleunigen und in einigen wenigen Fällen zu Nephrotoxizität geführt haben, wurde bei der Anwendung von Methoxyfluran in höheren narkotischen Dosen (40-60 ml) berichtet. Aufgrund der unzureichenden Datenlage konnte nicht ermittelt werden, ob die Anwendung einer analgetischen Dosis von Methoxyfluran nach Enzyminduktion zu Leberschäden führt.
• +Die Metabolisierung von Methoxyfluran wird durch CYP450-Enzyme vermittelt, insbesondere durch CYP2E1, CYP2B6 und bis zu einem gewissen Grad durch CYP2A6. Enzyminduktoren (z.B. Alkohol oder Isoniazid für CYP2E1, Phenobarbital oder Rifampicin für CYP2A6 und Carbamazepin, Efavirenz, Rifampicin oder Nevirapin für CYP2B6), welche die Metabolisierungsrate von Methoxyfluran steigern, können das Risiko einer Toxizität erhöhen, weshalb die gleichzeitige Anwendung mit Methoxyfluran zu vermeiden ist.
• +Methoxyfluran hemmt die P450-Isoenzyme CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 und 3A5 in keinem biologisch bedeutsamen Ausmass. Methoxyfluran hemmt auch nicht die BCRP-, MRP1-, MRP2-, MRP3-, MATE1-, MATE2-K-, P-gp-, NTCP-, OAT1-, OAT3-, OATP1B1-, OATP1B3-, OCT1- und OCT2-Transporter.
• +Methoxyfluran hemmte in vitro teilweise den an der Aufnahme von Gallensäuren in die Enterozyten beteiligten ASBT-Transporter. Da es sich bei Methoxyfluran jedoch um einen inhalativen und flüchtigen Wirkstoff handelt, sind diesbezüglich keine klinisch relevanten Arzneimittel-Wechselwirkungen zu erwarten, weil die Konzentration von Methoxyfluran im Darmlumen als unbedeutend anzusehen ist.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Methoxyfluran mit Medikamenten, die für ihre nephrotoxische Wirkung bekannt sind (z. B. Kontrastmittel und einige Antibiotika), sollte vermieden werden, da es zu einer additiven nephrotoxischen Wirkung kommen könnte. Zu den Antibiotika mit bekanntem nephrotoxischem Potenzial gehören Tetracyclin, Gentamicin, Colistin, Polymyxin B und Amphotericin B. Nach der Schmerzbehandlung mit Methoxyfluran sollte die Verwendung von Sevofluran als Narkosemittel vermieden werden, da Sevofluran den Fluoridserumspiegel steigert und die Nephrotoxizität von Methoxyfluran mit einem erhöhten Fluoridserumspiegel verbunden ist.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, welche dämpfend auf das zentrale Nervensystem wirken, wie Opioide, Sedativa oder Hypnotika, Allgemeinanästhetika, Phenothiazine, Beruhigungsmittel, Muskelrelaxantien, sedierende Antihistaminika und Alkohol, kann zu einer zusätzlichen sedierenden Wirkung führen. Werden Opioide in Verbindung mit Penthrox verabreicht, muss der Patient engmaschig überwacht werden.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Methoxyfluran in höheren narkotischen Dosen (40–60 ml) und Arzneimitteln wie Barbituraten, die eine Abnahme des Herzzeitvolumens bewirken, wurde über eingeschränkte Nierendurchblutung und eine dadurch zu erwartende verstärkte Wirkung auf die Nieren berichtet.
• +Die gleichzeitige Anwendung mit Substanzen, welche dämpfend auf das zentrale Nervensystem wirken, wie Opioide, Sedativa oder Hypnotika, Allgemeinanästhetika, Phenothiazine, Beruhigungsmittel, Muskelrelaxantien, sedierende Antihistaminika und Alkohol, kann zu einer zusätzlichen sedierenden Wirkung führen. Werden Opioide in Verbindung mit Penthrox verabreicht, muss der Patient engmaschig überwacht werden.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Methoxyfluran in höheren narkotischen Dosen (40–60 ml) mit Arzneimitteln wie Barbituraten, die eine Abnahme des Herzzeitvolumens bewirken, wurde über eingeschränkte Nierendurchblutung und eine dadurch zu erwartende verstärkte Wirkung auf die Nieren berichtet.
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Über Arzneimittelinteraktionen mit Induktoren der Leberenzyme (z.B. Barbituraten), welche die Metabolisierung von Methoxyfluran beschleunigen und in einigen wenigen Fällen zu Nephrotoxizität geführt haben, wurde bei der Anwendung von Methoxyfluran in höheren narkotischen Dosen (40–60 ml) berichtet. Aufgrund der unzureichenden Datenlage konnte nicht ermittelt werden, ob die Anwendung einer analgetischen Dosis von Methoxyfluran nach Enzyminduktion zu Leberschäden führt.
• -Die Metabolisierung von Methoxyfluran wird durch CYP450-Enzyme vermittelt, insbesondere durch CYP2E1 und bis zu einem gewissen Grad durch CYP2A6. Enzyminduktoren (Alkohol oder Isoniazid für CYP2E1, Phenobarbital oder Rifampicin für CYP2A6), welche die Metabolisierungsrate von Methoxyfluran steigern, können das Risiko einer Toxizität erhöhen, weshalb die gleichzeitige Anwendung mit Methoxyfluran zu vermeiden ist.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Methoxyfluran und anderen Medikamenten, die für ihre nephrotoxische Wirkung bekannt sind (z.B. Kontrastmittel und einige Antibiotika), sollte vermieden werden, da es zu einer additiven nephrotoxischen Wirkung kommen könnte. Zu den Antibiotika mit bekanntem nephrotoxischem Potenzial gehören Tetracyclin, Gentamicin, Colistin, Polymyxin B und Amphotericin B. Nach der Schmerzbehandlung mit Methoxyfluran sollte die Verwendung von Sevofluran als Narkosemittel vermieden werden, da Sevofluran den Fluoridserumspiegel steigert und die Nephrotoxizität von Methoxyfluran mit einem erhöhten Fluoridserumspiegel verbunden ist.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Tierstudien weisen hinsichtlich einer reproduktiven Toxizität auf keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen hin (siehe «Präklinische Daten»).
• +Die aus Tierversuchen mit Methoxyfluran verfügbaren Daten sind im Hinblick auf die Reproduktionstoxizität unzureichend. Publizierte tierexperimentelle Studien mit Anästhetika/sedierenden Medikamenten berichteten von unerwünschten Wirkungen auf die Gehirnentwicklung im frühen Stadium (siehe «Präklinische Daten»).
• -Penthrox sollte nicht während der Schwangerschaft (insbesondere im ersten Schwangerschaftsdrittel) angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
• +Penthrox sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
• -Methoxyfluran kann die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen. Nach Gabe von Methoxyfluran können Schwindel, Schläfrigkeit und Benommenheit auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie bei Schwindel oder Benommenheit weder ein Fahrzeug lenken noch Maschinen bedienen dürfen.
• +Penthrox hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• +Nach Gabe von Methoxyfluran können Schwindel, Schläfrigkeit und Benommenheit auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie bei Schwindel oder Benommenheit weder ein Fahrzeug lenken noch Maschinen bedienen dürfen.
• -Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000 bis <1/100), «selten» (≥1/10'000 bis <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000)
• +Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100)
• -Häufig: euphorische Stimmung.
• -Gelegentlich: Angst, Depression, unangemessener Affekt.
• +Gelegentlich: Angst, Depression, euphorische Stimmung, unangemessener Affekt.
• -Häufig: Amnesie, Dysarthrie, Geschmacksstörungen, Kopfschmerzen, Somnolenz.
• -Gelegentlich: Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie.
• +Häufig: Kopfschmerzen, Somnolenz.
• +Gelegentlich: Amnesie, Dysarthrie, Geschmacksstörungen, Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie.
• -Häufig: Hypotonie.
• -Gelegentlich: Hitzegefühl, Hypertonie.
• -Störungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
• -Häufig: Husten.
• +Gelegentlich: Hitzegefühl, Hypotonie, Hypertonie.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
• +Gelegentlich: Husten.
• -Gelegentlich: orale Beschwerden.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Gelegentlich: orale Beschwerden, Erbrechen.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Trunkenheitsgefühl.
• -Gelegentlich: Müdigkeit, Krankheitsgefühl, Schüttelfrost, Gefühl der Entspannung.
• +Gelegentlich: Müdigkeit, Krankheitsgefühl, Trunkenheitsgefühl, Schüttelfrost, Gefühl der Entspannung.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Erbrechen.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Symptome
• +Anzeichen und Symptome
• -Hohe Methoxyfluran-Dosierungen verursachen eine dosisabhängige Nephrotoxizität. Mehrere Stunden oder Tage nach wiederholter Verabreichung hoher analgetischer oder anästhetischer Dosen von Methoxyfluran kam es zu polyurischem oder oligurischem Nierenversagen.
• +Die kardio- und atemdepressiven Wirkungen sind bekannte Klasseneffekte von zur Anästhesie verwendetem hochdosiertem Methoxyfluran und anderer Anästhetika. Bei analgetischen Dosen scheinen diese Klasseneffekte nicht relevant zu sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Hohe Methoxyfluran-Dosierungen verursachen eine dosisabhängige Nephrotoxizität. Mehrere Stunden oder Tage nach wiederholter Verabreichung hoher analgetischer oder anästhetischer Dosen von Methoxyfluran kam es zu polyurischem oder oligurischem Nierenversagen
• -ATC-Code: N02BG09
• -Pharmakodynamische Wirkungen
• -Methoxyfluran gehört zur Gruppe der fluorierten Kohlenwasserstoffe. Methoxyfluran-Dampf sorgt für Schmerzlinderung, wenn er in niedrigen Dosierungen von Patienten, die bei Bewusstsein sind, inhaliert wird.
• +ATC-Code
• +N02BG09
• +Wirkungsmechanismus
• +Der Mechanismus, über den Methoxyfluran seine analgetische Wirkung entfaltet, ist nicht vollständig aufgeklärt. Zu den potenziellen Faktoren, die zur schmerzstillenden Wirkung von Methoxyfluran beitragen, gehören die Effekte auf Substanz P und β-Endorphin im Gehirn.
• +Pharmakodynamik
• +Methoxyfluran gehört zur Gruppe der fluorierten Kohlenwasserstoffe (Flurane). Methoxyfluran-Dampf sorgt für Schmerzlinderung, wenn er in niedrigen Dosierungen von Patienten, die bei Bewusstsein sind, inhaliert wird.
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Penthrox wurden in einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, Placebo-kontrollierten Studie zur Behandlung von akuten Schmerzen bei Patienten über 12 Jahren mit leichten Traumata (physische Wunden oder Verletzungen wie Knochenbrüche, Schnittwunden, Verbrennungen, Verrenkungen, Quetschungen oder Verletzungen durch Fremdkörper) nachgewiesen, die sich in der Notaufnahme vorstellten. Primärer Endpunkt war die Schmerzreduktion auf einer 100 mm Visual Analog Scale (VAS) zwischen 5 und 20 Minuten im Vergleich mit Placebo. Die basalen Schmerzwerte betrugen im Mittel 64.8 mm, bzw. 64.0 mm.
• -Die Verabreichung von Methoxyfluran (n=149) mit dem Penthrox-Inhalator führte zu einer höheren Reduktion der Schmerzintensitätswerte im Vergleich zur Placebo-Gruppe (n=149) (geschätzter Behandlungseffekt –15,1 mm; P <0,0001). Zwei Patienten (1,3%) in der Methoxyfluran-Gruppe im Vergleich zu 25 Patienten (16,8%) in der Placebo-Gruppe (P=0,0002) verlangten die Anwendung von Notfallmedikation innerhalb von 20 Minuten nach dem Beginn der Behandlung. Insgesamt 126 Patienten (84,6%) in der Methoxyfluran-Gruppe im Vergleich zu 76 Patienten (51%) in der Placebo-Gruppe berichteten nach 1 bis 10 Inhalationszügen über eine Schmerzlinderung. Veränderungen der Vitalfunktionen (Herzfrequenz, Puls, Atemfrequenz, Blutdruck, Bewusstseinsgrad und Temperatur) waren in beiden Gruppen vergleichbar. Unerwünschte Ereignisse in Bezug auf die Laborwerte der Biochemie und Hämatologie, die während der Behandlung in der Methoxyfluran-Gruppe auftraten, standen nicht in einem kausalen Zusammenhang mit der Studienmedikation.
• -In einer weiteren randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie wurden Erwachsenen, die eine Analgesie aufgrund einer geplanten Knochenmarkbiopsie unter Lokalanästhesie benötigten, Methoxyfluran mit dem Penthrox-Inhalator bzw. Placebo (maximale Dosis je 3 ml) gegeben. Die Schmerzintensität wurde mit Hilfe einer 11-Punkte-Skala basierend auf der Bewertung durch die Patienten während der Inhalation, während der Durchführung der Biopsie und am Ende der Biopsie bestimmt. Die Patienten in der Methoxyfluran-Gruppe (n=49) hatten im Mittel (SD) mit 4.9±2.1 Punkte eine niedrigere maximale Schmerzintensität im Vergleich zur Placebo-Gruppe (n=48) mit 6.0±2.2 Punkte (p=0.011). Die Gesamtmenge an Fluorid (anorganisches und organisches Fluorid) war signifikant höher in der Methoxyfluran-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe (P <0,001), wobei die Fluorid-Höchstwerte nicht über 10 μmol/l lagen. Für alle anderen Vitalfunktionen (Herzfrequenz, Atemfrequenz, Blutdruck und Temperatur) sowie für die Laborwerte der Biochemie und Hämatologie ergaben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede.
• +Klinische Wirksamkeit
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Penthrox wurden in einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, Placebo-kontrollierten Studie zur Behandlung von akuten Schmerzen bei Patienten über 12 Jahren mit leichten Traumata (physische Wunden oder Verletzungen wie Knochenbrüche, Schnittwunden, Verbrennungen, Verrenkungen, Quetschungen oder Verletzungen durch Fremdkörper) nachgewiesen, die sich in der Notaufnahme vorstellten. Primärer Endpunkt war die Schmerzreduktion auf einer 100 mm Visual Analog Scale (VAS) zwischen 5 und 20 Minuten im Vergleich mit Placebo. Die basalen Schmerzwerte betrugen im Mittel 64,8 mm, bzw. 64,0 mm.
• +Die Verabreichung von Methoxyfluran (n = 149) mit dem Penthrox-Inhalator führte zu einer höheren Reduktion der Schmerzintensitätswerte im Vergleich zur Placebo-Gruppe (n = 149) (geschätzter Behandlungseffekt –15,1 mm; P <0,0001). Zwei Patienten (1,3%) in der Methoxyfluran-Gruppe im Vergleich zu 25 Patienten (16,8%) in der Placebo-Gruppe (P = 0,0002) verlangten die Anwendung von Notfallmedikation innerhalb von 20 Minuten nach dem Beginn der Behandlung. Insgesamt 126 Patienten (84,6%) in der Methoxyfluran-Gruppe im Vergleich zu 76 Patienten (51%) in der Placebo-Gruppe berichteten nach 1 bis 10 Inhalationszügen über eine Schmerzlinderung. Veränderungen der Vitalfunktionen (Herzfrequenz, Puls, Atemfrequenz, Blutdruck, Bewusstseinsgrad und Temperatur) waren in beiden Gruppen vergleichbar. Unerwünschte Ereignisse in Bezug auf die Laborwerte der Biochemie und Hämatologie, die während der Behandlung in der Methoxyfluran-Gruppe auftraten, standen nicht in einem kausalen Zusammenhang mit der Studienmedikation.
• +In einer weiteren randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie wurden Erwachsenen, die eine Analgesie aufgrund einer geplanten Knochenmarkbiopsie unter Lokalanästhesie benötigten, Methoxyfluran mit dem Penthrox-Inhalator bzw. Placebo (maximale Dosis je 3 ml) gegeben. Die Schmerzintensität wurde mit Hilfe einer 11-Punkte-Skala basierend auf der Bewertung durch die Patienten während der Inhalation, während der Durchführung der Biopsie und am Ende der Biopsie bestimmt. Die Patienten in der Methoxyfluran-Gruppe (n = 49) hatten im Mittel (SD) mit 4,9±2,1 Punkte eine niedrigere maximale Schmerzintensität im Vergleich zur Placebo-Gruppe (n = 48) mit 6,0±2,2 Punkte (p=0,011). Die Gesamtmenge an Fluorid (anorganisches und organisches Fluorid) war signifikant höher in der Methoxyfluran-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe (P < 0,001), wobei die Fluorid-Höchstwerte nicht über 10 μmol/l lagen. Für alle anderen Vitalfunktionen (Herzfrequenz, Atemfrequenz, Blutdruck und Temperatur) sowie für die Laborwerte der Biochemie und Hämatologie ergaben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede.
• -Bei Gebrauch des Penthrox-Inhalators ist die inhalierte Konzentration von Methoxyfluran ungefähr 0,1–0,2% bei offener Verdünnungsöffnung und 0,2–0,4% bei geschlossener Verdünnungsöffnung.
• +Bei Gebrauch des Penthrox-Inhalators ist die inhalierte Konzentration von Methoxyfluran ungefähr 0,1-0,2% bei offener Verdünnungsöffnung und 0,2-0,4% bei geschlossener Verdünnungsöffnung.
• -Methoxyfluran besitzt einen hohen Öl-Gas-Koeffizienten, d.h. Methoxyfluran ist äusserst lipophil. Methoxyfluran hat eine starke Neigung, sich im Fettgewebe anzureichern, und wird aus diesem Reservoir über Tage langsam abgegeben.
• +Methoxyfluran besitzt einen hohen Öl-Gas-Koeffizienten, d. h. Methoxyfluran ist äusserst lipophil. Methoxyfluran hat eine starke Neigung, sich im Fettgewebe anzureichern, und wird aus diesem Reservoir über Tage langsam abgegeben.
• -Methoxyfluran wird in der Leber über das Cytochrom-P450-Enzymsystem, vor allem über CYP2E1 und CYP2A6, durch Abspaltung von Chlor oder O-Demethylierung zu freiem Fluorid, Oxalsäure, Difluormethoxyessigsäure und Dichloressigsäure metabolisiert. In Konzentrationen, die höher sind als die, welche nach Inhalation von analgetischen Einzeldosen von Methoxyfluran erreicht werden, können sowohl freies Fluorid als auch Oxalsäure Nierenschäden verursachen. Methoxyfluran weist im Vergleich zu anderen halogenierten Methylethylethern einen höheren Metabolisierungsgrad auf und neigt stärker dazu, sich im Fettgewebe anzureichern. Methoxyfluran wird daher langsam aus dem im Fettgewebe gebildeten Reservoir freigesetzt und steht über mehrere Tage zur Biotransformation zur Verfügung.
• +Methoxyfluran wird in der Leber über das Cytochrom-P450-Enzymsystem, vor allem über CYP2E1, CYP2B6 und CYP2A6, durch Abspaltung von Chlor oder O-Demethylierung zu freiem Fluorid, Oxalsäure, Difluormethoxyessigsäure und Dichloressigsäure metabolisiert. In Konzentrationen, die höher sind als die, welche nach Inhalation von analgetischen Einzeldosen von Methoxyfluran erreicht werden, können sowohl freies Fluorid als auch Oxalsäure Nierenschäden verursachen. Methoxyfluran weist im Vergleich zu anderen halogenierten Methylethylethern einen höheren Metabolisierungsgrad auf und neigt stärker dazu, sich im Fettgewebe anzureichern. Methoxyfluran wird daher langsam aus dem im Fettgewebe gebildeten Reservoir freigesetzt und steht über mehrere Tage zur Biotransformation zur Verfügung.
• -Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• -Wiederholte intermittierende oder kontinuierliche Gabe von subanästhetischen Methoxyfluran-Dosen (200 ppm (0,02%)) während 7 h/Tag, 5 Tage/Woche und eine Gesamtdauer von 7 Wochen führten bei Ratten, Meerschweinchen oder Kaninchen nicht zu renalen Effekten. Begrenzte und meist reversible hepatische Veränderungen wurden bei mehreren Spezies auch bei tieferen Dosen beobachtet (Fettmetamorphose, erhöhte ALAT-/ASAT-Werte). Obwohl kein NOAEL für diese hepatischen Effekte bestimmt werden konnte, wurden diese Effekte bei genug hohen Expositionen beobachtet, so dass die Entwicklung schwerwiegender Veränderungen in der Leber unter der normalen einmaligen oder kurzfristigen intermittierenden klinischen Anwendung des Präparates wahrscheinlich nicht zu erwarten ist.
• +Toxizität bei Einzelgabe und wiederholter Verabreichung
• +Die Verabreichung von hochdosiertem, anästhetisch wirksamem Methoxyfluran an Ratten war mit renalen tubulären Nekrosen und mitochondrialen Schwellungen assoziiert.Wiederholte intermittierende oder kontinuierliche Gabe von subanästhetischen Methoxyfluran-Dosen (200 ppm (0,02%)) während 7 h/Tag, 5 Tage/Woche und eine Gesamtdauer von 7 Wochen führten bei Ratten, Meerschweinchen oder Kaninchen nicht zu renalen Effekten. Begrenzte und meist reversible hepatische Veränderungen wurden bei mehreren Spezies auch bei tieferen Dosen beobachtet (Fettmetamorphose, erhöhte ALAT-/ASAT-Werte).
• +In einer 14-Tage-Studie in Ratten mit 6-stündiger kontinuierlicher Inhalation von Methoxyfluran bis zu 500 ppm/Tag wurden in der Niere minimale Vakuolisierung der kortikalen Tubuli und in der Leber eine minimale/leichte zentrilobuläre Vakuolisierung beobachtet. Die Methoxyfluran- und Fluorid-Plasmaexposition (AUC) der Tiere bei 500 ppm/Tag war niedriger bzw. vergleichbar mit der geschätzten klinischen Exposition bei einer 6 mL-Dosis.
• +In einer 14-Tage-Studien in Hunden mit 90-minütiger kontinuierlicher Inhalation von Methoxyfluran bis zu 2000 ppm/Tag wurden keine auffälligen Nierenbefunde festgestellt; in der Leber fand sich eine minimale/leichte zentrilobuläre Glykogenakkumulation. In der Hochdosisgruppe gab es ausserdem mikroskopische Veränderungen in Thymus (Atrophie) und Knochenmark (reduzierte Hämatopoese). Die Methoxyfluran- und Fluorid-Plasmaexposition (AUC) der Tiere beim NOAEL (750 ppm/Tag) war niedriger als die geschätzte klinische Exposition bei einer 6 mL-Dosis.
• +Veröffentlichte Studien bei Tieren (einschliesslich Primaten) in Dosen, die eine leichte bis mässige Betäubung bewirkten, zeigten, dass die Anwendung von Narkosemitteln während der Zeit des schnellen Hirnwachstums oder der Synaptogenese zu einem Zellverlust im sich entwickelnden Gehirn führt, was mit anhaltenden kognitiven Defiziten verbunden sein kann. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nicht über 30 °C lagern. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• +Nicht über 30°C lagern.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -1. Es ist sicherzustellen, dass die Aktivkohlekammer in die Verdünnungsöffnung oben am Penthrox-Inhalator eingesetzt ist. (image)
• -2. Die Verschlusskappe der Flasche von Hand entfernen. (image)
• - Alternativ kann die Verschlusskappe mit dem Unterteil des Penthrox-Inhalators durch eine halbe Umdrehung gelöst werden. Den Inhalator von der Flasche trennen und den Verschluss der Flasche von Hand entfernen. (image)
• -3. Den Penthrox-Inhalator mit dem Mundstück nach unten im 45°-Winkel halten und den gesamten Inhalt einer Penthrox-Flasche in das Unterteil des Inhalators giessen, während dieser gedreht wird. (image)
• -4. Die Handgelenkschlaufe um das Handgelenk des Patienten legen. Der Patient inhaliert über das Mundstück des Penthrox-Inhalators, bis die Schmerzlinderung eintritt. Die ersten Atemzüge erfolgen langsam, danach ist normal durch den Inhalator zu atmen. (image)
• -5. Der Patient muss durch den Penthrox-Inhalator ausatmen. Der ausgeatmete Dampf wird durch die Aktivkohlekammer geleitet, wo das ausgeatmete Methoxyfluran adsorbiert wird, damit die umgebenden Personen Methoxyfluran nicht ausgesetzt werden. (image)
• -6. Für eine stärkere Schmerzlinderung kann der Patient beim Inhalieren mit dem Finger die Verdünnungsöffnung an der Aktivkohlekammer verschliessen. (image)
• -7. Zur Erreichung einer angemessenen Schmerzlinderung sollte der Patient angehalten werden, mit Unterbrechungen zu inhalieren. Bei kontinuierlicher Inhalation reduziert sich die Anwendungsdauer. Die niedrigste Dosis, die zur Schmerzlinderung benötigt wird, soll verabreicht werden. Ist nach dem Aufbrauchen des Methoxyflurans der ersten Flasche weitere Schmerzlinderung erforderlich, kann eine zweite 3-ml-Flasche mit demselben Inhalator beim Wiederholen des obigen Vorgehens ab Schritt 2 verwendet werden. Es besteht keine Notwendigkeit, die Aktivkohle-Kammer zu ersetzen. Alternativ kann ein zweiter vorbereiteter Inhalator von einer neuen Kombinationspackung genommen werden, in dem das obigen Vorgehen ab Schritt 1 durchgeführt wird. (image)
• -8. Die Penthrox-Flasche nach dem Laden des Penthrox-Inhalators wieder mit der Verschlusskappe verschliessen. Den benutzten Penthrox-Inhalator und die verwendete Flasche in den beigefügten Plastikbeutel geben, diesen verschliessen und sachgerecht entsorgen. (image)
• -
• +1.Es ist sicherzustellen, dass die Aktivkohlekammer in die Verdünnungsöffnung oben am Penthrox-Inhalator eingesetzt ist.
• +(image)
• +2.Die Verschlusskappe der Flasche von Hand entfernen.
• +(image)
• +Alternativ kann die Verschlusskappe mit dem Unterteil des Penthrox-Inhalators durch eine halbe Umdrehung gelöst werden. Den Inhalator von der Flasche trennen und den Verschluss der Flasche von Hand entfernen.
• +(image)
• +3.Den Penthrox-Inhalator mit dem Mundstück nach unten im 45°-Winkel halten und den gesamten Inhalt einer Penthrox-Flasche in das Unterteil des Inhalators giessen, während dieser gedreht wird.
• +(image)
• +4.Die Handgelenkschlaufe um das Handgelenk des Patienten legen. Der Patient inhaliert über das Mundstück des Penthrox-Inhalators, bis die Schmerzlinderung eintritt. Die ersten Atemzüge erfolgen langsam, danach ist normal durch den Inhalator zu atmen.
• +(image)
• +5.Der Patient muss durch den Penthrox-Inhalator ausatmen. Der ausgeatmete Dampf wird durch die Aktivkohlekammer geleitet, wo das ausgeatmete Methoxyfluran adsorbiert wird, damit die umgebenden Personen Methoxyfluran nicht ausgesetzt werden.
• +(image)
• +6.Für eine stärkere Schmerzlinderung kann der Patient beim Inhalieren mit dem Finger die Verdünnungsöffnung an der Aktivkohlekammer verschliessen.
• +(image)
• +7.Zur Erreichung einer angemessenen Schmerzlinderung sollte der Patient angehalten werden, mit Unterbrechungen zu inhalieren. Bei kontinuierlicher Inhalation reduziert sich die Anwendungsdauer. Die niedrigste Dosis, die zur Schmerzlinderung benötigt wird, soll verabreicht werden.
• +(image)
• +Ist nach dem Aufbrauchen des Methoxyflurans der ersten Flasche weitere Schmerzlinderung erforderlich, kann eine zweite 3-ml-Flasche mit demselben Inhalator beim Wiederholen des obigen Vorgehens ab Schritt 2 verwendet werden. Es besteht keine Notwendigkeit, die Aktivkohle-Kammer zu ersetzen. Alternativ kann ein zweiter vorbereiteter Inhalator von einer neuen Kombinationspackung genommen werden, in dem das obigen Vorgehen ab Schritt 1 durchgeführt wird.
• +8.Die Penthrox-Flasche nach dem Laden des Penthrox-Inhalators wieder mit der Verschlusskappe verschliessen.
• +Den benutzten Penthrox-Inhalator und die verwendete Flasche in den beigefügten Plastikbeutel geben, diesen verschliessen und sachgerecht entsorgen.
• +(image)
• -66533 (Swissmedic).
• +66533 (Swissmedic)
• -Kombinationspackung mit einer 3-ml-Flasche, einem Penthrox-Inhalator und einer Aktivkohlekammer (1er- oder 10er-Packungen) [B].
• -3-ml-Flasche (10er-Packung) [B].
• +Kombinationspackung mit einer 3-ml-Flasche, einem Penthrox-Inhalator und einer Aktivkohlekammer (1er- oder 10er-Packungen) [B]
• +3-ml-Flasche (10er-Packung) [B]
• -Future Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon.
• +Future Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon
• -November 2018.
• +September 2020