• -Wirkstoff: Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid.
• -Hilfsstoffe: Essigsäure, Natriumacetat, Gentisinsäure, Ascorbinsäure, Penthetinsäure, Natriumchlorid 9 mg/ml, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Lutathera wird ausschliesslich intravenös verabreicht.
• -Lutathera wird als sterile, klare, farblose oder leicht gelbliche Infusionslösung mit einem pH von 4.5–6.0 angeboten.
• -Angaben zur Haltbarkeit:
• -Radiochemische Reinheit: Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid ≥ 95 %
• -Radionulikd-Reinheit: Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid > 99.9 %
• -Radionulikd-Reinheit: Lutetium-177m (177mLu) < 0,1 %
• -1 ml Lösung enthält am Tag und zum Zeitpunkt der Kalibrierung 370 MBq Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid.
• -Die Gesamtaktivität pro Durchstechflasche am Tag und zum Zeitpunkt der Infusion beträgt 7‘400 MBq.
• -Aufgrund der volumetrisch festgelegten Aktivität von 370 MBq/ml am Tag und zum Zeitpunkt der Kalibrierung, erfolgt die Anpassung der Gesamtaktivität am Tag und zum Zeitpunkt der Infusion durch Auffüllen der Durchstechflasche mit einem angepassten Volumen zwischen 20.5 und 25 ml pro Durchstechflasche, damit am Tag und zum Zeitpunkt der Infusion die erforderliche Menge Radioaktivität geliefert werden kann.
• +Wirkstoffe
• +Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid.
• +Hilfsstoffe
• +Essigsäure, Natriumacetat, Gentisinsäure, Ascorbinsäure, Pentetinsäure, Natriumchlorid 9 mg/ml, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke.
• -Lutathera ist zur Behandlung von metastatischen oder nicht resezierbaren, progressiven, gut differenzierten (G1 und G2) Somatostatinrezeptor-positiven gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren (GEP‑NETs) bei Erwachsenen indiziert.
• +Lutathera ist zur Behandlung von metastatischen oder nicht resezierbaren, progressiven, gut differenzierten (G1 und G2) Somatostatinrezeptor-positiven gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren (GEP‑NET) bei Erwachsenen indiziert.
• -Das Arzneimittel ist ausschliesslich zur Verwendung in Krankenhäusern bestimmt.
• -Aufgrund der Art des Arzneimittels und der während der Infusion verabreichten Menge an Radioaktivität muss sich der Patient nach der Behandlung während mindestens 48 Stunden in einem Isolierzimmer aufhalten (Verordnung des EDI über den Umgang mit radioaktivem Material). Lutathera darf nur von Personen verabreicht werden, die zur Handhabung mit radioaktiven Arzneimitteln in zugelassenen Bereichen berechtigt sind, sowie nach Beurteilung des Patienten durch einen qualifizierten Arzt. Die Vorsichtsmassnahmen der Strahlenschutzverordnung müssen eingehalten werden. Siehe die Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung/Strahlenschutz».
• -Bevor eine Behandlung mit Lutathera begonnen wird, muss mit Somatostatinrezeptor-Bildgebung (Szintigraphie oder Positronen-Emissions-Tomographie [PET]) die Überexpression dieser Rezeptoren im Tumorgewebe bestätigt werden, wobei die Aufnahme durch Tumorzellen mindestens so hoch wie die normale Aufnahme durch die Leber sein muss (Tumoraufnahme-Score ≥2).
• +Das Arzneimittel ist ausschliesslich zur Verwendung im Spital bestimmt.
• +Aufgrund der Art des Arzneimittels und der während der Infusion verabreichten Menge an Radioaktivität muss sich der Patient nach der Behandlung während mindestens 48 Stunden in einem Isolierzimmer aufhalten (Verordnung des EDI über den Umgang mit radioaktivem Material). Lutathera darf nur von Personen verabreicht werden, die zur Handhabung mit radioaktiven Arzneimitteln in zugelassenen Bereichen berechtigt sind, sowie nach Beurteilung des Patienten durch einen qualifizierten Arzt. Die Vorsichtsmassnahmen der Strahlenschutzverordnung müssen eingehalten werden. Siehe die Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung/Strahlenschutz».
• +Bevor eine Behandlung mit Lutathera begonnen wird, muss mit Somatostatinrezeptor-Bildgebung (Szintigraphie oder Positronen-Emissions-Tomographie [PET]) die Überexpression dieser Rezeptoren im Tumorgewebe bestätigt werden, wobei die Aufnahme durch Tumorzellen mindestens so hoch wie die normale Aufnahme durch die Leber sein muss.
• -Das empfohlene Behandlungsprotokoll beim Erwachsenen besteht aus 4 Verabreichungen per Infusion zu jeweils 7‘400 MBq. Zwischen zwei aufeinanderfolgenden Infusionen muss eine Pause von 8 Wochen eingehalten werden. Dieses Intervall kann im Falle von dosisabhängiger Toxizität (siehe Tabelle 5) auf 16 Wochen verlängert werden.
• -Zum Schutz der Nierenfunktion muss für 4 Stunden eine Aminosäurenlösung intravenös verabreicht werden. Die Infusion der Aminosäurenlösung muss 30 Minuten vor Beginn der Verabreichung von mit Lutathera eingeleitet werden.
• +In der Regel besteht das empfohlene Behandlungsprotokoll beim Erwachsenen aus 4 Infusionen zu jeweils 7‘400 MBq. Zwischen jeder Infusionen muss eine Pause von 8 Wochen eingehalten werden (siehe auch «Behandlungsanpassungen»).
• +Zum Schutz der Nierenfunktion n muss für 4 Stunden eine Aminosäurenlösung intravenös verabreicht werden. Die Infusion der Aminosäurenlösung muss 30 Minuten vor Beginn der Verabreichung von mit Lutathera eingeleitet werden.
• -Die Aminosäurenlösung kann, unter Berücksichtigung der guten Praxis zur Herstellung von sterilen Arzneimitteln des Krankenhauses und gemäss der in Tabelle 1 spezifizierten Zusammensetzung, auf Anfrage hergestellt werden.
• -Tabelle 1 Zusammensetzung der Aminosäurenlösung für auf Anfrage zubereitete Lösungen
• +Die Aminosäurenlösung kann, unter Berücksichtigung der guten Praxis zur Herstellung von sterilen Arzneimitteln des Spitals und gemäss der in Tabelle 1 spezifizierten Zusammensetzung, auf Anfrage hergestellt werden.
• +Tabelle 1 Zusammensetzung der als Rezepturarzneimittel hergestellten Aminosäurenlösung
• -Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9 %) für Injektionszwecke 1 l
• +Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9 %) für Injektionszwecke oder Wasser für Injektionszwecke 1 l
• -Der pH der auf Anfrage zubereiteten Aminosäurenlösung gemäss der in Tabelle 1 beschriebenen Zusammensetzung muss mit Natriumhydroxid (NaOH) auf einen Wert von 7.4 ± 0.2 angepasst werden.
• +Der pH der als Rezepturarzneimittel hergestellten Aminosäurenlösung gemäss der in Tabelle 1 beschriebenen Zusammensetzung muss mit Natriumhydroxid (NaOH) auf einen Wert von 7.4 ± 0.2 angepasst werden.
• -Lysingehalt Zwischen 18 und 24 g
• -Arginingehalt Zwischen 18 und 24 g
• -Volumen 1.5 l bis 2.2 l
• -Osmolarität <1‘050 mOsmol
• +L-Lysin-HCl-Gehalt Zwischen 18 und 25 g (entspricht 14.4 bis 20 g Lysin
• +L-Arginin-HCl-Gehalt Zwischen 18 und 25 g (entspricht 14.9 bis 20.7 g Arginin
• +Volumen 1 l bis 2 l
• +Osmolalität <1‘200 mOsmol/kg
• -Angesichts der grossen Menge der Aminosäurenlösung und den bedeutenden Volumina, die handelsübliche Lösungen benötigen können, um die oben genannten Spezifikationen zu erfüllen, wird die auf Anfrage zubereitete Lösung aufgrund ihres geringeren Infusionsvolumens und der geringeren Osmolarität als Produkt der Wahl angesehen.
• +Angesichts der grossen Menge der Aminosäurenlösung und den bedeutenden Volumina, die handelsübliche Lösungen benötigen können, um die oben genannten Spezifikationen zu erfüllen, wird die als Rezepturarzneimittel hergestellte Lösung aufgrund ihres geringeren Infusionsvolumens und der geringeren Osmolalität als Produkt der Wahl angesehen.
• -Vor jeder Anwendung und während der Behandlung müssen biologische Tests durchgeführt werden, um den Zustand des Patienten neu zu beurteilen und um das Therapieprotokoll allenfalls anzupassen (Dosis, Infusionsintervall, Anzahl Infusionen).
• -Minimal sind vor jeder Infusion folgende biologische Tests erforderlich:
• -·Leberfunktion (Alanin-Aminotransferase [ALAT], Aspartat-Aminotransferase [ASAT], Albumin, Bilirubin)
• -·Nierenfunktion (Kreatinin und Schätzung der Kreatinin-Clearance)
• -·Hämatologie (Hämoglobin [Hb], weisses Blutbild, Plättchenzahl).
• -Diese Tests müssen mindestens einmal innerhalb von 2 bis 4 Wochen vor der Anwendung und kurz bevor der Anwendung durchgeführt werden. Es wird auch empfohlen, diese Analysen während mindestens 3 Monaten nach der letzten Infusion von Lutathera alle 4 Wochen, sowie anschliessend alle 6 Wochen durchzuführen, um mögliche verzögert auftretende unerwünschte Wirkungen zu entdecken (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Dosierung kann aufgrund der Laborergebnisse möglicherweise angepasst werden.
• +Vor jeder Anwendung und während der Behandlung müssen Laboruntersuchungen durchgeführt werden, um den Zustand des Patienten neu zu beurteilen und um das Therapieprotokoll, falls nötig, anzupassen (Dosis, Infusionsintervall, Anzahl der Infusionen).
• +Vor jeder Infusion sind mindestens folgende Laboruntersuchungen erforderlich:
• +·Hämatologie (Hämoglobin [Hb], weisses Blutbild, Thrombozytenzahl)
• +·Nierenfunktion (Serumkreatinin und Kreatinin-Clearance)
• +·Leberfunktion (Alanin-Aminotransferase [ALAT], Aspartat-Aminotransferase [ASAT], Albumin, Bilirubin).
• +Diese Untersuchungen müssen mindestens einmal innerhalb von 2 bis 4 Wochen vor der Anwendung sowie unmittelbar vor der Anwendung durchgeführt werden. Es wird auch empfohlen, diese Untersuchungen für mindestens 3 Monate nach der letzten Infusion von Lutathera alle 4 Wochen sowie anschliessend alle 6 Monate durchzuführen, um mögliche verzögert auftretende unerwünschte Wirkungen zu erkennen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Dosierung muss möglicherweise entsprechend den Laborergebnissen angepasst werden.
• -Unter bestimmten Umständen kann es erforderlich sein, die Behandlung mit Lutathera vorrübergehend zu unterbrechen, die Dosis nach der ersten Anwendung anzupassen oder die Behandlung sogar endgültig abzubrechen (siehe Tabelle 3, Tabelle 4, Tabelle 5 und Abbildung 1).
• -Tabelle 3 Kriterien für den endgültigen Abbruch einer Behandlung mit Lutathera
• -Die Gabe von Lutathera ist bei Patienten endgültig abzubrechen, bei denen Folgendes aufgetreten ist, oder die einem erhöhten Risiko unterliegen, dass folgende Störungen während der Behandlung auftreten könnten:
• -Schwere Herzinsuffizienz (definiert als Grad III oder IV gemäss NYHA-Klassifikation)
• -Schwangerschaft
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe dieses Arzneimittels
• -Anhalten oder wiederholtes Auftreten von bestimmten unerwünschten Wirkungen dieses Arzneimittels, wie z. B. verzögerte hämatologische Toxizität Grad 3 und 4 (G3–G4) (siehe Tabelle 5).
• -
• -Tabelle 4 Kriterien zur vorrübergehenden Unterbrechung einer Behandlung mit Lutathera
• -Die Behandlung mit Lutathera ist bei folgenden Umständen vorübergehend zu unterbrechen:
• -Kriterium Handlung
• -Auftreten einer zwischenzeitlichen Erkrankung (z. B. Harnwegsinfekt), die nach Einschätzung des Arztes die Risiken im Zusammenhang mit der Verabreichung von Lutathera erhöhten könnte. Vorrübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Lösung oder zur Stabilisierung der Erkrankung. Die Behandlung kann nach Lösung oder Stabilisierung wiederaufgenommen werden.
• -Grosser chirurgischer Eingriff. Bis 12 Wochen nach Datum des chirurgischen Eingriffs warten, bevor Lutathera verabreicht wird.
• -Auftreten von schweren oder für die Behandlung durch Lutathera spezifischen unerwünschten Wirkungen. Siehe Tabelle 5.
• +Bei schweren oder unerträglichen unerwünschten Wirkungen kann es erforderlich sein, die Dosisgaben vorübergehend auszusetzen, das Dosisintervall von 8 Wochen auf 16 Wochen zu verlängern, die Dosis zu reduzieren oder die Behandlung mit Lutathera ganz abzubrechen (siehe Tabelle 3 und Abbildung 1).
• +Tabelle 3 Empfohlene Dosisanpassungen bei unerwünschten Wirkungen (UAW)
• +UAW Schweregrad der UAW Dosisanpassung
• +Thrombozytopenie Grad 2 (Thrombozytenzahl < 75 bis 50 x 109/l)1 Grad 3 (Thrombozytenzahl < 50 bis 25 x 109/l) Grad 4 (Thrombozytenzahl < 25 x 109/l) Nächste Dosis erst nach vollständiger oder teilweiser Besserung (Grad 0 bis 1) verabreichen. Nach vollständiger oder partieller Besserung Lutathera-Gaben mit einer Dosis von 3'700 MBq (100 mCi) wieder aufnehmen. Wenn unter reduzierter Dosis keine Thrombozytopenie Grad 2, 3 oder 4 auftritt, kann Lutathera bei der nächsten Gabe mit 7'400 MBq (200 mCi) dosiert werden. Wenn aufgrund einer Thrombozytopenie Grad ≥ 2 eine Behandlungsunterbrechung von ≥ 16 Wochen erforderlich wird, ist Lutathera dauerhaft abzusetzen.
• +Grad 2, 3 oder 4 mehrfach auftretend Dauerhaftes Absetzen der Lutathera-Behandlung.
• +Anämie und Neutropenie Grad 3 (Hb < 8.0 g/dl)1; Transfusion indiziert Grad 4 (lebensbedrohliche Folgen) Grad 3 (absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1.0 bis 0.5 x 109/l) Grad 4 (ANC < 0.5 x 109/) Nächste Dosis erst nach vollständiger oder teilweiser Besserung (Grad 0, 1 oder 2) verabreichen. Nach vollständiger oder partieller Besserung Lutathera-Gaben mit einer Dosis von 3'700 MBq (100 mCi) wieder aufnehmen. Wenn unter reduzierter Dosis keine Anämie oder Neutropenie Grad 3 oder 4 auftritt, kann Lutathera bei der nächsten Gabe mit 7'400 MBq (200 mCi) dosiert werden. Wenn aufgrund einer Anämie oder Neutropenie Grad ≥ 3 eine Behandlungsunterbrechung von ≥ 16 Wochen erforderlich wird, ist Lutathera dauerhaft abzusetzen.
• +Grad 3 oder 4 mehrfach auftretend Dauerhaftes Absetzen der Lutathera-Behandlung.
• +Nierentoxizität Definiert als: §Kreatinin-Clearance < 40 ml/min1, berechnet nach Cockcroft/Gault mit dem aktuellen Körpergewicht, oder §40 % Anstieg des Serumkreatinin-Ausgangswertes oder §40 % Abnahme der Kreatinin-Clearance gegenüber dem Ausgangswert, berechnet nach Cockcroft/Gault mit dem aktuellen Körpergewicht. Dosisgaben bis zur vollständigen Besserung oder Rückkehr zum Ausgangswert aussetzen. Nach vollständiger Besserung oder Rückkehr zum Ausgangswert Lutathera-Gaben mit einer Dosis von 3'700 MBq (100 mCi) wieder aufnehmen. Wenn unter reduzierter Dosis keine Nierentoxizität auftritt, kann Lutathera bei der nächsten Gabe mit 7'400 MBq (200 mCi) dosiert werden. Wenn aufgrund von Nierentoxizität eine Behandlungsunterbrechung von ≥ 16 Wochen erforderlich wird, ist Lutathera dauerhaft abzusetzen.
• +Wiederholte Nierentoxizität Dauerhaftes Absetzen von Lutathera.
• +Hepatotoxizität Definiert als: §Bilirubin-Blutspiegel über dem dreifachen oberen Normgrenzwert (Grad 3 oder 4)2 oder §Albumin-Blutspiegel2 < 30 g/l mit verminderter Prothrombin-Ratio < 70 %. Dosisgaben bis zur vollständigen Besserung oder Rückkehr zum Ausgangswert aussetzen. Nach vollständiger Besserung oder Rückkehr zum Ausgangswert Lutathera-Gaben mit einer Dosis von 3'700 MBq (100 mCi) wieder aufnehmen. Wenn unter reduzierter Dosis keine Lebertoxizität auftritt, kann Lutathera bei der nächsten Gabe mit 7'400 MBq (200 mCi) dosiert werden. Wenn aufgrund von Lebertoxizität eine Behandlungsunterbrechung von ≥ 16 Wochen erforderlich wird, ist Lutathera dauerhaft abzusetzen.
• +Wiederholte Hepatotoxizität Dauerhaftes Absetzen von Lutathera
• +Sonstige nichthämatologische Toxizität Grad 3 oder 4 Dosisgaben bis zur vollständigen oder partiellen Rückbildung (auf Grad 0 bis 2) aussetzen. Nach vollständiger oder partieller Besserung Lutathera-Gaben mit einer Dosis von 3'700 MBq (100 mCi) wieder aufnehmen. Wenn unter reduzierter Dosis keine Toxizität Grad 3 oder 4 auftritt, kann Lutathera bei der nächsten Gabe mit 7'400 MBq (200 mCi) dosiert werden. Wenn aufgrund einer Toxizität Grad ≥ 3 eine Behandlungsunterbrechung von ≥ 16 Wochen erforderlich wird, ist Lutathera dauerhaft abzusetzen.
• +Wiederkehrende Toxizität Grad 3 oder 4 Dauerhaftes Absetzen von Lutathera.
• +1 Die gleichen Schwellenwerte gelten auch für die Ausgangswerte bei Behandlungsbeginn (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). 2 Wenn diese Schwellenwerte bei der Ausgangsuntersuchung vorliegen, kann ein Behandlungsbeginn nach Nutzen-Risiko-Abwägung erwogen werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tabelle 5 Anweisungen zu Dosisanpassungen
• -Anpassen der Dosierung von Lutathera bei Patienten, bei denen folgende schweren unerwünschten Wirkungen auftreten:
• -Schwere unerwünschte Wirkungen Kriterien dosisabhängiger Toxizität (DMT) Handlung
• -Trombozytopenie Grad 2 oder höher (CTCAE)**. 1.Behandlung vorrübergehend unterbrechen. 2.Die Laborwerte alle 2 Wochen überwachen und gegebenenfalls entsprechend behandeln; im Falle einer Niereninsuffizienz wird eine gute Hydrierung empfohlen, sofern diese nicht kontraindiziert ist. a.Wenn die beobachtete Toxizität über 16 Wochen nach der letzten Infusion hinaus andauert, muss die Behandlung mit Lutathera endgültig abgebrochen werden. b.Wenn sich die beobachtete Toxizität in den 16 Wochen nach der letzten Infusion zurückbildet, kann die Behandlung mit Lutathera unter Verabreichung einer um die Hälfte reduzierten Aktivität (3‘700 MBq)* wieder aufgenommen werden. 3.Wenn die halbe Dosis gut toleriert wird (d. h., kein Wiederauftreten einer DMT), sollten die weiteren Behandlungen mit der vollen Dosis (d. h. 7‘400 MBq) erfolgen. Tritt als Folge der Verabreichung einer halben Dosis erneut eine Toxizität auf, muss die Behandlung mit Lutathera endgültig eingestellt werden.
• -Jegliche hämatologische Toxizität Grad 3 oder höher (CTCAE)**, mit Ausnahme einer Lymphopenie.
• -Renale Toxizität, definiert als eine geschätzte Kreatinin-Clearance < 40 ml/min, oder eine 40 %-Steigerung des Serumkreatininspiegels im Vergleich zur Baseline mit einer Abnahme von über 40 % der Kreatinin-Clearance im Vergleich zur Baseline.
• -Lebertoxizität mit: ·Entweder Bilirubinämie > 3-mal so gross wie die obere Normalgrenze, ·Oder Hypoalbuminämie < 30 g/l mit einer reduzierten Prothrombinrate < 70 %.
• -Jede andere CTCAE mit einer Toxizität von Grad 3 oder Grad 4, die möglicherweise in Zusammenhang mit der Behandlung mit Lutathera steht.
• -
• -* Die begleitende Infusion mit Aminosäuren wird immer in voller Dosierung angewandt (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -**CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events, National Cancer Institute
• +Weitere Gründe, eine vorübergehende Unterbrechung der Lutathera-Behandlung zu erwägen, sind interkurrente Erkrankungen (z. B. eine Harnwegsinfektion), die nach Einschätzung des Arztes die mit der Verabreichung von Lutathera verbundenen Risiken verstärken könnten und die daher vor einer Wiederaufnahme der Behandlung abgeklungen oder stabil sein müssen, sowie grössere Operationen, in diesem Fall sollte die Behandlung mit Lutathera für 12 Wochen nach dem Eingriff ausgesetzt werden.
• -Ältere Patienten
• -In den Ergebnissen klinischer Studien konnten keine Unterschiede bezüglich des Ansprechens zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet werden. Weil aber bei älteren Patienten (>70 Jahre alt) ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Hämatotoxizität beschrieben wurde, ist in dieser Population eine engmaschige Beobachtung mit der Möglichkeit einer raschen Dosisanpassung empfohlen.
• +Ältere Menschen
• +In den Ergebnissen klinischer Studien konnten keine Unterschiede bezüglich des Ansprechens zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet werden. Weil aber bei älteren Patienten (≥ 70 Jahre alt) ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Hämatotoxizität beschrieben wurde, ist in dieser Population eine engmaschige Beobachtung mit der Möglichkeit einer raschen Dosisanpassung empfohlen.
• -Die zu verabreichende Aktivität muss bei diesen Patienten sorgfältig erwogen werden, weil eine erhöhte Strahlenbelastung auftreten kann. Das pharmakokinetische Profil von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid bei Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) wurde nicht untersucht. Infolgedessen ist die Behandlung dieser Patienten mit Lutathera kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Weil dieses Arzneimittel zu einem beträchtlichen Teil über die Nieren ausgeschieden wird, sollten Patienten mit mild bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion während der Behandlung häufiger überwacht werden.
• -Für weitere Einzelheiten zur Behandlung von Patienten mit Niereninsuffizienz, siehe die Abschnitte «Dosierung/Anwendung» (Tabelle 5) und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Die zu verabreichende Aktivität muss bei diesen Patienten sorgfältig erwogen werden, weil eine erhöhte Strahlenbelastung auftreten kann. Das pharmakokinetische Profil und die Sicherheit von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid bei Patienten mit einer schweren oder terminalen Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht. Die Behandlung mit Lutathera ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz und einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Wenn der Ausgangswert der Kreatinin-Clearance (nach Cockcroft/Gault) unter 40 ml/min liegt, wird die Behandlung mit Lutathera nicht empfohlen. Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und einer Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min wird keine Dosisanpassung empfohlen. Weil dieses Arzneimittel hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, sollte die Nierenfunktion jedoch während der Behandlung häufiger überwacht werden, denn es besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Toxizitätsrisiko.
• +Für weitere Informationen zur Behandlung von Patienten mit Niereninsuffizienz, siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» (Tabelle 3) und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Die zu verabreichende Aktivität muss bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz sorgfältig erwogen werden, weil eine erhöhte Strahlenbelastung auftreten kann. Das pharmakokinetische Profil von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid bei Patienten mit einer schweren Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht. Infolgedessen wird die Behandlung dieser Patienten mit Lutathera nicht empfohlen.
• -Für das bei Patienten mit schwacher bis mässiger Leberinsuffizienz anzuwendende Verfahren, siehe Tabelle 5 im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» und den Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Kinder und Jugendliche
• -Es gibt im Anwendungsgebiet der GEP-NETs (mit Ausnahme von Neuroblastom, Neuroganglioblastom und Phäochromozytom) keinen relevanten Nutzen von Lutathera bei Kindern und Jugendlichen. Die Sicherheit und Wirksamkeit für Kinder unter 18 Jahren wurden nicht untersucht.
• +Die zu verabreichende Aktivität muss bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz sorgfältig erwogen werden, weil eine erhöhte Strahlenbelastung auftreten kann. Das pharmakokinetische Profil und die Sicherheit von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin oberhalb des dreifachen oberen Normgrenzwerts und erhöhter ASAT-Wert) wurden nicht untersucht. Infolgedessen wird die Behandlung dieser Patienten mit Lutathera nicht empfohlen.
• +Für das bei Patienten mit schwacher bis mässiger Leberinsuffizienz anzuwendende Verfahren, siehe Tabelle 3 in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» und der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Pädiatrische Population
• +Es gibt im Anwendungsgebiet der GEP-NET (mit Ausnahme von Neuroblastom, Neuroganglioblastom und Phäochromozytom) keinen relevanten Nutzen von Lutathera bei Kindern und Jugendlichen. Die Sicherheit und Wirksamkeit für Kinder unter 18 Jahren wurden nicht untersucht.
• -Eine Prämedikation mit Antiemetika muss 30 Minuten vor Beginn der Infusion der Aminosäurenlösung verabreicht werden.
• +Eine Prämedikation mit Antiemetika muss mit ausreichender Vorlaufzeit vor Beginn der Infusion der Aminosäurenlösung verabreicht werden. Hinweise zur Verabreichung entnehmen Sie bitte der ausführlichen Fachinformation der Antiemetika.
• -Vor Beginn der Behandlung mit Lutathera: Die Verabreichung von Somatostainanaloga mit verzögerter Freisetzung (wie z. B. Octreotid mit verlängerter Wirkstoffabgabe (LAR)) ist mindestens 4 bis 6 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Lutathera zu unterbrechen. Gegebenenfalls kann Octreotid mit kurzer Wirkungsdauer bis 24 Stunden vor der Verabreichung von Lutathera verabreicht werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Während der Behandlung mit Lutathera: Verabreichen von 30 mg Octreotid mit verlängerter Wirkstoffabgabe intramuskulär in den 4 bis 24 Stunden nach jeder Infusion von Lutathera. Keine Verabreichung von Octreotid mit verlängerter Wirkstoffabgabe in den 4 bis 6 Wochen vor jeder Infusion von Lutathera. Zur Beherrschung der Krankheitssymptome während der Behandlung mit Lutathera kann dem Patienten Octreotid mit kurzer Wirkungsdauer verabreicht werden; diese Verabreichung muss spätestens 24 Stunden vor jeder Infusion von Lutathera unterbrochen werden.
• -Nach der Behandlung mit Lutathera: Fortführen der Verabreichung von 30 mg Octreotid mit verlängerter Wirkstoffabgabe intramuskulär alle 4 Wochen nach Ende der Behandlung mit Lutathera, falls klinisch indiziert.
• +Vor Beginn der Behandlung mit Lutathera: Die Verabreichung von Somatostatinanaloga mit verzögerter Freisetzung (wie z. B. Octreotid mit verlängerter Wirkstoffabgabe (LAR)) ist mindestens 4 bis 6 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Lutathera zu unterbrechen. Gegebenenfalls kann Octreotid mit kurzer Wirkungsdauer bis 24 Stunden vor der Anwendung von Lutathera verabreicht werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• +Während der Behandlung mit Lutathera: Verabreichen von Octreotid mit verlängerter Wirkstoffabgabe nicht innerhalb von 4 bis 6 Wochen vor jeder Infusion von Lutathera. Zum Management der Krankheitssymptome während der Behandlung mit Lutathera kann dem Patienten Octreotid mit kurzer Wirkungsdauer verabreicht werden; diese Verabreichung muss spätestens 24 Stunden vor jeder Infusion von Lutathera unterbrochen werden.
• +Nach der Behandlung mit Lutathera: Fortführen der Verabreichung von 30 mg Octreotid mit verlängerter Wirkstoffabgabe intramuskulär alle 4 Wochen nach Ende der Behandlung mit Lutathera, falls klinisch angezeigt.
• -Lutathera ist zur intravenösen Anwendung vorgesehen. Es handelt sich um ein gebrauchsfertiges radioaktives Arzneimittel zum Einmalgebrauch.
• +Lutathera ist zur intravenösen Anwendung vorgesehen. Es handelt sich um ein gebrauchsfertiges Radiopharmazeutikum zum Einmalgebrauch.
• -Für die Verabreichung von Lutathera wird die Infusionsmethode mittels Schwerkraft empfohlen. Während der Verabreichung sollten die empfohlenen Vorsichtsmassnahmen getroffen werden (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung/den Strahlenschutz»).
• -Um den Patienten und das Personal vor ionisierenden Strahlen zu schützen, muss Lutathera direkt aus seinem Originalbehältnis (Durchstechflasche) verabreicht werden, der während der Infusion in seiner Bleiabdeckung verbleiben muss. Die Durchstechflasche darf nicht geöffnet und die Lösung nicht in ein anderes Behältnis umgefüllt werden. Während der Verabreichung sollte nur Einwegmaterial verwendet werden.
• +Für die Verabreichung von Lutathera wird die Infusionsmethode mittels Schwerkraft empfohlen. Der behandelnde Arzt kann jedoch andere Methoden wählen, sofern diese als geeignet und sicher angesehen werden, so zum Beispiel die Verwendung einer Infusionspumpe, insbesondere wenn eine verminderte Dosis erforderlich ist (siehe Tabelle 3 Empfohlene Dosisanpassungen bei unerwünschten Wirkungen (UAW)). Während der Verabreichung sollten, unabhängig von der verwendeten Infusionsmethode, die empfohlenen Vorsichtsmassnahmen getroffen werden (siehe Rubrik «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung/den Strahlenschutz»).
• +Um den Patienten und das Personal vor ionisierenden Strahlen zu schützen, muss Lutathera direkt aus seinem Originalbehältnis (Durchstechflasche) verabreicht werden, das während der Infusion in seiner Bleiabdeckung verbleiben muss. Die Durchstechflasche darf nicht geöffnet und die Lösung nicht in ein anderes Behältnis umgefüllt werden. Während der Verabreichung sollte nur Einwegmaterial verwendet werden.
• --Zwei (2) Infusionsständer
• --Eine (1) Langnadel (90 bis 100 mm)
• --Eine (1) Kurznadel
• --Zwei (2) intravenöse Infusionssets für Schwerkraftinfusion mit einer Klammer zur Regulierung oder zum Stopp des Flusses (eins zur Verabreichung von Lutathera, eins für die Verabreichung der Aminosäurenlösung)
• --Zwei (2) periphere intravenöse Kunststoffkatheter
• --Eine (1) sterile Schlauchleitung mit Klammer zur Regulierung oder zum Unterbruch des Durchflusses
• +-Zwei Infusionsständer
• +-Eine Langnadel (empfohlen: 90 bis 100 mm, 18G)
• +-Eine Kurznadel (empfohlen: 25 mm, 20G)
• +-Zwei intravenöse Infusionssets für Schwerkraftinfusion mit einer Klammer zur Regulierung oder zum Stopp des Flusses (eins zur Verabreichung von Lutathera, eins für die Verabreichung der Aminosäurenlösung)
• +-Zwei periphere intravenöse Kunststoffkatheter
• +-Eine sterile Schlauchleitung mit Klammer zur Regulierung oder zum Unterbruch des Durchflusses
• -·Die Kurznadel sollte dann mit dem vorbefüllten Infussionsset verbunden werden.
• -·Die Langnadel sollte mithilfe der langen Pinzette mit der vorbefüllten Schlauchleitung verbunden und dann in die Lutathera-Durchstechflasche eingeführt werden, so dass sie den Grund der Durchstechflasche berührt. Das ermöglicht eine vollständige Entnahme der radioaktiven Lösung.
• +·Die Kurznadel sollte dann mit dem vorbefüllten Infusionsset verbunden werden.
• +·Die Langnadel sollte mithilfe der langen Pinzette mit der vorbefüllten Schlauchleitung verbunden und dann in die Lutathera-Durchstechflasche eingeführt werden, sodass sie den Boden der Durchstechflasche berührt. Das ermöglicht eine vollständige Entnahme der radioaktiven Lösung.
• -Während der Infusion erhöht der Fluss der Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9 %) für Injektionszwecke den Druck in der Durchstechflasche Lutathera, so dass der Fluss von Lutathera in den in eine periphere Vene des Patienten eingelegten Katheter erhöht wird.
• +Während der Infusion erhöht der Fluss der Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9 %) für Injektionszwecke den Druck in der Lutathera-Durchstechflasche, sodass der Fluss von Lutathera in den in eine periphere Vene des Patienten eingelegten Katheter erleichtert wird.
• -1.Zwei intravenöse Kunststoffkatheter müssen in periphere Venen des Patienten eingelegt werden, je eine an jedem Arm.
• +1.Zwei intravenöse Kunststoffkatheter müssen in periphere Venen des Patienten eingeführt werden, je eine an jedem Arm.
• -3.Eine Prämedikation mit Antiemetika muss 30 Minuten vor Beginn der Infusion der Aminosäurenlösung injiziert werden.
• -4.Die Verabreichung der Aminosäurenlösung sollte 30 Minuten vor Beginn der Lutathera-Infusion mit einer Infusionsrate von 250 bis 550 ml/h (abhängig vom Lösungstyp) begonnen werden. Die Aminosäurenlösung sollte über eine Zeitspanne von 4 Stunden verabreicht werden. Bei kommerziellen Lösungen wird von einer Infusionsrate von unter 320 ml/h abgeraten. Im Falle von starker Übelkeit oder von Erbrechen während der Infusion der Aminosäurenlösung, kann ein Antiemetikum einer anderen Stoffklasse verabreicht werden.
• +3.Eine Prämedikation mit Antiemetika muss mit ausreichender Vorlaufzeit vor Beginn der Infusion der Aminosäurenlösung injiziert werden.
• +4.Die Verabreichung der Aminosäurenlösung sollte 30 Minuten vor Beginn der Lutathera-Infusion mit einer Infusionsrate von 250 bis 500 ml/h (abhängig vom Volumen) begonnen werden. Die Aminosäurenlösung sollte über eine Zeitspanne von 4 Stunden verabreicht werden. Im Falle von starker Übelkeit oder von Erbrechen während der Infusion der Aminosäurenlösung kann ein Antiemetikum einer anderen Stoffklasse verabreicht werden.
• -6.Die Lutathera-Infusion muss 30 Minuten nach Beginn der Infusion der Aminosäurenlösung mit einer Infusionsrate von ungefähr 400 ml/h (diese Infusionsrate dient als Referenzrate und kann abhängig vom venösen Status des Patienten angepasst werden) begonnen werden. Lutathera sollte über eine Zeitspanne von 20 bis 30 Minuten verabreicht werden. Über die gesamte Infusionsdauer muss ein konstanter Druck in der Durchstechflasche aufrechterhalten werden.
• -Die Verabreichung von Lutathera sollte durch das Öffnen der Schlauchverbindung, die mit der peripheren Vene des Patienten verbunden ist und anschliessendem Öffnen des mit dem Beutel Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9 %) für Injektionszwecke verbundene Infusionsset beginnen. Die Höhe der Infusionsständer ist so anzupassen, dass Druckerhöhungen oder -senkungen im Innern der Durchstechflasche ausgeglichen werden. Das Bewegen des Patientenarms sollte nach Möglichkeit vermieden werden (extreme Flexion oder Extension kann zur Venenkompression führen).
• +6.Die Lutathera-Infusion muss 30 Minuten nach Beginn der Infusion der Aminosäurenlösung mit einer Infusionsrate von ungefähr 400 ml/h begonnen werden (diese Infusionsrate dient als Referenzrate; die Infusion sollte in den ersten 5 bis 10 Minuten mit einer geringeren Rate von < 100 ml/h begonnen und dann abhängig vom venösen Status des Patienten gesteigert werden). Lutathera sollte über eine Zeitspanne von 30 ± 10 Minuten verabreicht werden. Über die gesamte Infusionsdauer muss ein konstanter Druck in der Durchstechflasche aufrechterhalten werden.
• +Die Verabreichung von Lutathera sollte durch das Öffnen der Schlauchverbindung, die mit der peripheren Vene des Patienten verbunden ist, und anschliessendem Öffnen des mit dem Beutel Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9 %) für Injektionszwecke verbundenen Infusionssets beginnen. Die Höhe der Infusionsständer ist so anzupassen, dass Druckerhöhungen oder -senkungen im Innern der Durchstechflasche ausgeglichen werden. Wenn möglich, sollte der Arm des Patienten nicht bewegt werden (starkes Beugen oder Strecken kann zur Venenkompression führen).
• -8.Um eine vollständige Gabe sicherzustellen muss die Lutathera-Durchstechflasche unter gleichmässigem Druck gehalten werden. Der Spiegel der Lösung in der Durchstechflasche sollte während der gesamten Infusion gleich bleiben.
• -Während der Verabreichung müssen die visuellen Kontrollen des Spiegels der Lösung wiederholt werden. Diese müssen direkt erfolgen (falls ein Behältnis aus PMMA verwendet wird) oder mit der langen Pinzette zur Manipulation der Durchstechflasche, falls das Bleibehältnis verwendet wird, in dem Lutathera geliefert wurde.
• +8.Um eine vollständige Gabe sicherzustellen, muss die Lutathera-Durchstechflasche unter gleichmässigem Druck gehalten werden. Der Füllstand der Lösung in der Durchstechflasche sollte während der gesamten Infusion unverändert bleiben.
• +Während der Verabreichung müssen die visuellen Kontrollen des Füllstands der Lösung wiederholt werden. Diese müssen direkt erfolgen (falls ein Behältnis aus PMMA verwendet wird) oder mit der langen Pinzette zur Manipulation der Durchstechflasche, falls das Bleibehältnis verwendet wird, in dem Lutathera geliefert wurde.
• -10.Die insgesamt verabreichte Aktivität entspricht der vor der Infusion in der Durchstechflasche vorhandenen Aktivität abzüglich der nach der Infusion im Fläschchen verbleibenden Aktivität. Die Messung muss unter Verwendung eines Aktivitätsmessgeräts erfolgen.
• -Tabelle 6 fasst die im Verlauf einer Behandlung mit Lutathera unter Verwendung der Schwerkraftmethode notwendigen Verfahren zusammen.
• -Tabelle 6 Verabreichungsverfahren der Antiemetika, der Aminosäurenlösung und von Lutathera
• +10.Die insgesamt verabreichte Aktivität entspricht der vor der Infusion in der Durchstechflasche vorhandenen Aktivität abzüglich der nach der Infusion in der Durchstechflasche verbleibenden Aktivität. Die Messung muss unter Verwendung eines Aktivitätsmessgeräts erfolgen.
• +Tabelle 4 fasst die im Verlauf einer Behandlung mit Lutathera unter Verwendung der Schwerkraftmethode notwendigen Verfahren zusammen.
• +Tabelle 4 Verfahren zur Verabreichung der Antiemetika, der Aminosäurenlösung und von Lutathera
• -Antiemetika 0 - Bolus
• -Aminosäurenlösung: Auf Anfrage zubereitete Lösung (1 l) oder kommerzielle Lösung (1.5 bis 2.2 l). 30 250–550 (nicht < 320 ml/h für kommerzielle Lösungen) 4 Stunden
• -Lutathera mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9 %) für Injektionszwecke 60 400 20 bis 30 Minuten
• +Antiemetika mit ausreichender Vorlaufzeit vor der Aminosäurenlösung nach Angaben in der Fachinformation nach Angaben in der Fachinformation
• +Aminosäurenlösung: Auf Anfrage zubereitete Lösung (1 l) oder kommerzielle Lösung (1 bis 2 l). 0 250–500 je nach Volumen 4 Stunden
• +Lutathera mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9 %) für Injektionszwecke 30 bis 400 30 ± 10 Minuten
• -Hinweise zur Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise».
• -Hinweise zur Vorbereitung des Patienten, siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Hinweise zur Empfehlungen im Falle einer Paravasation, siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Hinweise zur Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Rubrik «Sonstige Hinweise».
• +Hinweise zur Vorbereitung des Patienten, siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Hinweise zu Empfehlungen im Falle einer Paravasation, siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -·Das kritische Organ ist das Knochenmark. Allerdings wurden mit der empfohlenen kumulativen Dosis von 29‘600 MBq (4 Gaben von je 7‘400 MBq) weder in der Erasmus-Studie der Phase I/II, noch in der Studie NETTER-1 der Phase III eine Korrelation zwischen der hämatologischen Toxizität und der insgesamt verabreichten Radioaktivität oder vom Knochenmark absorbierten Dosis beobachtet.
• -·Die Niere ist nicht ein kritisches Organ, wenn eine begleitende Infusion einer adäquaten Aminosäurenlösung durchgeführt wird.
• -Insgesamt stimmen die Ergebnisse der in der Studie NETTER-1 der Phase III und der Erasmus-Studie Phase I/II durchgeführten dosimetrischen Analysen überein und weisen darauf hin, dass ein Dosisregime von Lutathera (4 Gaben von 7‘400 MBq) sicher ist.
• -Tabelle 7 Absorbierte Dosisschätzungen für Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid aus der Studie NETTER-1 der Phase III (Olinda)
• -Organ Vom Organ absorbierte Dosis (mGy/MBq) (n = 20)
• +·Das kritische Organ ist das Knochenmark. Allerdings wurden mit der empfohlenen kumulativen Dosis von 29‘600 MBq (4 Gaben von je 7‘400 MBq) weder in der Erasmus-Studie der Phase I/II noch in der NETTER-1-Studie der Phase III eine Korrelation zwischen der Hämatotoxizität und der insgesamt verabreichten Radioaktivität oder vom Knochenmark absorbierten Dosis beobachtet.
• +·Die Niere ist kein kritisches Organ, wenn eine begleitende Infusion einer adäquaten Aminosäurenlösung durchgeführt wird.
• +Insgesamt stimmen die Ergebnisse der in der NETTER-1- Studie der Phase III und der Erasmus-Studie der Phase I/II durchgeführten dosimetrischen Analysen überein und weisen darauf hin, dass das Dosisregime von Lutathera (4 Gaben von 7‘400 MBq) sicher ist.
• +Tabelle 5 Absorbierte Dosisschätzungen für Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid aus der NETTER-1- Studie der Phase III (Olinda)
• +Organ Organdosis (mGy/MBq) (n = 20)
• -Die Strahlendosis für bestimmte Organe, die nicht notwendigermassen Zielorgan der Therapie sind, kann durch die Krankheit ausgelöste pathophysiologische Veränderungen stark beeinflusst werden. Dies muss bei Verwendung dieser Informationen berücksichtigt werden.
• +Die Strahlendosis für bestimmte Organe, die nicht notwendigerweise Zielorgane der Therapie sind, kann durch pathophysiologische Veränderungen infolge des Krankheitsprozesses stark beeinflusst werden. Dies muss bei Verwendung dieser Informationen berücksichtigt werden.
• -·Hinweis auf Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -·Bestehende oder vermutete Schwangerschaft oder wenn eine Schwangerschaft nicht ausgeschlossen werden kann (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +·Hinweis auf Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Rubrik «Zusammensetzung».
• +·Festgestellte oder vermutete Schwangerschaft oder wenn eine Schwangerschaft nicht ausgeschlossen werden kann (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Patienten mit Risikofaktoren
• -Bei Patienten mit einer der folgenden Störungen besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von unerwünschte Wirkungen. Diese Patienten sollten während der Behandlung deshalb häufiger überwacht werden. Für den Fall von dosisabhängiger Toxizität, siehe Tabelle 5.
• -·Morphologische Anomalien der Nieren oder der Harnwege;
• -·Harninkontinenz;
• -·Milde bis mässige chronische Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance ≥50 ml/min;
• -·Frühere Chemotherapie;
• -·Hämatologische Toxizität Grad 2 oder höher (CTCAE) vor Beginn der Behandlung, mit Ausnahme einer Lymphopenie;
• -·Knochenmetastasen;
• -·Vorausgegangene onkologische radiometabolische Behandlungen mit 131I-Zusammensetzungen oder andere Therapien mit nicht abgeschirmten radioaktiven Quellen;
• -·Vorgeschichte anderer bösartiger Tumore, es sei denn, der Patient befinde sich seit mindestens 5 Jahren in Remission.
• -Aufgrund des Wirkmechanismus und des Toleranzprofils von Lutathera wird in folgenden Fällen nicht empfohlen, eine Behandlung einzuleiten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»):
• -·Frühere äussere Strahlentherapie unter Einschluss von mehr als 25 % des Knochenmarks;
• -·Schwere Herzinsuffizienz Grad III oder IV gemäss NYHA-Klassifikation;
• -·Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min;
• -·Eingeschränkte hämatologische Funktion mit entweder: Hämoglobin <4.9 mmol/l (8 g/dl), Blutplättchen <75 g/l (75x103/mm3), oder Leukozyten <2 g/l (2‘000/mm3) (mit Ausnahme einer Lymphopenie);
• -·Leberinsuffizienz mit entweder Gesamtbilirubinämie >3-fache der normalen Obergrenze oder Albuminämie <30 g/l und <70 % gefallene Prothrombinrate;
• -·Patienten mit Somatostatinrezeptor-negativen oder gemischt viszeralen Läsionen, basierend auf Somatostatinrezeptor-Bildgebung (Tumoraufnahme-Score < 2).
• -Entscheidet sich der Arzt, die Behandlung einzuleiten, muss er den Patienten genau und angepasst über die Risiken der Verabreichung von Lutathera informieren. Die Dosierung kann je nach Zustand des Patienten nach Ermessen des Arztes angepasst werden.
• -Lutathera trägt zur kumulierten Gesamtstrahlenexposition des Patienten mit ionisierenden Strahlen bei. Die langfristige kumulierte Strahlenexposition kann mit einem erhöhten Krebsrisiko in Zusammenhang gebracht werden.
• -Die Radioaktivität kann im Urin bis zu 30 Tage nach der Verabreichung von Lutathera nachgewiesen werden. In Übereinstimmung mit der guten Praxis des Strahlenschutzes der Einrichtung und mit den Verfahren zur Betreuung der Patienten sind die Strahlenexposition der Patienten und des Gesundheitspersonals während und nach der Behandlung mit Lutathera zu minimisieren und die Kontakte mit der Umgebung zu begrenzen (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung/den Strahlenschutz»).
• +Lutathera trägt langfristig zur kumulierten Gesamtstrahlenexposition des Patienten mit ionisierenden Strahlen bei. Die langfristige kumulierte Strahlenexposition kann mit einem erhöhten Krebsrisiko in Zusammenhang gebracht werden.
• +Die Radioaktivität kann im Urin bis zu 30 Tage nach der Verabreichung von Lutathera nachgewiesen werden. In Übereinstimmung mit der guten Praxis des Strahlenschutzes der Einrichtung und mit den Verfahren für das Patientenmanagement sind die Strahlenexposition von Patienten und Gesundheitspersonal während und nach der Behandlung mit Lutathera zu minimieren und die Kontakte mit anderen Personen zu begrenzen (siehe Rubrik «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung/den Strahlenschutz»).
• -In der Studie NETTER-1 wurden Fälle von Myelosuppression bei Patienten, die Lutathera mit Octreotid mit verlängerter Wirkstoffabgabe erhielten, häufiger beobachtet als bei Patienten, die Octreotid mit verlängerter Wirkstoffabgabe in hoher Dosierung (alle Grade/Grad 3 oder 4): Anämie (81 %/0) versus (54 %/1 %); Thrombozytopenie (53 %/1 %) versus (17 %/0); und Neutropenie (26 %/3 %) versus (11 %/0). Die mediane Verzögerung bis zum Erreichen des Talpunktes der Blutplättchen betrug in der Studie NETTER-1 5.1 Wochen nach der ersten Dosis. Unter den 59 Patienten, die eine Thrombozytopenie entwickelten, erholte sich die Blutplättchenzahl bei 68 % der Betroffenen auf den ursprünglichen Spiegel oder bis zum Normalwert. Die mittlere Verzögerung der Erholung der Blutplättchen betrug 2 Monate. Fünfzehn der neunzehn Patienten, für die keine Erholung der Blutplättchen dokumentiert wurde, befanden sich in der Erholungsphase der Blutplättchen (nach der Talsohle). Unter diesen 15 Patienten erreichten 5 eine Erholung auf Grad 1, 9 eine solche auf Grad 2 und 1 auf Grad 3.
• -Überwachung des Blutbildes. Zeitweiliges Unterbrechen der Behandlung, Anpassung der Dosierung oder endgültiger Abbruch der Behandlung, je nach Schweregrad der unerwünschten Wirkungen (siehe Abschnitt: «Dosierung/Anwendung: Anpassung der Behandlung»).
• +In der NETTER-1-Studie wurden Fälle von Myelosuppression bei Patienten, die Lutathera zusammen mit Octreotid mit verlängerter Wirkstoffabgabe erhielten, häufiger beobachtet als bei Patienten, die Octreotid mit verlängerter Wirkstoffabgabe in hoher Dosierung erhielten (alle Grade/Grad 3 oder 4): Anämie (81 %/0) versus (54 %/1 %); Thrombozytopenie (53 %/1 %) versus (17 %/0); und Neutropenie (26 %/3 %) versus (11 %/0). Die mediane Zeit bis zum Erreichen der niedrigsten Thrombozytenkonzentration (Thrombozyten-Nadir) betrug in der NETTER-1- Studie 5.1 Wochen nach der ersten Dosis. Unter den 59 Patienten, die eine Thrombozytopenie entwickelten, erholte sich die Thrombozytenzahl bei 68 % der Betroffenen auf den Ausgangswert oder den Normalwert. Die mediane Zeit bis zur Erholung der Thrombozytenzahl betrug 2 Monate. Fünfzehn der neunzehn Patienten, für die keine Erholung der Thrombozytenzahl dokumentiert wurde, wiesen einen Thrombozytenwert nach dem Thrombozyten-Nadir auf. Von diesen 15 Patienten erreichten 5 eine Erholung auf Grad 1, 9 eine solche auf Grad 2 und 1 auf Grad 3.
• +Für Patienten mit beeinträchtigter hämatologischer Funktion sowie Patienten, die zuvor eine Chemotherapie oder eine perkutane Strahlentherapie erhalten haben, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für hämatotoxische Wirkungen einer Lutathera-Behandlung. Bei Patienten, die bereits vor der der Anwendung von Lutathera eine schwere Beeinträchtigung der hämatologischen Funktionen aufweisen, wird die Einleitung der Behandlung nicht empfohlen (z. B. bei Hb < 4.9 mmol/l bzw. 8 g/dl, Thrombozytenzahl < 75 G/l bzw. 75 × 103/mm3, oder Leukozyten < 2 G/l bzw. 2’000/mm3) (ausser bei Lymphopenie).
• +Eine Überwachung des Blutbildes zu Beginn der Behandlung sowie vor jeder Dosis Lutathera ist erforderlich. Je nach Schwere der unerwünschten Wirkungen ist die Behandlung vorübergehend zu unterbrechen, die Dosierung anzupassen oder die Behandlung endgültig abzubrechen (siehe Rubrik: «Dosierung/Anwendung: Anpassung der Behandlung»).
• -Nach der Behandlung mit Lutathera wurden verzögert auftretende myelodysplastische Syndrome (MDS) und akute Leukämien (AL) beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). In der Studie NETTER-1 wurden nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten bei 2.7 % der Patienten, die Lutathera mit Octreotid mit verlängerter Wirkstoffabgabe erhalten hatten, Fälle eines myelodysplastischen Syndroms beobachtet, nicht aber bei den Patienten, die Octreotid mit verlängerter Wirkstoffabgabe in hohen Dosen erhalten hatten. In der Erasmus-Studie entwickelten 15 Patienten (1.8 %) ein MDS und 4 Patienten (0.5 %) eine akute Leukämie. Die mediane Verzögerung des Auftretens eines MDS betrug 28 Monate (9 bis 41 Monate), und 55 Monate (32 bis 155 Monate) für die AL. Die Ätiologie dieser therapiebedingten sekundären Knochenmarkneoplasmen ist unbekannt. Faktoren wie Alter >70 Jahre, Niereninsuffizienz, vorbestehende Zytopenie, Anzahl vorangehender Behandlungen, frühere Exposition gegenüber chemotherapeutischen Stoffen (insbesondere alkylierende Stoffe) und frühere Strahlentherapie werden als mögliche Risiken und/oder prädiktive Faktoren für MDS/AL angesehen.
• +Nach der Behandlung mit Lutathera wurden verzögert auftretende myelodysplastische Syndrome (MDS) und akute Leukämien (AL) beobachtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). In der NETTER-1- Studie wurden nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten bei 3 Patienten (2.7 %), die Lutathera mit Octreotid mit verlängerter Wirkstoffabgabe erhalten hatten, Fälle eines myelodysplastischen Syndroms berichtet, nicht aber bei den Patienten, die Octreotid mit verlängerter Wirkstoffabgabe in hohen Dosen erhalten hatten. In der Erasmus-Studie entwickelten 16 Patienten (2.0 %) ein MDS und 4 Patienten (0.5 %) eine akute Leukämie. Die mediane Zeit bis zum Auftreten eines MDS betrug 28 Monate (9 bis 41 Monate), und 55 Monate (32 bis 155 Monate) für die AL. Die Ätiologie dieser therapiebedingten sekundären myeloiden Neoplasien ist nicht geklärt. Faktoren wie Alter >70 Jahre, Niereninsuffizienz, vorbestehende Zytopenien, die Anzahl der vorangehenden Behandlungen, eine frühere Exposition gegenüber Chemotherapeutika (insbesondere Alkylanzien) und eine frühere Strahlentherapie werden als mögliche Risiken und/oder prädiktive Faktoren für MDS/AL angesehen.
• -In der Erasmus-Studie entwickelten 8 Patienten (<1 %) 3 bis 36 Monate nach der Verabreichung von Lutathera eine Niereninsuffizienz. Zwei dieser Patienten wiesen eine zugrundeliegende Niereninsuffizienz oder Risikofaktoren für eine Niereninsuffizienz (insbesondere Diabetes oder Hypertonie) auf und benötigten eine Dialyse.
• -Verabreichen der Aminosäurenlösung vor, während und nach der Verabreichung von Lutathera (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung: Aminosäurenlösung»), um die Reabsorption von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid durch die proximalen Tubuli und damit die Bestrahlung der Nieren zu verringern. Das Volumen der Aminosäurenlösung im Falle einer Anpassung der Dosis von Lutathera nicht verringern. Den Patienten ermutigen, sein Blase während und nach der Verabreichung von Lutathera so oft wie möglich zu leeren. Überwachen von Serumkreatinin und der berechneten Kreatinin-Clearance.
• -Zeitweiliges Unterbrechen der Behandlung, Anpassung der Dosierung oder endgültiger Abbruch der Behandlung, je nach Schweregrad der unerwünschten Wirkungen (siehe Abschnitt: «Dosierung/Anwendung: Anpassung der Behandlung»).
• -Einschränkung der Leberfunktion
• -In der Erasmus-Studie wurden bei 2 Patienten (<1 %) tumorale Leberblutungen, ein Ödem oder eine Nekrose beobachtet, und einer von ihnen entwickelte eine Stauung und intrahepatische Cholestase. Da Lutathera bei vielen Patienten mit Lebermetastasen indiziert ist, weisen viele dieser Patienten eine veränderte Grundfunktion der Leber auf. Bei diesen Patienten kann aufgrund der Exposition gegenüber ionisierenden Strahlen ein erhöhtes Risiko für eine Lebertoxizität beobachtet werden. Überwachung der Konzentration der Transaminasen, von Bilirubin und Serumalbumin während der Behandlung (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Zeitweiliges Unterbrechen der Behandlung, Anpassung der Dosierung oder endgültiger Abbruch der Behandlung je nach Schweregrad der unerwünschten Wirkungen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung: Anpassung der Behandlung»).
• -Neuroendokrine hormonale Krisen
• -Neuroendokrine hormonelle Krisen aufgrund der übermässigen Hormonsekretion oder von bioaktiven Substanzen, die sich durch Hitzewallungen, Durchfall, Bronchospasmus und Hypotonie äussern, traten bei 1 % der Patienten in der Erasmus-Studie typischerweise während der Behandlung mit Lutathera oder in den 24 Stunden nach dessen Verabreichung auf. Bei zwei Patienten (<1 %) wurden Fälle einer Hyperkalzämie berichtet. Deshalb muss in gewissen Fällen (z. B. Patienten mit einer schwachen pharmakologischen Kontrolle der Symptome) eine Hospitalisierung über Nacht zur Beobachtung der Patienten in Betracht gezogen werden.
• -Patienten im Falle von Hitzewallungen, Durchfall, Hypotonie, Bronchokonstriktion oder anderen Zeichen oder Symptomen im Zusammenhang mit einer neuroendokrinen Tumorerkrankung überwachen. Verabreichung von hohen Dosen von Somatostatinanaloga, von Kortikoiden und einer Lösung zur Rehydrierung per venöser Infusion.
• +In der Erasmus-Studie entwickelten 8 Patienten (< 1 %) 3 bis 36 Monate nach der Verabreichung von Lutathera eine Niereninsuffizienz. Zwei dieser Patienten hatten eine zugrundeliegende Niereninsuffizienz oder Risikofaktoren für eine Niereninsuffizienz (insbesondere Diabetes oder Hypertonie) und waren dialysepflichtig.
• +Die Aminosäurenlösung muss vor, während und nach der Anwendung von Lutathera (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung: Aminosäurenlösung») verabreicht werden, um die Rückresorption von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid durch die proximalen Tubuli und damit die Strahlenbelastung für die Nieren zu verringern. Das Volumen der Aminosäurenlösung ist nicht zu verringern, wenn die Dosis von Lutathera angepasst wird. Der Patient sollte aufgefordert werden, seine Blase während und nach der Verabreichung von Lutathera so oft wie möglich zu entleeren. Serumkreatinin und die berechnete Kreatinin-Clearance sind zu überwachen.
• +Je nach Schweregrad der unerwünschten Wirkungen ist die Behandlung vorrübergehend zu unterbrechen, die Dosierung anzupassen oder endgültig abzubrechen, (siehe Rubrik: «Dosierung/Anwendung: Anpassung der Behandlung»).
• +Bei Patienten mit vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion oder morphologischen Anomalien der Nieren oder Harnwege ist das Risiko toxischer Wirkungen möglicherweise erhöht. Wenn der Ausgangswert der Kreatinin-Clearance (nach Cockcroft/Gault) unter 40 ml/min liegt, wird die Behandlung mit Lutathera nicht empfohlen. Für niereninsuffiziente Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min werden häufigere Kontrollen der Nierenfunktion empfohlen.
• +Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min ist zudem das erhöhte Risiko für passagere Hyperkaliämien zu berücksichtigen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen zur gleichzeitig verabreichten nephroprotektiven Aminosäurenlösung).
• +Lebertoxizität
• +In der Erasmus-Studie wurden bei 2 Patienten (0.25 %) tumorale Leberblutungen, ein Ödem oder eine Nekrose beobachtet, und einer von ihnen (0.12 %) entwickelte eine Stauung und intrahepatische Cholestase. Da Lutathera bei vielen Patienten mit Lebermetastasen indiziert ist, weisen viele dieser Patienten eine veränderte Grundfunktion der Leber auf. Ein erhöhtes Risiko für Lebertoxizität kann bei Exposition gegenüber ionisierenden Strahlen bei diesen Patienten beobachtet werden.
• +Patienten, bei denen bereits vor Behandlungsbeginn eine Leberfunktionsstörung (Bilirubinwert über dem dreifachen oberen Normgrenzwert oder Albuminwert unter 30 g/l bei verminderter Prothrombin-Ratio < 70 %) vorliegt, dürfen nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung mit Lutathera behandelt werden.
• +Die Konzentration der Transaminasen, von Bilirubin und Serumalbumin muss während der Behandlung überwacht werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Je nach Schweregrad der unerwünschten Wirkungen ist die Behandlung vorrübergehend zu unterbrechen, die Dosierung anzupassen oder endgültig abzubrechen, (siehe Rubrik: «Dosierung/Anwendung: Anpassung der Behandlung»).
• +Neuroendokrine hormonelle Krisen
• +Neuroendokrine hormonelle Krisen aufgrund der übermässigen Sekretion von Hormonen oder von bioaktiven Substanzen, die sich durch Hitzewallungen, Durchfall, Bronchospasmus und Hypotonie äussern, traten bei 2 Patienten (0.25 %) in der Erasmus-Studie typischerweise während der Behandlung mit Lutathera oder in den 24 Stunden nach dessen Verabreichung auf. Bei 2 Patienten (0.25 %) wurden ausserdem Fälle einer Hyperkalzämie berichtet. Deshalb muss in gewissen Fällen (z. B. Patienten mit einer schwachen pharmakologischen Kontrolle der Symptome) eine Hospitalisierung über Nacht zur Beobachtung der Patienten in Betracht gezogen werden.
• +Falls Hitzewallungen, Durchfall, Hypotonie, Bronchokonstriktion oder anderen Zeichen oder Symptome im Zusammenhang mit einer neuroendokrinen Tumorerkrankung auftreten sind die Patienten zu überwachen. Je nach Bedarf sind hohe Dosen von Somatostatinanaloga, Kortikoiden und intravenöser Rehydratationslösung zu verabreichen.
• -Zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit der Behandlung müssen 30 Minuten vor Beginn der Infusion der Aminosäurenlösung Antiemetika als Bolusinjektion verabreicht werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit der Behandlung müssen mit ausreichender Vorlaufzeit vor Beginn der Infusion der Aminosäurenlösung Antiemetika als Bolusinjektion verabreicht werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Eine gleichzeitige Anwendung von kalten Somatostatinanaloga kann zur Symptomkontrolle der Erkrankung erforderlich sein 8siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Eine gleichzeitige Anwendung von kalten Somatostatinanaloga kann zur Symptomkontrolle der Erkrankung erforderlich sein (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Tumor-Lyse-Syndrom
• +Nach der Behandlung mit Lutetium (177Lu) enthaltenden Arzneimitteln wurde über ein Tumorlyse-Syndrom berichtet. Patienten mit einer Niereninsuffizienz in der Vorgeschichte und einer grossen Tumormasse können ein erhöhtes Risiko aufweisen und müssen mit besonderer Vorsicht behandelt werden. Die Nierenfunktion und das Elektrolytgleichgewicht sollten vor und während der Behandlung überprüft werden.
• -Lutathera muss immer mittels eines ausschliesslich für diese Verabreichung eingelegten venösen Katheters verabreicht werden.
• +Lutathera muss immer mittels eines ausschliesslich für diese Verabreichung gelegten venösen Katheters verabreicht werden.
• -Der Patient muss gemäss den Strahlenschutzrichtlinien in einer Einrichtung behandelt werden, die für die therapeutische Verwendung von offenen Strahlenquellen zugelassen ist. Der behandelte Patient muss während der Verabreichung von Lutathera und bis zum Erreichen der Grenzwerte der entsprechenden Strahlung gemäss gültiger Strahlenschutzverordnung (Verordnung des EDI über den Umgang mit radioaktivem Material) von den anderen Patienten isoliert, in einem separaten Zimmer untergebracht und von seinen Angehörigen getrennt werden; dies dauert in der Regel 4–5 Stunden nach Verabreichung des Arzneimittels. Der Facharzt für Nuklearmedizin muss bestimmen, wann ein Patient den Überwachungsbereich des Krankenhauses verlassen kann, d. h., wann die Strahlungsexposition für Dritte die behördlichen Grenzwerte nicht mehr überschreitet. Die Hospitalisierung und die Entlassung des Patienten nach der Therapie mit radioaktiven Stoffen muss in Übereinstimmung mit den Empfehlungen der Strahlenschutzverordnung sowie der Verordnung des EDI über den Umgang mit radioaktivem Material erfolgen.
• -Der Patient muss dazu aufgefordert werden, nach der Verabreichung von Lutathera so viel wie möglich zu urinieren. Patienten müssen instruiert werden, am Tag der Infusion und am Folgetag beträchtliche Mengen Wasser zu sich zu nehmen (1 Glas pro Stunde), um die Eliminierung zu erleichtern. Der Patient muss ebenfalls ermutigt werden, täglich zu stuhlen und gegebenenfalls ein Abführmittel zu verwenden. Urin und Fäzes müssen gemäss den nationalen Vorgaben beseitigt werden.
• -Solange die Haut des Patienten nicht durch ein Leck der Infusion oder durch Harninkontinenz kontaminiert wurde, ist auf der Haut oder im Erbrochenen keine radioaktive Kontaminierung zu erwarten. Werden Standarduntersuchungen oder Behandlungen mit Medizinprodukten oder anderen Geräten durchgeführt, die in Kontakt mit der Haut gelangen (z. B. Elektrokardiogramm (EKG)), so sind trotzdem grundlegende Schutzvorkehrungen zu treffen, wie das Tragen von Handschuhen, Installation des Materials und der Elektroden vor Beginn der radioaktiven Infusion, Wechseln des Materials und der Elektroden nach der Messung und eventuell Messen der Radioaktivität der Ausrüstung nach der Anwendung.
• -Der Facharzt für Nuklearmedizin ist in Übereinstimmung mit den Empfehlungen der Strahlenschutzverordnung gehalten, dem Patienten vor Entlassung im Einzelgespräch die Verhaltensregeln im Umgang mit Angehörigen sowie Dritten bezüglich Strahlenschutz sowie die allgemeinen Vorsichtsmassnahmen zu erläutern, die dieser in seinem Alltag nach der Behandlung zu befolgen hat, um die Strahlenbelastung der Personen in seiner Umgebung so gering wie möglich zu halten.
• -Der nähere Kontakt mit anderen Personen muss während 7 Tagen nach der Verabreichung von Lutathera vermieden werden. Für Kinder und schwangere Frauen muss der Kontakt unter Einhaltung einer Minimaldistanz von 1 Meter auf maximal 15 Minuten täglich beschränkt werden. Patienten müssen während 7 Tagen in einem separaten Schlafzimmer schlafen; bei schwangeren Partnerinnen oder Kindern sollte diese Zeitspanne auf 15 Tage verlängert werden.
• +Der Patient muss gemäss den Strahlenschutzrichtlinien in einer Einrichtung behandelt werden, die für die therapeutische Verwendung von offenen Strahlenquellen zugelassen ist. Der behandelte Patient muss während der Verabreichung von Lutathera und bis die Grenzwerte der entsprechenden Strahlung gemäss gültiger Strahlenschutzverordnung (Verordnung des EDI über den Umgang mit radioaktivem Material) nicht mehr überschritten werden, von den anderen Patienten isoliert, in einem separaten Zimmer untergebracht und von anderen Personen getrennt werden; dies dauert in der Regel 4–5 Stunden nach Verabreichung des Arzneimittels. Der Facharzt für Nuklearmedizin muss bestimmen, wann ein Patient den Überwachungsbereich des Krankenhauses verlassen kann, d. h., wann die Strahlungsexposition für Dritte die behördlichen Grenzwerte nicht mehr überschreitet. Die Hospitalisierung und die Entlassung des Patienten nach der Therapie mit radioaktiven Stoffen muss in Übereinstimmung mit den Empfehlungen der Strahlenschutzverordnung sowie der Verordnung des EDI über den Umgang mit radioaktivem Material erfolgen.
• +Der Patient muss dazu aufgefordert werden, nach der Verabreichung von Lutathera so viel wie möglich zu urinieren. Patienten müssen instruiert werden, am Tag der Infusion und am Folgetag beträchtliche Mengen Wasser zu trinken (1 Glas pro Stunde), um die Ausscheidung zu erleichtern. Der Patient muss ebenfalls angehalten werden, täglich Stuhlgang zu haben und gegebenenfalls ein Abführmittel zu verwenden. Urin und Fäzes müssen gemäss den nationalen Vorgaben beseitigt werden.
• +Solange die Haut des Patienten nicht durch ein Leck der Infusion oder durch Harninkontinenz kontaminiert wurde, ist auf der Haut oder im Erbrochenen keine radioaktive Kontaminierung zu erwarten. Bei der Standardversorgung oder bei Behandlungen mit Medizinprodukten oder anderen Geräten, die in Kontakt mit der Haut gelangen (z. B. Elektrokardiogramm (EKG)), sind trotzdem grundlegende Schutzvorkehrungen zu treffen, wie das Tragen von Handschuhen, das Anlegen von Geräten und Elektroden vor Beginn der radioaktiven Infusion, das Wechseln der Geräte und der Elektroden nach der Messung und eventuelles Messen der Radioaktivität der Geräte nach der Anwendung.
• +Der Facharzt für Nuklearmedizin ist in Übereinstimmung mit den Empfehlungen der Strahlenschutzverordnung gehalten, dem Patienten vor Entlassung im Einzelgespräch die Verhaltensregeln im Umgang mit Angehörigen sowie Dritten bezüglich Strahlenschutz sowie die allgemeinen Vorsichtsmassnahmen zu erläutern, die bei den täglichen Aktivitäten nach der Behandlung zu beachten sind, um die Strahlenbelastung der Personen in seiner Umgebung so gering wie möglich zu halten.
• +In der Regel muss der nähere Kontakt (näher als 1 Meter) mit anderen Personen während 7 Tagen nach der Verabreichung von Lutathera eingeschränkt werden. Für Kinder und/oder schwangere Frauen muss enger Kontakt (näher als 1 Meter) 7 Tage lang auf unter 15 Minuten täglich beschränkt werden. Patienten müssen nach einer Anwendung von Lutathera während 7 Tagen getrennt von anderen Personen in einem separaten Schlafzimmer schlafen; sie müssen während 15 Tagen getrennt von Kindern und/oder schwangeren Frauen in einem separaten Schlafzimmer schlafen.
• -Das Verabreichungsmaterial muss aufbewahrt werden, damit die verbleibende Radioaktivität gemessen und die effektiv verabreichte Aktivität und eventuell die absorbierte Dosis bestimmt werden kann. Der Bereich der Paravasation muss mit einem unauslöschlichen Stift markiert werden; nach Möglichkeit sollte eine Fotografie erstellt werden. Es wird auch empfohlen, den Zeitpunkt der Paravasation und das geschätzte Paravasationsvolumen aufzuzeichnen.
• -Zur Weiterführung der Infusion von Lutathera muss in jedem Fall ein neuer Katheter in einer gegenüberliegenden Vene eingelegt werden.
• -Auf derselben Seite, an der die Paravasation aufgetreten ist, darf kein weiteres Arzneimittel verabreicht werden.
• -Zur Beschleunigung der Dispersion des Arzneimittels und zur Verhinderung der Stockung im Gewebe sollte der Blutfluss durch Hochlagern des betroffenen Armes erhöht werden. Je nach Fall sollte die Aspiration des Paravasats, eine Spülinjektion mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9 %) oder die Anwendung warmer Kompressen oder eines Heizkissens am Ort der Infusion in Betracht gezogen werden, um die Vasodilation zu beschleunigen.
• -Symptome, insbesondere Entzündung und/oder Schmerzen müssen behandelt werden. Je nach Situation muss der Facharzt für Nuklearmedizin den Patienten über die Risiken im Zusammenhang mit einer Paravasation aufklären und ihn zu möglichen Behandlungen sowie den weiteren zu befolgenden Schritten beraten. Der Bereich der Paravasation muss überwacht werden, bis der Patient aus dem Krankenhaus entlassen wird. Je nach Schweregrad ist dieses Ereignis als unerwünschten Wirkungen zu deklarieren.
• +Das Verabreichungsmaterial muss aufbewahrt werden, damit die verbleibende Radioaktivität gemessen und die effektiv verabreichte Aktivität und eventuell die absorbierte Dosis bestimmt werden kann. Der Bereich der Paravasation muss mit einem dokumentenechten Stift markiert werden; nach Möglichkeit sollte ein Foto gemacht werden. Es wird auch empfohlen, den Zeitpunkt der Paravasation und das geschätzte Paravasationsvolumen zu dokumentieren.
• +Zur Weiterführung der Infusion von Lutathera muss in jedem Fall ein neuer Katheter in einer gegenüberliegenden Vene eingelegt werden, und auf derselben Seite, an der die Paravasation aufgetreten ist, darf kein weiteres Arzneimittel verabreicht werden.
• +Zur Beschleunigung der Dispersion des Arzneimittels und zur Verhinderung der Stockung im Gewebe sollte der Blutfluss durch Hochlagern des betroffenen Armes erhöht werden. Je nach Fall sollte die Aspiration des Paravasats, eine Spülinjektion mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9 %) oder die Anwendung warmer Kompressen oder eines Heizkissens am Ort der Infusion in Betracht gezogen werden, um die Vasodilatation zu beschleunigen.
• +Symptome, insbesondere Entzündung und/oder Schmerzen müssen behandelt werden. Je nach Situation muss der Facharzt für Nuklearmedizin den Patienten über die Risiken im Zusammenhang mit einer Paravasation aufklären und ihn zu möglichen Behandlungen sowie den weiteren zu befolgenden Schritten beraten. Der Bereich der Paravasation muss überwacht werden, bis der Patient aus dem Krankenhaus entlassen wird. Je nach Schweregrad muss dieses Ereignis als unerwünschte Wirkung gemeldet werden.
• -Bei Patienten mit Harninkontinenz empfiehlt es sich, während den ersten beiden Tagen nach der Verabreichung von Lutathera spezielle Vorkehrungen zu treffen, um eine radioaktive Kontaminierung zu vermeiden. Dazu gehört das Hantieren mit allem möglicherweise durch Urin kontaminiertem Material.
• +Es wird empfohlen, Patienten mit Harninkontinenz während der Behandlung häufiger zu überwachen. Bei Patienten mit Harninkontinenz empfiehlt es sich, in den ersten beiden Tagen nach der Verabreichung von Lutathera spezielle Vorkehrungen zu treffen, um eine radioaktive Kontaminierung zu vermeiden. Dazu gehört das Hantieren mit allem möglicherweise durch Urin kontaminierten Material.
• -Zur Wirksamkeit bei Patienten mit Hirnmetastasen liegen keine Daten vor. Das Nutzen Risikoabwägung muss bei diesen Patienten infolgedessen individuell beurteilt werden.
• +Zur Wirksamkeit bei Patienten mit Hirnmetastasen liegen keine Daten vor. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss bei diesen Patienten infolgedessen individuell beurteilt werden.
• -Für zu treffende Vorsichtsmassnahmen im Zusammenhang mit Umweltrisiken, siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise».
• +Für zu treffende Vorsichtsmassnahmen im Zusammenhang mit Umweltrisiken, siehe Rubrik «Sonstige Hinweise».
• +Sonstige Patienten mit Risikofaktoren
• +Bei Patienten mit einer der folgenden Erkrankungen besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von unerwünschten Wirkungen. Diese Patienten sollten während der Behandlung deshalb häufiger überwacht werden. Für den Fall von dosisabhängiger Toxizität, siehe Tabelle 3.
• +·Knochenmetastasen;
• +·Vorausgegangene onkologische radiometabolische Behandlungen mit 131I markierten Radiopharmaka oder andere Therapien mit nicht abgeschirmten radioaktiven Quellen;
• +·Vorgeschichte anderer bösartiger Tumore, es sei denn, der Patient befinde sich seit mindestens 5 Jahren in Remission.
• +Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen zur nephroprotektiven Aminosäurenlösung
• +Hyperkaliämie im Zusammenhang mit der Aminosäurenlösung
• +Bei Patienten, die Arginin und Lysin erhalten, kann der Kaliumspiegel vorübergehend ansteigen, kehrt jedoch in der Regel innerhalb von 24 Stunden ab dem Beginn der Aminosäureninfusion wieder in den Normalbereich zurück.
• +Vor jeder Behandlung mit Aminosäurenlösungen muss der Serumkaliumspiegel des Patienten bestimmt werden. Im Falle einer Hyperkaliämie sind die Begleitmedikation und die Vorgeschichte des Patienten bezüglich Hyperkaliämien zu überprüfen. Eine bestehende Hyperkaliämie muss vor Beginn der Infusion ausgeglichen werden.
• +Bei einer klinisch relevanten vorbestehenden Hyperkaliämie muss durch eine zweite Kontrolle vor der Aminosäureninfusion bestätigt werden, dass der Kaliumhaushalt erfolgreich ausgeglichen wurde. Der Patient ist engmaschig auf Zeichen und Symptome einer Hyperkaliämie – z. B. Dyspnoe, Schwäche, Taubheitsgefühl, Schmerzen im Thorax und kardiale Manifestationen (Erregungsleitungsstörungen und Arrhythmien) – zu überwachen. Vor der Entlassung des Patienten sollte ein Elektrokardiogramm (EKG) durchgeführt werden.
• +Unabhängig vom Ausgangswert des Serumkaliumspiegels sind während der Infusion die Vitalzeichen zu überwachen. Die Patienten sollten angehalten werden, am Infusionstag viel zu trinken (mindestens 1 Glas Wasser stündlich), um ausreichend hydriert zu sein und die Ausscheidung von überschüssigem Kalium aus dem Serum zu unterstützen.
• +Falls sich während der Aminosäureninfusion Symptome einer Hyperkaliämie entwickeln, müssen geeignete Gegenmassnahmen getroffen werden. Bei einer schweren, symptomatischen Hyperkaliämie ist der Abbruch der Aminosäureninfusion zu erwägen, wobei eine Nutzen-Risiko-Abwägung zwischen der Nephroprotektion und der akuten Hyperkaliämie zu treffen ist.
• +Herzinsuffizienz
• +Da das Risiko klinischer Komplikationen durch eine Volumenüberlastung besteht, ist bei der Anwendung von Arginin und Lysin bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (Klasse III oder IV nach der Klassifikation der New York Heart Association [NYHA]) besondere Vorsicht erforderlich. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV) dürfen nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung unter Berücksichtigung von Volumen und Osmolalität der Aminosäurenlösung behandelt werden.
• +Metabolische Azidose
• +Bei Verabreichung komplexer Aminosäurenlösungen im Rahmen einer total parenteralen Ernährung wurde eine metabolische Azidose beobachtet. Verschiebungen des Säure-Base-Gleichgewichtes verändern das Gleichgewicht zwischen extra- und intrazellulärem Kalium und eine entstehende Azidose kann mit einem raschen Anstieg des Plasmakaliumspiegels einhergehen.
• -Somatostatin und seine Analoga binden kompetitiv an Somatostatinrezeptoren. Die Behandlung mit lang wirksamen Somatostatinanaloga muss infolgedessen 4 bis 6 Wochen vor der Behandlung mit Lutathera unterbrochen werden. Nötigenfalls können Patienten während der 4 Wochen bis 24 Stunden vor der Infusion von Lutathera mit kurz wirkenden Somatostatinanaloga behandelt werden.
• +Somatostatin und seine Analoga binden kompetitiv an Somatostatinrezeptoren und können die Wirksamkeit von Lutathera beeinträchtigen. Die Behandlung mit lang wirksamen Somatostatinanaloga muss infolgedessen 4 bis 6 Wochen vor der Behandlung mit Lutathera unterbrochen werden. Nötigenfalls können Patienten bis mindestens 24 Stunden vor der Infusion von Lutathera mit kurz wirkenden Somatostatinanaloga behandelt werden.
• -Das Fehlen einer Inhibition oder einer signifikanten Induktion humaner CYP450-Enzyme, die Absenz einer spezifischen Interaktion mit P Glycoprotein (Efflux-Transporter) sowie mit OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 und BCRP-Transportern in präklinischen Studien legen nahe, dass das Risiko von anderen Arzneimittel-Interaktionen mit Lutathera wenig wahrscheinlich ist.
• +Das Fehlen einer Inhibition oder einer signifikanten Induktion humaner CYP450-Enzyme, die Absenz einer spezifischen Interaktion mit P-Glycoprotein (Efflux-Transporter) sowie mit OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 und BCRP-Transportern in präklinischen Studien legen nahe, dass das Risiko von anderen Arzneimittel-Interaktionen mit Lutathera wenig wahrscheinlich ist.
• -Während der Behandlung mit Lutathera und für 6 Monate ab Ende der Behandlung müssen geeignete Massnahmen getroffen werden, um eine Schwangerschaft zu verhindern; dies gilt für Patienten beiden Geschlechts.
• +Lutathera kann den Fötus schädigen, wenn es bei einer schwangeren Frau angewendet wird. Während der Behandlung mit Lutathera und für mindestens 6 Monate ab Ende der Behandlung müssen geeignete Massnahmen getroffen werden, um eine Schwangerschaft zu verhindern; dies gilt für Patienten beiden Geschlechts.
• -Nuklearmedizinische Untersuchungen bei Schwangeren beinhalten auch eine Bestrahlung des Fötus. Die Verwendung von Lutathera während einer bestätigten oder vermuteten Schwangerschaft oder wenn eine solche nicht ausgeschlossen wurde, ist aufgrund des Risikos im Zusammenhang mit ionisierender Strahlung kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• +Nuklearmedizinische Untersuchungen bei Schwangeren beinhalten auch eine Bestrahlung des Fötus. Die Verwendung von Lutathera während einer bestätigten oder vermuteten Schwangerschaft oder wenn eine solche nicht ausgeschlossen wurde, ist aufgrund des Risikos im Zusammenhang mit ionisierender Strahlung kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Schwangere Frauen sollten auf das Risiko für den Fötus hingewiesen werden.
• -Es ist nicht erwiesen, ob Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid in die mütterliche Milch übertritt.
• -Ein Risiko für das gestillte Kind im Zusammenhang mit ionisierender Strahlung kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung mit diesem Arzneimittel vermieden werden. Wenn eine Behandlung von Lutathera während der Stillzeit notwendig ist, muss abgestillt werden.
• +Es ist nicht erwiesen, ob Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid in die Muttermilch übergeht.
• +Ein Risiko für das gestillte Kind im Zusammenhang mit ionisierender Strahlung kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung mit diesem Arzneimittel vermieden werden. Wenn eine Behandlung von Lutathera während der Stillzeit notwendig ist, muss das Kind abgestillt und das Stillen unterbrochen werden.
• -Es wurden keine Tierstudien zur Bestimmung der Wirkungen von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid auf die Fertilität der beiden Geschlechter durchgeführt. Die ionisierenden Strahlen von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid können toxische Wirkungen auf die weiblichen und männlichen Gonaden haben und zu einer vorübergehenden oder endgültigen Infertilität führen. Wenn der Patient nach der Behandlung Kinder haben möchte, ist eine genetische Beratung angezeigt. Als Option kann den Patienten vor der Behandlung die Kryokonservierung von Spermien oder Eiern vorgeschlagen werden.
• +Es wurden keine Tierstudien zur Bestimmung der Wirkungen von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid auf die Fertilität bei beiden Geschlechtern durchgeführt. Die ionisierende Strahlung von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid kann toxische Wirkungen auf die weiblichen und männlichen Gonaden haben und zu einer vorübergehenden oder endgültigen Infertilität führen. Wenn der Patient bzw. die Patientin nach der Behandlung Kinder haben möchte, ist eine genetische Beratung angezeigt. Als Option kann den Patienten vor der Behandlung die Kryokonservierung von Spermien oder Eizellen vorgeschlagen werden.
• -Das Gesamt-Sicherheitsprofil von Lutathera basiert auf gepoolten Daten von Patienten aus klinischen Studien (NETTER 1 Phase III und holländischen Patienten aus Erasmus Phase I/II) und aus dem Compassionate Use Program.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten, denen Lutathera verabreicht wurde, waren Übelkeit und Erbrechen; dies trat bei Beginn der Infusion bei 58,9 % bzw. bei 45,5 % der Patienten auf. Die Kausalität von Übelkeit und Erbrechen mischt sich mit den Übelkeit auslösenden Wirkungen der zeitgleichen Infusion von Aminosäuren zum Schutz der Nieren.
• +Das Gesamt-Sicherheitsprofil von Lutathera basiert auf gepoolten Daten von Patienten aus klinischen Studien (NETTER-1-Studie der Phase III und niederländischen Patienten aus der Erasmus-Studie der Phase I/II) und aus dem Härtefallprogramm («Compassionate Use Program»).
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten, denen Lutathera verabreicht wurde, waren Übelkeit und Erbrechen; dies trat bei Beginn der Infusion bei 58.9 % bzw. bei 45.5 % der Patienten auf. Die Bestimmung der Kausalität von Übelkeit und Erbrechen wird durch die Übelkeit auslösenden Wirkungen der zeitgleichen Infusion von Aminosäuren zum Schutz der Nieren erschwert.
• -Müdigkeit (27.7 %) und Appetitverlust (13.4 %) wurden als weitere häufig auftretende unerwünschte Wirkungen gemeldet.
• +Müdigkeit (27.7 %) und Appetitverlust (13.4 %) wurden als weitere häufig auftretende unerwünschte Wirkungen berichtet.
• -Die unerwünschten Wirkungen werden in Tabelle 8 nach Häufigkeit und der Klassifikation der Organsysteme (MedDRA) aufgeführt. Die Häufigkeiten wurden gemäss der folgenden Konvention eingeteilt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10‘000 bis <1/1 000), sehr selten (<1/10‘000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 8 Aus klinischen Studien und Nachbeobachtung nach Markteinführung berichtete Häufigkeit von unerwünschte Wirkungen
• +Die unerwünschten Wirkungen werden in Tabelle 6 nach Häufigkeit und der Klassifikation der Organsysteme (MedDRA) aufgeführt. Die Häufigkeiten wurden gemäss der folgenden Konvention eingeteilt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1’000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1’000), sehr selten (<1/10’000) und unbestimmte Häufigkeit (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Tabelle 6 Aus klinischen Studien und Nachbeobachtung nach Markteinführung berichtete Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen) Refraktäre Zytopenie mit multilinearer Dysplasie (Myelodysplastisches Syndrom) Akute myeloide Leukämie Akute Leukämie Chronisch myelomonozytische Leukämie
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Thrombozytopenie (25 %)2 Lymphopenie (22.3 %)3 Anämie (13.4 %)4 Panzytopenie (10.2 %) Leukopenie5 Neutropenie6 Refraktäre Zytopenie mit multilinearer Dysplasie Nephrogene Anämie Knochenmarks-Insuffizienz Thrombozytopenie purpura
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Refraktäre Zytopenie mit multilinearer Dysplasie (Myelodysplastisches Syndrom) Akute myeloide Leukämie Akute Leukämie Chronisch myelomonozytäre Leukämie
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Thrombozytopenie (25 %)2 Lymphopenie (22.3 %)3 Anämie (13.4 %)4 Panzytopenie (10.2 %) Leukopenie5 Neutropenie6 Refraktäre Zytopenie mit multilinearer Dysplasie Nephrogene Anämie Knochenmarkinsuffizienz Thrombozytopenische Purpura
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Verminderter Appetit (13,4%) Hyperglykämie Dehydrierung Hypomagnesiämie Hyponatriämie Hypoglykämie Hypernatriämie Hypophosphatämie Tumorlyse-Syndrom Hyperkalzämie Hypokalzämie Hypoalbuniämie Metabolische Azidose
• -Psychiatrische Erkrankungen Schlafstörungen Angstzustände Halluzinationen Desorientierung
• -Erkrankungen des Nervensystems Schwindel Dysgeusie Kopfschmerzen10 Lethargie Synkope Ameisenlaufen Hepatische Enzephalopathie Parästhesie Parosmie Schläfrigkeit Rückenmarkskompression
• -Augenerkrankungen Störungen des Auges
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Schwindel
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Verminderter Appetit (13,4 %) Hyperglykämie Dehydrierung Hypomagnesiämie Hyponatriämie Hypoglykämie Hypernatriämie Hypophosphatämie Tumorlyse-Syndrom Hyperkalzämie Hypokalzämie Hypoalbuminämie Metabolische Azidose
• +Psychiatrische Erkrankungen Schlafstörungen Angst Halluzinationen Desorientiertheit
• +Erkrankungen des Nervensystems Schwindel Dysgeusie Kopfschmerzen10 Lethargie Synkope Ameisenlaufen Hepatische Enzephalopathie Parästhesie Parosmie Somnolenz Rückenmarkskompression
• +Augenerkrankungen Augenerkrankungen
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Vertigo
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Dyspnoe Oropharyngeale Schmerzen Pleuraerguss Vermehrtes Sputum Druckgefühl
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit (58.9 %) Erbrechen (45.5 %) Abdominales Völlegefühl Diarrhö Abdominale Schmerzen Verstopfung Oberbauchschmerzen Dyspepsie Gastritis Mundtrockenheit Flatulenz Aszites Gastrointestinale Schmerzen Stomatitis Hämatochezie Darmbeschwerden Intestinale Obstruktion Colitis Akute Pankreatitis Rektale Blutung Melanea Unterbauchschmerzen Hämatemesis Hämorrhagischer Aszites Ileus
• -Leber- und Gallenerkrankungen Hyperbilirubinämie9 Verminderte Pankreasenzyme Hepatozelluläre Schädigung Cholestase Leberstauung Einschränkung der Leberfunktion
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Alopecie Hautausschlag Trockene Haut Schwellung im Gesicht Hyperhidrose Generalisierter Pruritus
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Muskuloskelettale Schmerzen8 Muskelspasmen
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Akute Niereninsuffizienz Hämaturie Niereninsuffizienz Proteinurie Leukozyturie Harninkontinenz Verminderte glomeruläre Filtrationsrate Nierenstörung Akute funktionelle Niereninsuffizienz Niereninsuffizienz
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Müdigkeit (27.7 %)1 Reaktion am Injektionsort11 Peripheres Ödem Schmerzen am Verabreichungsort Schüttelfrost Grippeähnliche Erkrankung Masse am Injektionsort Unwohlsein im Brustkorb Brustschmerzen Fieber Malaise Schmerzen Tod Gefühlsstörung
• -Untersuchungen Erhöhung des Kreatinins im Blut [Erkrankungen der Nieren und der Harnwege] Erhöhung der GGT* [Leber und Gallenerkrankungen] Erhöhung der ALAT* [Leber- und Gallenerkrankungen] Erhöhung der ASAT* [Leber- und Gallenerkrankungen] Erhöhung der ALP* [Leber- und Gallenerkrankungen] Erniedrigtes Kalium im Serum [Erkrankungen der Nieren und der Harnwege] Erhöhung des Harnstoffs im Blut [Erkrankungen der Nieren und Harnwege] Erhöhung des glykosylierten Hämoglobins [Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen] Erniedrigter Hämatokrit [Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems ] Proteinurie [Erkrankungen der Nieren und Harnwege] Gewichtsverlust [Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort] Konzentrationserhöhung der Kreatinin-Phosphokinase im Serum [Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen] Konzentrationserhöhung der Lactat-Dehydrogenase im Serum [Muskuloskelettale und systemische Erkrankungen] Erhöhung der Blutkatecholamine [Hormonelle Erkrankungen] Erhöhung des C-reaktiven Proteins [Infektionen und parasitäre Erkrankungen]
• -Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Klavikulafraktur
• -Medizinische und chirurgische Eingriffe Transfusion Bauchhöhlendrainage Dialyse Einlage einer gastrointestinalen Sonde Stenteinlage Abszessdrainage Knochenmarksgewinnung Polypektomie
• -Soziale und umweltbezogene Merkmale Physische Behinderung
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Dyspnoe Schmerzen im Oropharynx Pleuraerguss Vermehrtes Sputum Druckgefühl
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit (58.9 %) Erbrechen (45.5 %) Aufgetriebener Bauch Diarrhö Abdominale Schmerzen Obstipation Oberbauchschmerzen Dyspepsie Gastritis Mundtrockenheit Flatulenz Aszites Gastrointestinale Schmerzen Stomatitis Hämatochezie Darmbeschwerden Intestinale Obstruktion Colitis Akute Pankreatitis Rektale Blutung Meläna Unterbauchschmerzen Hämatemesis Hämorrhagischer Aszites Ileus
• +Leber- und Gallenerkrankungen Hyperbilirubinämie9 Verminderte Pankreasenzyme Leberzellschädigung Cholestase Leberstauung Leberversagen
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Alopezie Hautausschlag Trockene Haut Schwellung im Gesicht Hyperhidrose Generalisierter Pruritus
• +Skelettmuskulatur, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems8 Muskelspasmen
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege Akutes Nierenversagen Hämaturie Nierenversagen Proteinurie Leukozyturie Harninkontinenz Verminderte glomeruläre Filtrationsrate Erkrankung der Niere Akutes funktionelles Nierenversagen Nierenschädigung
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Müdigkeit (27.7 %)1 Reaktion an der Injektionsstelle11 Peripheres Ödem Schmerzen an der Verabreichungsstelle Schüttelfrost Grippeähnliche Erkrankung Raumforderung an der Injektionsstelle Unwohlsein im Brustkorb Brustschmerzen Fieber Unwohlsein Schmerzen Tod Gefühlsstörung
• +Untersuchungen Erhöhung des Kreatinins im Blut [Erkrankungen der Nieren und der Harnwege] Erhöhung der GGT* [Leber und Gallenerkrankungen] Erhöhung der ALAT** [Leber- und Gallenerkrankungen] Erhöhung der ASAT*** [Leber- und Gallenerkrankungen] Erhöhung der ALP**** [Leber- und Gallenerkrankungen] Erniedrigtes Kalium im Serum [Erkrankungen der Nieren und der Harnwege] Erhöhung des Harnstoffs im Blut [Erkrankungen der Nieren und Harnwege] Erhöhung des glykosylierten Hämoglobins [Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen] Erniedrigter Hämatokrit [Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems] Proteinurie [Erkrankungen der Nieren und Harnwege] Gewichtsverlust [Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort] Konzentrationserhöhung der Kreatinin-Phosphokinase im Serum [Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen] Konzentrationserhöhung der Lactat-Dehydrogenase im Serum [Muskuloskelettale und systemische Erkrankungen] Erhöhung der Blutkatecholamine [Hormonelle Erkrankungen] Erhöhung des C-reaktiven Proteins [Infektionen und parasitäre Erkrankungen]
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Fraktur des Schlüsselbeins
• +Chirurgische und medizinische Eingriffe Transfusion Drainage der Bauchhöhle Dialyse Einführung einer Magensonde Stentanlage Abszessdrainage Knochenmarksgewinnung Polypektomie
• +Soziale Umstände Körperliche Behinderung
• -2 Inklusive Thrombozytopenie und verminderte Plättchenzahl
• +2 Inklusive Thrombozytopenie und verminderte Thrombozytenzahl
• -8 Inklusive Arthralgie, Extremitätenschmerzen, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Flankenschmerzen, Muskuloskelettale Brustschmerzen und Nackenschmerzen
• +8 Inklusive Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Flankenschmerzen, muskuloskelettale Brustschmerzen und Nackenschmerzen
• -11 Inklusive Reaktion am Verabreichungsort, Verhärtung am Injektionsort, Schwellung am Injektionsort
• -* Erhöhung Gamma‑Glutamyltransferase
• +11 Inklusive Reaktion an der Injektionsstelle, Verhärtung an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle
• +* Erhöhung der Gamma‑Glutamyltransferase
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Bis heute wurde von kein Fall einer Überdosierung gemeldet.
• -Eine Überdosierung mit Lutathera ist unwahrscheinlich, weil dieses Arzneimittel als «Einmaldosis» und «gebrauchsfertiges» Arzneimittel mit einer vordefinierten Menge an Radioaktivität geliefert wird. Im Falle einer Überdosierung ist eine Erhöhung der Häufigkeit von unerwünschte Wirkungen mit Bezug zur Radiotoxizität zu erwarten.
• -Im Falle der Verabreichung einer Überdosis von Lutathera sollte die vom Patienten aufgenommene Strahlendosis durch Erhöhung der Ausscheidung des Radionuklids aus dem Körper durch forcierte Diurese oder häufige Miktion und häufiger Blasenentleerung während der ersten 48 Stunden nach Infusion so weit wie möglich reduziert werden. Es ist hilfreich, die verabreichte wirksame Dosis abzuschätzen.
• -Es ist zu empfehlen, die folgenden Tests während der folgenden 10 Wochen wöchentlich durchzuführen:
• +Es wurden keine Fälle einer Überdosierung berichtet.
• +Eine Überdosierung mit Lutathera ist unwahrscheinlich, weil dieses Arzneimittel als «Einmaldosis» und «gebrauchsfertiges» Arzneimittel mit einer vordefinierten Menge an Radioaktivität geliefert wird und nur von Personen verabreicht werden darf, die zur Handhabung mit radioaktiven Arzneimitteln in zugelassenen Bereichen berechtigt sind. Im Falle einer Überdosierung ist eine Erhöhung der Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen mit Bezug zur Radiotoxizität zu erwarten.
• +Im Falle der Verabreichung einer Überdosis von Lutathera sollte die vom Patienten aufgenommene Strahlendosis durch Erhöhung der Ausscheidung des Radionuklids aus dem Körper durch forcierte Diurese und häufige Blasenentleerung sowie durch erhöhte Flüssigkeitszufuhr während der ersten 48 Stunden nach der Infusion so weit wie möglich reduziert werden. Es ist hilfreich, die verabreichte effektive Dosis abzuschätzen.
• +Es ist zu empfehlen, die folgenden Untersuchungen während der folgenden 10 Wochen wöchentlich durchzuführen:
• -ATC-Code: V10XX04
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere therapeutische Arzneimittel
• +ATC-Code
• +V10XX04
• +Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Radiotherapeutika
• +Wirkungsmechanismus
• -Lutetium (177Lu) zerfällt mit einer Halbwertszeit von 6.647 Tagen zu stabilem Hafnium (177Hf) und emittiert hauptsächlich β-Strahlung mit einer maximalen Energie von 0.497 MeV. Die durchschnittliche β-Energie beträgt 0.13 MeV. Es wird auch Photonen-Strahlung (γ) von 0.113 MeV (6.2 &) und 0.208 MeV (11 %) freigesetzt.
• -Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid wird unter Verwendung von 177Lu hergestellt und enthält eine kleine Menge des metastabilen Lutetium-Kernisomers (177mLu). Das Isomer 177mLu hat eine Halbwertszeit von 160.44 Tagen. Das Isomer 177mLu zerfällt teilweise (22.8 %) durch isomeren Übergang unter Emission von Gammastrahlung und Elektrokonversion zum Grundzustand von Lu-177, und teilweise (77.2 %) durch Abgabe von Betastrahlung (40.8 keV) zu metastabilem Hafnium-177 (177mHf), das durch mehrfache Gammaemission und Elektrokonversion sofort zu stabilem 177Hf zerfällt. Bezüglich allen aus der Verwendung von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid entstehenden radioaktiven Abfällen muss für eine entsprechende Entsorgung das Vorhandensein und die Menge dieses speziellen Isomers beachtet werden.
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik:
• -Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid hat eine hohe Affinität für Subtyp 2 Somatostatinrezeptoren (sst2). Es bindet spezifisch an maligne Zellen, die sst2-Rezeptoren überexprimieren.
• -Lutetium-177 (177Lu) ist ein β-emittierendes Radionuklid mit einem maximalen Penetrationsbereich im Gewebe von etwa 2.2 mm (mittlerer Penetrationsbereich von 0.67 mm), der ausreichend ist, um Zieltumorzellen abzutöten bei gleichzeitig begrenzter Wirkung auf benachbarte normale Zellen.
• +Lutetium (177Lu) zerfällt mit einer Halbwertszeit von 6.647 Tagen zu stabilem Hafnium (177Hf) und emittiert hauptsächlich β--Strahlung mit einer maximalen Energie von 0.497 MeV. Die durchschnittliche β-Energie beträgt 0.13 MeV. Es wird auch Photonen-Strahlung (γ) von 0.113 MeV (6.2 %) und 0.208 MeV (11 %) emittiert.
• +Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid wird unter Verwendung von 177Lu hergestellt und enthält eine kleine Menge des metastabilen Lutetium-Kernisomers (177mLu). Das Isomer 177mLu hat eine Halbwertszeit von 160.44 Tagen. Das Isomer 177mLu zerfällt teilweise (22.8 %) durch isomeren Übergang unter Emission von Gammastrahlung und Konversionselektronen zum Grundzustand von Lu-177, und teilweise (77.2 %) durch Abgabe von Betastrahlung (40.8 keV) zu metastabilem Hafnium-177 (177mHf), das durch mehrfache Gammaemission und Konversionselektronen sofort zu stabilem 177Hf zerfällt. Bezüglich allen aus der Verwendung von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid entstehenden radioaktiven Abfällen muss für eine sachgerechte Entsorgung das Vorhandensein und die Menge dieses speziellen Isomers beachtet werden.
• +Pharmakodynamik
• +Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid hat eine hohe Affinität zu Somatostatin-Subtyp-2-Rezeptoren (sst2). Es bindet spezifisch an maligne Zellen, die sst2-Rezeptoren überexprimieren.
• +Lutetium-177 (177Lu) ist ein β--emittierendes Radionuklid mit einem maximalen Penetrationsbereich im Gewebe von etwa 2.2 mm (mittlerer Penetrationsbereich von 0.67 mm), der ausreichend ist, um Zieltumorzellen abzutöten bei gleichzeitig begrenzter Wirkung auf benachbarte normale Zellen.
• -Klinische Wirksamkeit:
• -Die Studie NETTER 1 der Phase III war eine randomisierte, multizentrische, Vergleichs-kontrollierte offene Parallelgruppenstudie, in der die Behandlung mit Lutathera (4 Dosen mit jeweils 7‘400 MBq alle 8 Wochen) bei gleichzeitiger Verabreichung einer Aminosäurenlösung und bestmöglicher unterstützender Behandlung (Octreotid mit verlängerter Wirkstoffabgabe [LAR] 30 mg alle 4 Wochen zur Symptomkontrolle, ersetzt durch Octreotid mit verkürzter Wirkstoffabgabe in 4–6-Wochen-Intervallen vor der Verabreichung von Lutathera) mit hochdosiertem Octreotid mit LAR (60 mg alle 4 Wochen) bei Patienten mit inoperablen, progressiven, Somatostatinrezeptor-positiven karzinoiden Tumoren des Mitteldarms verglichen wurde. Der primäre Endpunkt für die Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt durch RECIST-Kriterien (RECIST 1.1) und basierend auf einer unabhängigen radiologischen Beurteilung. Sekundäre Endpunkte schlossen objektive Ansprechrate (ORR), allgemeines Überleben (OS), Zeit bis zur Tumorprogression (TTP), Sicherheit und Verträglichkeit des Arzneimittels und Lebensqualität (QoL) mit ein.
• -Zweihunderteinunddreissig (231) Patienten wurden randomisiert, um entweder Lutathera (n = 117) oder Octreotid LAR (n = 114) zu erhalten. Die Randomisierung wurde durch den Punktwert der Octreoscan®-Szintigraphie (Grad 2, 3 und 4) und die längste Dauer der vom Patienten vor der Randomisierung erhaltenen konstanten Dosis (d. h. ≤6 oder >6 Monate) stratifiziert. Demographie sowie Patienten- und Krankheitscharakteristika waren zwischen den beiden Studienarmen sehr ausgeglichen, mit einem medianen Alter von 64 Jahren und einem Anteil von 82.1 % Kaukasier in der allgemeinen Population.
• -Die Ergebnisse der Schlussanalyse gemäss Prüfplan (Cutoff-Datum 24. Juli 2015) sind in Tabelle 9 dargestellt.
• -Tabelle 9 Beobachtetes PFS in der Studie NETTER‑1 der Phase III bei Patienten mit progressivem karzinoiden Mitteldarmtumor – (volles Analyseset (FAS), n = 229)
• +Klinische Wirksamkeit
• +Die NETTER-1-Studie der Phase III war eine randomisierte, multizentrische, offene aktivkontrollierte Vergleichsstudie, in der die Behandlung mit Lutathera (4 Dosen mit jeweils 7‘400 MBq alle 8 Wochen) bei gleichzeitiger Verabreichung einer Aminosäurenlösung und bestmöglicher unterstützender Behandlung (Octreotid mit verlängerter Wirkstoffabgabe [LAR] 30 mg alle 4 Wochen zur Symptomkontrolle, ersetzt durch Octreotid mit verkürzter Wirkstoffabgabe in den 4 bis 6 Wochen vor der Verabreichung von Lutathera) mit hochdosiertem Octreotid mit LAR (60 mg alle 4 Wochen) bei Patienten mit inoperablen, progressiven, Somatostatinrezeptor-positiven karzinoiden Tumoren des Mitteldarms verglichen wurde. Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt anhand der RECIST-Kriterien (RECIST 1.1) und basierend auf einer unabhängigen radiologischen Beurteilung. Sekundäre Endpunkte schlossen die objektive Ansprechrate (ORR), das Gesamtüberleben (OS), die Zeit bis zur Tumorprogression (TTP), die Sicherheit und Verträglichkeit des Arzneimittels sowie die Lebensqualität (QoL) mit ein.
• +Zweihundertneunundzwanzig (229) Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Lutathera (n = 116) oder eine hohe Dosis von 60 mg Octreotid LAR (n = 113). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach dem Score der Octreoscan®-Szintigraphie (Grad 2, 3 und 4) und der längsten Dauer der vom Patienten zuletzt vor der Randomisierung erhaltenen konstanten Octreotid-Dosis (d. h. ≤ 6 oder > 6 Monate). Demografische Kriterien sowie Patienten- und Krankheitscharakteristika waren zwischen den beiden Studienarmen ausgeglichen, mit einem medianen Alter von 64 Jahren und einem Anteil von 82.1 % Patienten weisser Hautfarbe in der allgemeinen Population.
• +Die Ergebnisse endgültigen Per-Protokoll-Analyse (Cutoff-Datum 24. Juli 2015) sind in Tabelle 7 dargestellt.
• +Tabelle 7 Beobachtetes PFS in der Phase-III-Studie NETTER 1 bei Patienten mit progressivem karzinoiden Mitteldarmtumor – (volles Analyseset (FAS), n = 229)
• -Median Monate (95 %-CI) Nicht erreicht 8.5 (5.8 ; 9.1)
• -p-Wert des Log-Rank-Tests <0.0001
• +Median Monate (95 %-CI) Nicht erreicht 8.5 (5.8; 9.1)
• +p-Wert des Log-Rank-Tests < 0.0001
• -Die Kaplan-Meier-Grafik des PFS für das volle Analyseset (FAS) ist in Abbildung 3 dargestellt.
• -Abbildung 3 Kaplan-Meier-Kurven des PFS von Patienten mit progressivem karzinoidem Mitteldarmtumor – (Studie Netter-1 der Phase III; FAS, n = 229)
• +Die Kaplan-Meier-Grafik des PFS für das volle Analyseset (FAS) ist in Abbildung 3 darestellt.
• +Abbildung 3 Kaplan-Meier-Kurven des PFS von Patienten mit progressivem karzinoidem Mitteldarmtumor – (Netter-1- Studie der Phase III; FAS, n = 229)
• -In Bezug zum allgemeinen Überleben (OS) zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse (Cutoff-Datum 24. Juli 2015) waren im Lutathera-Arm 17, im Octreotid LAR 60 mg-Arm 31 Todesfälle aufgetreten und die Hazard-Ratio betrug 0.459 zugunsten von Lutathera, erreichte aber die Signifikanzschwelle für die Zwischenanalyse nicht (HR 99,9915 %, CI: 0.140; 1.506). Das mediane OS betrug im Octreotid LAR-Arm 27.4 Monate und wurde im Lutathera-Arm noch nicht erreicht. Eine ungefähr ein Jahr später (Cutoff-Datum 30. Juni 2016) durchgeführte Aktualisierung zeigte einen ähnlichen Trend mit 28 Todesfällen im Lutathera-Arm und 43 Todesfällen im Octreotid LAR 60 mg-Arm, einer HR von 0.536, und einem mittleren OS von 27.4 Monaten im Octreotid LAR-Arm, das im Lutathera-Arm weiterhin nicht erreicht wurde. Die endgültige OS-Analyse ist nach 158 kumulativen Todesfällen vorgesehen.
• -Die gesundheitsbezogene Lebensqualität (Health Related Quality of Life, HRQOL) wurde unter Verwendung des Lebensqualitätsfragebogens der Europäische Organisation zur Erforschung und Behandlung von Krebs (EORTC QLQ-C30) (allgemeines Instrument) und seinem Modul für neuroendokrine Tumoren (EORTC QLQ-GI.NET-21) beurteilt.
• -Die Ergebnisse weisen für mit Lutathera behandelte Patienten (im Vergleich zum Behandlungsarm Octreotid LAR) auf eine Verbesserung der allgemeinen gesundheitsbezogenen Lebensqualität bis zur Woche 84 hin.
• -Neuroendokrine gastro-enteropankreatische Tumoren exprimieren Somatostatin-Rezeptoren (GEP-NETs)
• -Die Wirksamkeit von Lutathera bei Patienten mit neuroendokrinen gastro-enteropankreatischen Tumoren, die Somatostatinrezeptoren exprimieren, wurden in der klinischen, monozentrischen, nicht vergleichenden, offenen Erasmus-Studie untersucht, in der das therapeutische Protokoll von Lutathera aus 4 intravenösen Verabreichungen von jeweils 7‘400 MBq, zusammen mit einer Aminosäurenlösung bestand. Lutathera wurde erstmals im Rahmen eines in einem einzigen Zentrum in den Niederlanden durchgeführten «compassionate program» gemäss einem allgemeinen, vektorisierten Protokoll zur inneren Radiotherapie verabreicht. Ein späteres auf Lutathera zugeschnittenes Protokoll wurde acht Jahre nach Beginn überarbeitet und erlaubte die Erhebung von retrospektiven Daten auch ohne spezifische Beschreibung der Gesamtwirkung und der untersuchten Hypothese. Insgesamt wurden 360 über lange Zeit nachbeobachtet, die zu Beginn einen neuroendokrinen gastro-enteropankreatischen Tumor hatten (des Mitteldarms 183, Pankreas 133, Bronchien 19, unterer Verdauungstrakt 13, oberer Verdauungstrakt ohne Bronchien und Pankreas 12). Das mittlere Alter betrug 58.9 Jahre, 50.8 % waren Männer, 99.4 % wiesen beim Octreoscan eine Tumorfixation von ≥2 (5.6 (2)/62.8 % (3)/31.1 % (4)) auf, 71.4 % hatten einen Karnofsky-Index ≥90 und 52 % eine Begleitmedikation mit Somatostatin-Analoga. Die durch den Prüfarzt bestimmte objektive Ansprechrate als Hauptkriterium der Wirksamkeit betrug 45 % (95 % CI: 40,50). Der Median der Ansprechdauer lag bei 16.3 Monaten (95 % CI: 12.2, 17.8). Die höchste objektive Ansprechrate wurde bei Patienten mit neuroendokrinen Pankreastumoren festgestellt (61 %, 95 % CI: 52, 69), die geringste Ansprechrate bei neuroendokrinen Tumoren des Mitteldarms (33 %, 95 % CI: 27, 41).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Europäische Arzneimittelagentur hat von der Verpflichtung zur Einreichung der Ergebnisse von Studien mit Lutathera in allen Untergruppen der pädiatrischen Population in der Indikation zur Behandlung von GEP-NETs (mit Ausnahme von Neuroblastom, Geuroganglioblastom und Phäochromozytom) abgesehen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +In Bezug zum Gesamtüberleben (OS) zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse (Cutoff-Datum 24. Juli 2015) waren im Lutathera-Arm 17, im Octreotid LAR 60 mg-Arm 31 Todesfälle aufgetreten und die Hazard-Ratio betrug 0.459 zugunsten von Lutathera, erreichte aber die Signifikanzschwelle für die Zwischenanalyse nicht (HR 99.9915 %, CI: 0.140; 1.506). Das mediane OS betrug im Octreotid LAR-Arm 27.4 Monate und wurde im Lutathera-Arm noch nicht erreicht. Eine ungefähr ein Jahr später (Cutoff-Datum 30. Juni 2016) durchgeführte Aktualisierung zeigte einen ähnlichen Trend mit 28 Todesfällen im Lutathera-Arm und 43 Todesfällen im Octreotid LAR 60 mg-Arm, einer HR von 0.536, und einem mittleren OS von 27.4 Monaten im Octreotid LAR-Arm, das im Lutathera-Arm weiterhin nicht erreicht wurde. Die endgültige OS-Analyse ist nach 158 kumulativen Todesfällen vorgesehen.
• +Die gesundheitsbezogene Lebensqualität (Health Related Quality of Life, HRQOL) wurde unter Verwendung des Fragebogens zur Lebensqualität der Europäische Organisation zur Erforschung und Behandlung von Krebs (EORTC QLQ-C30) (allgemeines Instrument) und seinem Modul für neuroendokrine Tumoren (EORTC QLQ-GI.NET-21) beurteilt.
• +Die Ergebnisse weisen für mit Lutathera behandelte Patienten (im Vergleich zu Octreotid LAR) auf eine Verbesserung der allgemeinen gesundheitsbezogenen Lebensqualität bis zur Woche 84 hin.
• +Somatostatinrezeptorexprimierende gastroenteropankreatische neuroendokrine Tumoren (GEP-NET)
• +Die Wirksamkeit von Lutathera bei Patienten mit Somatostatinrezeptor-exprimierenden gastroenteropankreatische neuroendokrine Tumoren, wurde in der klinischen, monozentrischen, nicht vergleichenden, offenen Erasmus-Studie untersucht. Das Behandlungsprotokoll für Lutathera bestand hier aus vier intravenösen Verabreichungen von jeweils 7‘400 MBq zusammen mit einer Aminosäurenlösung bestand. Lutathera wurde zunächst im Rahmen eines in einem einzigen Zentrum in den Niederlanden durchgeführten Härtefallprogramm («Compassionate Use Program») gemäss einem allgemeinen Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie-Protokoll verabreicht. Acht Jahre nach dem Beginn dieses Programms wurde dann ein konkret auf Lutathera bezogenes Protokoll erstellt, das eine retrospektive Datenerfassung ermöglichte, auch wenn die Gesamtzahl der Patienten und die geprüfte Hypothese nicht genau beschrieben sind. Insgesamt wurden 360 Patienten langfristig nachbeobachtet, die zu Beginn der Behandlung einen gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumor aufwiesen (ein Tumor des Mitteldarms 183, Pankreas 133, Bronchien 19, Hinterdarm 13, Vorderdarm ohne Bronchien und Pankreas 12). Das mittlere Alter betrug 60 Jahre, 51 % waren Männer, 99.4 % wiesen beim Octreoscan einen Anreicherungsscore von ≥ 2 (5.6 (2)/62.8 % (3)/31.1 % (4)) auf, 71.4 % hatten einen Karnofsky-Index ≥ 90 und 52 % eine Begleitmedikation mit Somatostatin-Analoga. Die durch den Prüfarzt bestimmte objektive Ansprechrate als Hauptkriterium der Wirksamkeit betrug 45 % (95 % CI: 40, 50). Der Median der Ansprechdauer lag bei 16.3 Monaten (95 % CI: 12.2, 17.8). Die höchste objektive Ansprechrate wurde bei Patienten mit neuroendokrinen Pankreastumoren festgestellt (61 %, 95 % CI: 52, 69), die geringste Ansprechrate bei neuroendokrinen Tumoren des Mitteldarms (33 %, 95 % CI: 27, 41).
• +Pädiatrische Population
• +Die Europäische Arzneimittelagentur hat von der Verpflichtung zur Einreichung der Ergebnisse von Studien mit Lutathera in allen Untergruppen der pädiatrischen Population in der Indikation zur Behandlung von GEP-NET (mit Ausnahme von Neuroblastom, nein Ganglioneuroblastom und Phäochromozytom) abgesehen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Distribution
• +
• -4 Stunden nach Verabreichung zeigt das Verteilungsmuster von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid eine rasche Aufnahme in Nieren, Tumorläsionen, Leber und Milz, sowie bei einigen Patienten in die Hypophyse und die Schilddrüse. Die gleichzeitige Verabreichung einer Aminosäurenlösung reduziert die renale Fixierung und begünstigt damit die Eliminierung des radioaktiven Produkts (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Biodistributionsstudien zeigen, dass Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid rasch aus der Blutzirkulation eliminiert wird.
• -Eine mit menschlichem Plasma zur Bestimmung des Ausmasses der Plasmaproteinbindung von nicht-radioaktiven Zusammensetzungen (Lutetium (175Lu)-Oxodotreotid) durchgeführte Analyse zeigte, dass ungefähr 50 % der Zusammensetzung an Plasmaproteine gebunden wird.
• -Es konnte keine Trans-Chelation von Lutetium (175Lu)-Oxodotreotid zu Serumproteinen beobachtet werden.
• +4 Stunden nach Verabreichung zeigt das Verteilungsmuster von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid eine rasche Aufnahme in Nieren, Tumorläsionen, Leber und Milz sowie bei einigen Patienten in die Hypophyse und die Schilddrüse. Die gleichzeitige Verabreichung einer Aminosäurenlösung vermindert verringert die Aufnahme in die Niere und begünstigt damit die Eliminierung des radioaktiven Produkts (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Biodistributionsstudien zeigen, dass Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid rasch aus der Blutzirkulation eliminiert wird.
• +Eine mit menschlichem Plasma zur Bestimmung des Ausmasses der Plasmaproteinbindung der nicht-radioaktiven Verbindung (Lutetium (175Lu)-Oxodotreotid) durchgeführte Analyse zeigte, dass ungefähr 50 % der Verbindung an Plasmaproteine gebunden wird.
• +Es konnte keine Transchelatierung von Lutetium aus Lutetium (175Lu)-Oxodotreotid auf Serumproteine beobachtet werden.
• +Metabolismus
• +
• -In der Analyse von Urinproben von 20 Patienten aus der Substudie zu Dosimetrie, Pharmakokinetik und EKG der Studie NETTER 1 der Phase III wurde nachgewiesen, dass Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid schwach metabolisiert und im Wesentlichen als in unveränderter Form über den Nierenweg ausgeschieden wird.
• -An bis zu 48 Stunden nach Infusion erhobenen Urinproben durchgeführte HPLC-Analysen zeigten eine radiochemische Reinheit von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid von nahezu 100 % in den meisten analysierten Proben (mit einem Tiefstwert der radiochemischen Reinheit grösser als 92 %), was darauf hinweist, dass das Produkt grösstenteils in unveränderter Form im Urin ausgeschieden wird.
• -Diese Ergebnisse bestätigen die in der vorgängigen Erasmus-Studie der Phase I/II gewonnenen Erkenntnisse, in der die HPLC-Analyse von 1 Stunde nach Verabreichung von 1.85 MBq Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid von einem Patienten entnommenen Urinproben, nachwies, dass der Hauptanteil (91 %) unverändert ausgeschieden wurde.
• -Diese Befunde werden durch in vitro-Metabolismusdaten in menschlichen Hepatozyten unterstützt, in denen keine metabolische Degradation von Lutetium (175Lu)-Oxodotreotid beobachtet wurde.
• +In der Analyse von Urinproben von 20 Patienten aus der Substudie zu Dosimetrie, Pharmakokinetik und EKG der NETTER-1-Studie der Phase III wurde nachgewiesen, dass Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid schwach metabolisiert und im Wesentlichen in unveränderter Form über die Niere ausgeschieden wird.
• +An bis zu 48 Stunden nach Infusion gewonnenen Urinproben durchgeführte HPLC-Analysen zeigten eine radiochemische Reinheit von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid von nahezu 100 % in den meisten analysierten Proben (mit einem Tiefstwert der radiochemischen Reinheit grösser als 92 %), was darauf hinweist, dass das Produkt grösstenteils in unveränderter Form im Urin ausgeschieden wird.
• +Diese Ergebnisse bestätigen die in der vorgängigen Erasmus-Studie der Phase I/II gewonnenen Erkenntnisse, in der die HPLC-Analyse von 1 Stunde nach Verabreichung von 1.85 MBq Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid von einem Patienten entnommenen Urinproben nachwies, dass der Hauptanteil (91 %) unverändert ausgeschieden wurde.
• +Diese Befunde werden durch in vitro-Metabolismusdaten in menschlichen Hepatozyten unterstützt, in denen kein metabolischer Abbau von Lutetium (175Lu)-Oxodotreotid beobachtet wurde.
• -Basierend auf den während der Erasmus-Studie der Phase I/II und der Studie NETTER 1 der Phase III erhobenen Daten wird Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid primär durch Ausscheidung über die Niere eliminiert: In den ersten 24 Stunden nach der Verabreichung wird ungefähr 60 %, in den ersten 48 Stunden ungefähr 65 % des Arzneimittels über den Urin eliminiert.
• -Ältere Patienten
• -Es wurde kein pharmakokinetisches Profil für ältere Patienten (≥75 Jahre) erstellt. Es sind keine Daten verfügbar.
• -
• +Basierend auf den während der Erasmus-Studie der Phase I/II und der NETTER-1-Studie der Phase III erhobenen Daten wird Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid primär durch die Niere ausgeschieden: In den ersten 24 Stunden nach der Verabreichung wird ungefähr 60 %, in den ersten 48 Stunden ungefähr 65 % des Arzneimittels über den Urin eliminiert.
• -Toxikologische Studien an Ratten haben gezeigt, dass eine einzelne intravenöse Injektion von bis zu 4‘550 MBq/kg gut toleriert wurde; es gab keine Todesfälle. Bei Prüfung der nicht-radioaktiven Verbindung (nicht-radioaktives Lutetium (175Lu)-Oxodotreotid) als einzelne intravenöse Injektion an Ratten und Hunden bei Dosierungen von bis zu20‘000 µg/kg (Ratten) und 3‘200 µg/kg (Hunde) zeigte sich, dass die nicht-radioaktive Verbindung bei beiden Spezies gut verträglich war und es keine Todesfälle gab. Bei der wiederholten Verabreichung von vier Dosen der kalten Verbindung alle zwei Wochen bzw. von 1‘250 µg/kg bei der Ratte und von 80 µg/kg beim Hund wurde keinerlei Toxizität beobachtet. Dieses Arzneimittel ist nicht zur regelmässigen oder fortgesetzten Verabreichung gedacht.
• +Toxikologische Studien an Ratten haben gezeigt, dass eine einzelne intravenöse Injektion von bis zu 4‘550 MBq/kg gut toleriert wurde; es gab keine Todesfälle. Bei Prüfung der nicht-radioaktiven Verbindung (nicht-radioaktives Lutetium (175Lu)-Oxodotreotid) als einzelne intravenöse Injektion an Ratten und Hunden bei Dosierungen von bis zu 20‘000 µg/kg (Ratten) und 3‘200 µg/kg (Hunde) zeigte sich, dass die nicht-radioaktive Verbindung bei beiden Spezies gut verträglich war und es keine Todesfälle gab. Bei der wiederholten Verabreichung von vier Dosen der nicht-radioaktiven Verbindung alle zwei Wochen (1‘250 µg/kg bei der Ratte und 80 µg/kg beim Hund) wurde keinerlei Toxizität beobachtet. Dieses Arzneimittel ist nicht zur regelmässigen oder fortgesetzten Verabreichung gedacht.
• -Das Arzneimittel darf nur mit den unter Abschnitt «Dosierung/Anwendung» aufgeführten nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden
• +Das Arzneimittel darf nur mit den unter Rubrik «Dosierung/Anwendung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• -Lutathera darf nur von in zugelassenen Einrichtungen autorisierten Personen in Empfang genommen, verwendet und verabreicht werden. Die Entgegennahme, Lagerung, Anwendung, der Transport und die Entsorgung von Lutathera unterliegen den strahlenschutzrechtlichen Bestimmungenund/oder entsprechenden Genehmigungen der zuständigen Aufsichtsbehörden.
• +Lutathera darf nur von in zugelassenen Einrichtungen autorisierten Personen in Empfang genommen, verwendet und verabreicht werden. Die Entgegennahme, Lagerung, Anwendung, der Transport und die Entsorgung von Lutathera unterliegen den strahlenschutzrechtlichen Bestimmungen und/oder entsprechenden Genehmigungen der zuständigen Aufsichtsbehörden.
• -Die Lösung muss vor der Verwendung visuell überprüft werden, um das Fehlen von Schäden oder Kontaminierung sicherzustellen. Es dürfen nur klare und partikelfreie Lösungen verwendet werden. Die Sichtprüfung der Lösung muss zum Schutz vor Strahlung hinter einer Abschirmung durchgeführt werden. Die Durchstechflasche darf nicht geöffnet werden.
• +Die Lösung muss vor der Verwendung visuell auf Schäden oder Kontaminierung überprüft werden. Es dürfen nur klare und partikelfreie Lösungen verwendet werden. Die Sichtprüfung der Lösung muss zum Schutz vor Strahlung hinter einer Abschirmung durchgeführt werden. Die Durchstechflasche darf nicht geöffnet werden.
• -Der Gehalt an Radioaktivität in der Durchstechflasche muss vor der Infusion mit einem Aktivitätsmessgerät gemessen werden, um sicherzustellen, dass die Menge an zu verabreichender Radioaktivität der geplanten Menge zum Zeitpunkt der Infusion entspricht.
• +Der Gehalt an Radioaktivität in der Durchstechflasche muss vor der Infusion mit einem kalibrierten Aktivitätsmessgerät gemessen werden, um sicherzustellen, dass die Menge an zu verabreichender Radioaktivität der geplanten Menge zum Zeitpunkt der Infusion entspricht.
• -Es müssen wasserfeste Handschuhe getragen und geeignete aseptische Methoden angewandt werden, wenn dieses Arzneimittel gehandhabt wird.
• -Die Anwendung von radioaktiven Arzneimitteln stellt aufgrund der vom Patienten ausgehenden Strahlung oder durch Kontaminierung durch Körperflüssigkeiten, wie Urin, Stuhl, Erbrochenem usw. einen Risikofaktor für andere Personen dar. Daher sind die den nationalen Strahlenschutzverordnungen entsprechenden Vorsichtsmassnahmen zu treffen.
• -Die Gesamtdosis an der Oberfläche und die akkumulierten Dosen hängen von vielen Faktoren ab. Messungen am Standort und während der Arbeit sind unabdingbar und sollten zur genaueren und aufschlussreichen Ermittlung der Gesamtstrahlendosis, der das Personal ausgesetzt ist, durchgeführt werden. Das medizinische Personal ist angehalten, die Dauer des engen Kontakts mit Patienten, die Lutathera erhalten haben, zu begrenzen. Die Verwendung von Überwachungsbildschirmen zur Patientenbeobachtung wird empfohlen. Aufgrund der langen Halbwertszeit von 177Lu muss insbesondere eine interne Kontaminierung vermieden werden. Zur Vermeidung von direktem Kontakt mit dem radioaktiven Arzneimittel (Durchstechflasche, Spritze) müssen qualitativ hochwertige (Latex/Nitril) Handschuhe getragen werden. Zur Minimierung der Strahlenexposition müssen immer die Prinzipien Zeit, Distanz und Abschirmung (Reduktion der Manipulationen der Durchstechflasche und Verwendung des durch den Hersteller mitgelieferten Materials) befolgt werden.
• +Es müssen undurchlässige Handschuhe getragen und geeignete aseptische Methoden angewandt werden, wenn dieses Arzneimittel gehandhabt wird.
• +Die Anwendung von Radiopharmaka stellt aufgrund der vom Patienten ausgehenden Strahlung oder durch Kontaminierung durch Körperflüssigkeiten, wie Urin, Stuhl, Erbrochenem usw. einen Risikofaktor für andere Personen dar. Daher sind die den nationalen Strahlenschutzverordnungen entsprechenden Vorsichtsmassnahmen zu treffen.
• +Die Gesamtdosis an der Oberfläche und die akkumulierten Dosen hängen von vielen Faktoren ab. Messungen am Standort und während der Arbeit sind unabdingbar und sollten zur genaueren und aufschlussreichen Ermittlung der Gesamtstrahlendosis, der das Personal ausgesetzt ist, durchgeführt werden. Das medizinische Personal ist angehalten, die Dauer des engen Kontakts mit Patienten, die Lutathera erhalten haben, zu begrenzen. Die Verwendung von Überwachungsbildschirmen zur Patientenbeobachtung wird empfohlen. Aufgrund der langen Halbwertszeit von 177Lu muss insbesondere eine interne Kontaminierung vermieden werden. Zur Vermeidung von direktem Kontakt mit dem radioaktiven Arzneimittel (Durchstechflasche, Spritze) müssen qualitativ hochwertige (Latex/Nitril) Schutzhandschuhe getragen werden. Zur Minimierung der Strahlenexposition müssen immer die Prinzipien Zeit, Distanz und Abschirmung (indem die Handhabung der Durchstechflasche so gering wie möglich gehalten und die vom Hersteller bereitgestellten Geräte verwendet werden) befolgt werden.
• -Dies kann für die engen Familienmitglieder der behandelten Personen oder für die Öffentlichkeit bedeutsam sein, abhängig vom verabreichten Aktivitätsniveau. Die Strahlenschutzregeln müssen dementsprechend zwingend befolgt werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bezüglich der von Patienten eliminierten Aktivität müssen in Übereinstimmung mit nationalen Vorschriften geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden, um jegliche Kontaminierung zu verhindern.
• +Dies kann für die engen Familienmitglieder der behandelten Personen oder für die Öffentlichkeit bedeutsam sein, abhängig vom verabreichten Aktivitätsniveau. Die Strahlenschutzregeln müssen dementsprechend zwingend befolgt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bezüglich der von Patienten eliminierten Aktivität müssen in Übereinstimmung mit nationalen Vorschriften geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden, um jegliche Kontaminierung zu verhindern.
• -Dieses Arzneimittel enthält keine Konservierungsstoffe; alle Reste des Arzneimittel sowie das im Rahmen der Zubereitung oder der Verabreichung von Lutathera verwendete Material muss als radioaktiver Abfall behandelt werden und muss entsprechend der gültigen lokalen Richtlinien entsorgt werden.
• -Lutathera kann Spuren von Lutetium-177m (177mLu <0.1 %, Halbwertszeit 160.44 Tage) enthalten. Das Vorhandensein von 177mLu muss bei der Entsorgung der Abfälle berücksichtigt werden. Die Abfälle müssen ab dem Verfalldatum korrekt gelagert werden, bis die Werte von 177Lu und der möglichen Spuren von 177mLu unter den in Anhang 2 der Strahlenschutzverordnung festgelegten Werten liegen. Die Abfälle können anschliessend unter Befolgung der gesetzlichen Bestimmungen der Schweiz entsorgt werden.
• +Dieses Arzneimittel enthält keine Konservierungsstoffe; alle Reste des Arzneimittels sowie das im Rahmen der Zubereitung oder der Verabreichung von Lutathera verwendete Material müssen als radioaktiver Abfall behandelt werden und muss entsprechend der gültigen lokalen Richtlinien entsorgt werden.
• +Lutathera kann Spuren von Lutetium-177m (177mLu < 0.1 %, Halbwertszeit 160.44 Tage) enthalten. Das Vorhandensein von 177mLu muss bei der Entsorgung der Abfälle berücksichtigt werden. Die Abfälle müssen ab dem Verfalldatum korrekt gelagert werden, bis die Werte von 177Lu und der möglichen Spuren von 177mLu unter den in Anhang 2 der Strahlenschutzverordnung festgelegten Werten liegen. Die Abfälle können anschliessend unter Befolgung der gesetzlichen Bestimmungen der Schweiz entsorgt werden.
• -66580
• +66580 (Swissmedic)
• -Klare, farblose Durchstechflasche aus Glas Typ I, verschlossen mit einem Bromobutyl-Gummipropfen und mit einer Aluminiumkapsel versiegelt.
• +Klare, farblose Durchstechflasche aus Glas Typ I, die mit einem Bromobutyl-Gummipropfen verschlossen und mit einer Aluminiumkapsel versiegelt jst.
• -Januar 2019
• +Juni 2021