• +Plaque-Psoriasis
• +Psoriasis-Arthritis
• +TREMFYA ist allein oder in Kombination mit Methotrexat (MTX) indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die auf eine vorgängige Therapie mit einem krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (DMARD) unzureichend angesprochen oder dieses nicht vertragen haben (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die Anwendung von TREMFYA sollte unter Anleitung und Aufsicht eines in der Diagnose und Behandlung der Plaque-Psoriasis erfahrenen Arztes erfolgen.
• +Die Anwendung von TREMFYA sollte unter Anleitung und Aufsicht eines in der Diagnose und Behandlung der indizierten Therapiegebiete erfahrenen Arztes erfolgen.
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +Plaque-Psoriasis
• +
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +Psoriasis-Arthritis
• +Die empfohlene Dosis von TREMFYA beträgt 100 mg als subkutane Injektion in Woche 0 und 4, gefolgt von einer Erhaltungsdosis alle 8 Wochen.
• +Bei Patienten, die nach 24-wöchiger Behandlung kein Ansprechen zeigen, sollte der Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
• -Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Es wurden keine spezifischen Studien bei älteren Patienten durchgeführt. Es wird keine Dosisanpassung bei älteren Patienten empfohlen.
• -Es liegen keine Daten vor.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tremfya bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
• -TREMFYA kann das Risiko für Infektionen erhöhen. In klinischen Studien traten Infektionen während einer 16-wöchigen Behandlung bei 23% der Patienten aus der TREMFYA-Gruppe versus 21% der Patienten aus der Placebo-Gruppe auf. Die Rate schwerwiegender Infektionen in der TREMFYA-Gruppe und in der Placebo-Gruppe betrug ≤0,2%. Bei Patienten mit einer klinisch bedeutsamen aktiven Infektion sollte die Behandlung mit TREMFYA nicht eingeleitet werden, bevor die Infektion abgeklungen oder angemessen behandelt ist. Patienten, die in Bezug auf HCV- oder HIV seropositiv waren, solche, die positiv auf eine Hepatitis-B-Infektion getestet wurden, und solche mit chronischen oder rezidivierenden Infektionen in der Vorgeschichte, waren von den klinischen Studien ausgeschlossen.
• +TREMFYA kann das Risiko für Infektionen erhöhen. Bei Patienten mit einer klinisch bedeutsamen aktiven Infektion sollte die Behandlung mit TREMFYA nicht eingeleitet werden, bevor die Infektion abgeklungen oder angemessen behandelt ist.
• +Infektionen traten in klinischen Studien bei Plaque-Psoriasis (23% vs. 21% für Placebo; ≤0,2% schwere Infektionen in beiden Gruppen) und bei Psoriasis-Arthritis (21% in TREMFYA- und Placebogruppen; ≤0,8% schwere Infektionen in beiden Gruppen) auf.
• +Patienten, die in Bezug auf HCV- oder HIV seropositiv waren, solche, die positiv auf eine Hepatitis-B-Infektion getestet wurden, und solche mit chronischen oder rezidivierenden Infektionen in der Vorgeschichte, waren von den klinischen Studien ausgeschlossen.
• -Bevor eine Behandlung mit TREMFYA eingeleitet wird, ist die Durchführung aller nötigen Impfungen gemäss den gegenwärtigen Impfrichtlinien abzuschliessen. Es liegen keine Daten zum Ansprechen auf Totimpfstoffe vor, Lebendvakzine sollen nicht gleichzeitig mit TREMFYA verabreicht werden. Ein genügender zeitlicher Abstand zwischen Impfungen mit Lebendimpfstoffen und dem Beginn der Therapie gemäss den aktuellen Impfrichtlinien zu immunsuppressiven Wirkstoffen ist einzuhalten.
• +Bevor eine Behandlung mit TREMFYA eingeleitet wird, ist die Durchführung aller nötigen Impfungen gemäss den gegenwärtigen Impfrichtlinien abzuschliessen. Es liegen keine Daten zum Ansprechen und Aufrechterhaltung der Antwort auf Totimpfstoffe vor, die vor oder während einer Therapie mit TREMFYA verabreicht wurden. Lebendvakzine sollen nicht gleichzeitig mit TREMFYA verabreicht werden. Ein genügender zeitlicher Abstand zwischen Impfungen mit Lebendimpfstoffen und dem Beginn der Therapie gemäss den aktuellen Impfrichtlinien zu immunsuppressiven Wirkstoffen ist einzuhalten.
• -Das Sicherheitsprofil von TREMFYA bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis basiert auf Daten aus einer Phase-II- und vier Phase-III-Studien. Von den 2711 mit TREMFYA behandelten Patienten waren 2255 Patienten während mindestens 1 Jahr exponiert (d.h. bis Woche 48 behandelt) und 1516 und 692 Patienten waren während mindestens 2 resp. 3 Jahre exponiert. Den meisten Patienten (n=2546) wurde ein Dosierungsschema von 100 mg TREMFYA als subkutane Injektion alle 8 Wochen zugeteilt.
• -Die häufigste (>1%) unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) war eine Infektion der oberen Atemwege.
• +Das Sicherheitsprofil von Tremfya basiert auf Daten von Phase 2 und Phase 3 Studien an 3940 Patienten, darunter 2711 Patienten mit Plaque-Psoriasis, die mit Tremfya 100 mg in den Wochen 0 und 4 und danach alle 8 Wochen (q8w) behandelt wurden, und 1229 Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die entweder mit Tremfya 100 mg in den Wochen 0 und 4 und danach mit q8w oder Tremfya 100 mg alle 4 Wochen behandelt wurden. 2925 Patienten in Phase-2 und Phase-3 Plaque Psoriasis- und Psoriasis Arthritis-Studien waren mindestens 1 Jahr exponiert, und 1516 und 692 Psoriasis Patienten mindestens 2 bzw. 3 Jahre.
• +Die häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkung waren Atemwegsinfektionen (13,9%).
• -Die Häufigkeiten der angegebenen unerwünschten Wirkungen wurden anhand der gepoolten Analyse von 823 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis ermittelt, welche TREMFYA während der placebokontrollierten Phasen von zwei Phase-III-Studien erhielten. Die unerwünschten Wirkungen aus klinischen Psoriasis-Studien und aus Erfahrungen nach Markteinführung, sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit gemäss folgender Konvention klassifiziert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die unerwünschten Wirkungen aus klinischen Psoriasis-Studien, klinischen Studien zu Psoriasis-Arthritis und aus Erfahrungen nach Markteinführung, sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit gemäss folgender Konvention klassifiziert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (13,9%).
• -Häufig: Gastroenteritis, Herpes-simplex-Infektionen, Dermatophytosen.
• -
• +Sehr häufig: Atemwegsinfektionen (13,9%).
• +Gelegentlich: Herpes-simplex-Infektionen, Dermatophytosen, Gastroenteritis.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Gelegentlich: Neutropenie
• +
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Urtikaria.
• -Gelegentlich: Hautausschlag.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Häufig: Transaminasen erhöht, Bilirubin erhöht.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes.
• +Gelegentlich: Urtikaria, Hautausschlag.
• +Transaminasen, Bilirubin erhöht
• +In zwei klinischen Phase-III-Studien zu Psoriasis-Arthritis wurde in der mit Tremfya behandelten Gruppe in der placebokontrollierten Phase erhöhte Transaminasen (einschließlich Alanin-Aminotransferase (ALT) erhöht, Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht, hepatisches Enzym erhöht, Transaminasen erhöht, Leberfunktionstest abnormal, Hypertransaminasämie) als unerwünschte Wirkung häufiger berichtet (8,4%) als in der Placebogruppe (4,6%). Über einen Zeitraum von 1 Jahr wurden bei 12,3% der Patienten in der mit Tremfya behandelten Gruppe unerwünschte Ereignisse mit erhöhten Transaminasen berichtet. In den meisten Fällen war die Erhöhung der Transaminasen leicht und vorübergehend und führte nicht zum Abbruch der Behandlung. Basierend auf Laborwerten wurden in der mit Tremfya behandelten Gruppe während des gesamten placebokontrollierten Zeitraums ebenfalls Erhöhungen des Bilirubins häufiger berichtet (5.8%) als in der Placebogruppe (2.2%). Es wurden keine Erhöhungen von mehr als dem 3-fachen der oberen Normgrenze beobachtet. Die Bilirubinerhöhungen waren im Allgemeinen nicht mit einem Anstieg des direkten Bilirubins verbunden. Über einen Zeitraum von 1 Jahr wurden bei 6,8% der Patienten in der mit Tremfya behandelten Gruppe unerwünschte Ereignisse mit erhöhtem Bilirubin berichtet.
• +Anzahl der Neutrophilen verringert
• +In zwei klinischen Phase-III-Studien zu Psoriasis-Arthritis wurde in der mit Tremfya behandelten Gruppe in der placebokontrollierten Phase häufiger von einer verringerten Anzahl der Neutrophilen als unerwünschtes Ereignis berichtet (0,9%) als in der Placebogruppe (0%). Über einen Zeitraum von 1 Jahr wurden bei 0,9 % der Patienten in der mit Tremfya behandelten Gruppe unerwünschte Wirkungen mit verringerten Anzahl der Neutrophilen berichtet. In den meisten Fällen war die Verringerung der Neutrophilenzahl im Blut leicht und vorübergehend, nicht mit einer Infektion assoziiert und führte nicht zum Abbruch der Behandlung.
• -In zwei klinischen Phase-III-Studien traten bis Woche 48 bei 0.7% der TREMFYA-Injektionen und bei 0,3% der Placebo-Injektionen Reaktionen an der Injektionsstelle auf. Bis Woche 156 waren 0,5% der TREMFYA-Injektionen mit Reaktionen an der Injektionsstelle assoziiert. Unerwünschte Ereignisse in Form von Erythem an der Injektionsstelle und Schmerzen an der Injektionsstelle waren die am meisten berichteten Ereignisse von Reaktionen an der Injektionsstelle und alle waren von leichter bis mittelschwerer Ausprägung. Keines der Ereignisse war schwerwiegend und keines führte zum Absetzen von TREMFYA.
• +In zwei klinischen Phase-III-Studien traten bis Woche 48 bei 0.7% der TREMFYA-Injektionen und bei 0,3% der Placebo-Injektionen Reaktionen an der Injektionsstelle auf. Bis Woche 156 waren 0,5% der TREMFYA-Injektionen mit Reaktionen an der Injektionsstelle assoziiert. Unerwünschte Wirkungen in Form von Erythem an der Injektionsstelle und Schmerzen an der Injektionsstelle waren die am meisten berichteten Ereignisse von Reaktionen an der Injektionsstelle und alle waren von leichter bis mittelschwerer Ausprägung. Keines der Ereignisse war schwerwiegend und keines führte zum Absetzen von TREMFYA.
• -Die Immunogenität von TREMFYA wurde mit einem empfindlichen und arzneimitteltoleranten Immunoassay beurteilt. Gepoolte Phase-II- und Phase-III-Analysen zeigten, dass während einer bis zu 52-wöchigen Behandlung weniger als 6% der mit TREMFYA behandelten Patienten Antikörper gegen das Arzneimittel entwickelten. Von den Patienten, die Antikörper gegen das Arzneimittel entwickelten, hatten ungefähr 7% Antikörper, die als neutralisierend eingestuft wurden, was 0,4% aller mit TREMFYA behandelten Patienten entspricht. In gepoolten Phase-III-Analysen in bis zu 156 Behandlungswochen entwickelten etwa 9% der mit TREMFYA behandelten Patienten Antikörper gegen das Arzneimittel.
• -Zu den möglichen Auswirkungen von Antikörpern gegen das Arzneimittel auf die Wirksamkeit und Sicherheit sind aufgrund der geringen Häufigkeit einer Immunogenität keine schlüssigen Aussagen möglich.
• +Gepoolte Phase-II- und Phase-III-Analysen bei Patienten mit Psoriasis und Psoriasis-Arthritis zeigten, dass während einer bis zu 52-wöchigen Behandlung 5% (n=145) der mit TREMFYA behandelten Patienten Antikörper gegen das Arzneimittel entwickelten. Von den Patienten, die Antikörper gegen das Arzneimittel entwickelten, hatten ungefähr 8% (n=12) Antikörper, die als neutralisierend eingestuft wurden, was 0,4% aller mit TREMFYA behandelten Patienten entspricht. In gepoolten Phase-III-Analysen in bis zu 156 Behandlungswochen entwickelten etwa 9% der mit TREMFYA behandelten Patienten Antikörper gegen das Arzneimittel. Zu den möglichen Auswirkungen von Antikörpern gegen das Arzneimittel auf die Wirksamkeit und Sicherheit sind aufgrund der geringen Häufigkeit einer Immunogenität keine schlüssigen Aussagen möglich.
• -In der Haut von Patienten mit Plaque-Psoriasis sind die IL-23-Konzentrationen erhöht. In In-vitro- Modellen wurde gezeigt, dass Guselkumab die Bioaktivität von IL-23 hemmt, indem es dessen Interaktion mit dem IL-23-Rezeptor an der Zelloberfläche blockiert und somit durch IL-23 vermittelte Signal-, Aktivierungs- und Zytokinkaskaden unterbricht. Guselkumab bewirkt durch die Inhibition des Zytokin IL-23-Signalwegs klinische Effekte bei Plaque-Psoriasis durch die Modulierung von Genexpressionsmustern in den betroffenen Hautarealen. Diese lokalen Effekte führen zu einer der Reduktion von Epidermisdicke und T-Zell-Dichte. Zusätzlich wurden in Phase-II- und Phase-III-Studien bei mit Guselkumab behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo reduzierte Serumkonzentrationen von IL-17A, IL-17F und IL-22 beobachtet.
• +In In-vitro- Modellen wurde gezeigt, dass Guselkumab die Bioaktivität von IL-23 hemmt, indem es dessen Interaktion mit dem IL-23-Rezeptor an der Zelloberfläche blockiert und somit durch IL-23 vermittelte Signal-, Aktivierungs- und Zytokinkaskaden unterbricht.
• +Plaque-Psoriasis
• +In der Haut von Patienten mit Plaque-Psoriasis sind die IL-23-Konzentrationen erhöht. Guselkumab bewirkt durch die Inhibition des Zytokin IL-23-Signalwegs klinische Effekte bei Plaque-Psoriasis durch die Modulierung von Genexpressionsmustern in den betroffenen Hautarealen. Diese lokalen Effekte führen zu einer der Reduktion von Epidermisdicke und T-Zell-Dichte. Zusätzlich wurden in Phase-II- und Phase-III-Studien bei Plaque-Psoriasis bei mit Guselkumab behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo reduzierte Serumkonzentrationen von IL-17A, IL-17F und IL-22 beobachtet.
• +Psoriasis Arthritis
• +In Phase-III-Studien bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis waren die Serumspiegel der Akuten-Phase-Proteine C-reaktives Protein, Serumamyloid A und IL-6 und Th17 Effektorzytokine IL-17A, IL-17F und IL-22 zu Studienbeginn erhöht. Guselkumab senkte den Gehalt dieser Proteine innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Behandlung. Guselkumab reduzierte den Gehalt dieser Proteine bis Woche 24 im Vergleich zur Baseline und auch zum Placebo weiter.
• +
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab wurde geprüft in 4 randomisierten, doppelblinden, placebo- und/oder aktiv-kontrollierten Phase-III-Studien bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die Kandidaten für Phototherapie oder systemische Therapie waren. Zwei Studien (VOYAGE 1 und VOYAGE 2) beurteilten die Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab versus Placebo und Adalimumab bei 1829 erwachsenen Patienten. In VOYAGE 2 wurde zudem in Woche 28 bei Patienten mit erfolgreichem Ansprechen das Absetzen von Guselkumab und die Wiederbehandlung im Vergleich zur kontinuierlichen Weiterbehandlung untersucht. Patienten, die schon einmal mit Guselkumab oder Adalimumab behandelt worden waren, sowie Patienten mit erythrodermischer Psoriasis, Psoriasis guttata oder pustulöser Psoriasis waren von der Teilnahme an den Studien VOYAGE 1 und VOYAGE 2 ausgeschlossen. Eine weitere Studie (NAVIGATE) beurteilte die Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab versus Ustekinumab bei 268 erwachsenen Patienten, die ungenügend auf Ustekinumab ansprachen.
• +Plaque-Psoriasis
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab wurde geprüft in vier randomisierten, doppelblinden, placebound/oder aktiv-kontrollierten Phase-III-Studien bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die Kandidaten für Phototherapie oder systemische Therapie waren. Zwei Studien (VOYAGE 1 und VOYAGE 2) beurteilten die Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab versus Placebo und Adalimumab bei 1829 erwachsenen Patienten. In VOYAGE 2 wurde zudem in Woche 28 bei Patienten mit erfolgreichem Ansprechen das Absetzen von Guselkumab und die Wiederbehandlung im Vergleich zur kontinuierlichen Weiterbehandlung untersucht. Patienten, die schon einmal mit Guselkumab oder Adalimumab behandelt worden waren, sowie Patienten mit erythrodermischer Psoriasis, Psoriasis guttata oder pustulöser Psoriasis waren von der Teilnahme an den Studien VOYAGE 1 und VOYAGE 2 ausgeschlossen. Eine weitere Studie (NAVIGATE) beurteilte die Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab versus Ustekinumab bei 268 erwachsenen Patienten, die ungenügend auf Ustekinumab ansprachen.
• -Patienten, die zu Guselkumab randomisiert wurden, erhielten 100 mg in Woche 0 und 4 und danach alle 8 Wochen bis zu Woche 48 (VOYAGE 1) und Woche 20 (VOYAGE 2). Patienten, die zu Adalimumab randomisiert wurden, erhielten 80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 1, gefolgt von 40 mg alle 2 Wochen bis zu Woche 48 (VOYAGE 1) bzw. Woche 23 (VOYAGE 2). In beiden Studien erhielten die zu Placebo randomisierten Patienten in Woche 16, 20 und danach alle 8 Wochen 100 mg Guselkumab. In der VOYAGE 1 erhielten alle Patienten, einschliesslich derer, die in Woche 0 in die Adalimumab-Gruppe randomisiert worden waren, in Woche 52 und danach alle 8 Wochen unverblindet 100 mg Guselkumab. In VOYAGE 2 wurden Patienten, die in Woche 0 zu Guselkumab randomisiert worden waren und in Woche 28 eine Verbesserung des Psoriasis Area and Severity Index (PASI) von mindestens 90% (PASI-90-Ansprechen) erreichten, erneut randomisiert: entweder zur Fortsetzung der Behandlung mit Guselkumab alle 8 Wochen (Erhaltungstherapie) oder zur Gabe von Placebo (Absetzen). Die Patienten in der letzten Gruppe (Rerandomisierung nach Placebo) wurden nach Verlust von mindestens 50% ihrer PASI-Verbesserung in Woche 28 erneut mit Guselkumab behandelt (Dosierung zum Zeitpunkt der erneuten Behandlung sowie 4 Wochen später und danach alle 8 Wochen). Patienten ohne PASI-90-Ansprechen aus der Guselkumab-Gruppe setzten die Behandlung mit Guselkumab fort. Bei Patienten, die zu Adalimumab randomisiert worden waren und in Woche 28 ein PASI-90-Ansprechen aufwiesen, wurde die Behandlung abgesetzt und die Behandlung mit Guselkumab eingeleitet, wenn in Woche 28 ein Verlust der PASI-Verbesserung um mindestens 50% festgestellt wurde. Patienten, die in Woche 0 in die Adalimumab-Gruppe randomisiert worden waren und PASI-90-Non-Responder waren, erhielten in den Wochen 28, 32 und danach alle 8 Wochen Guselkumab. Alle Teilnehmer erhielten ab Woche 76 alle 8 Wochen unverblindet Guselkumab.
• +Patienten, die zu Guselkumab randomisiert wurden, erhielten 100 mg in Woche 0 und 4 und danach alle 8 Wochen bis zu Woche 48 (VOYAGE 1) und Woche 20 (VOYAGE 2). Patienten, die zu Adalimumab randomisiert wurden, erhielten 80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 1, gefolgt von 40 mg alle 2 Wochen bis zu Woche 48 (VOYAGE 1) bzw. Woche 23 (VOYAGE 2). In beiden Studien erhielten die zu Placebo randomisierten Patienten in Woche 16, 20 und danach alle 8 Wochen 100 mg Guselkumab. In der VOYAGE 1 erhielten alle Patienten, einschliesslich derer, die in Woche 0 in die Adalimumab-Gruppe randomisiert worden waren, in Woche 52 und danach alle 8 Wochen unverblindet 100 mg Guselkumab. In VOYAGE 2 wurden Patienten, die in Woche 0 zu Guselkumab randomisiert worden waren und in Woche 28 eine Verbesserung des Psoriasis Area and Severity Index (PASI) von mindestens 90% (PASI-90-Ansprechen) erreichten, erneut randomisiert: entweder zur Fortsetzung der Behandlung mit Guselkumab alle 8 Wochen (Erhaltungstherapie) oder zur Gabe von Placebo (Absetzen). Die Patienten in der letzten Gruppe (Rerandomisierung nach Placebo) wurden nach Verlust von mindestens 50% ihrer PASI-Verbesserung in Woche 28 erneut mit Guselkumab behandelt (Dosierung zum Zeitpunkt der erneuten Behandlung sowie 4 Wochen später und danach alle 8 Wochen). Patienten ohne PASI-90-Ansprechen aus der Guselkumab-Gruppe setzten die Behandlung mit Guselkumab fort. Bei Patienten, die zu Adalimumab randomisiert worden waren und in Woche 28 ein PASI-90-Ansprechen aufwiesen, wurde die Behandlung abgesetzt und die Behandlung mit Guselkumab eingeleitet, wenn in Woche 28 ein Verlust der PASI-Verbesserung um mindestens 50% festgestellt wurde. Patienten, die in Woche 0 in die Adalimumab-Gruppe randomisiert worden waren und PASI90-Non-Responder waren, erhielten in den Wochen 28, 32 und danach alle 8 Wochen Guselkumab. Alle Teilnehmer erhielten ab Woche 76 alle 8 Wochen unverblindet Guselkumab.
• -In der VOYAGE 1 blieb das PASI-90-Ansprechen bei Patienten unter fortlaufender Behandlung mit Guselkumab in der unverblindeten Phase von Woche 52 bis Woche 156 in den meisten Fällen erhalten. Bei Patienten, die in Woche 0 in die Adalimumab-Gruppe randomisiert worden waren und in Woche 52 auf Guselkumab umgestellt wurden, erhöhte sich das PASI-90-Ansprechen von Woche 52 bis einschliesslich Woche 76 und blieb in der unverblindeten Phase bis Woche 156 erhalten.
• +In der VOYAGE 1 blieb das PASI-90-Ansprechen bei Patienten unter fortlaufender Behandlung mit Guselkumab in der unverblindeten Phase von Woche 52 bis Woche 156 in den meisten Fällen erhalten. Bei Patienten, die in Woche 0 in die Adalimumab-Gruppe randomisiert worden waren und in Woche 52 auf Guselkumab umgestellt wurden, erhöhte sich das PASI90-Ansprechen von Woche 52 bis einschliesslich Woche 76 und blieb bis Woche 156 erhalten.
• -In VOYAGE 2 erreichten 88,6% der Patienten, die eine Guselkumab-Erhaltungstherapie erhielten, in Woche 48 ein PASI-90-Ansprechen, verglichen mit 36,8% der Patienten, bei denen in Woche 28 die Behandlung abgesetzt worden war (p <0,001). Ein Verlust des PASI-90-Ansprechens wurde schon 4 Wochen nach Absetzen der Guselkumab-Behandlung bei einer medianen Zeitspanne bis zum Verlust des PASI-90-Ansprechens von ungefähr 15 Wochen beobachtet. Von den Patienten, bei denen die Behandlung beendet und anschliessend wieder mit Guselkumab begonnen wurde, hatten 80% bei der Beurteilung 20 Wochen nach Beginn der Wiederbehandlung eine PASI-90-Remission erzielt. In der VOYAGE 2 erzielten von 95 Patienten, die randomisiert Guselkumab erhielten und kein PASI-90-Ansprechen in Woche 28 erzielten, 36% bzw. 41% ein PASI-90-Ansprechen nach 20- bzw. 44-wöchiger Weiterbehandlung mit Guselkumab.
• +In VOYAGE 2 erreichten 88,6% der Patienten, die eine Guselkumab-Erhaltungstherapie erhielten, in Woche 48 ein PASI-90-Ansprechen, verglichen mit 36,8% der Patienten, bei denen in Woche 28 die Behandlung abgesetzt worden war (p <0,001). Ein Verlust des PASI-90-Ansprechens wurde schon 4 Wochen nach Absetzen der Guselkumab-Behandlung bei einer medianen Zeitspanne bis zum Verlust des PASI-90-Ansprechens von ungefähr 15 Wochen beobachtet. Von den Patienten, bei denen die Behandlung beendet und anschliessend wieder mit Guselkumab begonnen wurde, hatten 80% bei der Beurteilung 20 Wochen nach Beginn der Wiederbehandlung eine PASI90-Remission erzielt. In der VOYAGE 2 erzielten von 95 Patienten, die randomisiert Guselkumab erhielten und kein PASI90-Ansprechen in Woche 28 erzielten, 36% bzw. 41% ein PASI90-Ansprechen nach 20- bzw. 44-wöchiger Weiterbehandlung mit Guselkumab.
• -In der ORION-Studie wurden die Wirksamkeit, Sicherheit, PK, Immunogenität, Anwendbarkeit und Akzeptanz von per Fertigpen abgegebenem Guselkumab beurteilt. In dieser Studie wurden 78 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaques Psoriasis randomisiert, um entweder TREMFYA (100 mg in den Wochen 0 und 4 und danach alle 8 Wochen) oder ein Placebo zu erhalten. Die Studienpopulation in der ORION Studie war vergleichbar mit der Studienpopulation in VOYAGE 1 und 2. Die Wirksamkeit, gemessen an IGA-Score (0,1) und PASI-90 in Woche 16 war in den drei Studien ORION, VOYAGE 1 und 2 vergleichbar. Die Patientenakzeptanz und sichere Anwendung des Pens wurden belegt.
• +In der ORION-Studie wurden die Wirksamkeit, Sicherheit, PK, Immunogenität, Anwendbarkeit und Akzeptanz von per Fertigpen abgegebenem Guselkumab beurteilt. In dieser Studie wurden 78 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaques Psoriasis randomisiert, um entweder TREMFYA (100 mg in den Wochen 0 und 4 und danach alle 8 Wochen) oder ein Placebo zu erhalten. Die Studienpopulation in der ORION Studie war vergleichbar mit der Studienpopulation in VOYAGE 1 und 2. Die Wirksamkeit, gemessen an IGA-Score (0,1) und PASI 90 in Woche 16 war in den drei Studien ORION, VOYAGE 1 und 2 vergleichbar. Die Patientenakzeptanz und sichere Anwendung des Pens wurden belegt.
• -Guselkumab war in Bezug auf den primären Endpunkt des PASI-90-Ansprechens in Woche 48 gegenüber Secukinumab überlegen (84,5% gegenüber 70,0%, p <0,001).
• +Guselkumab war in Bezug auf den primären Endpunkt des PASI90-Ansprechens in Woche 48 gegenüber Secukinumab überlegen (84,5% gegenüber 70,0%, p < 0,001).
• +Psoriasis-Arthritis (PsA)
• +Es wurde gezeigt, dass Guselkumab Anzeichen und Symptome, die körperliche Funktion und die gesundheitsbezogene Lebensqualität verbessert.
• +DISCOVER 1 und DISCOVER 2
• +In zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien (DISCOVER 1 und DISCOVER 2) wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab im Vergleich zu einem Placebo bei erwachsenen Patienten mit aktiver PsA (≥3 geschwollene und ≥3 druckempfindliche Gelenke und eine Konzentration des C-reaktiven Proteins (CRP) von ≥0,3 mg/dl in der DISCOVER 1 sowie ≥5 geschwollene und ≥5 druckempfindliche Gelenke und eine CRP-Konzentration von ≥0,6 mg/dl in der DISCOVER 2) trotz Anwendung einer Therapie mit einem konventionellen synthetischen (cs) DMARD, Apremilast oder einem nichtsteroidalen Antirheumatikum bewertet. Die Patienten in diesen Studien hatten eine diagnostizierte PsA auf Basis der Klassifikationskriterien für Psoriasis-Arthritis [CASPAR]) mit einer medianen Dauer von 4 Jahren. In beiden Studien waren Patienten mit verschiedenen Unterformen von PsA aufgenommen worden, einschliesslich polyartikulärer Arthritis ohne Vorliegen von Rheumaknoten (40%), Spondylitis mit peripherer Arthritis (30%), asymmetrischer peripherer Arthritis (23%), Einbeziehung der distalen Interphalangealgelenke (7%) und Arthritis mutilans (1%). Aufgrund der wenigen Studienpatienten mit Arthritis mutilans (N=6) sind schlüssige Aussagen zur Wirksamkeit und Sicherheit zu dieser Subgruppe nicht möglich. Bei über 65% und 42% der Patienten lag zu Beginn der Studie eine Enthesitis bzw. Daktylitis vor, und bei über 75% der Patienten waren ≥3% der Körperoberfläche (BSA) von der Psoriasis betroffen. In den Studien DISCOVER 1 und DISCOVER 2 wurden 381 bzw. 739 Patienten bewertet, die eine Behandlung mit 100 mg Guselkumab in Woche 0 und 4 und danach alle 8 Wochen (q8w) oder mit 100 mg Guselkumab q4w oder Placebo erhielten. In Woche 24 erhielten die Patienten, welche Placebo bekamen, Guselkumab 100 mg alle vier Wochen in beiden Studien. Ungefähr 58% der Patienten in beiden Studien erhielten kontinuierlich stabile Dosen von MTX (≤25 mg/Woche).
• +In beiden Studien war bei über 90% der Patienten vorgängig bereits ein csDMARD angewendet worden. In der Studie DISCOVER 1 hatten 31% der Patienten vorgängig eine biologische Anti-TNFα-Behandlung erhalten. In der Studie DISCOVER 2 war keiner der Patienten vorgängig mit einem Biologikum behandelt worden.
• +Anzeichen und Symptome
• +Die Behandlung mit Guselkumab hatte in Woche 24 im Vergleich zu Placebo zu signifikanten Verbesserungen der Indikatoren für die Krankheitsaktivität geführt. Der primäre Endpunkt in beiden Studien war der prozentuale Anteil der Patienten mit einem American College of Rheumatology(ACR)20-Ansprechen in Woche 24. Zwischen den Erhaltungstherapien mit Guselkumab 100 mg alle 4 Wochen bzw. alle 8 Wochen waren betreffend Wirksamkeit keine klinisch relevanten Unterschiede erkennbar. In Tabelle 2 sind die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse gezeigt.
• +Tabelle 2: Klinisches Ansprechen in der DISCOVER 1 und der DISCOVER 2
• + DISCOVER 1 i DISCOVER 2 j
• +Placebo 100 mg q8w Placebo 100 mg q8w
• +(N=126) (N=127) (N=246) (N=248)
• +ACR20-Ansprechen
• +Woche 16 25.40% 52.0% b 33.70% 55.2% g
• +Woche 24 22.20% 52.0% a 32.90% 64.1% a
• +ACR50-Ansprechen
• +Woche 16 12.70% 22.8% d 9.30% 28.6% g
• +Woche 24 8.70% 29.9% b 14.20% 31.5% g
• +ACR70-Ansprechen
• +Woche 24 5.60% 11.8% d 4.10% 18.5% g
• +DAS 28 (CRP)-LS mean Veränderung gegenüber Baseline
• +Woche 24 c -0.70 -1.43 b -0.97 -1.59 b
• +
• +a p < 0,001 (primärer Endpunkt)
• +b p < 0,001 (wichtiger sekundärer Endpunkt)
• +c p = 0,006 (wichtiger sekundärer Endpunkt)
• +d nicht statistisch signifikant p=0,086 (wichtiger sekundärer Endpunkt)
• +f nominal p < 0,012
• +g Es wurde keine formelle Prüfung im Rahmen des hierarchischen Prüfverfahrens durchgeführt, nominal p < 0,001 (wichtiger sekundärer Endpunkt)
• +i einschließlich >90% der Patienten mit früherer csDMARD-Behandlung
• +j einschließlich 31% der Patienten mit vorheriger biologischer Anti-TNFα-Behandlung
• +Bei Patienten mit aktiver PsA mit ≥3% BSA-Psoriasis-Beteiligung und einem IGA-Score ≥2 zu Studienbeginn wurden in der Guselkumab-q8w-Gruppe im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen der Hautkrankheit beobachtet, ähnlich wie in den Psoriasis-Studien VOYAGE 1 und VOYAGE 2.
• +Ansprechen im Zeitverlauf
• +In der Studie DISCOVER 2 wurde in beiden Guselkumab-Gruppen bereits in Woche 4 im Vergleich zu Placebo ein stärkeres ACR20-Ansprechen festgestellt, und der Behandlungsunterschied verstärkte sich im Zeitverlauf bis zum Ende der Woche 24 (Abb. 2).
• +Abb. 2: ACR20-Ansprechen nach Besuch bis zum Ende der Woche 24 in der DISCOVER 2
• +(image)
• +Das in den Guselkumab-Gruppen festgestellte Ansprechen war ähnlich, unabhängig von der begleitenden Anwendung eines csDMARD, einschliesslich MTX (DISCOVER 1 und 2). Darüber hinaus ergaben sich bei der Untersuchung von Alter, Geschlecht, Ethnie, Körpergewicht und vorgängiger csDMARD-Anwendung (DISCOVER 1 und 2) und vorgängiger Anwendung von biologischen Anti-TNFα (DISCOVER 1) keine Unterschiede zwischen diesen Teilgruppen hinsichtlich des Ansprechens auf Guselkumab.
• +Das klinische Ansprechen wurde bis zur 52. Woche aufrechterhalten, wie die Ansprechraten nach ACR 20/50/70 und DAS 28 (CRP) zeigen.
• +Es gab zu wenige PsA-Patienten mit Arthritis mutilans, um eine aussagekräftige Beurteilung zu machen.
• +In den Studien DISCOVER 1 und 2 zeigten sich Verbesserungen in allen Komponenten der ACR-Scores, einschliesslich der Schmerzbewertung durch die Patienten.
• +Die Beurteilung von Daktylitis und Enthesitis wurde auf der Grundlage gepoolter Daten der Patienten mit einer Daktylitis bzw. Enthesitis aus den Studien DISCOVER 1 und 2 durchgeführt (N=160 bzw. 230). Der Anteil der Teilnehmer mit Daktylitis zur Baseline und abgeklungener Daktylitis in Woche 24 war in den mit Guselkumab q8w behandelten Gruppen grösser (59,4%, nominal p<0,001 als bei Placebogabe (42,2%). Der Anteil der Teilnehmer mit Enthesitis zur Baseline und abgeklungener Enthesitis in Woche 24 war in den mit Guselkumab q8w Gruppe grösser (49,6%, nominal p<0,001) als bei Placebogabe (29,4%). In Woche 52 wurden in der Guselkumab-q8w-Gruppe die Abklingung der Dactylitis (81,2%) und die Abklingung der Enthesitis (62,7%) aufrechterhalten.
• +Radiographisches Ansprechen
• +In der Studie DISCOVER 2 wurde die Hemmung der Progression der Strukturschädigung radiographisch gemessen und als Veränderung des modifizierten van der Heijde-Sharp (vdH-S)-Scores gegenüber dem Baseline-Wert dargestellt. In Woche 24 zeigte die Guselkumab-q8w-Gruppe numerisch weniger Progression als Placebo (kleinste quadratische Mittelwertänderung (Least square mean change) gegenüber dem Ausgangswert von 0,52 bzw. 0,95, p=0,068). In Woche 52 betrug die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für die Guselkumab-q8w-Gruppe 0,97.
• +Körperliche Funktion und gesundheitsbezogene Lebensqualität
• +In den Studien DISCOVER 1 und 2 zeigten mit Guselkumab behandelte Patienten in Woche 24 bei Beurteilung anhand des Fragebogens zur Beurteilung der Gesundheit-Behinderungsindex (Health Assessment Questionnaire-Disability Index, HAQ-DI) eine signifikante Verbesserung (p<0,001) der körperlichen Funktion im Vergleich zu Placebo. Die Verbesserungen des HAQ-DI wurden von Woche 24 bis Woche 52 beibehalten.
• -Steady-State-Serumkonzentrationen von Guselkumab nach subkutanen Verabreichungen von 100 mg Guselkumab in Woche 0 und 4 und danach alle 8 Wochen wurden um Woche 20 erzielt. Die mittleren (± SD) Serum-Talkonzentrationen von Guselkumab im Steady-State (Woche 20) in zwei Phase-III-Studien betrugen 1,15 ± 0,73 µg/ml bzw. 1,23 ± 0,84 µg/ml.
• +Steady-State-Serumkonzentrationen von Guselkumab nach subkutanen Verabreichungen von 100 mg Guselkumab in Woche 0 und 4 und danach alle 8 Wochen wurden um Woche 20 erzielt. Die mittleren (± SD) Serum-Talkonzentrationen von Guselkumab im Steady-State (Woche 20) in zwei Phase-III-Studien bei Patienten mit Plaque-Psoriasis betrugen 1,15 ± 0,73 µg/ml bzw. 1,23 ± 0,84 µg/ml.
• +Die Pharmakokinetik von Guselkumab bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis war ähnlich wie bei Patienten mit Psoriasis. Nach subkutaner Gabe von 100 mg Tremfya in Woche 0 und 4 und danach alle 8 Wochen betrug die mittlere Serum-Talkonzentration von Guselkumab im Steady-State ebenfalls ungefähr 1,2 µg/ml. Nach subkutaner Gabe von 100 mg Tremfya alle 4 Wochen betrug die mittlere Serum-Talkonzentration von Guselkumab im Steady-State ungefähr 3,8 µg/ml.
• +Populations-Pharmakokinetik-Analysen ergaben, dass die gleichzeitige Anwendung von NSARs, oralen Kortikosteroiden und csDMARDs wie Methotrexat keine Auswirkungen auf die Clearance von Guselkumab hatte.
• +
• -Es wurden keine spezifischen Studien bei älteren Patienten durchgeführt. Von den 1384 Patienten mit Plaque-Psoriasis, die gegenüber Guselkumab exponiert und in die Populations-Pharmakokinetik-Analyse miteingeschlossen waren, waren 70 Patienten 65 Jahre alt oder älter, einschliesslich 4 Patienten, die 75 Jahre alt oder älter waren. Populations-Pharmakokinetik-Analysen zeigten, dass es keine offensichtlichen Veränderungen gab in der CL/F-Schätzung bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren verglichen mit Patienten im Alter von <65 Jahren, was darauf hindeutet, dass für ältere Patienten keine Dosisanpassungen erforderlich sind.
• +Populations-Pharmakokinetik-Analysen bei Patienten mit Plaque-Psoriasis und Psoriasis-Arthritis zeigten, dass es keine offensichtlichen Veränderungen gab in der CL/F-Schätzung bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren verglichen mit Patienten im Alter von <65 Jahren, was darauf hindeutet, dass für ältere Patienten keine Dosisanpassungen erforderlich sind.
• +Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• +
• -Oktober 2020.
• +Dezember 2020.