• -·Als Monotherapie bei Patienten mit einer Unverträglichkeit oder Kontraindikation für Metformin
• -·In Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit» für Ergebnisse zu den in klinischen Studien untersuchten Kombinationen)
• +·Als Monotherapie bei Patienten mit einer Unverträglichkeit oder Kontraindikation für Metformin.
• +·In Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit» für Ergebnisse zu den in klinischen Studien untersuchten Kombinationen).
• +Für Studienergebnisse zu Kombinationen von Therapien, Auswirkungen auf die glykämische Kontrolle, kardiovaskulären Ereignisse und die untersuchten Populationen siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen».
• -Bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) unter 60 ml/min/1,73 m2 oder Kreatininclearance (CrCl) unter 60 ml/min wird der Beginn der Behandlung mit Steglatro nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Eingeschränkte Nierenfunktion).
• -Bei Patienten deren eGFR oder CrCl dauerhaft unter <60 ml/min/1,73 m2 bzw. <60 ml/min abfällt, sollte die Behandlung mit Steglatro abgesetzt werden.
• +Bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) unter 45 ml/min/1,73 m2 oder Kreatininclearance (CrCl) unter 45 ml/min wird der Beginn der Behandlung mit Steglatro für die glykämische Kontrolle nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Eingeschränkte Nierenfunktion).
• +Bei Patienten deren eGFR oder CrCl dauerhaft unter <45 ml/min/1,73 m2 bzw. <45 ml/min abfällt, sollte die Behandlung mit Steglatro abgesetzt werden.
• -Seltene Fälle von DKA, einschliesslich lebensbedrohlicher Fälle, wurden in klinischen Studien und nach Markteinführung bei Patienten berichtet, die mit Natrium-Glukose-Co-Transporter-2-(SGLT2)-Inhibitoren behandelt wurden, und auch in klinischen Studien mit Ertugliflozin wurden entsprechende Fälle gemeldet. In einer Reihe von Fällen zeigte sich ein atypisches Krankheitsbild mit nur mässig erhöhten Blutzuckerwerten unter 14 mmol/l (250 mg/dl).
• +Seltene Fälle von DKA, einschliesslich lebensbedrohlicher Fälle, wurden in klinischen Studien und nach Markteinführung bei Patienten berichtet, die mit Natrium-Glukose-Co-Transporter-2-(SGLT2)-Inhibitoren (Ertugliflozin inbegriffen) behandelt wurden. In einer Reihe von Fällen zeigte sich ein atypisches Krankheitsbild mit nur mässig erhöhten Blutzuckerwerten unter 14 mmol/l (250 mg/dl).
• -Hypotonie/Volumendepletion
• -Steglatro verursacht eine osmotische Diurese, die zu einer intravasalen Volumenkontraktion führen kann. Nach Beginn der Therapie mit Steglatro kann es daher zu einer symptomatischen Hypotonie kommen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder CrCl <60 ml/min), älteren Patienten (≥65 Jahre), Patienten unter Diuretika, einschliesslich Schleifendiuretika, oder Patienten unter ACE-Hemmer oder Angiotensinrezeptorblocker (ARB). Vor der ersten Verabreichung von Steglatro sollte der Volumenstatus beurteilt und bei Bedarf korrigiert werden. Nach Beginn der Behandlung sollten die Patienten entsprechend auf Anzeichen und Symptome überwacht werden.
• +Volumendepletion
• +Steglatro kann eine intravasale Volumenkontraktion verursachen, die sich mitunter als symptomatische Hypotonie oder akute vorübergehende Veränderungen des Kreatinins manifestieren kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine eingeschränkte Nierenfunktion (eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder CrCl <60 ml/min), höheres Alter (≥65 Jahre) sowie eine Behandlung mit Diuretika (einschliesslich Schleifendiuretika), ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB) stellen Risikofaktoren für eine Volumendepletion oder Hypotonie dar. Bei allen Patienten mit einem dieser Risikofaktoren sollte vor der ersten Verabreichung von Steglatro der Volumenstatus sorgfältig abgeklärt und bei Bedarf korrigiert werden. Nach Beginn der Behandlung sollten die Patienten entsprechend auf Anzeichen und Symptome einer Volumendepletion überwacht werden.
• -Die Behandlung mit Steglatro sollte bei Patienten mit einer eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl <60 ml/min nicht begonnen werden.
• -Die Überwachung der Nierenfunktion wird wie folgt empfohlen:
• +Die Behandlung mit Steglatro sollte bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl <45 ml/min nicht begonnen werden. Die Überwachung der Nierenfunktion wird wie folgt empfohlen:
• -·Bei Abnahme der Nierenfunktion in die Nähe des Grenzwertes für eine mässige Einschränkung der Nierenfunktion, halb- bis vierteljährlich. Bei dauerhafter Abnahme der eGFR bzw. CrCl unter 60 ml/min/1,73 m2 bzw. 60 ml/min wird empfohlen die Behandlung mit Steglatro abzusetzen.
• +·Bei Abnahme der Nierenfunktion in die Nähe des Grenzwertes für eine mässige Einschränkung der Nierenfunktion, halb- bis vierteljährlich. Bei dauerhafter Abnahme der eGFR bzw. CrCl unter 45 ml/min/1,73 m2 bzw. 45 ml/min wird empfohlen die Behandlung mit Steglatro abzusetzen.
• -Im Rahmen einer laufenden klinischen Studie zur Untersuchung von Ertugliflozin als Add-on zu einer bestehenden Therapie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und einer bestätigten kardiovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte, wurde bei den Patienten unter Ertugliflozin ein Anstieg von Amputationen an den unteren Gliedmassen (hauptsächlich der Zehe) um etwa das 1,2-1,6-Fache beobachtet. Eine erhöhte Anzahl Fälle von Amputationen an den unteren Gliedmassen (hauptsächlich der Zehe) wurde auch in Langzeitstudien mit einem anderen SGLT2-Inhibitor beobachtet. Da ein zugrundeliegender Mechanismus nicht geklärt wurde, sind Risikofaktoren für eine Amputation, neben den allgemeinen Risikofaktoren, nicht bekannt. Es ist nicht bekannt, ob dies einen Klasseneffekt darstellt..
• +Ähnlich wie für andere SGLT2-Inhibitoren beschrieben, wurde in einer grossen kardiovaskulären Studie (VERTIS-CV) mit Ertugliflozin (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit») ein numerischer Anstieg der Inzidenz nicht-traumatischer Amputationen der unteren Gliedmassen (hauptsächlich der Zehe/n) unter der Behandlung mit Ertugliflozin (5 mg und 15 mg gepoolt) im Vergleich zu Placebo beobachtet (Ereignisrate pro 100 Patienten-Beobachtungsjahre: 0,59 versus 0,47). Der Unterschied in der Ereignisrate [95% KI] zwischen Ertugliflozin (5 mg und 15 mg gepoolt) und Placebo betrug 0,11 [-0,08; 0,34]. Risikofaktoren für eine Amputation, ausser den allgemeinen Risikofaktoren, sind bisher keine bekannt.
• -Ältere Patienten könnten ein erhöhtes Risiko für Volumendepletion haben. Bei Patienten ab 65 Jahren unter Ertugliflozin wurde gegenüber jüngeren Patienten eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion verzeichnet. Es wird erwartet, dass Steglatro bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine verminderte Wirksamkeit hat (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Ältere Patienten haben ein erhöhtes Risiko für Volumendepletion. Unter der Behandlung mit Ertugliflozin kam es speziell bei Patienten in der Altersgruppe ab 65 Jahren zu einer Erhöhung der Inzidenz unerwünschter Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion. Ausserdem ist in dieser Altersgruppe das Risiko von Therapieabbrüchen aufgrund mit Ertugliflozin-assoziierter unerwünschter Wirkungen am stärksten erhöht.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Die Daten zu den unerwünschten Wirkungen, welche unten aufgeführt sind, stammen hauptsächlich aus einem Pool von drei 26-wöchigen placebokontrollierten Studien. Steglatro wurde in einer Studie als Monotherapie und in zwei Studien als Add-on-Therapie verwendet (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“, Klinische Wirksamkeit). Diese Daten umfassen eine Exposition von 1029 Patienten gegenüber Steglatro mit einer mittleren Expositionsdauer von ca. 25 Wochen. Die Patienten erhielten einmal täglich Steglatro 5 mg (N=519), Steglatro 15 mg (N=510) oder Placebo (N=515).
• +Die Daten zu den unerwünschten Wirkungen, welche unten aufgeführt sind, stammen hauptsächlich aus einem Pool von drei 26-wöchigen placebokontrollierten Studien. Steglatro wurde in einer Studie als Monotherapie und in zwei Studien als Add-on-Therapie verwendet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit). Diese Daten umfassen eine Exposition von 1029 Patienten gegenüber Steglatro mit einer mittleren Expositionsdauer von ca. 25 Wochen. Die Patienten erhielten einmal täglich Steglatro 5 mg (N=519), Steglatro 15 mg (N=510) oder Placebo (N=515).
• -Sehr häufig: vulvovaginale Pilzinfektion und andere Pilzinfektionen des weiblichen Genitaltrakts (9,1% unter Ertugliflozin 5 mg, 12,2% unter Ertugliflozin 15 mg)*,†
• +Sehr häufig: vulvovaginale Pilzinfektion und andere Pilzinfektionen des weiblichen Genitaltrakts (9,1% unter Ertugliflozin 5 mg, 12,2% unter Ertugliflozin 15 mg)*,†, Harnwegsinfektionen†
• -Häufig: Häufigeres Wasserlassen‡
• +Häufig: Häufigeres Wasserlassen
• +Gelegentlich: Dysurie
• -Häufig: Durst��
• +Häufig: Durst��
• -Gelegentlich: Kreatinin im Blut erhöht/glomeruläre Filtrationsrate erniedrigt†, Low density Lipoprotein erhöht¶
• +Gelegentlich: Kreatinin im Blut erhöht/glomeruläre Filtrationsrate erniedrigt†, Low density Lipoprotein erhöht#
• -‡ Umfasst: Pollakisurie, Harndrang, Polyurie, vermehrte Harnausscheidung und Nykturie.
• -�� Umfasst: Durst und Polydipsie.
• -¶ Mittlere prozentuale Veränderungen vom Baseline-LDL-C gegenüber Placebo betrugen 2,6% bzw. 5,4% für Steglatro 5 mg bzw. Steglatro 15 mg.
• +§ Umfasst: Pollakisurie, Harndrang, Polyurie, vermehrte Harnausscheidung und Nykturie.
• +�� Umfasst: Durst und Polydipsie.
• +# Mittlere prozentuale Veränderungen vom Baseline-LDL-C gegenüber Placebo betrugen 2,6% bzw. 5,4% für Steglatro 5 mg bzw. Steglatro 15 mg.
• +In den VERTIS-CV Teilstudien betrug die Inzidenz dokumentierter hypoglykämischer Ereignisse in den Studienarmen Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo bei Gabe von Ertugliflozin a) zusätzlich zu Insulin ± Metformin 39,4%, 38,9% und 37,5%, b) zusätzlich zu einem Sulfonylharnstoff 7,3%, 9,3% und 4,2%, und c) zusätzlich zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff 20,0%, 26,5% und 14,5%.
• +
• -Im Rahmen des klinischen Studienprogramms wurde bei 3 der 3409 (0,1%) Patienten unter Steglatro (alle mit der nicht zugelassenen Dosierung von 15 mg) und 0,0% der Patienten in der Vergleichsgruppe eine Ketoazidose festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Diabetische Ketoazidose).
• +In der VERTIS-CVStudie wurde bei 19 (0,3%) Patienten unter Ertugliflozin und bei 2 (0,1%) Patienten unter Placebo eine Ketoazidose festgestellt. In sieben weiteren klinischen Studien der Phase 3 des Steglatro-Entwicklungsprogramms wurde bei 3 (0,1%) Patienten unter Steglatro (alle mit der nicht zugelassenen Dosierung von 15 mg) und 0,0% der Patienten in der Vergleichsgruppe eine Ketoazidose festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Diabetische Ketoazidose).
• -Renale unerwünschte Wirkungen (z.B. akute Nierenschädigung, eingeschränkte Nierenfunktion, akutes prärenales Versagen) können bei Patienten unter Steglatro auftreten, insbesondere bei solchen mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion; bei diesen Patienten lag die Inzidenz renaler unerwünschter Wirkungen bei 2,5%, 1,3% bzw. 0,6% unter Steglatro 5 mg, Steglatro 15 mg bzw. Placebo.
• +Auch in der VERTIS-CVStudie zeigte sich initial unter der Behandlung mit Ertugliflozin ein Anstieg des Serumkreatinins und eine Abnahme des eGFR. Langfristig (bis zu 60 Monate Beobachtungsdauer) war die Behandlung mit Steglatro im Vergleich zu Placebo jedoch mit einem langsameren Anstieg des Serumkreatinins/Rückgang der eGFR verbunden.
• +In der VERTIS-CV Studie betrug die Inzidenz renaler unerwünschter Wirkungen (z.B. akute Nierenverletzung, Einschränkung der Nierenfunktion, akute prärenale Insuffizienz) in der Gesamtpopulation 4,7%, 4,2% bzw. 4,3% bei Patienten, die mit Placebo, Steglatro 5 mg bzw. Steglatro 15 mg behandelt wurden, und 10,2%, 9,7% bzw. 10,0% bei Patienten mit einer eGFR von 30 bis <60 ml/min/1,73 m2, die mit Placebo, Steglatro 5 mg bzw. Steglatro 15 mg behandelt wurden.
• +Harnwegsinfektionen
• +In der VERTIS-CV Studie traten Harnwegsinfektionen (z.B. Harnwegsinfektionen, Zystitis, Dysurie) bei 12,2%, 12,0% und 10,2% der Patienten auf, die mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo behandelt wurden. Die Inzidenz schwerwiegender Harnwegsinfektionen betrug 0,9%, 0,4% und 0,8% mit Ertugliflozin5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo.
• -Im Rahmen des klinischen Studienprogramms war die Inzidenz von malignen Erkrankungen mit Beginn von mehr als 6 Monaten nach der ersten Dosis der Studienmedikation in allen Gruppen gering, aber es gab ein numerisches Ungleichgewicht bei der Verwendung von Ertugliflozin 15 mg (1,0%) im Vergleich zu Ertugliflozin 5 mg (0,3%) und dem Vergleichspräparat (0,6%). Die bei Patienten unter Ertugliflozin gemeldeten malignen Erkrankungen spiegelten ein breites Spektrum von nicht verwandten Neoplasmen wieder, sowohl feste als auch hämatologische, ohne auffallendes zeitliches Muster des Auftretens. In den tierexperimentellen Daten wurden keine Hinweise auf Karzinogenität oder Mutagenität gefunden (siehe «Präklinische Daten»). Unter Berücksichtigung fehlender Tumorbefunde in nicht-klinischen Studien und des nicht erhöhten Risikos für einen bestimmten Tumortypen wird ein kausaler Zusammenhang als unwahrscheinlich angesehen.
• +Im Rahmen des klinischen Studienprogramms war die Inzidenz von malignen Erkrankungen mit Beginn von mehr als 6 Monaten nach der ersten Dosis der Studienmedikation in allen Gruppen gering, aber es gab ein numerisches Ungleichgewicht bei der Verwendung von Ertugliflozin 15 mg (1,0%) im Vergleich zu Ertugliflozin 5 mg (0,3%) und dem Vergleichspräparat (0,6%). Die bei Patienten unter Ertugliflozin gemeldeten malignen Erkrankungen spiegelten ein breites Spektrum von nicht verwandten Neoplasmen wider, sowohl feste als auch hämatologische, ohne auffallendes zeitliches Muster des Auftretens. In den tierexperimentellen Daten wurden keine Hinweise auf Karzinogenität oder Mutagenität gefunden (siehe «Präklinische Daten»). Unter Berücksichtigung fehlender Tumorbefunde in nicht-klinischen Studien und des nicht erhöhten Risikos für einen bestimmten Tumortypen wird ein kausaler Zusammenhang als unwahrscheinlich angesehen.
• -Im Rahmen des klinischen Studienprogramms waren insgesamt 876 (25,7%) Patienten, die mit Steglatro behandelt wurden, 65 Jahre alt und älter; 152 (4,5%) Patienten unter Steglatro waren mindestens 75 Jahre alt. Bei Patienten ab 65 Jahren wurde gegenüber jüngeren Patienten eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion verzeichnet; entsprechende Ereignisse wurden bei 2,2%, 2,6% und 1,1% der Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. unter dem Vergleichspräparat gemeldet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Hypotonie/Volumendepletion).
• +In sieben klinischen Studien der Phase 3 des Steglatro-Entwicklungsprogramms waren insgesamt 876 (25,7%) Patienten, die mit Steglatro behandelt wurden, 65 Jahre alt und älter; 152 (4,5%) Patienten unter Steglatro waren mindestens 75 Jahre alt. Bei Patienten ab 65 Jahren wurde gegenüber jüngeren Patienten eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion verzeichnet; entsprechende Ereignisse wurden bei 2,2%, 2,6% und 1,1% der Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. unter dem Vergleichspräparat gemeldet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Hypotonie/Volumendepletion).
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Steglatro wurden in 7 multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebo- oder mittels aktivem Vergleichspräparat kontrollierten klinischen Phase-3-Studien an 4'863 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 untersucht. Diese Studien umfassten verschiedene Untergruppen bezüglich Rasse (Weisse, Schwarze, Asiaten und andere) oder Ethnie (Hispanier und Personen anderer ethnischer Zugehörigkeit); die Patienten waren im Mittel ca. 57,8 Jahre alt.
• -Steglatro wurde als Monotherapie sowie in Kombination mit Metformin und/oder einem Dipeptidyl-Peptidase-4-(DPP-4-)Inhibitor untersucht. Steglatro wurde darüber hinaus in Kombination mit gängigen Diabetesbehandlungen, einschliesslich Insulin und einem Sulfonylharnstoff, bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und mässig eingeschränkter Nierenfunktion untersucht.
• -Die Behandlung mit Steglatro führte bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in Monotherapie oder in Kombination mit Metformin und/oder einem DPP-4-Inhibitor nach 26 Behandlungswochen zu einer klinisch und statistisch signifikanten Verbesserung von HbA1c und Nüchternplasmaglukose (FPG) gegenüber Placebo. In einer 52-wöchigen Studie blieb die glykämische Kontrolle (HbA1c) unter Behandlung mit Ertugliflozin erhalten.
• -Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die mit Steglatro behandelt wurden, war die Verbesserung des HbA1c in den nach Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, geographischer Region, BMI zu Studienbeginn und Dauer des Diabetes mellitus Typ 2 definierten Untergruppen allgemein ähnlich. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und moderat eingeschränkter Nierenfunktion war die Behandlung mit Steglatro gegenüber Placebo hinsichtlich der Senkung des HbA1c nicht überlegen.
• +Glykämische Kontrollstudien in Patienten mit Diabetes Typ 2
• +Ertugliflozin wurde als Monotherapie und in Kombination mit Metformin, Sitagliptin, einem Sulfonylharnstoff, Insulin (mit oder ohne Metformin), Metformin plus Sitagliptin, Metformin plus einem Sulfonylharnstoff untersucht und mit einem Sulfonylharnstoff (Glimepirid) verglichen. Ertugliflozin wurde auch bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und mässig eingeschränkter Nierenfunktion untersucht.
• +Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 reduzierte die Behandlung mit Ertugliflozin das Hämoglobin A1c (HbA1c) im Vergleich zu Placebo. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die mit Ertugliflozin behandelt wurden, war die Verbesserung des HbA1c in den nach Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, geographischer Region, BMI zu Studienbeginn und Dauer des Diabetes mellitus Typ 2 definierten Untergruppen allgemein ähnlich.
• -Insgesamt 461 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, der unter Diät und körperlicher Aktivität nicht ausreichend eingestellt war, nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen 26-wöchigen, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Steglatro als Monotherapie teil. Diese Patienten erhielten keine antihyperglykämische Hintergrundtherapie und wurden per Randomisierung einer Behandlung mit Steglatro 5 mg, Steglatro 15 mg oder Placebo einmal täglich zugeteilt.
• -In Woche 26 zeigte sich unter Steglatro eine statistisch signifikante Verbesserung von HbA1c, FPG, Körpergewicht und postprandialer Glukose nach 2 Stunden (2-h-PPG) gegenüber Placebo. Unter Steglatro erreichte zudem ein grösserer Anteil von Patienten ein HbA1c <7% im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 3).
• -Tabelle 3: Ergebnisse einer placebokontrollierten Monotherapiestudie mit Steglatro in Woche 26*
• - Steglatro 5 mg Placebo
• +Insgesamt 461 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, der unter Diät und körperlicher Aktivität nicht ausreichend eingestellt war, nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen 26-wöchigen, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin als Monotherapie teil. Diese Patienten erhielten keine antihyperglykämische Hintergrundtherapie und wurden per Randomisierung einer Behandlung mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg oder Placebo einmal täglich zugeteilt.
• +In Woche 26 zeigte sich unter Ertugliflozin eine statistisch signifikante Verbesserung von HbA1c, FPG, Körpergewicht und postprandialer Glukose nach 2 Stunden (2-h-PPG) gegenüber Placebo. Unter Ertugliflozin erreichte zudem ein grösserer Anteil von Patienten ein HbA1c <7% im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 3).
• +Tabelle 3: Ergebnisse einer placebokontrollierten Monotherapiestudie mit Ertugliflozin in Woche 26*
• + Ertugliflozin 5 mg Placebo
• -† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Behandlung, Zeit, vorherige antihyperglykämische Medikation, eGFR zu Studienbeginn und Zeit/Behandlung-Interaktion.
• +† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Zeit, vorherige antihyperglykämische Medikation, eGFR zu Studienbeginn und Zeit/Behandlung-Interaktion.
• -Steglatro als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin
• -Insgesamt 621 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, der unter einer Metformin-Monotherapie (≥1500 mg/Tag) nicht ausreichend eingestellt war, nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, 26wöchigen, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Steglatro in Kombination mit Metformin teil. Die Patienten wurden per Randomisierung einer Behandlung mit Steglatro 5 mg, Steglatro 15 mg oder Placebo einmal täglich zusätzlich zur weitergeführten Hintergrundtherapie mit Metformin zugeteilt.
• -In Woche 26 zeigte sich unter Steglatro eine statistisch signifikante Verbesserung von HbA1c, FPG und Körpergewicht im Vergleich zu Placebo. Die Behandlung mit Steglatro führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des systolischen und diastolischen Blutdrucks im Vergleich zu Placebo. Unter Steglatro erreichte zudem ein grösserer Anteil von Patienten ein HbA1c <7% im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 4).
• -Tabelle 4: Ergebnisse einer placebokontrollierten Studie mit Steglatro in Kombination mit Metformin in Woche 26*
• - Steglatro 5 mg Placebo
• +Kombinationstherapien
• +Ertugliflozin als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin
• +Insgesamt 621 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, der unter einer Metformin-Monotherapie (≥1500 mg/Tag) nicht ausreichend eingestellt war, nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, 26wöchigen, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin in Kombination mit Metformin teil. Die Patienten wurden per Randomisierung einer Behandlung mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg oder Placebo einmal täglich zusätzlich zur weitergeführten Hintergrundtherapie mit Metformin zugeteilt.
• +In Woche 26 zeigte sich unter Ertugliflozin eine statistisch signifikante Verbesserung von HbA1c, FPG und Körpergewicht im Vergleich zu Placebo. Die Behandlung mit Ertugliflozin führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des systolischen und diastolischen Blutdrucks im Vergleich zu Placebo. Unter Ertugliflozin erreichte zudem ein grösserer Anteil von Patienten ein HbA1c <7% im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 4).
• +Tabelle 4: Ergebnisse einer placebokontrollierten Studie mit Ertugliflozin in Kombination mit Metformin in Woche 26*
• + Ertugliflozin 5 mg Placebo
• -Systolischer Blutdruck N = 207 N = 209
• +Systolischer Blutdruck (mmHg) N = 207 N = 209
• -Diastolischer Blutdruck N = 207 N = 209
• +Diastolischer Blutdruck (mmHg) N = 207 N = 209
• -† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Behandlung, Zeit, vorherige antihyperglykämische Medikation (Metformin-Monotherapie oder Metformin + anderer antihyperglykämischer Wirkstoff), eGFR zu Studienbeginn (kontinuierlich), Randomisierungsstratum nach menopausalem Status (Männer, prämenopausale Frauen, perimenopausale oder seit <3 Jahren postmenopausale Frauen, seit ≥3 Jahren postmenopausale Frauen) und Zeit/Behandlung-Interaktion.
• +† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Zeit, vorherige antihyperglykämische Medikation, eGFR zu Studienbeginn, Randomisierungsstratum nach menopausalem Status und Zeit/Behandlung-Interaktion.
• -Aktiv kontrollierte Studie mit Steglatro versus Glimepirid als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin
• -Insgesamt 1326 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, der unter einer Metformin-Monotherapie nicht ausreichend eingestellt war, nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, 52wöchigen, mittels aktivem Vergleichspräparat kontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Steglatro in Kombination mit Metformin teil. Diese Patienten, die eine Metformin-Monotherapie (≥1500 mg/Tag) erhalten hatten, wurden per Randomisierung einer Behandlung mit Steglatro 5 mg, Steglatro 15 mg oder Glimepirid einmal täglich zusätzlich zur weitergeführten Hintergrundtherapie mit Metformin zugeteilt. Glimepirid wurde mit einer Dosis von 1 mg/Tag eingeleitet und bis zu einer Höchstdosis von 6 oder 8 mg/Tag (je nach zugelassener Höchstdosis im jeweiligen Land) oder bis zur maximal vertragenen Dosis hochtitriert oder heruntertitriert zur Vermeidung oder Handhabung einer Hypoglykämie. Die mittlere tägliche Dosis von Glimepirid betrug 3,0 mg.
• -Nach Zugabe zur Metformin-Therapie zeigten sich unter Steglatro in Woche 52 ähnliche Reduktionen des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert wie unter Glimepirid (siehe Tabelle 5).
• -Tabelle 5: Ergebnisse einer aktiv-kontrollierten Studie zum Vergleich von Steglatro und Glimepirid als Add-on-Therapie bei Patienten mit unzureichender Einstellung unter Metformin in Woche 52*
• - Steglatro 5 mg Glimepirid
• +Aktiv kontrollierte Studie mit Ertugliflozin versus Glimepirid als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin
• +Insgesamt 1326 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, der unter einer Metformin-Monotherapie nicht ausreichend eingestellt war, nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, 52wöchigen, mittels aktivem Vergleichspräparat kontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin in Kombination mit Metformin teil. Diese Patienten, die eine Metformin-Monotherapie (≥1500 mg/Tag) erhalten hatten, wurden per Randomisierung einer Behandlung mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg oder Glimepirid einmal täglich zusätzlich zur weitergeführten Hintergrundtherapie mit Metformin zugeteilt. Glimepirid wurde mit einer Dosis von 1 mg/Tag eingeleitet und bis zu einer Höchstdosis von 6 oder 8 mg/Tag (je nach zugelassener Höchstdosis im jeweiligen Land) oder bis zur maximal vertragenen Dosis hochtitriert oder heruntertitriert zur Vermeidung oder Handhabung einer Hypoglykämie. Die mittlere tägliche Dosis von Glimepirid betrug 3,0 mg.
• +Nach Zugabe zur Metformin-Therapie zeigten sich unter Ertugliflozin in Woche 52 ähnliche Reduktionen des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert wie unter Glimepirid (siehe Tabelle 5).
• +Tabelle 5: Ergebnisse einer aktiv-kontrollierten Studie zum Vergleich von Ertugliflozin und Glimepirid als Add-on-Therapie bei Patienten mit unzureichender Einstellung unter Metformin in Woche 52*
• + Ertugliflozin 5 mg Glimepirid
• -† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Behandlung, Zeit, vorherige antihyperglykämische Medikation (Monotherapie oder duale Therapie), eGFR zu Studienbeginn (kontinuierlich) und Zeit/Behandlung-Interaktion. Die Zeit wurde als eine kategoriale Variable behandelt.
• -Faktorielle Studie mit Steglatro und Sitagliptin als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin
• -Insgesamt 1233 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, 26wöchigen, aktivkontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Steglatro 5 mg oder 15 mg in Kombination mit Sitagliptin 100 mg im Vergleich zu den jeweiligen Einzelwirkstoffen teil. Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und unzureichender Einstellung unter einer Metformin-Monotherapie (≥1500 mg/Tag) wurden per Randomisierung einem von fünf aktiven Behandlungsarmen zugewiesen: Steglatro 5 mg oder 15 mg, Sitagliptin 100 mg oder Sitagliptin 100 mg in Kombination mit 5 mg oder 15 mg Steglatro einmal täglich zusätzlich zur fortgeführten Hintergrundtherapie mit Metformin.
• -In Woche 26 zeigte sich unter Steglatro in Kombination mit Sitagliptin 100 mg eine statistisch signifikante Verbesserung von HbA1c und FPG gegenüber den jeweiligen Einzelwirkstoffen (siehe Tabelle 6). Unter Steglatro in Kombination mit Sitagliptin 100 mg erreichten mehr Patienten ein HbA1c <7% als unter den jeweiligen Einzelwirkstoffen. Die Behandlung mit Steglatro in Kombination mit Sitagliptin 100 mg führte im Vergleich zu Sitagliptin 100 mg zudem zu einer statistisch signifikanten Reduktion des Körpergewichts und systolischen Blutdrucks.
• -Tabelle 6: Ergebnisse einer faktoriellen Studie mit Steglatro und Sitagliptin als Addon-Kombinationstherapie mit Metformin im Vergleich zu den jeweiligen Einzelwirkstoffen in Woche 26*
• - Steglatro 5 mg Sitagliptin 100 mg Steglatro 5 mg + Sitagliptin 100 mg
• +† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Zeit, vorherige antihyperglykämische Medikation, eGFR zu Studienbeginn und Zeit/Behandlung-Interaktion.
• +Faktorielle Studie mit Ertugliflozin und Sitagliptin als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin
• +Insgesamt 1233 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, 26wöchigen, aktivkontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg in Kombination mit Sitagliptin 100 mg im Vergleich zu den jeweiligen Einzelwirkstoffen teil. Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und unzureichender Einstellung unter einer Metformin-Monotherapie (≥1500 mg/Tag) wurden per Randomisierung einem von fünf aktiven Behandlungsarmen zugewiesen: Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg, Sitagliptin 100 mg oder Sitagliptin 100 mg in Kombination mit 5 mg oder 15 mg Ertugliflozin einmal täglich zusätzlich zur fortgeführten Hintergrundtherapie mit Metformin.
• +In Woche 26 zeigte sich unter Ertugliflozin in Kombination mit Sitagliptin 100 mg eine statistisch signifikante Verbesserung von HbA1c und FPG gegenüber den jeweiligen Einzelwirkstoffen (siehe Tabelle 6). Unter Ertugliflozin in Kombination mit Sitagliptin 100 mg erreichten mehr Patienten ein HbA1c <7% als unter den jeweiligen Einzelwirkstoffen. Die Behandlung mit Ertugliflozin in Kombination mit Sitagliptin 100 mg führte im Vergleich zu Sitagliptin 100 mg zudem zu einer statistisch signifikanten Reduktion des Körpergewichts und systolischen Blutdrucks.
• +Tabelle 6: Ergebnisse einer faktoriellen Studie mit Ertugliflozin und Sitagliptin als Addon-Kombinationstherapie mit Metformin im Vergleich zu den jeweiligen Einzelwirkstoffen in Woche 26*
• + Ertugliflozin 5 mg Sitagliptin 100 mg Ertugliflozin 5 mg + Sitagliptin 100 mg
• -Unterschied gegenüber Sitagliptin Steglatro 5 mg -0,4‡ (-0,6; -0,3) -0,5‡ (-0,6; -0,3)
• +Unterschied gegenüber Sitagliptin Ertugliflozin 5 mg -0,4‡ (-0,6; -0,3) -0,5‡ (-0,6; -0,3)
• -Patienten [N (%)] mit HbA1c <7% 66 (26,4) 81 (32,8) 127§ (52,3)
• +Patienten [N (%)] mit HbA1c <7% 66 (26,4) 81 (32,8) 127 (52,3) §
• -Unterschied gegenüber Sitagliptin Steglatro 5 mg (LS-Mittel†, 95%-KI) -18,4‡ (-24,0; -12,8) -8,2¶ (-13,8; -2,7)
• +Unterschied gegenüber Sitagliptin Ertugliflozin 5 mg (LS-Mittel†, 95%-KI) -18,4‡ (-24,0; -12,8) -8,2¶ (-13,8; -2,7)
• -Systolischer Blutdruck N = 250 N = 247 N = 243
• +Systolischer Blutdruck (mmHg) N = 250 N = 247 N = 243
• -† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Behandlung, Zeit, eGFR zu Studienbeginn und Zeit/Behandlung-Interaktion.
• +† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Zeit, eGFR zu Studienbeginn und Zeit/Behandlung-Interaktion.
• -§ p<0,001 im Vergleich zur entsprechenden Dosis von Ertugliflozin oder Sitagliptin (basierend auf adjustierten Odds-Ratio-Vergleichen aus einem logistischen Regressionsmodell mit multipler Imputation fehlender Datenwerte).
• +§ p<0,001 im Vergleich zur Kontrollgruppe (basierend auf adjustierten Odds-Ratio-Vergleichen aus einem logistischen Regressionsmodell mit multipler Imputation fehlender Datenwerte).
• -Steglatro als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin und Sitagliptin
• -Insgesamt 463 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, der unter Metformin (≥1'500 mg/Tag) und 100 mg Sitagliptin einmal täglich nicht ausreichend eingestellt war, nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, 26wöchigen, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Steglatro teil. Die Patienten wurden per Randomisierung einer Behandlung mit Steglatro 5 mg, Steglatro 15 mg oder Placebo einmal täglich zusätzlich zur weitergeführten Hintergrundtherapie mit Metformin und Sitagliptin zugeteilt.
• -In Woche 26 zeigte sich unter Steglatro eine statistisch signifikante Verbesserung von HbA1c, FPG, Körpergewicht und systolischem Blutdruck gegenüber Placebo. Unter Steglatro erreichte zudem ein grösserer Anteil an Patienten ein HbA1c <7% im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 7).
• -Tabelle 7: Ergebnisse einer Add-on-Studie mit Steglatro in Kombination mit Metformin und Sitagliptin in Woche 26*
• - Steglatro 5 mg Placebo
• +Ertugliflozin als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin und Sitagliptin
• +Insgesamt 463 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, der unter Metformin (≥1'500 mg/Tag) und 100 mg Sitagliptin einmal täglich nicht ausreichend eingestellt war, nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, 26wöchigen, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin teil. Die Patienten wurden per Randomisierung einer Behandlung mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg oder Placebo einmal täglich zusätzlich zur weitergeführten Hintergrundtherapie mit Metformin und Sitagliptin zugeteilt.
• +In Woche 26 zeigte sich unter Ertugliflozin eine statistisch signifikante Verbesserung von HbA1c, FPG, Körpergewicht und systolischem Blutdruck gegenüber Placebo. Unter Ertugliflozin erreichte zudem ein grösserer Anteil an Patienten ein HbA1c <7% im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 7).
• +Tabelle 7: Ergebnisse einer Add-on-Studie mit Ertugliflozin in Kombination mit Metformin und Sitagliptin in Woche 26*
• + Ertugliflozin 5 mg Placebo
• -Systolischer Blutdruck N = 156 N = 153
• +Systolischer Blutdruck (mmHg) N = 156 N = 153
• -† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Behandlung, Zeit, vorherige antihyperglykämische Medikation, eGFR zu Studienbeginn und Zeit/Behandlung-Interaktion.
• +† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Zeit, vorherige antihyperglykämische Medikation, eGFR zu Studienbeginn und Zeit/Behandlung-Interaktion.
• +‡ p≤0,001 im Vergleich zu Placebo.
• +§ p<0,001 im Vergleich zu Placebo (basierend auf adjustierten Odds-Ratio-Vergleichen aus einem logistischen Regressionsmodell mit multipler Imputation fehlender Datenwerte).
• +¶ p<0,05 im Vergleich zu Placebo.
• +Initiale Kombinationstherapie mit Ertugliflozin und Sitagliptin
• +Insgesamt 291 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, der unter Diät und körperlicher Aktivität nicht ausreichend eingestellt war, nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten 26-wöchigen Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin in Kombination mit Sitagliptin teil. Diese Patienten erhielten keine antihyperglykämische Hintergrundtherapie und wurden per Randomisierung einer Behandlung mit Ertugliflozin 5 mg oder Ertugliflozin 15 mg in Kombination mit Sitagliptin (100 mg) oder Placebo einmal täglich zugeteilt.
• +In Woche 26 zeigte sich unter Ertugliflozin in Kombination mit 100 mg Sitagliptin täglich eine signifikante Verbesserung von HbA1c, FPG, Körpergewicht, 2-h-PPG und systolischem Blutdruck gegenüber Placebo. Unter Ertugliflozin in Kombination mit 100 mg Sitagliptin täglich erreichte zudem ein signifikant höherer Anteil an Patienten ein HbA1c <7% im Vergleich zu Placebo.
• +Ertugliflozin als Add-on Kombinationstherapie mit Insulin (mit oder ohne Metformin)
• +In einer 18-wöchigen randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten, glykämischen Teilstudie von VERTIS-CV (siehe «Eigenschaften/Wirkung», Kardiovaskuläre Ergebnisse bei Patienten mit Diabetes Typ 2 und etablierter kardiovaskulärer Erkrankung) wurden insgesamt 1065 Patienten mit ungenügend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 und kardiovaskulären Erkrankungen (HbA1c zwischen 7% und 10,5%) unter einer Hintergrundtherapie mit Insulin ≥20 Einheiten/Tag (59% der Patienten erhielten auch Metformin ≥1'500 mg/Tag) randomisiert und einmal täglich mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg oder Placebo behandelt.
• +Bis zur Woche 18 führte die Behandlung mit Ertugliflozin gegenüber Placebo zu einer statistisch signifikant höheren Abnahme des HbA1c-Wertes. Ertugliflozin führte auch zu einem höheren Anteil von Patienten mit einem HbA1c <7% im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 8).
• +Tabelle 8: Ergebnisse in Woche 18 aus einer Add-on Studie von Ertugliflozin in Kombination mit Insulin (mit oder ohne Metformin) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2*
• + Ertugliflozin 5 mg Placebo
• +HbA1c (%) N = 348 N = 347
• +Wert zu Studienbeginn (Mittel) 8,4 8,4
• +Veränderung gegenüber Studienbeginn (LS-Mittel†) -0,8 -0,2
• +Unterschied gegenüber Placebo (LS-Mittel†, 95%-KI) -0,6‡ (-0,7; -0,4)
• +Patienten [N (%)] mit HbA1c <7% 72 (20,7) § 37 (10,7)
• +FPG (mg/dl) N = 348 N = 347
• +Wert zu Studienbeginn (Mittel) 173,8 167,4
• +Veränderung gegenüber Studienbeginn (LS-Mittel†) -27,0 -7,7
• +Unterschied gegenüber Placebo (LS-Mittel†, 95%-KI) -19,2‡ (-26,8; -11,7)
• +Körpergewicht (kg) N = 348 N = 347
• +Wert zu Studienbeginn (Mittel) 93,8 93,3
• +Veränderung gegenüber Studienbeginn (LS-Mittel†) -1,9 -0,2
• +Unterschied gegenüber Placebo (LS-Mittel†, 95%-KI) -1,6‡ (-2,1; -1,1)
• +Systolischer Blutdruck (mmHg) N = 348 N = 347
• +Wert zu Studienbeginn (Mittel) 135,6 134,0
• +Veränderung gegenüber Studienbeginn (LS-Mittel†) -2,7 0,2
• +Unterschied gegenüber Placebo (LS-Mittel†, 95%-KI) -2,9¶ (-4,9; -0,8)
• +
• +* N umfasst alle randomisierten, behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der Outcome-Variablen.
• +† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Zeit, Insulin Stratum, eGFR zu Studienbeginn und Zeit/Behandlung-Interaktion.
• -Initiale Kombinationstherapie mit Steglatro und Sitagliptin
• -Insgesamt 291 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, der unter Diät und körperlicher Aktivität nicht ausreichend eingestellt war, nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten 26-wöchigen Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Steglatro in Kombination mit Sitagliptin teil. Diese Patienten erhielten keine antihyperglykämische Hintergrundtherapie und wurden per Randomisierung einer Behandlung mit Steglatro 5 mg oder Steglatro 15 mg in Kombination mit Sitagliptin (100 mg) oder Placebo einmal täglich zugeteilt.
• -In Woche 26 zeigte sich unter Steglatro in Kombination mit 100 mg Sitagliptin täglich eine signifikante Verbesserung von HbA1c, FPG, Körpergewicht, 2-h-PPG und systolischem Blutdruck gegenüber Placebo. Unter Steglatro in Kombination mit 100 mg Sitagliptin täglich erreichte zudem ein signifikant höherer Anteil an Patienten ein HbA1c <7% im Vergleich zu Placebo.
• -Studie zu mässig eingeschränkter Nierenfunktion
• -Die Wirksamkeit von Steglatro wurde ausserdem separat in einer speziell dafür ausgerichteten Studie an Patienten mit Diabetes und mässig eingeschränkter Nierenfunktion beurteilt (468 Patienten mit eGFR ≥30 bis <60 ml/min/1,73 m2).
• -Die prä-spezifizierte Analyse der glykämischen Wirksamkeit wurde durch die gleichzeitige Verwendung einer nicht erlaubten antihyperglykämischen Medikation beeinträchtigt.
• +Ertugliflozin als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin und Sulfonylharnstoff
• +In einer 18-wöchigen randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten, glykämischen Teilstudie von VERTIS-CV (siehe «Eigenschaften/Wirkung», Kardiovaskuläre Ergebnisse bei Patienten mit Diabetes Typ 2 und etablierter kardiovaskulärer Erkrankung) wurden insgesamt 330 Patienten mit ungenügend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 und kardiovaskulären Erkrankungen (HbA1c zwischen 7% und 10,5%) unter einer Hintergrundtherapie mit Metformin ≥1'500 mg/Tag und einem Sulfonylharnstoff randomisiert und einmal täglich mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg oder Placebo behandelt.
• +In Woche 18 führte die Behandlung mit Ertugliflozin zu einer statistisch signifikanten Abnahme des HbA1c-Wertes. Ertugliflozin führte auch zu einem höheren Anteil von Patienten mit HbA1c <7% im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 9).
• +Tabelle 9: Ergebnisse in Woche 18 aus einer Add-on Studie von Ertugliflozin in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2*
• + Ertugliflozin 5 mg Placebo
• +HbA1c (%) N = 100 N = 117
• +Wert zu Studienbeginn (Mittel) 8,4 8,3
• +Veränderung gegenüber Studienbeginn (LS-Mittel†) -0,9 -0,2
• +Unterschied gegenüber Placebo (LS-Mittel†, 95%-KI) -0,7‡ (-0,9; -0,4)
• +Patienten [N (%)] mit HbA1c <7% 37 (37,0) § 15 (12,8)
• +FPG (mg/dl) N = 100 N = 117
• +Wert zu Studienbeginn (Mittel) 183,5 177,3
• +Veränderung gegenüber Studienbeginn (LS-Mittel†) -35,3 -4,8
• +Unterschied gegenüber Placebo (LS-Mittel†, 95%-KI) -30,5‡ (-40,2; -20,7)
• +Körpergewicht (kg) N = 100 N = 117
• +Wert zu Studienbeginn (Mittel) 92,1 90,5
• +Veränderung gegenüber Studienbeginn (LS-Mittel†) -2,0 -0,5
• +Unterschied gegenüber Placebo (LS-Mittel†, 95%-KI) -1,6‡ (-2,3; -0,8)
• +
• +* N umfasst alle randomisierten, behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der Outcome-Variablen.
• +† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Zeit, eGFR zu Studienbeginn und Zeit/Behandlung-Interaktion.
• +‡ p≤0,001 im Vergleich zu Placebo.
• +§ p<0,001 im Vergleich zu Placebo (basierend auf adjustierten Odds-Ratio-Vergleichen aus einem logistischen Regressionsmodell mit multipler Imputation fehlender Datenwerte).
• +Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion
• +18-wöchige placebokontrollierte Studie
• +In der VERTIS-CV-Studie wiesen 1776 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und nachgewiesener kardiovaskulären Erkrankung eine mässig eingeschränkte Nierenfunktion auf (eGFR ≥30 bis <60 ml/min/1,73 m2). Unter ihnen hatten 1319 Patienten einen eGFR ≥45 bis <60 ml/min/1,73 m2, einschliesslich 466 Patienten unter Ertugliflozin 5 mg.
• +In Woche 18 bewirkte die Behandlung mit Ertugliflozin 5 mg täglich zu einer statistisch signifikanten Abnahme des HbA1c bei Patienten mit einer eGFR ≥45 bis <60 ml/min/1,73 m2 (Tabelle 10).
• +Tabelle 10: Ergebnisse in Woche 18 von Ertugliflozin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und kardiovaskulärer Erkrankung mit eGFR zu Studienbeginn ≥45 bis <60 ml/min/1,73 m2
• + Ertugliflozin 5 mg Placebo
• +HbA1c (%) N =463 N = 439
• +Wert zu Studienbeginn (Mittel) 8,2 8,2
• +Veränderung gegenüber Studienbeginn (LS-Mittel†) -0,5 -0,3
• +Unterschied gegenüber Placebo (LS-Mittel†, 95%-KI) -0,3‡ (-0,4; -0,2)
• +FPG (mg/dl) N =464 N = 436
• +Wert zu Studienbeginn (Mittel) 174,3 174,4
• +Veränderung gegenüber Studienbeginn (LS-Mittel†) 30,5 22,2
• +Unterschied gegenüber Placebo (LS-Mittel†, 95%-KI) -8,4‡ (-13,4; 3,3)
• +Körpergewicht (kg) N = 465 N = 439
• +Wert zu Studienbeginn (Mittel) 92,1 92,3
• +Veränderung gegenüber Studienbeginn (LS-Mittel†) -1,8 -0,5
• +Unterschied gegenüber Placebo (LS-Mittel†, 95%-KI) -1,3‡ (-1,7; -0,9)
• +Systolischer Blutdruck (mmHg) N = 464 N = 439
• +Wert zu Studienbeginn (Mittel) 134,1 132,2
• +Veränderung gegenüber Studienbeginn (LS-Mittel†) -2,0 -3,0 1,0
• +Unterschied gegenüber Placebo (LS-Mittel†, 95%-KI) ‡(-44,8; -1,2)
• +
• +Kardiovaskuläre Ergebnisse bei Patienten mit Diabetes Typ 2 und etablierter kardiovaskulärer Erkrankung (VERTIS-CV Studie)
• +Die Wirkung von Ertugliflozin auf das kardiovaskuläre Risiko bei erwachsenen Patienten mit Diabetes Typ 2 und etablierten, stabilen, atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen wurde in der VERTIS-CVStudie untersucht, einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, ereignisgesteuerten Studie. In der Studie wurde das Risiko schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (Major Adverse Cardiac Event, MACE) zwischen Ertugliflozin und Placebo bei Patienten verglichen. Beide Gruppen wurden unter der Studie gemäss der aktuellen Therapierichtlinien behandelt.
• +Insgesamt wurden 8246 Patienten randomisiert (Ertugliflozin 5 mg N=2752, Ertugliflozin 15 mg N=2747 oder Placebo N=2747) und über einen Median von 3 Jahren beobachtet. Etwa 88% der Studienpopulation war kaukasisch, 6% asiatisch und 3% schwarz. Das Durchschnittsalter lag bei 64 Jahren und etwa 70% waren männlich.
• +Alle Patienten in der Studie hatten zu Studienbeginn einen ungenügend kontrollierten Diabetes mellitus Typ 2 (HbA1c ≥7%). Die mittlere Dauer des Diabetes mellitus Typ 2 betrug 13 Jahre, das mittlere HbA1c zu Studienbeginn betrug 8,2% und die mittlere eGFR 76 ml/min/1,73 m2. Zu Studienbeginn wurden die Patienten mit einem (32%) oder mehreren (67%) Antidiabetika behandelt, darunter Metformin (76%), Insulin (47%), Sulfonylharnstoffe (41%), DPP-4-Inhibitoren (11%) und GLP-1-Rezeptoragonisten (3%).
• +Fast alle Patienten (99%) hatten zu Studienbeginn eine etablierte atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung, darunter: eine dokumentierte Vorgeschichte mit koronarer Herzkrankheit (76%), zerebrovaskulärer Erkrankung (23%) oder peripherer Arterienerkrankung (19%). Ungefähr 24% der Patienten hatten eine Vorgeschichte von Herzinsuffizienz (HF). Zu Studienbeginn lag der mittlere systolische Blutdruck bei 133 mmHg, der mittlere diastolische Blutdruck bei 77 mmHg, der mittlere LDL-Wert bei 89 mg/dl und der mittlere HDL-Wert bei 44 mg/dl. Zu Studienbeginn wurden etwa 81% der Patienten mit Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Systems, 69% mit Betablockern, 43% mit Diuretika, 82% mit Statinen, 4% mit Ezetimib und 89% mit Thrombozytenaggregationshemmern behandelt.
• +Primärer Endpunkt der VERTIS-CV Studie war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (MACE). Ein schwerwiegendes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis wurde definiert als das Auftreten entweder eines kardiovaskulären Todes oder eines nicht-tödlichen Myokardinfarkts (MI) oder eines nicht-tödlichen Schlaganfalls.
• +Die Inzidenzrate von MACE war zwischen den Ertugliflozin-behandelten und den mit Placebo behandelten Patienten ähnlich. Die geschätzte Hazard Ratio von MACE in Verbindung mit Ertugliflozin im Vergleich zu Placebo betrug 0,97 bei einem Konfidenzintervall von 95,6% (0,85, 1,11). Die obere Grenze dieses Konfidenzintervalls schloss ein Risiko grösser als 1,3 aus (Tabelle 11). Die Ergebnisse für die einzelnen 5mg und 15mg Dosen stimmten mit den Ergebnissen für die kombinierte Dosisgruppe überein.
• +Tabelle 11: Analyse von MACE und seinen Komponenten aus der VERTIS-CV-Studie*
• + Placebo (N=2747) Ertugliflozin (N=5499)
• +Endpunkt† N (%) Ereignis Rate (pro 100 Personenjahre) N (%) Ereignis Rate (pro 100 Personenjahre) Hazard Ratio vs Placebo (CI) ‡
• +MACE (KV Tod, nicht-tödlicher MI, od. nicht-tödlicher Schlaganfall) 327 (11,9) 4,0 653 (11,9) 3,9 0,97 (0,85; 1,11)
• +Nicht-tödlicher MI 148 (5,4) 1,6 310 (5,6) 1,7 1,04 (0,86; 1,27)
• +Nicht-tödlicher Schlaganfall 78 (2,8) 0,8 157 (2,9) 0,8 1,00 (0,76; 1,32)
• +KV Tod 184 (6,7) 1,9 341 (6,2) 1,8 0,92 (0,77; 1,11)
• +
• +N=Anzahl Patienten, CI=Konfidenzintervall, KV=Kardiovaskulär, MI=Myokardinfarkt.
• +* Intent-to-treat Analysesatz.
• +† MACE wurde bei Probanden ausgewertet, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation einnahmen, und bei Probanden, die die Studienmedikation vor dem Ende der Studie absetzten, zensierte Ereignisse, die mehr als 365 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auftraten. Andere Endpunkte wurden unter Verwendung aller randomisierten Probanden und Ereignisse ausgewertet, die zu irgendeinem Zeitpunkt nach der ersten Dosis der Studienmedikation bis zum letzten Kontaktdatum auftraten. Die Gesamtzahl der ersten Ereignisse wurde für jeden Endpunkt analysiert.
• +‡ Für MACE wird ein CI von 95.6%, für andere Endpunkte ein CI von 95% dargestellt.
• -Die Einnahme von Ertugliflozin zusammen mit einer fettreichen und hochkalorischen Mahlzeit führt zu einer Verminderung der Ertugliflozin Cmax auf das 0,7-Fache und einer Verlängerung von Tmax um 1 Stunde, während die AUC im Vergleich zur Gabe im Nüchternzustand unverändert bleibt. Die beobachtete Wirkung von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin wird nicht als klinisch relevant erachtet, und Ertugliflozin kann daher mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden. In klinischen Phase-3-Studien wurde Steglatro unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht.
• +Die Einnahme von Ertugliflozin zusammen mit einer fettreichen und hochkalorischen Mahlzeit führt zu einer Verminderung der Ertugliflozin Cmax auf das 0,7-Fache und einer Verlängerung von Tmax um 1 Stunde, während die AUC im Vergleich zur Gabe im Nüchternzustand unverändert bleibt. Die beobachtete Wirkung von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin wird nicht als klinisch relevant erachtet und Ertugliflozin kann daher mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden. In klinischen Phase-3-Studien wurde Steglatro unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht.
• -Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• +Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• -MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.
• +MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern
• -Januar 2020.
• -CCDS-MK8835-T-032018/MK8835-CHE-2019-021292
• +Dezember 2021
• +CCDS-MK8835-T-102020+CCDS122021(vertis)/RCN000018887-CH