• -Das Arzneimittel ist ausschliesslich zur Verwendung in Krankenhäusern bestimmt.
• -Aufgrund der Art des Arzneimittels und der während der Infusion verabreichten Menge an Radioaktivität muss sich der Patient nach der Behandlung während mindestens 48 Stunden in einem Isolierzimmer aufhalten (Verordnung des EDI über den Umgang mit radioaktivem Material). Lutathera darf nur von Personen verabreicht werden, die zur Handhabung mit radioaktiven Arzneimitteln in zugelassenen Bereichen berechtigt sind, sowie nach Beurteilung des Patienten durch einen qualifizierten Arzt. Die Vorsichtsmassnahmen der Strahlenschutzverordnung müssen eingehalten werden. Siehe die Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung/Strahlenschutz».
• +Das Arzneimittel ist ausschliesslich zur Verwendung im in Krankenhäusern bestimmt und darf nur von fachärztlichen Personen mit eidgenössischem Weiterbildungstitel in Nuklearmedizin verabreicht werden.
• +Aufgrund der verabreichten Menge an Radioaktivität muss sich der Patient nach der Behandlung in einem Isolierzimmer aufhalten. Die Vorsichtsmassnahmen zum Strahlenschutz müssen eingehalten werden. Siehe die Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung/Strahlenschutz».
• -In der Regel besteht das empfohlene Behandlungsprotokoll beim Erwachsenen aus 4 Infusionen zu jeweils 7'400 MBq. Zwischen jeder Infusion muss eine Pause von 8 Wochen eingehalten werden (siehe auch «Behandlungsanpassungen»).
• -Zum Schutz der Nierenfunktion muss für 4 Stunden eine Aminosäurenlösung intravenös verabreicht werden. Die Infusion der Aminosäurenlösung sollte 30 Minuten vor Beginn der Verabreichung von Lutathera eingeleitet werden.
• +In der Regel besteht das empfohlene Behandlungsprotokoll beim Erwachsenen aus 4 Infusionen zu jeweils 7'400 MBq. Zwischen jeder Infusion muss eine Pause von 8 Wochen (± 1 Woche) eingehalten werden (siehe auch «Dosisanpassung»).
• -Die Aminosäurenlösung kann, unter Berücksichtigung der guten Praxis zur Herstellung von sterilen Arzneimitteln des Spitals und gemäss der in Tabelle 1 spezifizierten Zusammensetzung, auf Anfrage hergestellt werden.
• +Zum Schutz der Nierenfunktion muss für 4 Stunden (siehe Tabelle 1 und Tabelle 2) eine Aminosäurenlösung mit L-Lysin und L-Arginin intravenös verabreicht werden. Die Infusion der Aminosäurenlösung sollte 30 Minuten vor Beginn der Verabreichung von Lutathera eingeleitet werden.
• +Die Infusion der Aminosäurenlösung und von Lutathera über einen separaten venösen Zugang in je einem Arm des Patienten ist die bevorzugte Methode. Wenn jedoch zwei intravenöse Zugänge aufgrund eines schlechten Venenzugangs oder aufgrund von Präferenzen in der Einrichtung/im Spital nicht möglich sind, kann die Infusion der Aminosäurenlösung und von Lutathera über denselben Zugang über einen Dreiwegehahn erfolgen, wobei die Flussrate und die Offenhaltung des Venenzugangs zu überwachen ist. Die Dosis der Aminosäurenlösung sollte nicht verringert werden, auch wenn eine reduzierte Dosis Lutathera verabreicht wird.
• +Angesichts der grossen Menge der Aminosäurelösung und den beträchtlichen Volumina, die handelsübliche Lösungen benötigen, um die oben genannten Spezifikationen zu erfüllen, wird die als Rezepturarzneimittel hergestellte Lösung aufgrund ihres geringeren Infusionsvolumens und der geringeren Osmolalität als Produkt der Wahl angesehen. Die Aminosäurenlösung kann, unter Berücksichtigung der guten Praxis zur Herstellung von sterilen Arzneimitteln des Spitals und gemäss der in Tabelle 1 spezifizierten Zusammensetzung, auf Anfrage hergestellt werden.
• -L-Lysine HCl 25 g (entspricht 20 g Lysin)
• -L-Arginine HCl 25 g (entspricht 20.7 g Arginin)
• +L-Lysin-HCl 25 g (entspricht 20 g Lysin)
• +L-Arginin-HCl 25 g (entspricht 20.7 g Arginin)
• -Alternativ können einige kommerziell verfügbare Aminosäurenlösungen verwendet werden, wenn diese mit der in Tabelle 2 beschriebenen Spezifikation übereinstimmen.
• +Alternativ können einige kommerziell verfügbare Aminosäurenlösungen verwendet werden, wenn diese mit der in
• +Tabelle 2 beschriebenen Spezifikation übereinstimmen.
• -L-Lysin-HCl-Gehalt Zwischen 18 und 25 g (entspricht 14.4 bis 20 g Lysin)
• -L-Arginin-HCl-Gehalt Zwischen 18 und 25 g (entspricht 14.9 bis 20.7 g Arginin)
• +L-Lysin-HCl Zwischen 18 und 25 g (entspricht 14.4 bis 20 g L-Lysin)
• +L-Arginin-HCl Zwischen 18 und 25 g (entspricht 14.9 bis 20.7 g L-Arginin)
• -Angesichts der grossen Menge der Aminosäurenlösung und den bedeutenden Volumina, die handelsübliche Lösungen benötigen können, um die oben genannten Spezifikationen zu erfüllen, wird die als Rezepturarzneimittel hergestellte Lösung aufgrund ihres geringeren Infusionsvolumens und der geringeren Osmolalität als Produkt der Wahl angesehen.
• -·Hämatologie (Hämoglobin [Hb], weisses Blutbild, Thrombozytenzahl)
• -·Nierenfunktion (Serumkreatinin und Kreatinin-Clearance)
• -·Leberfunktion (Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST], Serumalbumin, Bilirubin).
• +·Hämatologie (Hämoglobin [Hb], weisses Blutbild mit Differenzialblutbild, Thrombozytenzahl)
• +·Nierenfunktion (Serumkreatinin und Kreatinin-Clearance nach der Cockcroft-Gault-Formel)
• +·Leberfunktion (Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST], Serumalbumin, internationaler normalisierter Quotient (INR) und Bilirubin).
• -Anpassung der Behandlung
• -Bei schweren oder unerträglichen unerwünschten Wirkungen kann es erforderlich sein, die Dosisgaben vorübergehend auszusetzen, das Dosisintervall von 8 Wochen auf 16 Wochen zu verlängern, die Dosis zu reduzieren oder die Behandlung mit Lutathera ganz abzubrechen (siehe Tabelle 3 und Abbildung 1).
• +Dosisanpassung
• +Bei schweren oder unerträglichen unerwünschten Wirkungen kann es erforderlich sein, die Dosisgaben vorübergehend auszusetzen (das Dosisintervall von 8 Wochen auf bis zu 16 Wochen zu verlängern), die Dosis zu reduzieren oder die Behandlung mit Lutathera ganz abzubrechen (siehe Tabelle 3 und Abbildung 1.
• -Thrombozytopenie Grad 2 (Thrombozytenzahl < 75 bis 50 x 109/l)1 Grad 3 (Thrombozytenzahl < 50 bis 25 x 109/l) Grad 4 (Thrombozytenzahl < 25 x 109/l) Nächste Dosis erst nach vollständiger oder teilweiser Besserung (Grad 0 bis 1) verabreichen. Nach vollständiger oder partieller Besserung Lutathera-Gaben mit einer Dosis von 3'700 MBq (100 mCi) wieder aufnehmen. Wenn unter reduzierter Dosis keine Thrombozytopenie Grad 2, 3 oder 4 auftritt, kann Lutathera bei der nächsten Gabe mit 7'400 MBq (200 mCi) dosiert werden. Wenn aufgrund einer Thrombozytopenie Grad ≥2 eine Behandlungsunterbrechung von ≥16 Wochen erforderlich wird, ist Lutathera dauerhaft abzusetzen.
• - Grad 2, 3 oder 4 mehrfach auftretend Dauerhaftes Absetzen der Lutathera-Behandlung.
• -Anämie und Neutropenie Grad 3 (Hb < 8.0 g/dl)1; Transfusion indiziert Grad 4 (lebensbedrohliche Folgen) Grad 3 (absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1.0 bis 0.5 x 109/l) Grad 4 (ANC < 0.5 x 109/l) Nächste Dosis erst nach vollständiger oder teilweiser Besserung (Grad 0, 1 oder 2) verabreichen. Nach vollständiger oder partieller Besserung Lutathera-Gaben mit einer Dosis von 3'700 MBq (100 mCi) wieder aufnehmen. Wenn unter reduzierter Dosis keine Anämie oder Neutropenie Grad 3 oder 4 auftritt, kann Lutathera bei der nächsten Gabe mit 7'400 MBq (200 mCi) dosiert werden. Wenn aufgrund einer Anämie oder Neutropenie Grad ≥3 eine Behandlungsunterbrechung von ≥16 Wochen erforderlich wird, ist Lutathera dauerhaft abzusetzen.
• - Grad 3 oder 4 mehrfach auftretend Dauerhaftes Absetzen der Lutathera-Behandlung.
• -Nierentoxizität Definiert als: ·Kreatinin-Clearance < 40 ml/min1, berechnet nach Cockcroft/Gault mit dem aktuellen Körpergewicht, oder ·40 % Anstieg des Serumkreatinin-Ausgangswertes oder ·40 % Abnahme der Kreatinin-Clearance gegenüber dem Ausgangswert, berechnet nach Cockcroft/Gault mit dem aktuellen Körpergewicht. Dosisgaben bis zur vollständigen Besserung oder Rückkehr zum Ausgangswert aussetzen. Nach vollständiger Besserung oder Rückkehr zum Ausgangswert Lutathera-Gaben mit einer Dosis von 3'700 MBq (100 mCi) wieder aufnehmen. Wenn unter reduzierter Dosis keine Nierentoxizität auftritt, kann Lutathera bei der nächsten Gabe mit 7'400 MBq (200 mCi) dosiert werden. Wenn aufgrund von Nierentoxizität eine Behandlungsunterbrechung von ≥16 Wochen erforderlich wird, ist Lutathera dauerhaft abzusetzen.
• - Wiederholte Nierentoxizität Dauerhaftes Absetzen von Lutathera.
• -Hepatotoxizität Definiert als: ·Bilirubin-Blutspiegel über dem dreifachen oberen Normgrenzwert (Grad 3 oder 4)2 oder ·Albumin-Blutspiegel2 < 30 g/l mit INR (International Normalized Ratio) > 1.5. Dosisgaben bis zur vollständigen Besserung oder Rückkehr zum Ausgangswert aussetzen. Nach vollständiger Besserung oder Rückkehr zum Ausgangswert Lutathera-Gaben mit einer Dosis von 3'700 MBq (100 mCi) wieder aufnehmen. Wenn unter reduzierter Dosis keine Hepatotoxizität auftritt, kann Lutathera bei der nächsten Gabe mit 7'400 MBq (200 mCi) dosiert werden. Wenn aufgrund von Hepatotoxizität eine Behandlungsunterbrechung von ≥16 Wochen erforderlich wird, ist Lutathera dauerhaft abzusetzen.
• - Wiederholte Hepatotoxizität Dauerhaftes Absetzen von Lutathera
• -Sonstige nichthämatologische Toxizität Grad 3 oder 4 Dosisgaben bis zur vollständigen oder partiellen Rückbildung (auf Grad 0 bis 2) aussetzen. Nach vollständiger oder partieller Besserung Lutathera-Gaben mit einer Dosis von 3'700 MBq (100 mCi) wieder aufnehmen. Wenn unter reduzierter Dosis keine Toxizität Grad 3 oder 4 auftritt, kann Lutathera bei der nächsten Gabe mit 7'400 MBq (200 mCi) dosiert werden. Wenn aufgrund einer Toxizität Grad ≥3 eine Behandlungsunterbrechung von ≥16 Wochen erforderlich wird, ist Lutathera dauerhaft abzusetzen.
• - Wiederkehrende Toxizität Grad 3 oder 4 Dauerhaftes Absetzen von Lutathera.
• -1 Die gleichen Schwellenwerte gelten auch für die Ausgangswerte bei Behandlungsbeginn (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). 2 Wenn diese Schwellenwerte bei der Ausgangsuntersuchung vorliegen, kann ein Behandlungsbeginn nach Nutzen-Risiko-Abwägung erwogen werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Thrombozytopenie Erstes Auftreten von: Grad 2 (Thrombozytenzahl < 75 bis 50 x 109/l) Grad 3 (Thrombozytenzahl < 50 bis 25 x 109/l) Grad 4 (Thrombozytenzahl < 25 x 109/l) Nächste Dosis erst nach vollständiger oder teilweiser Besserung (Grad 0 bis 1) verabreichen. Nach vollständiger oder partieller Besserung Lutathera-Gaben mit einer Dosis von 3'700 MBq (100 mCi) wieder aufnehmen. Wenn unter reduzierter Dosis keine Thrombozytopenie Grad 2, 3 oder 4 auftritt, kann Lutathera bei der nächsten Gabe mit 7'400 MBq (200 mCi) dosiert werden. Wenn aufgrund einer Thrombozytopenie Grad ≥2 ein Dosierungsintervall von über 16 Wochen erforderlich wird, ist Lutathera dauerhaft abzusetzen.
• +Grad 2, 3 oder 4 mehrfach auftretend Dauerhaftes Absetzen der Lutathera-Behandlung.
• +Anämie und Neutropenie Erstes Auftreten von Anämie: Grad 3 (Hb < 8.0 g/dl); Transfusion indiziert Grad 4 (lebensbedrohliche Folgen) Erstes Auftreten von Neutropenie: Grad 3 (absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1.0 bis 0.5 x 109/l) Grad 4 (ANC < 0.5 x 109/l) Nächste Dosis erst nach vollständiger oder teilweiser Besserung (Grad 0, 1 oder 2) verabreichen. Nach vollständiger oder partieller Besserung Lutathera-Gaben mit einer Dosis von 3'700 MBq (100 mCi) wieder aufnehmen. Wenn unter reduzierter Dosis keine Anämie oder Neutropenie Grad 3 oder 4 auftritt, kann Lutathera bei der nächsten Gabe mit 7'400 MBq (200 mCi) dosiert werden. Wenn aufgrund einer Anämie oder Neutropenie Grad ≥3 ein Dosierungsintervall von über 16 Wochen erforderlich wird, ist Lutathera dauerhaft abzusetzen.
• +Grad 3 oder 4 mehrfach auftretend Dauerhaftes Absetzen der Lutathera-Behandlung.
• +Nierentoxizität Erstes Auftreten von: ·Kreatinin-Clearance < 40 ml/min, berechnet nach Cockcroft/Gault mit dem aktuellen Körpergewicht, oder ·40 % Anstieg des Serumkreatinin-Ausgangswertes oder ·40 % Abnahme der Kreatinin-Clearance gegenüber dem Ausgangswert, berechnet nach Cockcroft/Gault mit dem aktuellen Körpergewicht. Dosisgaben bis zur Besserung oder Rückkehr zum Ausgangswert aussetzen. Nach Besserung oder Rückkehr zum Ausgangswert Lutathera-Gaben mit einer Dosis von 3'700 MBq (100 mCi) wieder aufnehmen. Wenn unter reduzierter Dosis keine Nierentoxizität auftritt, kann Lutathera bei der nächsten Gabe mit 7'400 MBq (200 mCi) dosiert werden. Wenn aufgrund von Nierentoxizität ein Dosierungsintervall von über 16 Wochen erforderlich wird, ist Lutathera dauerhaft abzusetzen.
• +Wiederholte Nierentoxizität Dauerhaftes Absetzen von Lutathera.
• +Hepatotoxizität Definiert als: ·Bilirubinämie > dem dreifachen oberen Normgrenzwert (Grad 3 oder 4) oder ·Albuminämie < 30 g/l mit INR > 1.5 Dosisgaben bis zur Besserung oder Rückkehr zum Ausgangswert aussetzen. Nach vollständiger Besserung oder Rückkehr zum Ausgangswert Lutathera-Gaben mit einer Dosis von 3'700 MBq (100 mCi) wieder aufnehmen. Wenn unter reduzierter Dosis keine Hepatotoxizität auftritt, kann Lutathera bei der nächsten Gabe mit 7'400 MBq (200 mCi) dosiert werden. Wenn aufgrund von Hepatotoxizität ein Dosierungsintervall von über 16 Wochen erforderlich wird, ist Lutathera dauerhaft abzusetzen.
• +Wiederholte Hepatotoxizität Dauerhaftes Absetzen von Lutathera
• +Jede andere UAW vom Grad 3 oder Grad 4 gemäss CTCAE* Erstes Auftreten von Grad 3 oder 4 Dosisgaben bis zur vollständigen oder partiellen Rückbildung (auf Grad 0 bis 2) aussetzen. Nach vollständiger oder partieller Besserung Lutathera-Gaben mit einer Dosis von 3'700 MBq (100 mCi) wieder aufnehmen. Wenn unter reduzierter Dosis keine Toxizität Grad 3 oder 4 auftritt, kann Lutathera bei der nächsten Gabe mit 7'400 MBq (200 mCi) dosiert werden. Wenn aufgrund einer UAW vom Grad ≥3 ein Dosierungsintervall von über 16 Wochen erforderlich wird, ist Lutathera dauerhaft abzusetzen.
• +Wiederkehrende Toxizität Grad 3 oder 4 Dauerhaftes Absetzen von Lutathera.
• +Keine Dosisanpassung erforderlich bei hämatologischen Toxizitäten des Grades 3 oder 4, die ausschliesslich auf eine Lymphopenie zurückzuführen sind *CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events (Gemeinsame Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse), National Cancer Institute
• +DMT: Dosis-modifizierende Toxizität
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Die zu verabreichende Aktivität muss bei diesen Patienten sorgfältig erwogen werden, weil eine erhöhte Strahlenbelastung auftreten kann. Das pharmakokinetische Profil und die Sicherheit von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid bei Patienten mit einer schweren oder terminalen Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht. Die Behandlung mit Lutathera ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz und einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Wenn der Ausgangswert der Kreatinin-Clearance (nach Cockcroft/Gault) unter 40 ml/min liegt, wird die Behandlung mit Lutathera nicht empfohlen. Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und einer Kreatinin-Clearance ≥40 ml/min wird keine Dosisanpassung empfohlen. Weil dieses Arzneimittel hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, sollte die Nierenfunktion jedoch während der Behandlung häufiger überwacht werden, denn es besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Toxizitätsrisiko.
• -Für weitere Informationen zur Behandlung von Patienten mit Niereninsuffizienz, siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» (Tabelle 3) und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Die zu verabreichende Aktivität muss bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sorgfältig erwogen werden, weil eine erhöhte Strahlenbelastung auftreten kann. Das pharmakokinetische Profil und die Sicherheit von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid bei Patienten mit einer vorbestehenden schweren oder terminalen Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht. Die Behandlung mit Lutathera ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz und einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Wenn der Ausgangswert der Kreatinin-Clearance (nach Cockcroft/Gault) unter 40 ml/min liegt, wird die Behandlung mit Lutathera nicht empfohlen. Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und einer vorbestehenden Kreatinin-Clearance ≥40 ml/min wird keine Dosisanpassung empfohlen. Weil dieses Arzneimittel hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, sollte die Nierenfunktion jedoch während der Behandlung häufiger überwacht werden, denn es besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Toxizitätsrisiko.
• +Für weitere Informationen zur Behandlung von Patienten mit Nierentoxizität, siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» (Tabelle 3) und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Die zu verabreichende Aktivität muss bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz sorgfältig erwogen werden, weil eine erhöhte Strahlenbelastung auftreten kann. Das pharmakokinetische Profil und die Sicherheit von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin oberhalb des dreifachen oberen Normgrenzwerts, unabhängig vom AST-Wert) wurden nicht untersucht. Infolgedessen wird die Behandlung dieser Patienten mit Lutathera nicht empfohlen.
• -Für das bei Patienten mit schwacher bis mässiger Leberinsuffizienz anzuwendende Verfahren, siehe Tabelle 3 in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» und der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Die zu verabreichende Aktivität muss bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz sorgfältig erwogen werden, weil eine erhöhte Strahlenbelastung auftreten kann. Das pharmakokinetische Profil und die Sicherheit von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid bei Patienten mit vorbestehender schwerer Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin oberhalb des dreifachen oberen Normgrenzwerts, unabhängig vom AST-Wert) wurden nicht untersucht. Infolgedessen wird die Behandlung dieser Patienten mit Lutathera nicht empfohlen. Patienten mit einer vorbestehenden Leberfunktionsstörung, bei denen entweder das Gesamtbilirubin mehr als das 3-Fache der oberen Grenze des Normalwerts oder die Albuminämie < 30 g/l und die INR > 1,5 beträgt, sollten nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung mit Lutathera behandelt werden.
• +Für das bei Patienten mit Hepatotoxizität anzuwendende Verfahren, siehe Tabelle 3 in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» und der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Es gibt im Anwendungsgebiet der GEP-NET (mit Ausnahme von Neuroblastom, Neuroganglioblastom und Phäochromozytom) keinen relevanten Nutzen von Lutathera bei Kindern und Jugendlichen. Die Sicherheit und Wirksamkeit für Kinder unter 18 Jahren wurden nicht untersucht.
• +Es gibt im Anwendungsgebiet der GEP-NET (mit Ausnahme von Neuroblastom, Neuroganglioblastom und Phäochromozytom) keinen relevanten Nutzen von Lutathera bei Kindern und Jugendlichen. Lutathera ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen.
• +Tritt während der Infusion der Aminosäurenlösung trotz der vorherigen Verabreichung eines Antiemetikums starke Übelkeit oder Erbrechen auf, kann ein Antiemetikum einer anderen pharmakologischen Klasse verabreicht werden.
• -Vor Beginn der Behandlung mit Lutathera: Die Verabreichung von Somatostatinanaloga mit verzögerter Freisetzung (wie z.B. Octreotid mit verlängerter Wirkstoffabgabe (LAR)) ist mindestens 4 bis 6 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Lutathera zu unterbrechen. Gegebenenfalls kann Octreotid mit kurzer Wirkungsdauer bis 24 Stunden vor der Anwendung von Lutathera verabreicht werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• +Vor Beginn der Behandlung mit Lutathera: Die Verabreichung von Somatostatinanaloga mit verzögerter Freisetzung (wie z.B. Octreotid mit verlängerter Wirkstoffabgabe [LAR]) ist mindestens 4 bis 6 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Lutathera zu unterbrechen. Gegebenenfalls kann Octreotid mit kurzer Wirkungsdauer bis 24 Stunden vor der Anwendung von Lutathera verabreicht werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Lutathera muss durch langsame intravenöse Infusion über ungefähr 30 Minuten verabreicht werden, bei gleichzeitiger kontralateraler Infusion einer Aminosäurenlösung. Dieses Arzneimittel darf nicht als Bolus injiziert werden.
• -Für die Verabreichung von Lutathera wird die Infusionsmethode mittels Schwerkraft empfohlen. Der behandelnde Arzt kann jedoch andere Methoden wählen, sofern diese als geeignet und sicher angesehen werden, so zum Beispiel die Verwendung einer Infusionspumpe, insbesondere wenn eine verminderte Dosis erforderlich ist (siehe Tabelle 3). Während der Verabreichung sollten, unabhängig von der verwendeten Infusionsmethode, die empfohlenen Vorsichtsmassnahmen getroffen werden (siehe Rubrik «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung / den Strahlenschutz»).
• -Um den Patienten und das Personal vor ionisierenden Strahlen zu schützen, muss Lutathera direkt aus seinem Originalbehältnis (Durchstechflasche) verabreicht werden, das während der Infusion in seiner Bleiabdeckung verbleiben muss. Die Durchstechflasche darf nicht geöffnet und die Lösung nicht in ein anderes Behältnis umgefüllt werden. Während der Verabreichung sollte nur Einwegmaterial verwendet werden.
• -Das Arzneimittel sollte durch einen ausschliesslich für diese Infusion gelegten intravenösen Katheter infundiert werden.
• -Anforderungen
• -Lagerung der Durchstechflasche (vor, während und nach der Infusion)
• -·Entweder in einem Behältnis aus Polymethylmethacrylat (PMMA), einem transparenten Strahlenschutzbehältnis, das eine direkte visuelle Inspektion der Durchstechflasche erlaubt,
• -·oder im Bleibehältnis, in dem Lutathera geliefert wird.
• -Vorbereitung von Raum und Ausrüstung
• -·Verabreichungsraum:
• -·Der Boden und die Möbel sollten mit Gewebepapier bedeckt werden, um eine versehentliche Kontaminierung zu vermeiden
• -·Zu verabreichende Arzneimittel:
• -·Eine Durchstechflasche Lutathera
• -·Ein Beutel Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9 %) für Injektionszwecke (500 ml)
• -·Beutel mit Aminosäurenlösung
• -·Antiemetika
• -·Pflegematerial und -ausrüstung:
• -·Zwei Infusionsständer
• -·Eine Langnadel (empfohlen: 90 bis 100 mm, 18G)
• -·Eine Kurznadel (empfohlen: 25 mm, 20G)
• -·Zwei intravenöse Infusionssets für Schwerkraftinfusion mit einer Klammer zur Regulierung oder zum Stopp des Flusses (eins zur Verabreichung von Lutathera, eins für die Verabreichung der Aminosäurenlösung)
• -·Zwei periphere intravenöse Kunststoffkatheter
• -·Eine sterile Schlauchleitung mit Klammer zur Regulierung oder zum Unterbruch des Durchflusses
• -·Eine lange Pinzette (zur Handhabung der Durchstechflasche mit Lutathera, Kurz- und Langnadel, um die Strahlenexposition des Bedieners zu minimieren)
• -·Ein kalibriertes Messsystem für Radioaktivität (Aktivitätsmessgerät) und ein Geigerzähler zur Überprüfung der Radioaktivität von Lutathera.
• -Verfahren zur Schlauchverbindung mit der Lutathera-Durchstechflasche (siehe Abbildung 2)
• -·Die Schlauchleitung muss mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9 %) für Injektionszwecke vorbefüllt und dann mit einem vorher in den Arm des Patienten eingeführten Venenkatheter verbunden werden.
• -·Das Infusionsset muss mit dem Beutel Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9 %) für Injektionszwecke verbunden und durch Öffnen der Klammer vorbefüllt werden.
• -·Die Kurznadel muss mithilfe der langen Pinzette so in die Lutathera-Durchstechflasche eingeführt werden, dass sie die radioaktive Lösung nicht berührt. Das ermöglicht einen Druckausgleich und vermindert das Risiko eines Lecks.
• -·Die Kurznadel sollte dann mit dem vorbefüllten Infusionsset verbunden werden.
• -·Die Langnadel sollte mithilfe der langen Pinzette mit der vorbefüllten Schlauchleitung verbunden und dann in die Lutathera-Durchstechflasche eingeführt werden, sodass sie den Boden der Durchstechflasche berührt. Das ermöglicht eine vollständige Entnahme der radioaktiven Lösung.
• -·Der Durchfluss der radioaktiven Lösung muss mit den Klammern reguliert werden
• -Abbildung 2: Schwerkraftinfusionsmethode – Schema der Schlauchverbindungen
• -(image)
• -Verabreichungsverfahren (Schwerkraftmethode)
• -Während der Infusion erhöht der Fluss der Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9 %) für Injektionszwecke den Druck in der Lutathera-Durchstechflasche, sodass der Fluss von Lutathera in den in eine periphere Vene des Patienten eingelegten Katheter erleichtert wird.
• -Während der Infusion sollten die Vitalzeichen sorgfältig überwacht werden.
• -1.Zwei intravenöse Kunststoffkatheter müssen in periphere Venen des Patienten eingeführt werden, je eine an jedem Arm.
• -2.Die Katheter sollten mit den Infusionssets verbunden werden (eines für Lutathera, eines für die Aminosäurenlösung).
• -3.Eine Prämedikation mit Antiemetika muss mit ausreichender Vorlaufzeit vor Beginn der Infusion der Aminosäurenlösung injiziert werden.
• -4.Die Verabreichung der Aminosäurenlösung sollte 30 Minuten vor Beginn der Lutathera-Infusion mit einer Infusionsrate von 250 bis 500 ml/h (abhängig vom Volumen) begonnen werden. Die Aminosäurenlösung sollte über eine Zeitspanne von 4 Stunden verabreicht werden. Im Falle von starker Übelkeit oder von Erbrechen während der Infusion der Aminosäurenlösung kann ein Antiemetikum einer anderen Stoffklasse verabreicht werden.
• -5.Die Radioaktivität in der Lutathera-Durchstechflasche muss unmittelbar vor der Infusion mit einem Aktivitätsmessgerät gemessen werden.
• -6.Die Lutathera-Infusion muss 30 Minuten nach Beginn der Infusion der Aminosäurenlösung mit einer Infusionsrate von ungefähr 400 ml/h begonnen werden (diese Infusionsrate dient als Referenzrate; die Infusion sollte in den ersten 5 bis 10 Minuten mit einer geringeren Rate von < 100 ml/h begonnen und dann abhängig vom venösen Status des Patienten gesteigert werden). Lutathera sollte über eine Zeitspanne von 30 ± 10 Minuten verabreicht werden. Über die gesamte Infusionsdauer muss ein konstanter Druck in der Durchstechflasche aufrechterhalten werden.Die Verabreichung von Lutathera sollte durch das Öffnen der Schlauchverbindung, die mit der peripheren Vene des Patienten verbunden ist, und anschliessendem Öffnen des mit dem Beutel Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9 %) für Injektionszwecke verbundenen Infusionssets beginnen. Die Höhe der Infusionsständer ist so anzupassen, dass Druckerhöhungen oder -senkungen im Innern der Durchstechflasche ausgeglichen werden. Wenn möglich, sollte der Arm des Patienten nicht bewegt werden (starkes Beugen oder Strecken kann zur Venenkompression führen).
• -7.Der Fluss von Lutathera von der Durchstechflasche zum Patienten muss während der gesamten Infusion überwacht werden. Die Emission von Radioaktivität über dem Brustkorb des Patienten muss kurz nach Beginn der Infusion mit einem Geigerzähler überprüft werden, um sicherzustellen, dass Lutathera im Blutstrom vorhanden ist. Etwa alle 5 Minuten müssen auf Höhe des Brustkorbs des Patienten und der Durchstechflasche weitere Prüfungen radioaktiver Strahlung durchgeführt werden. Die radioaktive Strahlung auf Höhe des Brustkorbs des Patienten sollte während der Infusion laufend ansteigen, während die Strahlung aus der Lutathera-Durchstechflasche abnehmen sollte.
• -8.Um eine vollständige Gabe sicherzustellen, muss die Lutathera-Durchstechflasche unter gleichmässigem Druck gehalten werden. Der Füllstand der Lösung in der Durchstechflasche sollte während der gesamten Infusion unverändert bleiben.Während der Verabreichung müssen die visuellen Kontrollen des Füllstands der Lösung wiederholt werden. Diese müssen direkt erfolgen (falls ein Behältnis aus PMMA verwendet wird) oder mit der langen Pinzette zur Manipulation der Durchstechflasche, falls das Bleibehältnis verwendet wird, in dem Lutathera geliefert wurde.
• -9.Die Infusion muss abgebrochen werden, sobald die radioaktive Strahlung aus der Durchstechflasche während mehrerer Minuten (oder zwei aufeinanderfolgenden Messungen) stabil bleibt. Dies ist der einzige Parameter, mit dem der Abschluss des Verfahrens bestimmt werden kann. Das für den Abschluss des Verfahrens notwendige Volumen an Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9 %) kann variieren.
• -10.Die insgesamt verabreichte Aktivität entspricht der vor der Infusion in der Durchstechflasche vorhandenen Aktivität abzüglich der nach der Infusion in der Durchstechflasche verbleibenden Aktivität. Die Messung muss unter Verwendung eines Aktivitätsmessgeräts erfolgen.
• -Tabelle 4 fasst die im Verlauf einer Behandlung mit Lutathera unter Verwendung der Schwerkraftmethode notwendigen Verfahren zusammen.
• +Anweisungen für die Verabreichung
• +Für die Verabreichung der empfohlenen Dosis kann die die Infusionsmethode mittels Schwerkraft, die Schlauchpumpenmethode (Peristaltikpumpe) oder die Spritzenpumpenmethode verwendet werden. Das behandelnde medizinische Fachpersonal kann andere als geeignet und sicher geltende Methoden anwenden, besonders dann, wenn eine Dosisreduktion erforderlich ist.
• +Bei Anwendung der Schwerkraftmethode oder der Schlauchpumpenmethode sollte Lutathera direkt aus dem Originalbehältnis infundiert werden. Die Schlauchpumpenmethode oder die Spritzenpumpenmethode sollte verwendet werden, wenn eine reduzierte Dosis von Lutathera nach einer Dosisänderung aufgrund einer unerwünschten Reaktion verabreicht wird (siehe Tabelle 3). Die Verwendung der Schwerkraftmethode zur Verabreichung einer reduzierten Dosis von Lutathera kann zur Abgabe einer falschen Menge Lutathera führen, wenn die Dosis vor der Verabreichung nicht angepasst wird. Während der Verabreichung sollten die üblichen Vorsichtsmassnahmen zum Strahlenschutz unabhängig von der Infusionsmethode getroffen werden (s. Rubrik «Hinweise für die Handhabung/den Strahlenschutz»).
• +Lutathera darf nicht als Bolus infundiert werden.
• +Kurz nach Beginn der Infusion sollte die vom Patienten abgegebene Radioaktivität mit einem kalibrierten System zur Messung der Radioaktivität überwacht werden, um sicherzustellen, dass die Dosis abgegeben wird. Während der Infusion sollte die vom Patienten abgegebene Radioaktivität stetig ansteigen, während die von der Lutathera-Durchstechflasche abgegebene Radioaktivität abnehmen sollte.
• +Es wird empfohlen, die Vitalzeichen des Patienten während der Infusion sorgfältig zu überwachen.
• +Tabelle 4 fasst die im Verlauf einer Behandlung mit Lutathera notwendigen Verfahren zusammen.
• +Intravenöse Verabreichungsverfahren
• +Anweisungen für die Schwerkraftinfusion (mit einer Schlauchklemme oder einer Infusionspumpe)
• +1.Eine 2,5 cm lange 20-Gauge-Nadel (Kurznadel) in die Lutathera-Durchstechflasche einführen und über einen Katheter mit 500 ml steriler 0,9%iger Natriumchloridlösung verbinden (die zum Transport der Lutathera-Lösung während der Infusion verwendet wird). Darauf achten, dass die kurze Nadel die Lutathera-Lösung in der Durchstechflasche nicht berührt. Die Kurznadel darf nicht direkt an den Patienten angeschlossen werden. Die Natriumchloridlösung darf nicht in die Lutathera-Durchstechflasche fliessen, bevor die Lutathera-Infusion eingeleitet wird. Die Lutathera-Lösung darf nicht direkt in die Natriumchloridlösung injiziert werden.
• +2.Eine 9 cm lange 18-Gauge-Nadel (Langnadel) in die Lutathera-Durchstechflasche einführen und darauf achten, dass diese lange Nadel während der gesamten Infusion den Boden der Lutathera-Durchstechflasche berührt und dort fixiert ist. Die Langnadel über einen intravenösen Katheter, der mit 0,9%iger steriler Natriumchloridlösung verbunden ist und für die Lutathera-Infusion in den Patienten verwendet wird, mit dem Patienten verbinden.
• +3.Eine Rollenklemme oder eine Infusionspumpe verwenden, um den Fluss der Natriumchloridlösung über die Kurznadel in die Lutathera-Durchstechflasche zu regulieren. Die Natriumchloridlösung, die über die Kurznadel in die Durchstechflasche gelangt, transportiert die Lutathera-Lösung aus der Durchstechflasche über den an die Langnadel angeschlossenen intravenösen Katheter über eine Gesamtdauer von 30±10 Minuten mit einer Infusionsgeschwindigkeit von bis zu 400 ml/h zum Patienten. Die Infusion sollte in den ersten 5 bis 10 Minuten mit einer niedrigeren Infusionsgeschwindigkeit von <100 ml/h beginnen und dann in Abhängigkeit vom Venenstatus des Patienten erhöht werden. Der Druck in der Durchstechflasche sollte während der gesamten Infusion konstant gehalten werden.
• +4.Während der Infusion sicherstellen, dass das Niveau der Lösung in der Lutathera-Flasche konstant bleibt. Dafür wiederholt eine direkte Sichtkontrolle durchführen, wenn ein transparenter, abgeschirmter Behälter verwendet wird, oder die Durchstechflache mit einer Zange handhaben, wenn ein Bleiversandbehälter verwendet wird.
• +5.Den Fluss von Lutathera von der Durchstechflasche zum Patienten muss während der gesamten Infusion überwacht werden.
• +6.Die Infusion muss abgebrochen werden (die Durchstechflasche von der Schlauchleitung mit der Langnadel und die Kochsalzlösungsleitung abklemmen), sobald der Radioaktivitätswert während mindestens fünf Minuten stabil bleibt.
• +7.Im Anschluss an die Infusion werden dem Patienten 25 ml sterile 0,9%ige Natriumchloridlösung über den Venenkatheter intravenös zugeführt.
• +Anleitung für die apparategestützte Infusion mit Peristaltikpumpe (Schlauchpumpe)
• +1.Eine gefilterte 2,5 cm lange 20-Gauge-Nadel (kurze Entlüftungsnadel) in die Lutathera-Durchstechflasche einführen. Darauf achten, dass die Kurznadel die Lutathera-Lösung in der Durchstechflasche nicht berührt. Die Kurznadel darf nicht direkt an den Patienten oder an die Peristaltikpumpe angeschlossen werden.
• +2.Eine 9 cm lange 18-Gauge-Nadel (Langnadel) in die Lutathera-Durchstechflasche einführen und darauf achten, dass diese Langnadel während der gesamten Infusion den Boden der Lutathera-Durchstechflasche berührt und dort fixiert ist. Die Langnadel über einen geeigneten Schlauch an einen Dreiwegehahn und eine 0,9%ige sterile Natriumchloridlösung anschliessen.
• +3.Den Ausgang des Dreiwegehahns mit den Schläuchen verbinden, die an der Eingangsseite der Peristaltikpumpe angebracht sind. Dabei die Anweisungen des Pumpenherstellers beachten.
• +4.Den Schlauch vorbefüllen, indem der Dreiwegehahn geöffnet und die Lutathera-Lösung durch den Schlauch gepumpt wird, bis sie den Ausgang des Ventils erreicht.
• +5.Den intravenösen Katheter vorbefüllen, der an den Patienten angeschlossen wird, indem der Dreiwegehahn geöffnet wird, damit die 0,9%ige sterile Natriumchloridlösung fliessen kann. Die 0,9%ige sterile Natriumchloridlösung wird gepumpt, bis sie am Ende des Katheterschlauchs austritt.
• +6.Den vorbefüllten intravenösen Katheter an den Patienten anschliessen und den Dreiwegehahn so einstellen, dass die Lutathera-Lösung in einer Linie mit der Peristaltikpumpe steht.
• +7.Ein angemessenes Volumen der Lutathera-Lösung über einen Zeitraum von 30±10 Minuten als Infusion verabreichen, um die gewünschte Radioaktivität zu liefern.
• +8.Sobald die gewünschte Lutathera-Radioaktivität abgegeben wurde, die Peristaltikpumpe stoppen und dann die Position des Dreiwegehahns ändern, sodass die Peristaltikpumpe mit der 0,9%igen sterilen Natriumchloridlösung in Verbindung steht. Die Peristaltikpumpe wieder starten und dem Patienten eine intravenöse Spülung mit 25 ml 0,9%iger steriler Natriumchloridlösung über den Venenkatheter zuführen.
• +Anleitung für die apparategestützte Infusion mit Spritzenpumpe
• +1.Ein angemessenes Volumen der Lutathera-Lösung aufziehen, um die gewünschte Radioaktivität zu verabreichen, dafür eine Einwegspritze mit einem Spritzenschutz und einer sterilen 9 cm langen 18-Gauge-Einwegnadel (Langnadel) verwenden. Zur Erleichterung der Entnahme der Lösung kann eine gefilterte 2,5 cm lange 20-Gauge-Nadel (kurze Entlüftungsnadel) verwendet werden, um den Widerstand der unter Druck stehenden Durchstechflasche zu verringern. Darauf achten, dass die kurze Nadel die Lutathera-Lösung in der Durchstechflasche nicht berührt.
• +2.Die Spritze in die abgeschirmte Pumpe einsetzen und einen Dreiwegehahn zwischen der Spritze und einem intravenösen Katheter einsetzen, der mit 0,9%iger steriler Natriumchloridlösung gefüllt ist und für die Verabreichung von Lutathera an den Patienten verwendet wird.
• +3.Ein angemessenes Volumen der Lutathera-Lösung über einen Zeitraum von 30±10 Minuten als Infusion verabreichen, um die gewünschte Radioaktivität zu liefern.
• +4.Sobald die gewünschte Lutathera-Radioaktivität abgegeben wurde, die Spritzenpumpe stoppen und dann die Position des Dreiwegehahns ändern, um die Spritze mit 25 ml steriler 0,9%iger Natriumchloridlösung zu spülen. Die Spritzenpumpe erneut starten.
• +5.Nachdem die Spülung der Spritze abgeschlossen ist, eine intravenöse Spülung mit 25 ml steriler 0,9%iger Natriumchloridlösung durch den intravenösen Katheter zum Patienten durchführen.
• +Abbildung 2: Überblick über die Verabreichungsmethoden
• +(image)
• -Tabelle 5: Absorbierte Dosisschätzungen für Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid aus der NETTER-1- Studie der Phase III (Olinda)
• -Organ Organdosis (mGy/MBq) (n = 20)
• +Tabelle 5: Absorbierte Dosisschätzungen für Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid aus der NETTER-1- Studie der Phase III (Olinda-Output)
• +Organ Vom Organ absorbierte Dosis (mGy/MBq) (n = 20)
• -Nebennieren 0.04 0.02
• -Gehirn 0.03 0.02
• -Brust** 0.03 0.01
• -Gallenblasenwand 0.04 0.02
• -Wand des unteren Dickdarms 0.03 0.02
• -Dünndarm 0.03 0.02
• -Magenwand 0.03 0.02
• -Wand des oberen Dickdarms 0.03 0.02
• -Herzwand 0.03 0.02
• -Nieren 0.65 0.29
• -Leber 0.49 0.62
• -Lunge 0.03 0.01
• -Muskel 0.03 0.02
• -Ovarien** 0.03 0.01
• -Pankreas 0.04 0.02
• -Rotes Knochenmark 0.03 0.03
• -Osteogene Zellen 0.15 0.27
• -Haut 0.03 0.01
• -Milz 0.85 0.80
• -Testikel* 0.03 0.02
• -Thymus 0.03 0.02
• -Schilddrüse 0.03 0.02
• -Blasenwand 0.45 0.18
• -Gebärmutter** 0.03 0.01
• -Gesamter Organismus 0.05 0.03
• +Nebennieren 0.037 0.016
• +Gehirn 0.027 0.016
• +Brust** 0.027 0.015
• +Gallenblasenwand 0.042 0.019
• +Wand des unteren Dickdarms 0.029 0.016
• +Dünndarm 0.031 0.015
• +Magenwand 0.031 0.015
• +Wand des oberen Dickdarms 0.032 0.015
• +Herzwand 0.032 0.015
• +Nieren 0.654 0.295
• +Leber* 0.199 0.226
• +Lunge 0.031 0.015
• +Muskel 0.029 0.015
• +Ovarien*** 0.031 0.013
• +Pankreas 0.038 0.016
• +Rotes Knochenmark 0.035 0.029
• +Osteogene Zellen 0.151 0.268
• +Haut 0.027 0.015
• +Milz 0.846 0.804
• +Testikel** 0.026 0.018
• +Thymus 0.028 0.015
• +Schilddrüse 0.027 0.016
• +Blasenwand 0.437 0.176
• +Gebärmutter*** 0.032 0.013
• +Gesamter Organismus 0.052 0.027
• -*n=11 (nur männliche Patienten)
• -**n=9 (nur weibliche Patienten)
• +* n=18 (zwei Patienten wurden ausgeschlossen, weil die von der Leber absorbierte Dosis durch die Aufnahme durch Lebermetastasen verzerrt war)
• +**n=11 (nur männliche Patienten)
• +***n=9 (nur weibliche Patienten)
• -Die Radioaktivität kann im Urin bis zu 30 Tage nach der Verabreichung von Lutathera nachgewiesen werden. In Übereinstimmung mit der guten Praxis des Strahlenschutzes der Einrichtung und mit den Verfahren für das Patientenmanagement sind die Strahlenexposition von Patienten und Gesundheitspersonal während und nach der Behandlung mit Lutathera zu minimieren und die Kontakte mit anderen Personen zu begrenzen (siehe Rubrik «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung/den Strahlenschutz»).
• -In der NETTER-1-Studie wurden Fälle von Myelosuppression bei Patienten, die Lutathera zusammen mit Octreotid LAR erhielten, häufiger beobachtet als bei Patienten, die Octreotid LAR in hoher Dosierung erhielten (alle Grade/Grad 3 oder 4): Anämie (81 %/0) versus (54 %/1 %); Thrombozytopenie (53 %/1 %) versus (17 %/0); und Neutropenie (26 %/3 %) versus (11 %/0). Die mediane Zeit bis zum Erreichen der niedrigsten Thrombozytenkonzentration (Thrombozyten-Nadir) betrug in der NETTER-1- Studie 5.1 Wochen nach der ersten Dosis. Unter den 59 Patienten, die eine Thrombozytopenie entwickelten, erholte sich die Thrombozytenzahl bei 68 % der Betroffenen auf den Ausgangswert oder den Normalwert. Die mediane Zeit bis zur Erholung der Thrombozytenzahl betrug 2 Monate. Fünfzehn der neunzehn Patienten, für die keine Erholung der Thrombozytenzahl dokumentiert wurde, wiesen einen Thrombozytenwert nach dem Thrombozyten-Nadir auf. Von diesen 15 Patienten erreichten 5 eine Erholung auf Grad 1, 9 eine solche auf Grad 2 und 1 auf Grad 3.
• -Für Patienten mit beeinträchtigter hämatologischer Funktion sowie Patienten, die zuvor eine Chemotherapie oder eine perkutane Strahlentherapie erhalten haben, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für hämatotoxische Wirkungen einer Lutathera-Behandlung. Bei Patienten, die bereits vor der Anwendung von Lutathera eine schwere Beeinträchtigung der hämatologischen Funktionen aufweisen, wird die Einleitung der Behandlung nicht empfohlen (z.B. bei Hb < 4.9 mmol/l bzw. 8 g/dl, Thrombozytenzahl < 75 G/l bzw. 75 × 103/mm3, oder Leukozyten < 2 G/l bzw. 2'000/mm3) (ausser bei Lymphopenie).
• +In der NETTER-1-Studie wurden Fälle von Myelosuppression bei Patienten, die Lutathera zusammen mit Octreotid LAR erhielten, häufiger beobachtet als bei Patienten, die Octreotid LAR in hoher Dosierung erhielten (alle Grade/Grad 3 oder 4): Anämie (81 %/0) versus (54 %/1 %); Thrombozytopenie (53 %/1 %) versus (17 %/0); und Neutropenie (26 %/3 %) versus (11 %/0). Die mediane Zeit bis zum Erreichen der niedrigsten Thrombozytenkonzentration (Thrombozyten-Nadir) betrug in der NETTER-1- Studie 5.1 Monate nach der ersten Dosis. Unter den 59 Patienten, die eine Thrombozytopenie entwickelten, erholte sich die Thrombozytenzahl bei 68 % der Betroffenen auf den Ausgangswert oder den Normalwert. Die mediane Zeit bis zur Erholung der Thrombozytenzahl betrug 2 Monate. Fünfzehn der neunzehn Patienten, für die keine Erholung der Thrombozytenzahl dokumentiert wurde, wiesen einen Thrombozytenwert nach dem Thrombozyten-Nadir auf. Von diesen 15 Patienten erreichten 5 eine Erholung auf Grad 1, 9 eine solche auf Grad 2 und 1 auf Grad 3.
• +Für Patienten mit beeinträchtigter Knochenmarksfunktion sowie Patienten, die zuvor eine Chemotherapie oder eine perkutane Strahlentherapie erhalten haben, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für hämatotoxische Wirkungen einer Lutathera-Behandlung. Bei Patienten, die bereits vor und während der Anwendung von Lutathera eine schwere Beeinträchtigung der hämatologischen Funktionen aufweisen, wird die Einleitung der Behandlung nicht empfohlen (z.B. bei Hb < 4.9 mmol/l bzw. 8 g/dl, Thrombozytenzahl < 75 G/l, oder Leukozyten < 2 G/l) es sei denn, sie sind ausschliesslich auf eine Lymphopenie zurückzuführen.
• -Nach der Behandlung mit Lutathera wurden verzögert auftretende myelodysplastische Syndrome (MDS) und akute Leukämien (AL) beobachtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). In der NETTER-1- Studie wurden nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 76 Monaten in der Hauptstudie bei 3 Patienten (2 Patienten aus der Hauptstudie und 1 Patient aus der Dosimetrie-Teilstudie; 2.7 %), die Lutathera und Octreotid LAR erhalten hatten, Fälle eines myelodysplastischen Syndroms berichtet, nicht aber bei den Patienten, die Octreotid LAR in hohen Dosen erhalten hatten. In der Erasmus-Studie entwickelten 16 Patienten (2.0 %) ein MDS und 4 Patienten (0.5 %) eine akute Leukämie. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 29 Monate (9 bis 45 Monate) für MDS, und 55 Monate (32 bis 125 Monate) für die AL. Die Ätiologie dieser therapiebedingten sekundären myeloiden Neoplasien ist nicht geklärt. Faktoren wie Alter >70 Jahre, Niereninsuffizienz, vorbestehende Zytopenien, die Anzahl der vorangehenden Behandlungen, eine frühere Exposition gegenüber Chemotherapeutika (insbesondere Alkylanzien) und eine frühere Strahlentherapie werden als mögliche Risiken und/oder prädiktive Faktoren für MDS/AL angesehen.
• +Nach der Behandlung mit Lutathera wurden verzögert auftretende myelodysplastische Syndrome (MDS) und akute Leukämien (AL) beobachtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). In der NETTER-1- Studie wurden nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 76 Monaten in der Hauptstudie bei 3 Patienten (2 Patienten aus der Hauptstudie und 1 Patient aus der Dosimetrie-Teilstudie; 2.3 %), die Lutathera und Octreotid LAR erhalten hatten, Fälle eines myelodysplastischen Syndroms berichtet, nicht aber bei den Patienten, die Octreotid LAR in hohen Dosen erhalten hatten. In der Erasmus-Studie entwickelten 16 Patienten (2.0 %) ein MDS und 4 Patienten (0.5 %) eine akute Leukämie. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 29 Monate (9 bis 45 Monate) für das MDS, und 55 Monate (32 bis 125 Monate) für die AL. Die Ätiologie dieser therapiebedingten sekundären myeloiden Neoplasien ist nicht geklärt. Faktoren wie Alter >70 Jahre, Niereninsuffizienz, vorbestehende Zytopenien, die Anzahl der vorangehenden Behandlungen, eine frühere Exposition gegenüber Chemotherapeutika (insbesondere Alkylanzien) und eine frühere Strahlentherapie werden als mögliche Risiken und/oder prädiktive Faktoren für MDS/AL angesehen.
• -Die Aminosäurenlösung muss vor, während und nach der Anwendung von Lutathera (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung: Aminosäurenlösung») verabreicht werden, um die Rückresorption von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid durch die proximalen Tubuli und damit die Strahlenbelastung für die Nieren zu verringern. Das Volumen der Aminosäurenlösung ist nicht zu verringern, wenn die Dosis von Lutathera angepasst wird. Der Patient sollte aufgefordert werden, seine Blase während und nach der Verabreichung von Lutathera so oft wie möglich zu entleeren. Serumkreatinin und die berechnete Kreatinin-Clearance sind zu überwachen.
• +Die Aminosäurenlösung muss vor, während und nach der Anwendung von Lutathera (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung: Aminosäurenlösung») verabreicht werden, um die Rückresorption von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid durch die proximalen Tubuli und damit die Strahlenbelastung für die Nieren zu verringern. Der Patient sollte aufgefordert werden, hydriert zu bleiben und seine Blase vor, am Tag der Verabreichung von Lutathera und am Tag danach so oft wie möglich zu entleeren. Serumkreatinin und die berechnete Kreatinin-Clearance sind zu überwachen.
• -Bei Patienten mit vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion oder morphologischen Anomalien der Nieren oder Harnwege ist das Risiko toxischer Wirkungen möglicherweise erhöht. Wenn der Ausgangswert der Kreatinin-Clearance (nach Cockcroft/Gault) unter 40 ml/min liegt, wird die Behandlung mit Lutathera nicht empfohlen. Für niereninsuffiziente Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥40 ml/min werden häufigere Kontrollen der Nierenfunktion empfohlen.
• +Bei Patienten mit vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion oder Anomalien der Nieren oder Harnwege ist das Risiko toxischer Wirkungen möglicherweise erhöht.
• -Patienten, bei denen bereits vor Behandlungsbeginn eine Leberfunktionsstörung Gesamtbilirubin über dem dreifachen oberen Normgrenzwert oder Albuminwert unter 30 g/l bei INR >1.5 vorliegt, dürfen nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung mit Lutathera behandelt werden.
• -Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich isolierter Angioödeme) wurden in der Zeit nach der Markteinführung bei Patienten berichtet, die mit Lutathera behandelt wurden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Beim Auftreten schwerwiegender Überempfindlichkeitsreaktionen muss die Behandlung mit Lutathera sofort abgebrochen werden. Geeignete Arzneimittel und Ausrüstung zur Behandlung solcher Reaktionen sollten zur sofortigen Anwendung zur Verfügung stehen.
• +Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich isolierter Angioödeme) wurden in der Zeit nach der Markteinführung bei Patienten berichtet, die mit Lutathera behandelt wurden (s. Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Beim Auftreten schwerwiegender Überempfindlichkeitsreaktionen muss die Behandlung mit Lutathera sofort abgebrochen werden. Geeignete Arzneimittel und Ausrüstung zur Behandlung solcher Reaktionen sollten zur sofortigen Anwendung zur Verfügung stehen.
• -Lutathera muss immer mittels eines ausschliesslich für diese Verabreichung gelegten venösen Katheters verabreicht werden.
• -Die korrekte Lage des Katheters muss vor und während der Infusion kontrolliert werden, um eine Paravasation zu verhindern.
• -Der Patient muss gemäss den Strahlenschutzrichtlinien in einer Einrichtung behandelt werden, die für die therapeutische Verwendung von offenen Strahlenquellen zugelassen ist. Der behandelte Patient muss während der Verabreichung von Lutathera und bis die Grenzwerte der entsprechenden Strahlung gemäss gültiger Strahlenschutzverordnung (Verordnung des EDI über den Umgang mit radioaktivem Material) nicht mehr überschritten werden, von den anderen Patienten isoliert, in einem separaten Zimmer untergebracht und von anderen Personen getrennt werden; dies dauert in der Regel 4–5 Stunden nach Verabreichung des Arzneimittels. Der Facharzt für Nuklearmedizin muss bestimmen, wann ein Patient den Überwachungsbereich des Krankenhauses verlassen kann, d. h., wann die Strahlungsexposition für Dritte die behördlichen Grenzwerte nicht mehr überschreitet. Die Hospitalisierung und die Entlassung des Patienten nach der Therapie mit radioaktiven Stoffen muss in Übereinstimmung mit den Empfehlungen der Strahlenschutzverordnung sowie der Verordnung des EDI über den Umgang mit radioaktivem Material erfolgen.
• -Der Patient muss dazu aufgefordert werden, nach der Verabreichung von Lutathera so viel wie möglich zu urinieren. Patienten müssen instruiert werden, am Tag der Infusion und am Folgetag beträchtliche Mengen Wasser zu trinken (1 Glas pro Stunde), um die Ausscheidung zu erleichtern. Der Patient muss ebenfalls angehalten werden, täglich Stuhlgang zu haben und gegebenenfalls ein Abführmittel zu verwenden. Urin und Fäzes müssen gemäss den nationalen Vorgaben beseitigt werden.
• -Solange die Haut des Patienten nicht durch ein Leck der Infusion oder durch Harninkontinenz kontaminiert wurde, ist auf der Haut oder im Erbrochenen keine radioaktive Kontaminierung zu erwarten. Bei der Standardversorgung oder bei Behandlungen mit Medizinprodukten oder anderen Geräten, die in Kontakt mit der Haut gelangen (z.B. Elektrokardiogramm [EKG]), sind trotzdem grundlegende Schutzvorkehrungen zu treffen, wie das Tragen von Handschuhen, das Anlegen von Geräten und Elektroden vor Beginn der radioaktiven Infusion, das Wechseln der Geräte und der Elektroden nach der Messung und eventuelles Messen der Radioaktivität der Geräte nach der Anwendung.
• -Der Facharzt für Nuklearmedizin ist in Übereinstimmung mit den Empfehlungen der Strahlenschutzverordnung gehalten, dem Patienten vor Entlassung im Einzelgespräch die Verhaltensregeln im Umgang mit Angehörigen sowie Dritten bezüglich Strahlenschutz sowie die allgemeinen Vorsichtsmassnahmen zu erläutern, die bei den täglichen Aktivitäten nach der Behandlung zu beachten sind, um die Strahlenbelastung der Personen in seiner Umgebung so gering wie möglich zu halten.
• -In der Regel muss der nähere Kontakt (näher als 1 Meter) mit anderen Personen während 7 Tagen nach der Verabreichung von Lutathera eingeschränkt werden. Für Kinder und/oder schwangere Frauen muss enger Kontakt (näher als 1 Meter) 7 Tage lang auf unter 15 Minuten täglich beschränkt werden. Patienten müssen nach einer Anwendung von Lutathera während 7 Tagen getrennt von anderen Personen in einem separaten Schlafzimmer schlafen; sie müssen während 15 Tagen getrennt von Kindern und/oder schwangeren Frauen in einem separaten Schlafzimmer schlafen.
• +Die Therapie muss in einer Einrichtung erfolgen, die für die therapeutische Verwendung von offenen Strahlenquellen eine Bewilligung des BAG hat.
• +In Übereinstimmung mit der guten Praxis des Strahlenschutzes der Einrichtung und mit den Verfahren für das Patientenmanagement sind die Strahlenexposition von Patienten und Gesundheitspersonal während und nach der Behandlung mit Lutathera zu minimieren und die Kontakte mit anderen Personen zu begrenzen.
• +Während der Verabreichung von Lutathera muss die Unterbringung der behandelten Person in einem separaten, speziell ausgerüsteten Zimmer erfolgen. Die Hospitalisierung und die Entlassung nach der Therapie mit radioaktiven Stoffen ist in Übereinstimmung mit der Strahlenschutzverordnung, der Verordnung des EDI über den Umgang mit radioaktivem Material sowie den Wegleitungen des Bundesamts für Gesundheit durchzuführen.
• +Patienten müssen instruiert werden, am Tag vor der Infusion, am Tag der Infusion und am Folgetag beträchtliche Mengen Wasser zu trinken (z.B. mindestens 1 Glas Wasser pro Stunde), um die Ausscheidung über den Urin zu fördern. Der Patient muss ebenfalls angehalten werden, täglich Stuhlgang zu haben und gegebenenfalls ein Abführmittel zu verwenden. Urin und Fäzes müssen gemäss den nationalen Vorgaben beseitigt werden (Verordnungen und Wegleitungen).
• +Sofern die Haut des Patienten nicht durch ein Leck der Infusion oder durch Harninkontinenz kontaminiert wurde, ist auf der Haut oder im Erbrochenen keine radioaktive Kontaminierung zu erwarten. Bei der Standardversorgung oder bei Behandlungen mit Medizinprodukten oder anderen Geräten, die in Kontakt mit der Haut gelangen (z.B. Elektrokardiogramm [EKG]), sind trotzdem grundlegende Schutzvorkehrungen zu treffen, wie das Tragen von Handschuhen, das Anlegen von Geräten und Elektroden vor Beginn der radioaktiven Infusion, das Wechseln der Geräte und der Elektroden nach der Messung und eventuelles Messen der Radioaktivität der Geräte nach der Anwendung.
• +Der Facharzt für Nuklearmedizin ist in Übereinstimmung mit den Anforderungen der Strahlenschutzverordnung verpflichtet, den Patienten vor Entlassung im Einzelgespräch die Verhaltensregeln im Umgang mit Angehörigen sowie Dritten bezüglich des Strahlenschutzes sowie die allgemeinen Vorsichtsmassnahmen zu erläutern, die bei den täglichen Aktivitäten nach der Behandlung zu beachten sind, um die Strahlenbelastung der Personen in seiner Umgebung so gering wie möglich zu halten.
• +Nach jeder Verabreichung sollen die folgenden allgemeinen Empfehlungen sowie die nationalen, lokalen und institutionellen Verfahren und Vorschriften berücksichtigt werden:
• +·Der nähere Kontakt (näher als 1 Meter) mit anderen Personen ist während 7 Tagen einzuschränken.
• +·Für Kinder und/oder schwangere Frauen istenger Kontakt (näher als 1 Meter) 7 Tage lang auf unter 15 Minuten täglich zu beschränken.
• +·Patienten müssen während 7 Tagen getrennt von anderen Personen in einem separaten Schlafzimmer schlafen; sie sollten während 15 Tagen getrennt von Kindern und/oder schwangeren Frauen in einem separaten Schlafzimmer schlafen.
• +Die Radioaktivität kann im Urin bis zu 30 Tage nach der Verabreichung von Lutathera nachgewiesen werden.
• +
• -Tragen von wasserdichten Wegwerfhandschuhen. Die Infusion des Arzneimittels muss unverzüglich gestoppt und das zur Anwendung verwendete Gerät (Katheter, usw.) entfernt werden. Der Facharzt für Nuklearmedizin und der Radiopharmakologe müssen informiert werden.
• +Tragen von wasserdichten Wegwerfhandschuhen. Die Infusion des Arzneimittels muss unverzüglich gestoppt und das zur Anwendung verwendete Gerät (Katheter, usw.) entfernt werden. Der Facharzt für Nuklearmedizin und die Strahlenschutz verantwortliche Person müssen informiert werden.
• -Es wird empfohlen, Patienten mit Harninkontinenz während der Behandlung häufiger zu überwachen. Bei Patienten mit Harninkontinenz empfiehlt es sich, in den ersten beiden Tagen nach der Verabreichung von Lutathera spezielle Vorkehrungen zu treffen, um eine radioaktive Kontaminierung zu vermeiden. Dazu gehört das Hantieren mit allem möglicherweise durch Urin kontaminierten Material.
• +Es wird empfohlen, Patienten mit Harninkontinenz während der Behandlung häufiger zu überwachen. Bei Patienten mit Harninkontinenz empfiehlt es sich, nach der Verabreichung von Lutathera spezielle Vorkehrungen zu treffen, um eine radioaktive Kontaminierung zu vermeiden. Dazu gehört das Hantieren mit allem möglicherweise durch Urin kontaminierten Material.
• -Die Exposition gegenüber ionisierenden Strahlen kann die Entwicklung von Krebs und Erbleiden begünstigen. Die Strahlenbelastung durch eine therapeutische Exposition kann zu einer erhöhten Inzidenz von Krebs und von Genmutationen führen. In all diesen Fällen muss sichergestellt werden, dass die Risiken im Zusammenhang mit der Strahlenbelastung niedriger als die Risiken der Erkrankung selbst sind.
• +Die Exposition gegenüber ionisierenden Strahlen kann die Entwicklung von Krebs und Erbleiden begünstigen. Die Strahlenbelastung durch eine therapeutische Exposition kann zu einer erhöhten Inzidenz von Krebs und von Genmutationen führen. Auf jeden Fall muss sichergestellt werden, dass die Risiken im Zusammenhang mit der Strahlenbelastung niedriger als die Risiken der Erkrankung selbst sind.
• -Bei Patienten, die Arginin und Lysin erhalten, kann der Kaliumspiegel vorübergehend ansteigen, kehrt jedoch in der Regel innerhalb von 24 Stunden ab dem Beginn der Aminosäureninfusion wieder in den Normalbereich zurück.
• -Vor jeder Behandlung mit Aminosäurenlösungen muss der Serumkaliumspiegel des Patienten bestimmt werden. Im Falle einer Hyperkaliämie sind die Begleitmedikation und die Vorgeschichte des Patienten bezüglich Hyperkaliämien zu überprüfen. Eine bestehende Hyperkaliämie muss vor Beginn der Infusion ausgeglichen werden.
• -Bei einer klinisch relevanten vorbestehenden Hyperkaliämie muss durch eine zweite Kontrolle vor der Aminosäureninfusion bestätigt werden, dass der Kaliumhaushalt erfolgreich ausgeglichen wurde. Der Patient ist engmaschig auf Zeichen und Symptome einer Hyperkaliämie – z.B. Dyspnoe, Schwäche, Taubheitsgefühl, Schmerzen im Thorax und kardiale Manifestationen (Erregungsleitungsstörungen und Arrhythmien) – zu überwachen. Vor der Entlassung des Patienten sollte ein Elektrokardiogramm (EKG) durchgeführt werden.
• -Unabhängig vom Ausgangswert des Serumkaliumspiegels sind während der Infusion die Vitalzeichen zu überwachen. Die Patienten sollten angehalten werden, am Infusionstag viel zu trinken (mindestens 1 Glas Wasser stündlich), um ausreichend hydriert zu sein und die Ausscheidung von überschüssigem Kalium aus dem Serum zu unterstützen.
• -Falls sich während der Aminosäureninfusion Symptome einer Hyperkaliämie entwickeln, müssen geeignete Gegenmassnahmen getroffen werden. Bei einer schweren, symptomatischen Hyperkaliämie ist der Abbruch der Aminosäureninfusion zu erwägen, wobei eine Nutzen-Risiko-Abwägung zwischen der Nephroprotektion und der akuten Hyperkaliämie zu treffen ist.
• +Bei Patienten, die Arginin und Lysin erhalten, kann der Kaliumspiegel vorübergehend ansteigen, kehrt jedoch in der Regel innerhalb von 24 Stunden ab dem Beginn der Infusion mit der Aminosäurenlösung wieder in den Normalbereich zurück. Bei Patienten mit verminderter Kreatinin-Clearance kann ein erhöhtes Risiko für eine vorübergehende Hyperkaliämie bestehen (s. Rubrik «Nierentoxizität»).
• +Vor jeder Verabreichung von Aminosäurenlösung muss der Serumkaliumspiegel des Patienten bestimmt werden. Im Falle einer Hyperkaliämie sind die Begleitmedikation und die Vorgeschichte des Patienten bezüglich Hyperkaliämien zu überprüfen. Eine bestehende Hyperkaliämie muss vor Beginn der Infusion ausgeglichen werden.
• +Bei einer klinisch relevanten vorbestehenden Hyperkaliämie muss durch eine zweite Kontrolle vor der Infusion der Aminosäurenlösung bestätigt werden, dass der Kaliumhaushalt erfolgreich ausgeglichen wurde. Der Patient ist engmaschig auf Zeichen und Symptome einer Hyperkaliämie – z.B. Dyspnoe, Schwäche, Taubheitsgefühl, Schmerzen im Thorax und kardiale Manifestationen (Erregungsleitungsstörungen und Arrhythmien) – zu überwachen. Vor der Entlassung des Patienten sollte ein Elektrokardiogramm (EKG) durchgeführt werden.
• +Unabhängig vom Ausgangswert des Serumkaliumspiegels sind während der Infusion die Vitalzeichen zu überwachen. Die Patienten sollten angehalten werden, am Tag vor der Infusion, am Infusionstag selbst und am Folgetag viel zu trinken (d.h. mindestens 1 Glas Wasser stündlich), um ausreichend hydriert zu sein und die Ausscheidung von überschüssigem Kalium aus dem Serum zu unterstützen.
• +Falls sich während der Infusion der Aminosäurenlösung Symptome einer Hyperkaliämie entwickeln, müssen geeignete Gegenmassnahmen getroffen werden. Bei einer schweren, symptomatischen Hyperkaliämie ist der Abbruch der Aminosäureninfusion zu erwägen, wobei eine Nutzen-Risiko-Abwägung zwischen der Nephroprotektion und der akuten Hyperkaliämie zu treffen ist.
• -Somatostatin und seine Analoga binden kompetitiv an Somatostatinrezeptoren und können die Wirksamkeit von Lutathera beeinträchtigen. Die Behandlung mit lang wirksamen Somatostatinanaloga muss infolgedessen 4 bis 6 Wochen vor der Behandlung mit Lutathera unterbrochen werden. Nötigenfalls können Patienten bis mindestens 24 Stunden vor der Infusion von Lutathera mit kurz wirkenden Somatostatinanaloga behandelt werden.
• -Es konnte gezeigt werden, dass Glukokortikosteroide eine Verringerung der Expression des Somatostatinrezeptors sst2 bewirken können. Deshalb sollte im Sinne einer Vorsichtsmassnahme während der Behandlung mit Lutathera auf die wiederholte Verabreichung von hohen Dosierungen von Glukokortikosteroiden verzichtet werden. Die Expression von Somatostatinrezeptoren muss insbesondere bei Patienten kontrolliert werden, die über längere Zeit mit Glukokortikosteroiden behandelt wurden. Es ist nicht erwiesen, ob medikamentöse Wechselwirkungen mit zeitweilig zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen verwendeten Glukokortikosteroiden während der Behandlung mit Lutathera bestehen. Deshalb sind Glukokortikosteroide als präventive antiemetische Behandlung zu vermeiden. Sollten vorher andere Behandlungen von Übelkeit und Erbrechen unzureichend gewesen sein, kann eine einzelne Dosis Kortikosteroide gegeben werden, sofern dies nicht vor oder innerhalb einer Stunde ab Ende der Lutathera-Infusion geschieht.
• -Das Fehlen einer Inhibition oder einer signifikanten Induktion humaner CYP450-Enzyme, die Absenz einer spezifischen Interaktion mit P-Glycoprotein (Efflux-Transporter) sowie mit OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 und BCRP-Transportern in präklinischen Studien legen nahe, dass das Risiko von anderen Arzneimittel-Interaktionen mit Lutathera wenig wahrscheinlich ist.
• -
• +Somatostatin und seine Analoga binden kompetitiv an Somatostatinrezeptoren und können die Wirksamkeit von Lutathera beeinträchtigen. Die Behandlung mit lang wirksamen Somatostatinanaloga muss infolgedessen 4 bis 6 Wochen vor der Behandlung mit Lutathera unterbrochen werden. Nötigenfalls können Patienten bis zu 24 Stunden vor der Infusion von Lutathera mit kurz wirkenden Somatostatinanaloga behandelt werden.
• +Es gibt Hinweise darauf, dass Glukokortikoide eine Herabregulierung der Somatostatin-Rezeptoren vom Subtyp 2 (SSTR2) bewirken können. Daher sollte aus Vorsichtsgründen während der Behandlung mit Lutathera auf die wiederholte Verabreichung hoher Dosen von Glukokortikoiden verzichtet werden. Bei Patienten, die über längere Zeit mit Glukokortikoiden behandelt wurden, sollte sorgfältig geprüft werden, ob eine ausreichende Expression von Somatostatinrezeptoren vorliegt. Es ist nicht bekannt, ob die intermittierende Anwendung von Glukokortikoiden zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen während der Verabreichung von Lutathera zu einer SSTR2-Herabregulierung führen könnte. Deshalb sind als Vorsichtsmassnahme Glukokortikosteroide als präventive antiemetische Behandlung zu vermeiden. Sollte sich die zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen vor der Infusion der Aminosäurelösung verabreichte Behandlung als unzureichend erweisen, kann eine einzelne Glukokortikoid-Dosis gegeben werden, sofern dies nicht vor oder innerhalb einer Stunde ab Ende der Lutathera-Infusion geschieht.
• -Wenn bei einer Frau im gebärfähigen Alter ein radioaktives Arzneimittel angewendet werden soll, dann ist es wichtig, vorher festzustellen, ob sie schwanger ist oder nicht. Bei einer Frau, bei der eine Regelblutung ausgeblieben ist, muss eine Schwangerschaft angenommen werden, bis das Gegenteil bewiesen ist. Bei Unsicherheit hinsichtlich einer möglichen Schwangerschaft (keine Regelblutung, Regelblutung unregelmässig usw.) sollten Methoden ohne ionisierende Strahlung (falls vorhanden) in Betracht gezogen werden. Vor der Verwendung von Lutathera muss eine Schwangerschaft mit einem adäquaten/validierten Test ausgeschlossen werden.
• +Vor der Verwendung von Lutathera muss eine Schwangerschaft mit einem adäquaten/validierten Test ausgeschlossen werden.
• -Lutathera kann den Fötus schädigen, wenn es bei einer schwangeren Frau angewendet wird. Während der Behandlung mit Lutathera und für mindestens 6 Monate ab Ende der Behandlung müssen geeignete Massnahmen getroffen werden, um eine Schwangerschaft zu verhindern; dies gilt für Patienten beiden Geschlechts.
• +Lutathera kann den Fötus schädigen, wenn es bei einer schwangeren Frau angewendet wird. Während der Behandlung mit Lutathera und für mindestens 7 Monate ab Ende der Behandlung müssen geeignete Massnahmen getroffen werden, um eine Schwangerschaft bei Patientinnen zu verhindern, Während der Behandlung mit Lutathera und für mindestens die folgenden 4 Monate nach Beendigung der Behandlung müssen geeignete Massnahmen getroffen werden, um eine Schwangerschaft bei Partnerinnen männlicher Patienten zu vermeiden.
• -Es wurden keine Tierversuche zur Bestimmung der Wirkungen von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid auf die Reproduktion und die embryofetale Entwicklung durchgeführt.
• +Es wurden keine Tierversuche zur Bestimmung der Wirkungen von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid auf die Reproduktion bei Frauen und die embryofetale Entwicklung durchgeführt.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten, denen Lutathera verabreicht wurde, waren Übelkeit und Erbrechen; dies trat bei Beginn der Infusion bei 58.9 % bzw. bei 45.5 % der Patienten auf. Die Bestimmung der Kausalität von Übelkeit und Erbrechen wird durch die Übelkeit auslösenden Wirkungen der zeitgleichen Infusion von Aminosäuren zum Schutz der Nieren erschwert.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten, denen Lutathera verabreicht wurde, waren Übelkeit und Erbrechen; dies trat bei Beginn der Infusion bei 58.9 % bzw. bei 45.5 % der Patienten auf. Die Bestimmung der Kausalität von Übelkeit und Erbrechen wird durch die Übelkeit auslösenden Wirkungen der zeitgleichen Infusion von Aminosäurelösungen zum Schutz der Nieren erschwert.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Akutes Nierenversagen Hämaturie Nierenversagen Proteinurie Leukozyturie Harninkontinenz Verminderte glomeruläre Filtrationsrate Erkrankung der Niere Akutes funktionelles Nierenversagen Nierenschädigung
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege Akute Nierenschädigung Hämaturie Nierenversagen Proteinurie Leukozyturie Harninkontinenz Verminderte glomeruläre Filtrationsrate Erkrankung der Niere Akutes prärenale Insuffizienz Nierenschädigung
• -Untersuchungen Erhöhung des Kreatinins im Blut [Erkrankungen der Nieren und der Harnwege] Erhöhung der GGT* [Leber- und Gallenerkrankungen] Erhöhung der ALAT** [Leber- und Gallenerkrankungen] Erhöhung der ASAT*** [Leber- und Gallenerkrankungen] Erhöhung der ALP**** [Leber- und Gallenerkrankungen] Erniedrigtes Kalium im Serum [Erkrankungen der Nieren und der Harnwege] Erhöhung des Harnstoffs im Blut [Erkrankungen der Nieren und Harnwege] Erhöhung des glykosylierten Hämoglobins [Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen] Erniedrigter Hämatokrit [Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems] Proteinurie [Erkrankungen der Nieren und Harnwege] Gewichtsverlust [Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort] Konzentrationserhöhung der Kreatinin-Phosphokinase im Serum [Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen] Konzentrationserhöhung der Lactat-Dehydrogenase im Serum [Muskuloskelettale und systemische Erkrankungen] Erhöhung der Blutkatecholamine [Hormonelle Erkrankungen] Erhöhung des C-reaktiven Proteins [Infektionen und parasitäre Erkrankungen]
• +Untersuchungen Erhöhung des Kreatinins im Blut [Erkrankungen der Nieren und der Harnwege] Erhöhung der GGT* [Leber- und Gallenerkrankungen] Erhöhung der ALT** [Leber- und Gallenerkrankungen] Erhöhung der AST*** [Leber- und Gallenerkrankungen] Erhöhung der ALP**** [Leber- und Gallenerkrankungen] Erniedrigtes Kalium im Serum [Erkrankungen der Nieren und der Harnwege] Erhöhung des Harnstoffs im Blut [Erkrankungen der Nieren und Harnwege] Erhöhung des glykosylierten Hämoglobins [Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen] Erniedrigter Hämatokrit [Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems] Proteinurie [Erkrankungen der Nieren und Harnwege] Gewichtsverlust [Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort] Konzentrationserhöhung der Kreatinin-Phosphokinase im Serum [Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen] Konzentrationserhöhung der Lactat-Dehydrogenase im Serum [Muskuloskelettale und systemische Erkrankungen] Erhöhung der Blutkatecholamine [Hormonelle Erkrankungen] Erhöhung des C-reaktiven Proteins [Infektionen und parasitäre Erkrankungen]
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden aus Erfahrungen mit Lutathera nach der Markteinführung durch spontane Fallberichte abgeleitet (siehe Tabelle 6). Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population von ungewisser Grösse gemeldet werden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen, weshalb diese als nicht bekannt eingestuft werden. Unerwünschte Wirkungen werden in MedDRA nach Systemorganklassen aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge ihres abnehmenden Schweregrades aufgeführt.
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden aus Erfahrungen mit Lutathera nach der Markteinführung durch spontane Fallberichte abgeleitet (siehe Tabelle 6). Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population von ungewisser Grösse gemeldet werden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen, weshalb dieses als nicht bekannt eingestuft wird. Unerwünschte Wirkungen werden in MedDRA nach Systemorganklassen aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge ihres abnehmenden Schweregrades aufgeführt.
• -Eine Überdosierung mit Lutathera ist unwahrscheinlich, weil dieses Arzneimittel als «Einmaldosis» und «gebrauchsfertiges» Arzneimittel mit einer vordefinierten Menge an Radioaktivität geliefert wird und nur von Personen verabreicht werden darf, die zur Handhabung mit radioaktiven Arzneimitteln in zugelassenen Bereichen berechtigt sind. Im Falle einer Überdosierung ist eine Erhöhung der Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen mit Bezug zur Radiotoxizität zu erwarten.
• -Im Falle der Verabreichung einer Überdosis von Lutathera sollte die vom Patienten aufgenommene Strahlendosis durch Erhöhung der Ausscheidung des Radionuklids aus dem Körper durch forcierte Diurese und häufige Blasenentleerung sowie durch erhöhte Flüssigkeitszufuhr während der ersten 48 Stunden nach der Infusion so weit wie möglich reduziert werden. Es ist hilfreich, die verabreichte effektive Dosis abzuschätzen.
• -Es ist zu empfehlen, die folgenden Untersuchungen während der folgenden 10 Wochen wöchentlich durchzuführen:
• +Im Falle einer Überdosierung ist eine Erhöhung der Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen mit Bezug zur Radiotoxizität zu erwarten.
• +Im Falle der Verabreichung einer Überdosis von Lutathera sollte die vom Patienten aufgenommene Strahlendosis durch Erhöhung der Ausscheidung des Radionuklids aus dem Körper durch forcierte Diurese und häufige Blasenentleerung sowie durch erhöhte Flüssigkeitszufuhr während der ersten 48 Stunden nach der Infusion so weit wie möglich reduziert werden. Die verabreichte effektive Dosis ist abzuschätzen.
• +Es ist zu empfehlen, die folgenden Laboruntersuchungen während der folgenden 10 Wochen wöchentlich durchzuführen:
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Radiotherapeutika
• -Wirkungsmechanismus
• -Lutetium (177Lu) zerfällt mit einer Halbwertszeit von 6.647 Tagen zu stabilem Hafnium (177Hf) und emittiert hauptsächlich β-Strahlung mit einer maximalen Energie von 0.497 MeV. Die durchschnittliche β-Energie beträgt 0.13 MeV. Es wird auch Photonen-Strahlung (γ) von 0.113 MeV (6.2 %) und 0.208 MeV (11 %) emittiert.
• -Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid wird unter Verwendung von 177Lu hergestellt, das eine kleine Menge des metastabilen Lutetium-Kernisomers (177mLu) enthält. Das Isomer 177mLu hat eine Halbwertszeit von 160.44 Tagen. Das Isomer 177mLu zerfällt teilweise (22.8 %) durch isomeren Übergang unter Emission von Gammastrahlung und Konversionselektronen zum Grundzustand von Lu-177, und teilweise (77.2 %) durch Abgabe von Betastrahlung (40.8 keV) zu metastabilem Hafnium-177 (177mHf), das durch mehrfache Gammaemission und Konversionselektronen sofort zu stabilem 177Hf zerfällt. Bezüglich allen aus der Verwendung von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid entstehenden radioaktiven Abfällen muss für eine sachgerechte Entsorgung das Vorhandensein und die Menge dieses speziellen Isomers beachtet werden.
• -Pharmakodynamik
• +Lutetium (177Lu) zerfällt mit einer Halbwertszeit von 6'647 Tagen zu stabilem Hafnium (177Hf) und emittiert hauptsächlich β—Strahlung —mit einer maximalen Energie von 0.498 MeV. Die durchschnittliche β-Energie beträgt 0.13 MeV. Es wird auch Photonen-Strahlung (γ) von 0.113 MeV (6.2 %) und 0.208 MeV (11 %) emittiert.
• +Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid wird unter Verwendung von 177Lu hergestellt, dass eine kleine Menge des metastabilen Lutetium-Kernisomers (177mLu) enthält.. Das Isomer 177mLu hat eine Halbwertszeit von 160.44 Tagen. Das Isomer 177mLu zerfällt teilweise (22.8 %) durch isomeren Übergang unter Emission von Gammastrahlung und Konversionselektronen zum Grundzustand von Lu-177, und teilweise (77.2 %) durch Abgabe von Betastrahlung (40.8 keV) zu metastabilem Hafnium-177 (177mHf), das durch mehrfache Gammaemission und Konversionselektronen sofort zu stabilem 177Hf zerfällt. Bezüglich allen aus der Verwendung von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid entstehenden radioaktiven Abfällen muss für eine sachgerechte Entsorgung das Vorhandensein und die Menge dieses speziellen Isomers beachtet werden.
• +Wirkungsmechanismus
• -Lutetium-177 (177Lu) ist ein β-emittierendes Radionuklid mit einem maximalen Penetrationsbereich im Gewebe von etwa 2.2 mm (mittlerer Penetrationsbereich von 0.67 mm), der ausreichend ist, um Zieltumorzellen abzutöten bei gleichzeitig begrenzter Wirkung auf benachbarte normale Zellen.
• +Lutetium-177 ist ein β-minus emittierendes Radionuklid mit einem maximalen Penetrationsbereich im Gewebe von etwa 2.2 mm (mittlerer Penetrationsbereich von 0.67 mm), das den Tod der anvisierten Tumorzellen herbeiführt bei gleichzeitig begrenzter Wirkung auf benachbarte normale Zellen.
• +Pharmakodynamik
• +
• -Die NETTER-1-Studie der Phase III war eine randomisierte, multizentrische, offene aktiv-kontrollierte Vergleichsstudie, in der die Behandlung mit Lutathera (4 Dosen mit jeweils 7'400 MBq alle 8 Wochen) bei gleichzeitiger Verabreichung einer Aminosäurenlösung und bestmöglicher unterstützender Behandlung (Octreotid mit verlängerter Wirkstoffabgabe [LAR] 30 mg alle 4 Wochen zur Symptomkontrolle, ersetzt durch Octreotid mit verkürzter Wirkstoffabgabe in den 4 bis 6 Wochen vor der Verabreichung von Lutathera) mit hochdosiertem Octreotid mit LAR (60 mg alle 4 Wochen) bei Patienten mit inoperablen, progressiven, Somatostatinrezeptor-positiven karzinoiden Tumoren des Mitteldarms verglichen wurde. Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt anhand der RECIST-Kriterien (RECIST 1.1) und basierend auf einer unabhängigen radiologischen Beurteilung. Sekundäre Endpunkte schlossen die objektive Ansprechrate (ORR), das Gesamtüberleben (OS), die Zeit bis zur Tumorprogression (TTP), die Sicherheit und Verträglichkeit des Arzneimittels sowie die gesundheitsbezogene Lebensqualität (QRoL) mit ein.
• -Zum Zeitpunkt der Primäranalyse wurden zweihundertneunundzwanzig (229) Patienten randomisiert und erhielten entweder Lutathera (n = 116) oder eine hohe Dosis von 60 mg Octreotid LAR (n = 113). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach dem Score der Octreoscan®-Szintigraphie (Grad 2, 3 und 4) und der längsten Dauer der vom Patienten zuletzt vor der Randomisierung erhaltenen konstanten Octreotid-Dosis (d.h. ≤6 oder > 6 Monate). Demografische Kriterien sowie Patienten- und Krankheitscharakteristika waren zwischen den beiden Studienarmen ausgeglichen, mit einem medianen Alter von 64 Jahren und einem Anteil von 82.1 % Patienten weisser Hautfarbe in der allgemeinen Population.
• +NETTER-1-Studie
• +Die NETTER-1-Studie der Phase III war eine randomisierte, multizentrische, offene aktiv-kontrollierte Vergleichsstudie, in der die Behandlung mit Lutathera (4 Dosen mit jeweils 7'400 MBq, eine Dosis alle 8 Wochen [±1 Woche]) bei gleichzeitiger Verabreichung einer Aminosäurenlösung und bestmöglicher unterstützender Behandlung (Octreotid mit verlängerter Wirkstoffabgabe [LAR] 30 mg nach jeder Lutathera-Dosis und alle 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung mit Lutathera zur Symptomkontrolle, ersetzt durch Octreotid mit verkürzter Wirkstoffabgabe in den 4 bis 6 Wochen vor der Verabreichung von Lutathera) mit hochdosiertem Octreotid mit LAR (60 mg alle 4 Wochen) bei Patienten mit inoperablen, progressiven, Somatostatinrezeptor-positiven karzinoiden Tumoren des Mitteldarms verglichen wurde. Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt anhand der RECIST-Kriterien (RECIST V.1.1) und basierend auf einer verblindeten unabhängigen radiologischen Beurteilung. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte schlossen die objektive Ansprechrate (ORR), das Gesamtüberleben (OS), die Zeit bis zur Tumorprogression (TTP), die Sicherheit und Verträglichkeit des Arzneimittels sowie die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) mit ein.
• +Zum Zeitpunkt der Primäranalyse waren 229 Patienten randomisiert und erhielten entweder Lutathera (n = 116) oder eine hohe Dosis von 60 mg Octreotid LAR (n = 113). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach dem Score der Octreoscan®-Szintigraphie (Grad 2, 3 und 4) und der längsten Dauer der vom Patienten zuletzt vor der Randomisierung erhaltenen konstanten Octreotid-Dosis (d.h. ≤6 oder > 6 Monate). Demografische Kriterien sowie Patienten- und Krankheitscharakteristika waren zwischen den beiden Studienarmen ausgeglichen, mit einem medianen Alter von 64 Jahren und einem Anteil von 82.1 % Patienten weisser Hautfarbe in der allgemeinen Population.
• -Tabelle 7: Beobachtetes PFS in der Phase-III-Studie NETTER 1 bei Patienten mit progressivem karzinoiden Mitteldarmtumor – (volles Analyseset (FAS), n = 229)
• +Tabelle 7: Beobachtetes PFS in der Phase-III-Studie NETTER 1 bei Patienten mit progressiven karzinoiden Mitteldarmtumoren – (volles Analyseset [FAS], n = 229)
• -N: Anzahl Patienten, CI: Konfidenzintervall, LAR: verlängerte Wirkstoffabgabe.
• +N: Anzahl Patienten, CI: Konfidenzintervall LAR = verlängerte Wirkstoffabgabe.
• -Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven des PFS für Patienten mit progressivem karzinoiden Mitteldarmtumor – (NETTER-1- Studie der Phase III; FAS, n = 229)
• +Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven des PFS für Patienten mit progressiven karzinoiden Mitteldarmtumoren – (NETTER-1- Studie der Phase III; FAS, n = 229)
• -Zum Zeitpunkt der endgültigen OS-Analyse, die 5 Jahre nach dem letzten randomisierten Patienten stattfand (N=231, Stichtag 18. Januar 2021), betrug die mediane Nachbeobachtungszeit in jedem Studienarm 76 Monate. Die endgültigen OS-Ergebnisse erreichten keine statistische Signifikanz.
• +Zum Zeitpunkt der endgültigen OS-Analyse, die 5 Jahre nach der Randomisierung des letzten Patienten stattfand (N=231, Stichtag 24. Juli 2015) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit in jedem Studienarm 76 Monate. Die endgültigen OS-Ergebnisse erreichten keine statistische Signifikanz.
• -Bei Vorliegen nichtproportionaler Hazards wurde zum Zeitpunkt der endgültigen OS-Analyse eine zusätzliche prä-spezifizierte Sensitivitätsanalyse (Restricted Mean Survival Time) durchgeführt, um den Behandlungseffekt weiter abzuschätzen (siehe Tabelle 8).
• -Das OS-Kaplan-Meier-Diagramm für den vollständigen Analysesatz (FAS) zum Stichtag 18. Januar 2021 ist in Abbildung 4 dargestellt.
• -Tabelle 8: Ergebnisse der NETTER-1-Phase-III-Studie zum Gesamtüberleben von Patienten mit mit progressivem karzinoiden Mitteldarmtumor (FAS)
• +Tabelle 8: Ergebnisse der NETTER-1-Phase-III-Studie zum Gesamtüberleben von Patienten mit progressiven karzinoiden Mitteldarmtumoren (FAS)
• -Zwischenanalyse der Gesamtüberlebenszeit (24. Juli 2015) - N=229*
• -Todesfälle (%) 17 (14.7%) 31 (27.4%)
• +Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens (24. Juli 2015) - N=229*
• +Todesfälle (%) 17 (14.7 %) 31 (27.4 %)
• -Todesfälle (%) 73 (62.4%) 69 (60.5%)
• +Todesfälle (%) 73 (62.4 %) 69 (60.5 %)
• -a: Hazard Ratio basierend auf einem nicht-stratifizierten Cox-Modell b: Nach den vorgegebenen Signifikanzkriterien statistisch nicht signifikant c: HR auf der Grundlage nichtproportionaler Hazards *: Die Analyse wurde bei 116 Patienten in der Lutathera-Gruppe und 113 Patienten in der Gruppe mit hochdosiertem Octreotid LAR durchgeführt (N=229). **: Die Analyse wurde bei 117 Patienten in der Lutathera-Gruppe und 114 Patienten in der Gruppe mit hochdosiertem Octreotid LAR durchgeführt (N=231). NR=Nicht erreicht NE=Nicht schätzbar
• +a:Hazard Ratio basierend auf einem nicht-stratifizierten Cox-Modell b: Nach den vorgegebenen Signifikanzkriterien statistisch nicht signifikant c: HR auf der Grundlage nichtproportionaler Hazards *: Die Analyse wurde bei 116 Patienten in der Lutathera-Gruppe und 113 Patienten in der Gruppe mit hochdosiertem Octreotid LAR durchgeführt (N=229). **: Die Analyse wurde bei 117 Patienten in der Lutathera-Gruppe und 114 Patienten in der Gruppe mit hochdosiertem Octreotid LAR durchgeführt (N=231). NR=Nicht erreicht NE=Nicht schätzbar
• -Abbildung 4: OS-Kaplan-Meier-Kurven für Patienten mit progressivem karzinoiden Mitteldarmtumor - Stichtag 18. Januar 2021 (NETTER-1-Studie der Phase III; FAS, N=231)
• +Das OS-Kaplan-Meier-Diagramm für den vollständigen Analysesatz (FAS) zum Stichtag 18. Januar 2021 ist in Abbildung 4 dargestellt.
• +Abbildung 4: OS-Kaplan-Meier-Kurven für Patienten mit progressiven karzinoiden Mitteldarmtumoren - Stichtag 18. Januar 2021 (NETTER-1-Studie der Phase III; FAS, N=231)
• +Bei Vorliegen nichtproportionaler Hazards wurde zum Zeitpunkt der endgültigen OS-Analyse eine zusätzliche Sensitivitätsanalyse (Restricted Mean Survival Time) durchgeführt, um den Behandlungseffekt weiter abzuschätzen (siehe Tabelle 8).
• +
• -Die Wirksamkeit von Lutathera bei Patienten mit Somatostatinrezeptor-exprimierenden gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren wurde in der klinischen, monozentrischen, nicht vergleichenden, offenen Erasmus-Studie untersucht. Das Behandlungsprotokoll für Lutathera bestand hier aus vier intravenösen Verabreichungen von jeweils 7'400 MBq zusammen mit einer Aminosäurenlösung bestand. Lutathera wurde zunächst im Rahmen eines in einem einzigen Zentrum in den Niederlanden durchgeführten Härtefallprogramms («Compassionate Use Program») gemäss einem allgemeinen Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie-Protokoll verabreicht. Acht Jahre nach dem Beginn dieses Programms wurde dann ein konkret auf Lutathera bezogenes Protokoll erstellt, das eine retrospektive Datenerfassung ermöglichte, auch wenn die Gesamtzahl der Patienten und die geprüfte Hypothese nicht genau beschrieben sind. Insgesamt wurden 360 Patienten langfristig nachbeobachtet, die zu Beginn der Behandlung einen gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumor aufwiesen (ein Tumor des Mitteldarms 183, Pankreas 133, Bronchien 19, Hinterdarm 13, Vorderdarm ohne Bronchien und Pankreas 12). Das mittlere Alter betrug 60 Jahre, 51 % waren Männer, 99.4 % wiesen beim Octreoscan einen Anreicherungsscore von ≥2 (5.6% (2)/62.8 % (3)/31.1 % (4)) auf, 71.4 % hatten einen Karnofsky-Index ≥90 und 52 % eine Begleitmedikation mit Somatostatin-Analoga. Die durch den Prüfarzt bestimmte objektive Ansprechrate als Hauptkriterium der Wirksamkeit betrug 45 % (95 % CI: 40, 50). Der Median der Ansprechdauer lag bei 16.3 Monaten (95 % CI: 12.2, 17.8). Die höchste objektive Ansprechrate wurde bei Patienten mit neuroendokrinen Pankreastumoren festgestellt (61 %, 95 % CI: 52, 69), die geringste Ansprechrate bei neuroendokrinen Tumoren des Mitteldarms (33 %, 95 % CI: 27, 41).
• -Pädiatrische Population
• -Die Europäische Arzneimittelagentur hat von der Verpflichtung zur Einreichung der Ergebnisse von Studien mit Lutathera in allen Untergruppen der pädiatrischen Population in der Indikation zur Behandlung von GEP-NET (mit Ausnahme von Neuroblastom, Ganglioneuroblastom und Phäochromozytom) abgesehen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -
• +Die Wirksamkeit von Lutathera bei Patienten mit Somatostatinrezeptor-exprimierenden gastroenteropankreatischen (GEP) und bronchialen neuroendokrinen Tumoren (NETs), wurde in der klinischen, monozentrischen, nicht vergleichenden, offenen Erasmus-Studie untersucht. Das Behandlungsprotokoll für Lutathera bestand hier aus vier intravenösen Verabreichungen von jeweils 7'400 MBq zusammen mit einer Aminosäurenlösung bestand. Lutathera wurde zunächst im Rahmen eines in einem einzigen Zentrum in den Niederlanden durchgeführten Härtefallprogramms («Compassionate Use Program») gemäss einem allgemeinen Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie-Protokoll verabreicht. Acht Jahre nach dem Beginn dieses Programms wurde dann ein konkret auf Lutathera bezogenes Protokoll erstellt, das eine retrospektive Datenerfassung ermöglichte, auch wenn die Gesamtzahl der Patienten und die geprüfte Hypothese nicht genau beschrieben sind. Insgesamt wurden 360 Patienten langfristig nachbeobachtet, die zu Beginn der Behandlung einen gastroenteropankreatischen und bronchialen neuroendokrinen Tumor aufwiesen (ein Tumor des Mitteldarms 183, Pankreas 133, Bronchien 19, Hinterdarm 13, Vorderdarm ohne Bronchien und Pankreas 12). Das mittlere Alter betrug 60 Jahre, 51 % waren Männer, 99.4 % wiesen beim Octreoscan einen Anreicherungsscore von ≥2 (5.6 % (2)/62.8 % (3)/31.1 % (4)) auf, 71.4 % hatten einen Karnofsky-Index ≥90 und 52 % eine Begleitmedikation mit Somatostatin-Analoga. Die durch den Prüfarzt bestimmte objektive Ansprechrate als Hauptkriterium der Wirksamkeit betrug 45 % (95 % CI: 40, 50). Der Median der Ansprechdauer lag bei 16.3 Monaten (95 % CI: 12.2, 17.8). Die höchste objektive Ansprechrate wurde bei Patienten mit neuroendokrinen Pankreastumoren festgestellt (61 %, 95 % CI: 52, 69), die geringste Ansprechrate bei neuroendokrinen Tumoren des Mitteldarms (33 %, 95 % CI: 27, 41).
• -Aufnahme in die Organe
• -4 Stunden nach Verabreichung zeigt das Verteilungsmuster von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid eine rasche Aufnahme in Nieren, Tumorläsionen, Leber und Milz sowie bei einigen Patienten in die Hypophyse und die Schilddrüse. Die gleichzeitige Verabreichung einer Aminosäurenlösung verringert die Aufnahme in die Niere und begünstigt damit die Eliminierung des radioaktiven Produkts (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Biodistributionsstudien zeigen, dass Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid rasch aus der Blutzirkulation eliminiert wird.
• +Aufnahme in die Organe
• +Innerhalb von 4 Stunden nach Verabreichung zeigt das Verteilungsmuster von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid eine rasche Aufnahme in Nieren, Tumorläsionen, Leber und Milz sowie bei einigen Patienten in die Hypophyse und die Schilddrüse. Die gleichzeitige Verabreichung einer Aminosäurenlösung verringert die Aufnahme in die Niere und begünstigt damit die Eliminierung des radioaktiven Produkts (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Biodistributionsstudien zeigen, dass Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid rasch aus der Blutzirkulation eliminiert wird.
• -An bis zu 48 Stunden nach Infusion gewonnenen Urinproben durchgeführte HPLC-Analysen zeigten eine radiochemische Reinheit von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid von nahezu 100 % in den meisten analysierten Proben (mit einem Tiefstwert der radiochemischen Reinheit grösser als 92 %), was darauf hinweist, dass das Produkt grösstenteils in unveränderter Form im Urin ausgeschieden wird.
• +An bis zu 48 Stunden nach Infusion gewonnenen Urinproben durchgeführte HPLC-Analysen zeigten unverändertes Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid von nahezu 100 % in den meisten analysierten Proben (mit einem Tiefstwert grösser als 92 %), was darauf hinweist, dass das Produkt grösstenteils in unveränderter Form im Urin ausgeschieden wird.
• +In vitro-Bewertung des Interaktionspotenzials
• +Das Fehlen einer Inhibition oder einer signifikanten Induktion humaner CYP450-Enzyme, die Absenz einer spezifischen Interaktion mit P-Glycoprotein (Efflux-Transporter) sowie mit OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 und BCRP-Transportern in präklinischen Studien legen nahe, dass das Risiko von anderen Arzneimittel-Interaktionen mit Lutathera wenig wahrscheinlich ist.
• +
• -Toxikologische Studien an Ratten haben gezeigt, dass eine einzelne intravenöse Injektion von bis zu 4'550 MBq/kg gut toleriert wurde; es gab keine Todesfälle. Bei Prüfung der nicht-radioaktiven Verbindung (nicht-radioaktives Lutetium (175Lu)-Oxodotreotid) als einzelne intravenöse Injektion an Ratten und Hunden bei Dosierungen von bis zu 20'000 µg/kg (Ratten) und 3'200 µg/kg (Hunde) zeigte sich, dass die nicht-radioaktive Verbindung bei beiden Spezies gut verträglich war und es keine Todesfälle gab. Bei der wiederholten Verabreichung von vier Dosen der nicht-radioaktiven Verbindung alle zwei Wochen (1'250 µg/kg bei der Ratte und 80 µg/kg beim Hund) wurde keinerlei Toxizität beobachtet. Dieses Arzneimittel ist nicht zur regelmässigen oder fortgesetzten Verabreichung gedacht.
• +Toxikologische Studien an Ratten haben gezeigt, dass eine einzelne intravenöse Injektion von bis zu 4'550 MBq/kg gut toleriert wurde; es gab keine Todesfälle. Bei Prüfung der nicht-radioaktiven Verbindung (nicht-radioaktives Lutetium (175Lu)-Oxodotreotid) als einzelne intravenöse Injektion an Ratten und Hunden bei Dosierungen von bis zu 20'000 µg/kg (Ratten) und 3'200 µg/kg (Hunde) zeigte sich, dass die nicht-radioaktive Verbindung (nicht-radioaktives Lutetium (175Lu) Oxodotreotid) bei beiden Spezies gut verträglich war und es keine Todesfälle gab. Bei der wiederholten Verabreichung von vier Dosen der nicht-radioaktiven Verbindung alle zwei Wochen (1'250 µg/kg bei der Ratte und 80 µg/kg beim Hund) wurde keinerlei Toxizität beobachtet. Dieses Arzneimittel ist nicht zur regelmässigen oder fortgesetzten Verabreichung gedacht.
• -Die Verwendung von radioaktiven Stoffen beim Menschen wird durch die Strahlenschutzverordnung geregelt. Für die Verwendung radioaktiver Stoffe ist eine vorgängig eingeholte Sondergenehmigung des Bundesamtes für Gesundheit erforderlich.
• +Die Anwendung von radioaktiven Stoffen am Menschen wird durch die Strahlenschutzverordnung geregelt. Für die Verwendung radioaktiver Stoffe ist eine Umgangsbewilligung des Bundesamtes für Gesundheit erforderlich.
• -Lutathera darf nur unter Vorkehrungen zum Schutz vor ionisierenden Strahlen und unter Beachtung pharmazeutischer Qualitätsanforderungen zubereitet werden. Es sind geeignete aseptische Vorsichtsmassnahmen zu treffen.
• -Die Lösung muss vor der Verwendung visuell auf Schäden oder Kontaminierung überprüft werden. Es dürfen nur klare und partikelfreie Lösungen verwendet werden. Die Sichtprüfung der Lösung muss zum Schutz vor Strahlung hinter einer Abschirmung durchgeführt werden. Die Durchstechflasche darf nicht geöffnet werden.
• -Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Handhabung dieses Arzneimittels die Unversehrtheit des Behältnisses oder der Durchstechflasche beeinträchtigt wird, darf es nicht verwendet werden.
• -Der Gehalt an Radioaktivität in der Durchstechflasche muss vor der Infusion mit einem kalibrierten Aktivitätsmessgerät gemessen werden, um sicherzustellen, dass die Menge an zu verabreichender Radioaktivität der geplanten Menge zum Zeitpunkt der Infusion entspricht.
• -Die Anwendung ist so durchzuführen, dass das Risiko einer Kontaminierung des Arzneimittels und einer Strahlenexposition des Anwenders auf ein Minimum beschränkt wird. Eine ausreichende Abschirmung ist zwingend erforderlich.
• -Es müssen undurchlässige Handschuhe getragen und geeignete aseptische Methoden angewandt werden, wenn dieses Arzneimittel gehandhabt wird.
• -Die Anwendung von Radiopharmaka stellt aufgrund der vom Patienten ausgehenden Strahlung oder durch Kontaminierung durch Körperflüssigkeiten, wie Urin, Stuhl, Erbrochenem usw. einen Risikofaktor für andere Personen dar. Daher sind die den nationalen Strahlenschutzverordnungen entsprechenden Vorsichtsmassnahmen zu treffen.
• -Die Gesamtdosis an der Oberfläche und die akkumulierten Dosen hängen von vielen Faktoren ab. Messungen am Standort und während der Arbeit sind unabdingbar und sollten zur genaueren und aufschlussreichen Ermittlung der Gesamtstrahlendosis, der das Personal ausgesetzt ist, durchgeführt werden. Das medizinische Personal ist angehalten, die Dauer des engen Kontakts mit Patienten, die Lutathera erhalten haben, zu begrenzen. Die Verwendung von Überwachungsbildschirmen zur Patientenbeobachtung wird empfohlen. Aufgrund der langen Halbwertszeit von 177Lu muss insbesondere eine interne Kontaminierung vermieden werden. Zur Vermeidung von direktem Kontakt mit dem radioaktiven Arzneimittel (Durchstechflasche, Spritze) müssen qualitativ hochwertige (Latex/Nitril) Schutzhandschuhe getragen werden. Zur Minimierung der Strahlenexposition müssen immer die Prinzipien Zeit, Distanz und Abschirmung (indem die Handhabung der Durchstechflasche so gering wie möglich gehalten und die vom Hersteller bereitgestellten Geräte verwendet werden) befolgt werden.
• -Diese Zubereitung führt bei den meisten Patienten zu einer relativ hohen Strahlendosis. Die Verabreichung von 7'400 MBq kann zu einer bedeutenden Belastung für die Umgebung führen.
• -Dies kann für die engen Familienmitglieder der behandelten Personen oder für die Öffentlichkeit bedeutsam sein, abhängig vom verabreichten Aktivitätsniveau. Die Strahlenschutzregeln müssen dementsprechend zwingend befolgt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bezüglich der von Patienten eliminierten Aktivität müssen in Übereinstimmung mit nationalen Vorschriften geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden, um jegliche Kontaminierung zu verhindern.
• +Lutathera muss mit geeigneten Sicherheitsmassnahmen zur Minimierung der Strahlenexposition angewandt werden Es sind geeignete aseptische Vorsichtsmassnahmen zu treffen.
• +Die Lösung muss vor der Verwendung visuell auf Partikel, Verfärbungen und Verunreinigungen überprüft werden. Es dürfen nur klare und partikelfreie Lösungen verwendet werden. Das Vial sollte verworfen werden, wenn Partikel/Verfärbungen/Verunreinigungen vorhanden sind. Die Sichtprüfung der Lösung muss zum Schutz vor Strahlung hinter einer Abschirmung durchgeführt werden.
• +Die Verpackung muss auf Beschädigungen untersucht werden, und das Vorhandensein einer radioaktiven Kontamination sollte mit einem geeigneten Aktivitätsmessgerät festgestellt werden. Wenn die Unversehrtheit des Fläschchens oder des Bleibehälters beeinträchtigt ist, darf das Produkt nicht verwendet werden. Lutathera darf nicht direkt in eine andere intravenöse Lösung injiziert werden.
• +Der Gehalt an Radioaktivität in der Durchstechflasche muss vor und nach jeder Infusion mit einem kalibrierten Aktivitätsmessgerät gemessen werden, um sicherzustellen, dass die Menge an zu verabreichender Radioaktivität der geplanten Menge zum Zeitpunkt der Infusion entspricht.
• +Die Anwendung ist so durchzuführen, dass das Risiko einer Kontaminierung des Arzneimittels und einer Strahlenexposition des Anwenders auf ein Minimum beschränkt wird. Eine ausreichende Abschirmung ist zwingend erforderlich. undes müssen undurchlässige Handschuhe getragen werden, wenn dieses Arzneimittel gehandhabt wird.
• +Die Anwendung von Radiopharmaka stellt aufgrund der vom Patienten ausgehenden Strahlung oder durch Kontaminierung durch Körperflüssigkeiten, wie Urin, Stuhl, Erbrochenem usw. einen Risikofaktor für andere Personen dar. Daher sind entsprechende Vorsichtsmassnahmen zu treffen.
• +Das medizinische Personal ist angehalten, die Dauer des engen Kontakts mit Patienten, die Lutathera erhalten haben, zu begrenzen. Die Verwendung von Überwachungsbildschirmen zur Patientenbeobachtung wird empfohlen. Aufgrund der langen Halbwertszeit von 177Lu muss insbesondere eine interne Kontaminierung vermieden werden. Zur Vermeidung von direktem Kontakt mit dem radioaktiven Arzneimittel (Durchstechflasche, Spritze) müssen qualitativ hochwertige (Latex/Nitril) Schutzhandschuhe getragen werden. Zur Minimierung der Strahlenexposition müssen immer die Prinzipien Zeit, Distanz und Abschirmung (indem die Handhabung der Durchstechflasche so gering wie möglich gehalten und die vom Hersteller bereitgestellten Geräte verwendet werden) befolgt werden.
• +Die Verabreichung kann zu einer bedeutenden Strahlenexposition für die Umgebung führen.
• +Dies kann für die engen Familienmitglieder der behandelten Personen oder für die Öffentlichkeit bedeutsam sein. Die Strahlenschutzanforderungen müssen dementsprechend zwingend befolgt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bezüglich der von Patienten eliminierten Aktivität müssen in Übereinstimmung mit nationalen Vorschriften geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden, um jegliche Kontaminierung zu verhindern.
• -Dieses Arzneimittel enthält keine Konservierungsstoffe; alle Reste des Arzneimittels sowie das im Rahmen der Zubereitung oder der Verabreichung von Lutathera verwendete Material müssen als radioaktiver Abfall behandelt werden und müssen entsprechend der gültigen lokalen Richtlinien entsorgt werden.
• -Lutathera kann Spuren von Lutetium-177m (177mLu < 0.1 %, Halbwertszeit 160.44 Tage) enthalten. Das Vorhandensein von 177mLu muss bei der Entsorgung der Abfälle berücksichtigt werden. Die Abfälle müssen ab dem Verfalldatum korrekt gelagert werden, bis die Werte von 177Lu und der möglichen Spuren von 177mLu unter den in Anhang 2 der Strahlenschutzverordnung festgelegten Werten liegen. Die Abfälle können anschliessend unter Befolgung der gesetzlichen Bestimmungen der Schweiz entsorgt werden.
• +Ungebrauchte radioaktive Produkte oder Abfälle dürfen nur nach den geltenden schweizerischen Strahlenschutzvorschriften entsorgt werden.
• +Lutathera kann Spuren von Lutetium-177m (177mLu < 0.1 %, Halbwertszeit 160.44 Tage) enthalten. Das Vorhandensein von 177mLu muss bei der Entsorgung der Abfälle berücksichtigt werden. Die Abfälle müssen ab dem Verfalldatum korrekt gelagert werden, bis die Aktivität von 177Lu und der möglichen Spuren von 177mLu unter den in Anhang 2 der Strahlenschutzverordnung festgelegten Werten liegen.
• -September 2022
• +Januar 2023