• -L-Histidinum, Histidini hydrochloridum monohydricum, Arginini hydrochloridum, Natrii Acetas Trihydricus, Acidum Aceticum Glaciale, Polysorbatum 80, Saccharum, Aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem 2 ml oder 1,14 ml.
• +L-Histidinum, Histidini hydrochloridum monohydricum, Arginini hydrochloridum, Natrii Acetas Trihydricus, Acidum Aceticum Glaciale, Polysorbatum 80, Saccharum, Aqua ad iniectabile.
• +Eine Fertigspritze Dupixent 200 mg / 1,14 ml enthält 0,25 mg Natrium.
• +Eine Fertigspritze Dupixent 300 mg / 2 ml enthält 0,44 mg Natrium.
• +Ein Fertigpen Dupixent 200 mg / 1,14 ml enthält 0,25 mg Natrium.
• +Ein Fertigpen Dupixent 300 mg / 2 ml enthält 0,44 mg Natrium.
• -Zur Behandlung von Kindern unter 12 Jahren ist nur die Fertigspritze indiziert (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» => Art der Anwendung).
• +Zur Behandlung von Kindern unter 2 Jahren ist nur die Fertigspritze indiziert (siehe «Dosierung/Anwendung» => Art der Anwendung).
• -Ausführliche Angaben zu den untersuchten Patientenpopulationen: siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit».
• +Ausführliche Angaben zu den untersuchten Patientenpopulationen: siehe «Klinische Wirksamkeit».
• -Dupixent ist indiziert zur Behandlung von eosinophiler Ösophagitis (EoE) bei Patienten ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg, die mit einer konventionellen medikamentösen Therapie unzureichend therapiert sind, diese nicht vertragen oder für die eine solche Therapie nicht in Betracht kommt.
• -Ausführliche Angaben zu den untersuchten Patientenpopulationen: siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»
• +Dupixent ist indiziert zur Behandlung von eosinophiler Ösophagitis (EoE) bei Patienten ab einem Jahr mit einem Körpergewicht von mindestens 15 kg, die mit einer konventionellen medikamentösen Therapie unzureichend therapiert sind, diese nicht vertragen oder für die eine solche Therapie nicht in Betracht kommt.
• +Ausführliche Angaben zu den untersuchten Patientenpopulationen: siehe «Klinische Wirksamkeit»
• +Chronisch obstruktive Lungenerkrankung
• +Dupixent ist indiziert als Add-on-Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit durch eine erhöhte Anzahl an Eosinophilen im Blut gekennzeichneter chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), die trotz einer Kombinationstherapie aus einem inhalativen Kortikosteroid (ICS), einem langwirksamen Beta-2-Agonisten (LABA) und einem langwirksamen Muskarinantagonisten (LAMA) oder, falls ICS nicht angebracht ist, einer Kombinationstherapie aus LABA und LAMA unzureichend kontrolliert ist. Ausführliche Angaben zu den untersuchten Patientenpopulationen: siehe «Klinische Wirksamkeit».
• -Die Behandlung ist durch medizinisches Fachpersonal einzuleiten, das in der Diagnose und Behandlung von Erkrankungen, bei denen Dupilumab indiziert ist (siehe Abschnitt «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»), erfahren ist.
• +Die Behandlung ist durch medizinisches Fachpersonal einzuleiten, das in der Diagnose und Behandlung von Erkrankungen, bei denen Dupilumab indiziert ist (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»), erfahren ist.
• -Eosinophile Ösophagitis
• -Die empfohlene Dosierung von Dupilumab bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren) ist eine wöchentliche Dosis von 300 mg Dupilumab (QW).
• -Bei EoE-Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg wurde die wöchentliche Gabe von Dupilumab 300 mg nicht untersucht.
• -Dupilumab ist für die Langzeitbehandlung bestimmt. Die wöchentliche Gabe von Dupilumab 300 mg wurde bis zu 52 Wochen untersucht. Eine Gabe über 52 Wochen hinaus wurde nicht untersucht.
• +Eosinophile Ösophagitis (EoE)
• +Erwachsene und pädiatrische Patienten ab einem Jahr und mit einem Körpergewicht von mindestens 15 kg
• +Die empfohlene Dosis von Dupilumab bei Erwachsenen und Kindern ab einem Jahr und einem Körpergewicht von mindestens 15 kg ist in der Tabelle 5 angegeben.
• +Tabelle 5: Dosierungsschema von Dupilumab zur subkutanen Anwendung bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab einem Jahr mit EoE.
• +Körpergewicht des Patienten Dosis
• +15 kg bis < 30 kg 200 mg alle zwei Wochen
• +30 kg bis < 40 kg 300 mg alle zwei Wochen
• +ab 40 kg 300 mg wöchentlich
• +
• +Dupilumab ist für die Langzeitbehandlung bestimmt. Die Gabe von Dupilumab zur Behandlung von eosinophiler Ösophagitis über 52 Wochen hinaus wurde nicht untersucht.
• +Chronisch obstruktive Lungenerkrankung
• +Die empfohlene Dosierung von Dupilumab bei Erwachsenen entspricht einer Dosis von 300 mg Dupilumab alle zwei Wochen.
• +Dupilumab ist für die Langzeitbehandlung vorgesehen. Die Verabreichung über 52 Wochen hinaus wurde nicht untersucht.
• -Es liegen keine Daten für Patienten mit einer Einschränkung der Leberfunktion vor (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Es liegen keine Daten für Patienten mit einer Einschränkung der Leberfunktion vor (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zu Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz liegen nur sehr begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zu Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz liegen nur sehr begrenzte Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 18 Jahren mit CRSwNP ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 18 Jahren mit CRSwNP ist nicht erwiesen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab bei Kindern unter 12 Jahren mit eosinophiler Ösophagitis sind nicht erwiesen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab bei Kindern unter einem Jahr mit eosinophiler Ösophagitis sind nicht erwiesen.
• +COPD tritt bei Kindern normalerweise nicht auf. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten mit COPD unter 18 Jahren wurde bisher nicht nachgewiesen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen».
• +
• -Für Erwachsene mit atopischer Dermatitis oder Prurigo nodularis wird keine körpergewichtsbezogene Dosisanpassung empfohlen.
• +Bei Patienten im Alter ab 12 Jahren mit Asthma und Erwachsenen mit atopischer Dermatitis, CRSwNP, Prurigo nodularis oder COPD wird keine körpergewichtsbezogene Dosisanpassung empfohlen.
• +Die empfohlene Dosierung für Patienten ab einem Jahr mit eosinophiler Ösophagitis ist 200 mg alle zwei Wochen (15 bis < 30 kg), 300 mg alle zwei Wochen (30 bis < 40 kg) und 300 mg wöchentlich (≥40 kg).
• +
• -Der Fertigpen mit Dupilumab ist nicht für die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren bestimmt. Für die Verabreichung an Kinder von 6 Monaten bis 11 Jahren mit atopischer Dermatitis ist die Fertigspritze mit Dupilumab die geeignete Darreichungsform.
• +Der Fertigpen mit Dupilumab ist für Erwachsene und Kinder ab 2 Jahren bestimmt. Die Fertigspritze mit Dupilumab ist für Erwachsene und Kinder ab 6 Monaten bestimmt. Der Fertigpen mit Dupilumab ist nicht für die Anwendung bei Kindern unter 2 Jahren bestimmt.
• -Bei Jugendlichen (12–17 Jahre) wird empfohlen, dass Dupixent von oder unter Aufsicht einer Pflegeperson oder eines geschulten Erwachsenen verabreicht wird.
• -Bei Kindern unter 12 Jahren ist Dupilumab durch eine Pflegeperson oder einen geschulten Erwachsenen zu verabreichen.
• +Bei Jugendlichen (12–17 Jahre) wird empfohlen, dass Dupixent von oder unter Aufsicht eines Erwachsenen verabreicht wird.
• +Bei Kindern von 6 Monaten bis unter 12 Jahren ist Dupilumab durch eine Pflegeperson zu verabreichen.
• -Weitere Informationen zur Verabreichung dieses Arzneimittels sind dem Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» zu entnehmen.
• +Weitere Informationen zur Verabreichung dieses Arzneimittels sind unter «Hinweise für die Handhabung» zu entnehmen.
• -Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der im Abschnitt «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
• +Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen unter «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
• -Dupilumab darf nicht zur Behandlung von akuten Asthmasymptomen oder akuten Exazerbationen angewendet werden. Dupilumab darf nicht zur Behandlung von akutem Bronchospasmus oder Status asthmaticus angewendet werden.
• +Akute Symptome von Asthma oder der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung oder akute Verschlechterung der Krankheit
• +Dupilumab darf nicht zur Behandlung von akuten Asthma- oder COPD-Symptomen oder akuten Exazerbationen angewendet werden. Dupilumab darf nicht zur Behandlung von akutem Bronchospasmus oder Status asthmaticus angewendet werden.
• +Verringerung der Kortikosteroiddosis
• +
• -Die Expression von Biomarkern der Typ-2-Inflammation kann durch systemische Kortikosteroide unterdrückt werden. Dies sollte bei der Bestimmung des Typ-2-Status bei Patienten, die auf orale Kortikosteroide eingestellt sind, berücksichtigt werden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die Expression von Biomarkern der Typ-2-Inflammation kann durch systemische Kortikosteroide unterdrückt werden. Dies sollte bei der Bestimmung des Typ-2-Status bei Patienten, die auf orale Kortikosteroide eingestellt sind, berücksichtigt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Bei einer (unmittelbaren oder verzögerten) allgemeinen systemischen Überempfindlichkeitsreaktion ist die Anwendung von Dupilumab sofort zu beenden und eine geeignete Behandlung einzuleiten.
• -Es wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Serumkrankheit oder serumkrankheitsähnliche Symptome und Angioödem berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Eine anaphylaktische Reaktion wurde nach Anwendung von Dupilumab sehr selten im Rahmen des Asthma-Entwicklungsprogramms gemeldet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei einer (unmittelbaren oder verzögerten) allgemeinen systemischen Überempfindlichkeitsreaktion ist die Anwendung von Dupilumab sofort zu unterbrechen und eine geeignete Behandlung einzuleiten.
• +Es wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Serumkrankheit oder serumkrankheitsähnliche Symptome und Angioödem berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Patienten mit einer bekannten Helminthose wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Dupilumab kann durch Hemmung der IL-4/IL-13-Signalwege die Immunreaktion auf eine Helminthose beeinflussen. Patienten mit einer vorbestehenden Helminthose sind zu behandeln, bevor die Behandlung mit Dupilumab eingeleitet wird. Wenn der Patient sich während der Behandlung mit Dupilumab infiziert und nicht auf eine Behandlung gegen Helminthose anspricht, muss die Behandlung mit Dupilumab ausgesetzt werden, bis die Infektion abgeklungen ist. Bei Kindern von 6 bis 11 Jahren, die am pädiatrischen Entwicklungsprogramm für Asthma teilnahmen, wurden Fälle von Enterobiasis berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Patienten mit einer bekannten Helminthose wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Dupilumab kann durch Hemmung der IL-4/IL-13-Signalwege die Immunreaktion auf eine Helminthose beeinflussen. Patienten mit einer vorbestehenden Helminthose sind zu behandeln, bevor die Behandlung mit Dupilumab eingeleitet wird. Wenn der Patient sich während der Behandlung mit Dupilumab infiziert und nicht auf eine Behandlung gegen Helminthose anspricht, muss die Behandlung mit Dupilumab ausgesetzt werden, bis die Infektion abgeklungen ist. Bei Kindern von 6 bis 11 Jahren, die am pädiatrischen Entwicklungsprogramm für Asthma teilnahmen, wurden Fälle von Enterobiasis berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Einige Patienten haben über Sehstörungen (z.B. verschwommenes Sehen) im Zusammenhang mit Konjunktivitis oder Keratitis berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten und die Personen, die kleine Kinder betreuen, müssen ihrem Arzt / ihrer Ärztin alle neu auftretenden oder sich verschlimmernden Augensymptome mitteilen.
• -Patienten, einschliesslich Säuglinge und Kleinkinder, die unter der Behandlung mit Dupilumab eine Konjunktivitis entwickeln, die nach der Standardbehandlung nicht abklingt oder die Anzeichen einer Keratitis entwickeln, sollten sich gegebenenfalls einer ophthalmologischen Untersuchung unterziehen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Einige Patienten haben über Sehstörungen (z.B. verschwommenes Sehen) im Zusammenhang mit Konjunktivitis oder Keratitis berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten und die Personen, die kleine Kinder betreuen, müssen ihrem Arzt / ihrer Ärztin alle neu auftretenden oder sich verschlimmernden Augensymptome mitteilen.
• +Patienten, einschliesslich Säuglinge und Kleinkinder, die unter der Behandlung mit Dupilumab eine Konjunktivitis entwickeln, die nach der Standardbehandlung nicht abklingt oder die Anzeichen einer Keratitis entwickeln, sollten sich gegebenenfalls einer ophthalmologischen Untersuchung unterziehen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Lebendimpfstoffe und attenuierte Lebendimpfstoffe dürfen nicht zeitgleich mit Dupilumab angewendet werden, da die klinische Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen wurden. Die Immunantworten auf TdaP- und Meningokokken-Polysaccharid-Impfstoff wurden untersucht. Es wird empfohlen, vor der Behandlung mit Dupilumab den Impfstatus von Patienten hinsichtlich Impfungen mit Lebendimpfstoffen und attenuierten Lebendimpfstoffen entsprechend den aktuellen Impfempfehlungen auf den neuesten Stand zu bringen (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• +Lebendimpfstoffe und attenuierte Lebendimpfstoffe dürfen nicht zeitgleich mit Dupilumab angewendet werden, da die klinische Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen wurden. Die Immunantworten auf TdaP- und Meningokokken-Polysaccharid-Impfstoff wurden untersucht. Es wird empfohlen, vor der Behandlung mit Dupilumab den Impfstatus von Patienten hinsichtlich Impfungen mit Lebendimpfstoffen und attenuierten Lebendimpfstoffen entsprechend den aktuellen Impfempfehlungen auf den neuesten Stand zu bringen (siehe «Interaktionen»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit der gleichzeitigen Anwendung von Dupilumab und Lebendimpfstoffen wurden nicht untersucht. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen bei Patienten, die mit Dupilumab behandelt werden, ist zu vermeiden. Es wird empfohlen, vor der Behandlung mit Dupilumab den Impfstatus von Patienten hinsichtlich Impfungen mit Lebendimpfstoffen und attenuierten Lebendimpfstoffen entsprechend den aktuellen Impfempfehlungen auf den neuesten Stand zu bringen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit der gleichzeitigen Anwendung von Dupilumab und Lebendimpfstoffen wurden nicht untersucht. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen bei Patienten, die mit Dupilumab behandelt werden, ist zu vermeiden. Es wird empfohlen, vor der Behandlung mit Dupilumab den Impfstatus von Patienten hinsichtlich Impfungen mit Lebendimpfstoffen und attenuierten Lebendimpfstoffen entsprechend den aktuellen Impfempfehlungen auf den neuesten Stand zu bringen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tierexperimentelle Studien ergaben hinsichtlich der Reproduktionstoxizität keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Dupilumab darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen übersteigt das potenzielle Risiko für den Fötus.
• +Tierexperimentelle Studien ergaben hinsichtlich der Reproduktionstoxizität keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen (siehe «Präklinische Daten»). Dupilumab darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen übersteigt das potenzielle Risiko für den Fötus.
• -In tierexperimentellen Studien wurde keine Beeinträchtigung der Fertilität nachgewiesen (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• +In tierexperimentellen Studien wurde keine Beeinträchtigung der Fertilität nachgewiesen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle, Konjunktivitis, Herpes labialis und sonstige Infektionen mit Herpes-Simplex-Viren (Herpes-Ekzem ausgenommen), Eosinophilie und Kopfschmerzen. Im Entwicklungsprogramm zu atopischer Dermatitis wurde nach der Anwendung von Dupilumab in seltenen Fällen über Serumkrankheit oder serumkrankheitsähnliche Symptome berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle, Konjunktivitis, Herpes labialis und sonstige Infektionen mit Herpes-Simplex-Viren (Herpes-Ekzem ausgenommen), Eosinophilie und Kopfschmerzen. Im Entwicklungsprogramm zu atopischer Dermatitis wurde nach der Anwendung von Dupilumab in seltenen Fällen über Serumkrankheit oder serumkrankheitsähnliche Symptome berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Erkrankungen des Immunsystems:
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Erkrankungen des Nervensystems:
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Augenerkrankungen:
• +Augenerkrankungen
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Die häufigste Nebenwirkung war ein Erythem an der Injektionsstelle. Eine anaphylaktische Reaktion wurde im Rahmen des Asthma-Entwicklungsprogramms selten gemeldet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die häufigste Nebenwirkung war ein Erythem an der Injektionsstelle. Eine anaphylaktische Reaktion wurde im Rahmen des Asthma-Entwicklungsprogramms selten gemeldet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erkrankungen des Immunsystems:
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
• -Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle; Schwellung an der Injektionsstelle.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Psychiatrische Erkrankungen:
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +6) Chronisch obstruktive Lungenerkrankung
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle.
• +Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen abbrachen, betrug 3 % in der Placebo-Gruppe und 3 % in der Dupilumab-300-mg-Gruppe alle zwei Wochen.
• +Liste der unerwünschten Wirkungen
• +Insgesamt 1872 erwachsene COPD-Patienten wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten Parallelgruppenstudien über einen Behandlungszeitraum von 52 Wochen untersucht (BOREAS und NOTUS). In beiden Studien wurden die Patienten randomisiert und erhielten entweder 300 mg Dupilumab alle zwei Wochen oder ein entsprechendes Placebo.
• +Die in den klinischen Studien zur COPD beobachteten unerwünschten Wirkungen sind im Folgenden nach Systemorganklasse und Häufigkeit anhand der folgenden Kategorien aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1000, < 1/100); selten (≥1/10'000, 1/1000); sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle, einschliesslich Erythem, Ekchymose, Induration, Ausschlag, Schmerzen, Dermatitis und Pruritus.
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen bei den Indikationen atopische Dermatitis, Asthma, CRSwNP sowie Prurigo nodularis und eosinophile Ösophagitis:
• -Überempfindlichkeitsreaktionen:
• -Es wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie und Serumkrankheit oder serumkrankheitsähnliche Symptome berichtet (siehe Abschnitte «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Konjunktivitis- und Keratitis-bezogene Ereignisse:
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen bei den Indikationen atopische Dermatitis, Asthma, CRSwNP, Prurigo nodularis, eosinophile Ösophagitis und COPD:
• +Überempfindlichkeitsreaktionen
• +Es wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem und Serumkrankheit oder serumkrankheitsähnliche Symptome berichtet (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Konjunktivitis- und Keratitis-bezogene Ereignisse
• -Bei Asthmapatienten war die Häufigkeit einer Konjunktivitis und einer Keratitis gering und in den Gruppen mit Dupixent und Placebo vergleichbar.
• +Bei Asthma- und COPD-Patienten war die Häufigkeit einer Konjunktivitis und einer Keratitis gering und in den Gruppen mit Dupixent und Placebo vergleichbar.
• -Im Entwicklungsprogramm für CRSwNP, PN oder eosinophile Ösophagitis wurden keine Fälle von Keratitis berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eczema herpeticum:
• +Im Entwicklungsprogramm für CRSwNP, PN oder eosinophile Ösophagitis wurden keine Fälle von Keratitis berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eczema herpeticum
• -Hypereosinophilie:
• -In den Anwendungsgebieten atopische Dermatitis, Asthma und chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen kam es bei Patienten, die mit Dupilumab behandelt wurden, im Schnitt zu einem grösseren initialen Anstieg der Eosinophilenzahl gegenüber dem Ausgangswert als bei Patienten, die Placebo erhielten. Während der Studienbehandlung gingen die Eosinophilenzahlen annähernd auf die Ausgangswerte zurück. Die Eosinophilenzahl sank während der offenen Verlängerungsstudie bei Asthmapatienten weiter unter den Referenzwert.
• -Im Vergleich zu Placebo wurde bei Prurigo nodularis (Studien PRIME und PRIME2) kein Anstieg der mittleren Eosinophilenzahlen im Blut beobachtet. Die mittleren und medianen Eosinophilenzahlen gingen bei Patienten mit eosinophiler Ösophagitis unter Studienbehandlung annähernd auf die Ausgangswerte bei Einschluss zurück oder blieben unterhalb der Ausgangswerte (Teil A und Teil B der TREET-Studie).
• +Hypereosinophilie
• +In den Anwendungsgebieten atopische Dermatitis, Asthma, chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen und COPD kam es bei Patienten, die mit Dupilumab behandelt wurden, im Schnitt zu einem grösseren initialen Anstieg der Eosinophilenzahl gegenüber dem Ausgangswert als bei Patienten, die Placebo erhielten. Während der Studienbehandlung gingen die Eosinophilenzahlen annähernd auf die Ausgangswerte zurück. Die Eosinophilenzahl sank während der offenen Verlängerungsstudie bei Asthmapatienten weiter unter den Referenzwert.
• +Im Vergleich zu Placebo wurde bei Prurigo nodularis (Studien PRIME und PRIME2) kein Anstieg der mittleren Eosinophilenzahlen im Blut beobachtet. Die mittleren und medianen Eosinophilenzahlen gingen bei Patienten mit eosinophiler Ösophagitis unter Studienbehandlung annähernd auf die Ausgangswerte bei Einschluss zurück oder blieben unterhalb der Ausgangswerte.
• +Bei COPD war die Inzidenz einer unter der Behandlung aufgetretenen Eosinophilie (≥500 Zellen/µl) bei Patienten mit < 500 Zellen/µl bei Einschluss in der Dupilumab-Gruppe (16,2 %) höher als in der Placebo-Gruppe (8,6 %); keiner dieser Fälle war mit klinischen Symptomen assoziiert.
• -Eine unter der Behandlung auftretende Hypereosinophilie (≥5'000 Zellen/µl) wurde bei < 3 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und < 0,5 % der Patienten unter Placebo berichtet (Studien SOLO1, SOLO2, AD-1021, DRI12544, QUEST, SINUS-24 und SINUS-52, PRIME und PRIME2, TREET Teil A und Teil B).
• +Eine unter der Behandlung auftretende Hypereosinophilie (≥5'000 Zellen/µl) wurde bei < 3 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und < 0,5 % der Patienten unter Placebo berichtet (Studien SOLO1, SOLO2, AD-1021, DRI12544, QUEST, SINUS-24 und SINUS-52, PRIME und PRIME2, TREET Teil A und Teil B, BOREAS und NOTUS).
• -Bei Patienten, die mit Dupilumab behandelt wurden, wurden Fälle von eosinophiler Pneumonie sowie Vaskulitis, die mit einer eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) verbunden sind, berichtet. Die berichteten Fälle traten tendenziell bei Patienten mit Asthma oder CRSwNP mit komorbidem Asthma auf. (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Infektionen:
• -In den 16-wöchigen klinischen Studien zur Anwendung von Dupilumab als Monotherapie bei atopischer Dermatitis lag der Anteil der Patienten, bei denen schwerwiegende Infektionen berichtet wurden, in der Placebo-Gruppe bei 1,0 % und in der Dupilumab-Gruppe bei 0,5 %. In der 52-wöchigen CHRONOS-Studie lag der Anteil der Patienten, bei denen schwerwiegende Infektionen berichtet wurden, in der Placebo-Gruppe bei 0,6 % und in der Dupilumab-Gruppe bei 0,2 %. Die Rate schwerer Infektionen blieb in der Langzeitstudie OLE (AD-1225) über 5 Jahre stabil.
• -Im Sicherheitsdatenpool der klinischen Studien zu Prurigo nodularis wurde kein Anstieg der Gesamtinzidenz von Infektionen unter Dupilumab im Vergleich zu Placebo beobachtet. Im Sicherheitsdatenpool wurden schwerwiegende Infektionen bei 1,3 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und 1,3 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.
• -Die Gesamtinzidenz von Infektionen im Sicherheitsdatenpool der TREET-Studie (Teil A und Teil B) zu eosinophiler Ösophagitis lag in der Dupilumab-Gruppe (32,0 %) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (24,8 %) höher. In den Sicherheitsdaten der Studie über 24 Wochen wurden schwerwiegende Infektionen bei 0,5 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und bei 0 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.
• -Herpes zoster:
• +Bei Patienten, die mit Dupilumab behandelt wurden, wurden Fälle von eosinophiler Pneumonie sowie Vaskulitis, die mit einer eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) verbunden sind, berichtet. Die berichteten Fälle traten tendenziell bei Patienten mit Asthma oder CRSwNP mit komorbidem Asthma auf. (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Infektionen
• +In den 16-wöchigen klinischen Studien zur Anwendung von Dupilumab als Monotherapie bei atopischer Dermatitis bei Erwachsenen lag in der Gesamtheit der primären Sicherheitsdaten der Anteil der Patienten, bei denen schwerwiegende Infektionen berichtet wurden, in der Placebo-Gruppe bei 1,0 % und in der Dupilumab-Gruppe bei 0,5 %. In der 52-wöchigen CHRONOS-Studie lag der Anteil der Patienten, bei denen schwerwiegende Infektionen berichtet wurden, in der Placebo-Gruppe bei 0,6 % und in der Dupilumab-Gruppe bei 0,2 %. Die Rate schwerer Infektionen blieb in der Langzeitstudie OLE (AD-1225) über 5 Jahre stabil.
• +In der Gesamtheit der Sicherheitsdaten über 24 Wochen aus klinischen Studien zu Asthma lag der Anteil der Patienten, bei denen schwerwiegenden Infektionen gemeldet wurden, in der Dupilumab-Gruppe bei 1,0 % und in der Placebo-Gruppe bei 1,1 %. In der 52-wöchtigen QUEST-Studie lag der Anteil der Patienten, bei denen schwerwiegende Infektionen berichtet wurden, in der Dupilumab-Gruppe bei 1,3 % und in der Placebo-Gruppe bei 1,4 %.
• +In der Gesamtheit der Sicherheitsdaten über 24 Wochen aus klinischen Studien zu CRSwNP lag der Anteil der Patienten, bei denen schwerwiegenden Infektionen gemeldet wurden, in der Dupilumab-Gruppe bei 0,7 % und in der Placebo-Gruppe bei 1,1 %. In der 52-wöchtigen SINUS-52-Studie lag der Anteil der Patienten, bei denen schwerwiegende Infektionen berichtet wurden, in der Dupilumab-Gruppe bei 1,3 % und in der Placebo-Gruppe bei 1,3 %.
• +In der Gesamtheit der Sicherheitsdaten aus klinischen Studien zu Prurigo nodularis wurde kein Anstieg der Gesamtinzidenz von Infektionen unter Dupilumab im Vergleich zu Placebo beobachtet. In der Gesamtheit der Sicherheitsdaten wurden schwerwiegende Infektionen bei 1,3 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und 1,3 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.
• +Die Gesamtinzidenz von Infektionen im Sicherheitsdatenpool über 24 Wochen der TREET-Studien (Teil A und Teil B) zu eosinophiler Ösophagitis lag in der Dupilumab-Gruppe (32,0 %) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (24,8 %) höher. Die Gesamtinzidenz von Infektionen lag in der Placebo-Gruppe (41,2 %) im Vergleich zur Dupilumab-Gruppe (35,8 %) in der Studie EoE KIDS (Teil A) höher. In der Gesamtheit der Sicherheitsdaten der Studien TREET (Teil A und B) zu eosinophiler Ösophagitis wurden schwerwiegende Infektionen bei 0,5 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und bei 0 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. In der Studie EoE KIDS (Teil A) wurden keine schwerwiegenden Infektionen beobachtet. Die Infektionen der oberen Atemwege umfassen mehrere Begriffe, unter anderem COVID-19, Sinusitis und Infektionen der oberen Atemwege, und lagen unter Dupilumab (17,2 %) im Vergleich zu Placebo (10,3 %) in den Studien TREET EoE (Teil A und B) höher. In den Gesamtinfektionen der oberen Atemwege (26,9 % für Dupilumab im Vergleich zu 20,6 % für Placebo) wurde ein geringerer Unterschied in der Studie EoE KIDS (Teil A) beobachtet.
• +Bei den gesamten Sicherheitsdaten aus den klinischen Studien zu COPD wurde kein Anstieg der Gesamtinzidenz von Infektionen unter Dupilumab gegenüber Placebo beobachtet. Schwere Infektionen wurden bei 4,9 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und bei 4,8 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.
• +Herpes zoster
• -Immunogenität:
• +Immunogenität
• -Etwa 6 % der Patienten mit atopischer Dermatitis, Asthma oder CRSwNP, die Dupilumab 300 mg Q2W über 52 Wochen erhielten, entwickelten ADA gegen Dupilumab; ca. 2 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und ungefähr 2 % wiesen neutralisierende Antikörper auf. Vergleichbare Ergebnisse wurden bei erwachsenen Patienten mit Prurigo nodularis beobachtet, die über 24 Wochen 300 mg Dupilumab Q2W erhielten, bei pädiatrischen Patienten (6 Monate bis 11 Jahre) mit atopischer Dermatitis beobachtet, die über 16 Wochen Dupilumab in der Dosierung von entweder 200 mg alle zwei Wochen oder 200 mg alle 4 Wochen oder 300 mg alle vier Wochen erhielten, sowie bei Patienten (6 bis 11 Jahre) mit Asthma, die über 52 Wochen alle zwei Wochen Dupilumab 100 mg oder 200 mg erhielten.
• +Etwa 5 % der Patienten mit atopischer Dermatitis, Asthma oder CRSwNP, die Dupilumab 300 mg Q2W über 52 Wochen erhielten, entwickelten ADA gegen Dupilumab; ca. 2 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und ungefähr 2 % wiesen neutralisierende Antikörper auf. Vergleichbare Ergebnisse wurden bei erwachsenen Patienten mit Prurigo nodularis beobachtet, die über 24 Wochen 300 mg Dupilumab Q2W erhielten, bei pädiatrischen Patienten (6 Monate bis 11 Jahre) mit atopischer Dermatitis beobachtet, die über 16 Wochen Dupilumab in der Dosierung von entweder 200 mg alle zwei Wochen oder 200 mg alle 4 Wochen oder 300 mg alle vier Wochen erhielten, sowie bei Patienten (6 bis 11 Jahre) mit Asthma, die über 52 Wochen alle zwei Wochen Dupilumab 100 mg oder 200 mg erhielten.
• -Etwa 4 % der Patienten mit atopischer Dermatitis oder CRSwNP in den Placebo-Gruppen der 52-wöchigen Studien, in denen 200 mg und 300 mg Dupilumab 300 mg Q2W verabreicht wurden, wurden ebenfalls positiv auf Antikörper gegen Dupilumab getestet. Ca. 2 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und ungefähr 1 % wies neutralisierende Antikörper auf.
• -Zwei erwachsene Studienteilnehmer, die starke ADA-Reaktionen aufwiesen, entwickelten während der Behandlung mit Dupilumab eine Serumkrankheit oder serumkrankheitsähnliche Reaktionen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Etwa 1 % der Patienten mit eosinophiler Ösophagitis, die über 24 Wochen 300 mg einmal wöchentlich oder 300 mg alle 2 Wochen erhielten, entwickelten Antikörper gegen Dupilumab.
• -Unabhängig von Alter und Population wurden bis zu 4 % der Jugendlichen mit atopischer Dermatitis in der Placebo-Gruppe positiv auf Antikörper gegen Dupilumab getestet; ca. 1 % zeigte langanhaltende ADA-Reaktionen und etwa 1 % wies neutralisierende Antikörper auf.
• -Bei den Studienteilnehmern, die Dupixent erhielten, war die Entwicklung von Antikörpern gegen Dupilumab mit niedrigeren Serumkonzentrationen von Dupilumab verbunden. Manche Studienteilnehmer, die hohe Antikörpertiter aufwiesen, hatten zusätzlich keine nachweisbare Serumkonzentration von Dupilumab.
• +Rund 8 % der COPD-Patienten, die Dupilumab 300 mg alle zwei Wochen über 52 Wochen erhielten, entwickelten Antikörper gegen Dupilumab; etwa 3 % zeigten persistierende ADA-Antworten und etwa 3 % wiesen neutralisierende Antikörper auf.
• +Etwa 1 % der Patienten ab einem Jahr mit eosinophiler Ösophagitis, die über 52 Wochen 300 mg einmal wöchentlich (≥40 kg), 300 mg alle 2 Wochen (≥30 kg) oder 200 mg alle 2 Wochen (≥15 bis < 30 kg) erhielten, entwickelten Antikörper gegen Dupilumab; die ADA-Reaktionen waren weder langanhaltend noch neutralisierend.
• +Unabhängig von Alter und Population wurden bis zu 4 % Patienten in der Placebo-Gruppe positiv auf Antikörper gegen Dupilumab getestet; bis zu 2 % zeigte langanhaltende ADA-Reaktionen und etwa 1 % wies neutralisierende Antikörper auf. Weniger als 1,5 % der Patienten, die Dupixent erhielten, entwickelten erhöhte Antikörpertiter.
• +Bei den Studienteilnehmern, die Dupixent erhielten, war die Entwicklung erhöhter Antikörpertiter gegen Dupilumab mit niedrigeren Serumkonzentrationen von Dupilumab verbunden. Manche Studienteilnehmer, die hohe Antikörpertiter aufwiesen, hatten zusätzlich keine nachweisbare Serumkonzentration von Dupilumab.
• +Zwei erwachsene Studienteilnehmer mit atopischer Dermatitis, die starke ADA-Reaktionen aufwiesen, entwickelten während der Behandlung mit Dupilumab eine Serumkrankheit oder serumkrankheitsähnliche Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eosinophile Ösophagitis
• +Pädiatrische Patienten ( 1 bis 11 Jahren)
• +Die Sicherheit von Dupilumab war in einer Studie an 101 Patienten im Alter von 1 bis 11 Jahren mit EoE (EoE KIDS Teil A) höher. Das Sicherheitsprofil von Dupilumab bei Patienten bis Woche 16 war vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil, das bei Erwachsenen und Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren mit EoE beobachtet wurde.
• +Die Patienten, die den Behandlungszeitraum in Teil A durchlaufen hatten, erhielten die Möglichkeit, an einer 36-wöchigen Verlängerungsstudie mit aktiver Behandlung teilzunehmen (EoE-KIDS Teil B). Das Sicherheitsprofil von Dupilumab bis Woche 52 war vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil, das in Woche 16 beobachtet wurde. Reaktionen an der Injektionsstelle (einschliesslich Erytheme an der Injektionsstelle) wurde in 24,3 % der pädiatrischen Patienten, die mit Dupilumab in der EoE-Studie behandelt wurden, berichtet. Im Teil B wurde Helminthose bei einem Studienteilnehmer gemeldet, der mit Dupilumab behandelt wurde.
• +Bei COPD-Patienten verringerte die Behandlung mit Dupilumab gegenüber Placebo die Typ-2-Biomarker, insbesondere FeNO und Gesamt-IgE. Ein Rückgang von FeNO wurde bereits in Woche 4 beobachtet. Diese Auswirkungen auf die Typ-2-Biomarker blieben während der gesamten Behandlung mit Dupilumab erhalten.
• -Im Vergleich zu Placebo erreichte in den Studien SOLO 1 und SOLO 2 von der Baseline bis Woche 16 ein signifikant höherer Anteil an Patienten, denen randomisiert Dupilumab zugewiesen worden war, einen IGA-Score von 0 oder 1, den EASI-75 und/oder eine Verbesserung um > 4 Punkte gemäss Pruritus NRS (siehe Tabelle 5).
• +Im Vergleich zu Placebo erreichte in den Studien SOLO 1 und SOLO 2 von der Baseline bis Woche 16 ein signifikant höherer Anteil an Patienten, denen randomisiert Dupilumab zugewiesen worden war, einen IGA-Score von 0 oder 1, den EASI-75 und/oder eine Verbesserung um > 4 Punkte gemäss Pruritus NRS (siehe Tabelle 6).
• -Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse der Dupilumab-Monotherapie in Woche 16
• +Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse der Dupilumab-Monotherapie in Woche 16
• -Im Vergleich zu Placebo + TCS erreichte in der Studie CHRONOS von der Baseline bis Woche 16 und 52 ein signifikant höherer Anteil an Patienten, denen randomisiert Dupilumab 300 mg Q2W + TCS zugewiesen worden war, einen IGA-Score von 0 oder 1, den EASI-75 und/oder eine Verbesserung um > 4 Punkte gemäss Pruritus NRS (siehe Tabelle 6).
• +Im Vergleich zu Placebo + TCS erreichte in der Studie CHRONOS von der Baseline bis Woche 16 und 52 ein signifikant höherer Anteil an Patienten, denen randomisiert Dupilumab 300 mg Q2W + TCS zugewiesen worden war, einen IGA-Score von 0 oder 1, den EASI-75 und/oder eine Verbesserung um > 4 Punkte gemäss Pruritus NRS (siehe Tabelle 7).
• -Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse von Dupilumab mit begleitenden TCSa in Woche 16 und Woche 52 in der CHRONOS-Studie
• +Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse von Dupilumab mit begleitenden TCSa in Woche 16 und Woche 52 in der CHRONOS-Studie
• -In Tabelle 7 sind sowohl die primären als auch die sekundären Endpunkte der 16-wöchigen CAFE-Studie zusammengefasst.
• -Tabelle 7: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der CAFE-Studie
• +In Tabelle 8 sind sowohl die primären als auch die sekundären Endpunkte der 16-wöchigen CAFE-Studie zusammengefasst.
• +Tabelle 8: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der CAFE-Studie
• -Sowohl die primären als auch die sekundären Endpunkte der 52-wöchigen Studie SOLO CONTINUE sind in Tabelle 8 zusammengefasst.
• -Tabelle 8: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der Studie SOLO CONTINUE
• +Sowohl die primären als auch die sekundären Endpunkte der 52-wöchigen Studie SOLO CONTINUE sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
• +Tabelle 9: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der Studie SOLO CONTINUE
• -In den Studien SOLO 1 und SOLO 2 waren die mittleren Veränderungen (± SE) der Least Squares der POEM-, der DLQI- und der HADS-Gesamtbewertung von der Baseline bis Woche 16 bei Patienten, die Dupilumab erhielten, signifikant höher als bei Placebo-Patienten (p < 0,0001 für alle Vergleiche ausser HADS in der Studie SOLO 2, p < 0,001), siehe Tabelle 9.
• -In der Studie CHRONOS waren die mittleren Veränderungen (± SE) der Least Squares der POEM- und der DLQI-Gesamtbewertung von der Baseline bis Woche 16 bei Patienten, die Dupilumab erhielten, signifikant höher als bei Placebo-Patienten (p < 0,0001 für alle Vergleiche), siehe Tabelle 9.
• -Tabelle 9: Zusätzliche Ergebnisse des sekundären Endpunkts der Dupilumab-Behandlung mit oder ohne TCS in Woche 16
• +In den Studien SOLO 1 und SOLO 2 waren die mittleren Veränderungen (± SE) der Least Squares der POEM-, der DLQI- und der HADS-Gesamtbewertung von der Baseline bis Woche 16 bei Patienten, die Dupilumab erhielten, signifikant höher als bei Placebo-Patienten (p < 0,0001 für alle Vergleiche ausser HADS in der Studie SOLO 2, p < 0,001), siehe Tabelle 10.
• +In der Studie CHRONOS waren die mittleren Veränderungen (± SE) der Least Squares der POEM- und der DLQI-Gesamtbewertung von der Baseline bis Woche 16 bei Patienten, die Dupilumab erhielten, signifikant höher als bei Placebo-Patienten (p < 0,0001 für alle Vergleiche), siehe Tabelle 10.
• +Tabelle 10: Zusätzliche Ergebnisse des sekundären Endpunkts der Dupilumab-Behandlung mit oder ohne TCS in Woche 16
• -Die Wirksamkeitsergebnisse aus Woche 16 der Studie für atopische Dermatitis bei Jugendlichen sind in der folgenden Tabelle 10 angegeben.
• -Tabelle 10: Wirksamkeitsergebnisse der Dupilumab-Therapie aus Woche 16 der Studie für atopische Dermatitis bei Jugendlichen (FAS)
• +Die Wirksamkeitsergebnisse aus Woche 16 der Studie für atopische Dermatitis bei Jugendlichen sind in der folgenden Tabelle 11 angegeben.
• +Tabelle 11: Wirksamkeitsergebnisse der Dupilumab-Therapie aus Woche 16 der Studie für atopische Dermatitis bei Jugendlichen (FAS)
• -Tabelle 11 zeigt die nach Ausgangsgewicht stratifizierten Ergebnisse für die zugelassenen Dosierungsschemata.
• -Tabelle 11: Wirksamkeitsergebnisse von DUPIXENT mit begleitenden TCS in der Studie AD-1652 in Woche 16 (FAS)a
• +Tabelle 12 zeigt die nach Ausgangsgewicht stratifizierten Ergebnisse für die zugelassenen Dosierungsschemata.
• +Tabelle 12: Wirksamkeitsergebnisse von DUPIXENT mit begleitenden TCS in der Studie AD-1652 in Woche 16 (FAS)a
• -Die Wirksamkeitsergebnisse der Woche 16 für die Studie AD-1539 sind in der Tabelle 12 dargestellt.
• -Tabelle 12: Wirksamkeitsergebnisse von DUPIXENT mit begleitenden TCS in der Studie AD-1539 in Woche 16 (FAS)abei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis
• +Die Wirksamkeitsergebnisse der Woche 16 für die Studie AD-1539 sind in der Tabelle 13 dargestellt.
• +Tabelle 13: Wirksamkeitsergebnisse von DUPIXENT mit begleitenden TCS in der Studie AD-1539 in Woche 16 (FAS)abei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis
• -Die demografischen Angaben und Baseline-Charakteristika bzgl. Asthma sind für diese 3 Studien in nachfolgender Tabelle 13 dargestellt.
• -Tabelle 13: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika in den Asthma-Studien
• +Die demografischen Angaben und Baseline-Charakteristika bzgl. Asthma sind für diese 3 Studien in nachfolgender Tabelle 14 dargestellt.
• +Tabelle 14: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika in den Asthma-Studien
• -Die Rate schwerer Exazerbationen im Vergleich zu Placebo lag bei 0,52 (95 %-KI: 0,41, 0,66) und 0,54 (95 %-KI: 0,43, 0,68) für DUPIXENT 200 mg Q2W bzw. 300 mg Q2W. Die Ergebnisse für die Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut ≥150 Zellen/µl und ≥300 Zellen/µl in den Studien DRI12544 und QUEST sind in Tabelle 14 dargestellt.
• +Die Rate schwerer Exazerbationen im Vergleich zu Placebo lag bei 0,52 (95 %-KI: 0,41, 0,66) und 0,54 (95 %-KI: 0,43, 0,68) für DUPIXENT 200 mg Q2W bzw. 300 mg Q2W. Die Ergebnisse für die Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut ≥150 Zellen/µl und ≥300 Zellen/µl in den Studien DRI12544 und QUEST sind in Tabelle 15 dargestellt.
• -Tabelle 14: Rate schwerer Exazerbationen in DRI12544 und QUEST
• +Tabelle 15: Rate schwerer Exazerbationen in DRI12544 und QUEST
• -Der mittlere Behandlungsunterschied gegenüber Placebo betrug 0,14 l (95 %-KI: 0,08, 0,19) bzw. 0,13 l (95 %-KI: 0,08, 0,18) für DUPIXENT 200 mg Q2W bzw. 300 mg Q2W. Die Ergebnisse bei den Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut ≥150 Zellen/µl und ≥300 Zellen/µl in den Studien DRI12544 und QUEST sind in Tabelle 15 aufgeführt. Die Verbesserungen des FEV1. je nach Eosinophilen-Ausgangswert für die Studie QUEST sind in Abbildung 10 dargestellt. Die Subgruppenanalyse der Studien DRI12544 und QUEST ergab eine grössere Verbesserung bei den Teilnehmern mit einem höheren Eosinophilen-Ausgangswert.
• -Tabelle 15: Mittlere Veränderung des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline in Woche 12 in DRI12544 und QUEST
• +Der mittlere Behandlungsunterschied gegenüber Placebo betrug 0,14 l (95 %-KI: 0,08, 0,19) bzw. 0,13 l (95 %-KI: 0,08, 0,18) für DUPIXENT 200 mg Q2W bzw. 300 mg Q2W. Die Ergebnisse bei den Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut ≥150 Zellen/µl und ≥300 Zellen/µl in den Studien DRI12544 und QUEST sind in Tabelle 16 aufgeführt. Die Verbesserungen des FEV1. je nach Eosinophilen-Ausgangswert für die Studie QUEST sind in Abbildung 10 dargestellt. Die Subgruppenanalyse der Studien DRI12544 und QUEST ergab eine grössere Verbesserung bei den Teilnehmern mit einem höheren Eosinophilen-Ausgangswert.
• +Tabelle 16: Mittlere Veränderung des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline in Woche 12 in DRI12544 und QUEST
• -Abbildung 10: Mittlerer LS-Unterschied im Vergleich zu Placebo bzgl. FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline in Woche 12 der QUEST-Studie nach Eosinophilen-Ausgangswert im Blut (Zellen/µl) in QUEST.
• +Abbildung 10: Mittlerer LS-Unterschied im Vergleich zu Placebo bzgl. FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline in Woche 12 der QUEST-Studie nach Eosinophilen-Ausgangswert im Blut (Zellen/µl) in QUEST
• -Abbildung 11: Mittlere Veränderung des FEV1 (l) vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline im Zeitverlauf bei Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert ≥300 Zellen/µl (QUEST).
• +Abbildung 11: Mittlere Veränderung des FEV1 (l) vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline im Zeitverlauf bei Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert ≥300 Zellen/µl (QUEST)
• -Die Langzeitsicherheit von Dupilumab wurde in der offenen Verlängerungsstudie (TRAVERSE) bei 2'193 Erwachsenen und 89 Jugendlichen mit mittelschwerem bis schwerem Asthma untersucht; darunter 185 Erwachsene mit oral steroidpflichtigem Asthma, die an früheren klinischen Studien mit Dupilumab (DRI12544, QUEST und VENTURE) teilgenommen hatten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die als sekundäres Beurteilungskriterium gemessene Wirksamkeit war mit den in den Zulassungsstudien beobachteten Ergebnissen vergleichbar und hielt bis zu 96 Wochen an. Bei Erwachsenen mit oral steroidpflichtigem Asthma wurde trotz Dosisreduktion bzw. Absetzen des oralen Kortikosteroids eine anhaltendende Verringerung der Exazerbationen sowie eine Verbesserung der Lungenfunktion während bis zu 96 Wochen beobachtet.
• +Die Langzeitsicherheit von Dupilumab wurde in der offenen Verlängerungsstudie (TRAVERSE) bei 2'193 Erwachsenen und 89 Jugendlichen mit mittelschwerem bis schwerem Asthma untersucht; darunter 185 Erwachsene mit oral steroidpflichtigem Asthma, die an früheren klinischen Studien mit Dupilumab (DRI12544, QUEST und VENTURE) teilgenommen hatten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die als sekundäres Beurteilungskriterium gemessene Wirksamkeit war mit den in den Zulassungsstudien beobachteten Ergebnissen vergleichbar und hielt bis zu 96 Wochen an. Bei Erwachsenen mit oral steroidpflichtigem Asthma wurde trotz Dosisreduktion bzw. Absetzen des oralen Kortikosteroids eine anhaltendende Verringerung der Exazerbationen sowie eine Verbesserung der Lungenfunktion während bis zu 96 Wochen beobachtet.
• -Die demografischen Daten und Baseline-Charakteristika der VOYAGE-Studie sind in der nachfolgenden Tabelle 16 dargestellt.
• -Tabelle 16: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika in der VOYAGE-Studie
• +Die demografischen Daten und Baseline-Charakteristika der VOYAGE-Studie sind in der nachfolgenden Tabelle 17 dargestellt.
• +Tabelle 17: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika in der VOYAGE-Studie
• -ICS-Dosis (%)
• +ICS-Dosis (%)
• -Exazerbationen waren definiert als eine Verschlechterung des Asthmas, die Anwendung systemischer Kortikosteroide über mindestens 3 Tage, eine Hospitalisierung oder einen Besuch der Notfallstation aufgrund eines Asthmas, das systemische Kortikosteroide erfordert, notwendig macht. In der Population mit Typ-2-Inflammation (Eosinophilenzahl im Blut ≥150 Zellen/µl oder FeNO ≥20 ppb) und in der Population mit einer Eosinophilenzahl im Blut ≥300 Zellen/µl bei Baseline führte Dupilumab zu einer signifikanten Verringerung der jährlichen Rate schwerer Asthmaexazerbationsereignisse während des 52-wöchigen Behandlungszeitraums im Vergleich zu Placebo. Subgruppenanalysen zur Wirksamkeit von Dupilumab, die auf dem Eosinophilen-Ausgangswert oder dem FeNO-Ausgangswert beruhten, zeigten ähnliche Ergebnisse wie die klinischen Studien mit jugendlichen Patienten (12 bis 17 Jahre) und erwachsenen Patienten (siehe oben). Bei Patienten mit einer Eosinophilenzahl im Blut < 150 Zellen/µl bei der Baseline oder einem FeNO-Wert < 20 ppb, war die jährliche Rate der beobachteten schweren Asthmaexazerbationsereignisse bei Dupilumab und Placebo vergleichbar. Die Wirksamkeitsergebnisse der VOYAGE-Studie sind in Tabelle 17 dargestellt.
• -Tabelle 17: Rate schwerer Exazerbationen, mittlere Veränderung der FEV1 gegenüber Baseline
• +Exazerbationen waren definiert als eine Verschlechterung des Asthmas, die Anwendung systemischer Kortikosteroide über mindestens 3 Tage, eine Hospitalisierung oder einen Besuch der Notfallstation aufgrund eines Asthmas, das systemische Kortikosteroide erfordert, notwendig macht. In der Population mit Typ-2-Inflammation (Eosinophilenzahl im Blut ≥150 Zellen/µl oder FeNO ≥20 ppb) und in der Population mit einer Eosinophilenzahl im Blut ≥300 Zellen/µl bei Baseline führte Dupilumab zu einer signifikanten Verringerung der jährlichen Rate schwerer Asthmaexazerbationsereignisse während des 52-wöchigen Behandlungszeitraums im Vergleich zu Placebo. Subgruppenanalysen zur Wirksamkeit von Dupilumab, die auf dem Eosinophilen-Ausgangswert oder dem FeNO-Ausgangswert beruhten, zeigten ähnliche Ergebnisse wie die klinischen Studien mit jugendlichen Patienten (12 bis 17 Jahre) und erwachsenen Patienten (siehe oben). Bei Patienten mit einer Eosinophilenzahl im Blut < 150 Zellen/µl bei der Baseline oder einem FeNO-Wert < 20 ppb, war die jährliche Rate der beobachteten schweren Asthmaexazerbationsereignisse bei Dupilumab und Placebo vergleichbar. Die Wirksamkeitsergebnisse der VOYAGE-Studie sind in Tabelle 18 dargestellt.
• +Tabelle 18: Rate schwerer Exazerbationen, mittlere Veränderung der FEV1 gegenüber Baseline
• -Langzeit-Verlängerungsstudie (Excursion)
• +Langzeit-Verlängerungsstudie (EXCURSION)
• -Die demografischen Angaben und Baseline-Charakteristika für diese 2 Studien sind in der nachfolgenden Tabelle 18 dargestellt.
• -Tabelle 18: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika in den CRSwNP-Studien
• +Die demografischen Angaben und Baseline-Charakteristika für diese 2 Studien sind in der nachfolgenden Tabelle 19 dargestellt.
• +Tabelle 19: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika in den CRSwNP-Studien
• -Die Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der CRSwNP-Studien sind in der nachfolgenden Tabelle 19 dargestellt.
• -Tabelle 19: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte in den CRSwNP-Studien
• +Die Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der CRSwNP-Studien sind in der nachfolgenden Tabelle 20 dargestellt.
• +Tabelle 20: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte in den CRSwNP-Studien
• -Die Ergebnisse der SINUS-52-Studie in Woche 52 sind in der nachfolgenden Tabelle 20 dargestellt.
• -Tabelle 20: Ergebnisse zur Wirksamkeit in Woche 52 der SINUS-52-Studie
• +Die Ergebnisse der SINUS-52-Studie in Woche 52 sind in der nachfolgenden Tabelle 21 dargestellt.
• +Tabelle 21: Ergebnisse zur Wirksamkeit in Woche 52 der SINUS-52-Studie
• -Die Wirksamkeitsergebnisse für PRIME und PRIME2 sind in Tabelle 21 dargestellt.
• -Tabelle 21: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte in den Studien PRIME und PRIME2
• +Die Wirksamkeitsergebnisse für PRIME und PRIME2 sind in Tabelle 22 dargestellt.
• +Tabelle 22: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte in den Studien PRIME und PRIME2
• -5) Klinische Wirksamkeit bei Erwachsenen und Jugendlichen mit eosinophiler Ösophagitis
• -Das Entwicklungsprogramm zu eosinophiler Ösophagitis beinhaltete einen dreiteiligen Prüfplan (TREET), der aus zwei separat randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten Parallelgruppenstudien von 24-wöchiger Dauer (TREET Teil A und TREET Teil B) mit erwachsenen und jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren bestand, wobei Patienten mit einem Gewicht unter 40 kg ausgeschlossen waren. In beiden Teilen waren alle Patienten PPI-refraktär, da bei ihnen nach einer mindestens 8-wöchigen Behandlung mit einem hochdosierten Protonenpumpenhemmer (PPI) entweder vor oder während des Screeningzeitraums die Anzahl der intraepithelialen Eosinophilen (eos) ≥15 pro hochauflösendes Gesichtsfeld (high-power field, hpf) betragen musste. Die Patienten mussten zudem einen Score im Dysphagie-Symptom-Fragebogen (Dysphagia Symptom Questionnaire, DSQ) von ≥10 auf einer Skala von 0 bis 84 aufweisen. Die Patienten wurden stratifiziert anhand ihres Alters zum Zeitpunkt des Screenings (12 bis 17 Jahre versus 18 Jahre und älter) und der Anwendung von PPI zum Zeitpunkt der Randomisierung. TREET Teil A wurde zuerst durchgeführt. Mit TREET Teil B wurde begonnen, nachdem die Aufnahme in TREET Teil A abgeschlossen war. Patienten, welche den 24-wöchigen, doppelblinden Behandlungszeitraum in Teil A oder B durchlaufen hatten, erhielten die Möglichkeit, an einer 28-wöchigen Verlängerungsstudie (TREET Teil C) mit aktiver Behandlung teilzunehmen.
• +5) Eosinophile Ösophagitis (EoE)
• +Klinische Wirksamkeit bei Erwachsenen und Jugendlichen mit EoE
• +Das Entwicklungsprogramm zu eosinophiler Ösophagitis beinhaltete einen dreiteiligen Prüfplan über 52 Wochen (TREET), der aus zwei separat randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten Parallelgruppenstudien von 24-wöchiger Dauer (TREET Teil A und TREET Teil B), gefolgt von einer 28-wöchigen Verlängerungsstudie mit aktiver Behandlung (TREET Teil C) mit erwachsenen und jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren bestand, wobei Patienten mit einem Gewicht unter 40 kg ausgeschlossen waren. Alle Patienten PPI-refraktär, da bei ihnen nach einer mindestens 8-wöchigen Behandlung mit einem hochdosierten Protonenpumpenhemmer (PPI) entweder vor oder während des Screeningzeitraums die Anzahl der intraepithelialen Eosinophilen (eos) ≥15 pro hochauflösendes Gesichtsfeld (high-power field, hpf) betragen musste. Die Patienten mussten zudem einen Score im Dysphagie-Symptom-Fragebogen (Dysphagia Symptom Questionnaire, DSQ) von ≥10 auf einer Skala von 0 bis 84 aufweisen. Die Patienten wurden stratifiziert anhand ihres Alters zum Zeitpunkt des Screenings (12 bis 17 Jahre versus 18 Jahre und älter) und der Anwendung von PPI zum Zeitpunkt der Randomisierung. TREET Teil A wurde zuerst durchgeführt. Mit TREET Teil B wurde begonnen, nachdem die Aufnahme in TREET Teil A abgeschlossen war. Patienten, welche den 24-wöchigen, doppelblinden Behandlungszeitraum in Teil A oder B durchlaufen hatten, erhielten die Möglichkeit, an einer 28-wöchigen Verlängerungsstudie (TREET Teil C) mit aktiver Behandlung teilzunehmen.
• -Die koprimären Wirksamkeitsendpunkte in beiden Studien waren der Anteil der Patienten mit erreichter histologischer Remission, definiert als maximaler ösophagealer, intraepithelialer Eosinophilen-Wert von ≤6 eos/hpf in Woche 24, sowie die absolute Veränderung des patientenberichteten DSQ-Scores zwischen Baseline und Woche 24. Die sekundären Endpunkte waren unter anderem folgende Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert zu Beginn der Studie: prozentuale Veränderung des maximalen ösophagealen, intraepithelialen Eosinophilen-Werts (eos/hpf), absolute Veränderung des EoE-Scores des histologischen Bewertungssystems EoEHSS (Eosinophilic Esophagitis Histology Scoring System), absolute Veränderung des mittleren Ausmasses (Stage) gemäss EoEHSS, absolute Veränderung des endoskopischen Referenzscores für EoE (EoE-Endoscopic Reference Score, EoE-EREFS) sowie Anteil der Patienten, die einen maximalen ösophagealen, intraepithelialen Eosinophilen-Wert von ≤15 eos/hpf erreichen. Die demografischen Angaben und Baseline-Charakteristika für TREET Teil A und Teil B sind in Tabelle 22 unten dargestellt.
• -Tabelle 22: Demografische Daten und Baseline-Charakteristika (TREET, Teil A und Teil B)
• +Die koprimären Wirksamkeitsendpunkte in beiden Studien waren der Anteil der Patienten mit erreichter histologischer Remission, definiert als maximaler ösophagealer, intraepithelialer Eosinophilen-Wert von ≤6 eos/hpf in Woche 24, sowie die absolute Veränderung des patientenberichteten DSQ-Scores zwischen Baseline und Woche 24. Die sekundären Endpunkte waren unter anderem folgende Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert bei Studieneinschluss: prozentuale Veränderung des maximalen ösophagealen, intraepithelialen Eosinophilen-Werts (eos/hpf), absolute Veränderung des mittleren Schweregrad-Scores (Grade) des histologischen EoE-Bewertungssystems (Eosinophilic Esophagitis Histology Scoring System, EoEHSS), absolute Veränderung des mittleren Ausmass-Scores (Stage) für EoEHSS, absolute Veränderung des für EoE (EoE-Endoscopic Reference Score, EoE-EREFS) sowie Anteil der Patienten, die einen maximalen ösophagealen, intraepithelialen Eosinophilen-Wert von ≤15 eos/hpf erreichen. Die demografischen Angaben und Baseline-Charakteristika für TREET Teil A und Teil B sind in Tabelle 23 unten dargestellt.
• +Tabelle 23: Demografische Daten und Baseline-Charakteristika (TREET, Teil A und Teil B)
• -EoE-Score des histologischen Bewertungssystems (EoEHSS) [0-3a], Mittelwert (SE) 1,3 (0,4) 1,3 (0,4)
• -EoEHSS-Ausmass (Stage Score) [0-3a], Mittelwert (SE) 1,3 (0,4) 1,3 (0,3)
• -Endoskopischer Referenzscore für EoE (EREFS) [0-18a], Mittelwert (SE) 6,3 (2,8) 7,2 (3,2)
• +Schweregrad (Grade Score) (EoEHSS) [0-3a], Mittelwert (SE) 1,3 (0,4) 1,3 (0,4)
• +Ausmass (Stage Score) (EoEHSS) [0-3a], Mittelwert (SE) 1,3 (0,4) 1,3 (0,3)
• +Gesamtscore (EREFS) [0-18a], Mittelwert (SE) 6,3 (2,8) 7,2 (3,2)
• -Die Ergebnisse der TREET.Studien Teil A und Teil B sind in Tabelle 23 unten dargestellt.
• -Tabelle 23: Wirksamkeitsergebnisse von Dupilumab in Woche 24 bei Patienten ab 12 Jahren mit eosinophiler Ösophagitis (TREET Teil A und Teil B)
• +Die Ergebnisse der TREET.Studien Teil A und Teil B sind in Tabelle 24 unten dargestellt.
• +Tabelle 24: Wirksamkeitsergebnisse von Dupilumab in Woche 24 bei Patienten ab 12 Jahren mit eosinophiler Ösophagitis (TREET Teil A und Teil B)
• -Anteil Patienten mit erreichter histologischer Remission (maximaler ösophagealer, intraepithelialaer EOS-Wert ≤6 eos/hpf), n (%) 25 (59,5) 2 (5,1) 55,3 (39,58; 71,04) 47 (58,8) 5 (6,3) 53,5 (41,20; 65,79)
• +Anteil Patienten mit erreichter histologischer Remission (maximaler ösophagealer, intraepithelialer EOS-Wert ≤6 eos/hpf), n (%) 25 (59,5) 2 (5,1) 55,3 (39,58; 71,04) 47 (58,8) 5 (6,3) 53,5 (41,20; 65,79)
• -Absolute Veränderung des EoE-Scores des histologischen Bewertungssystems EoEHSS (EoEHSS) gegenüber Ausgangswert (0-3b), mittlerer LS-Unterschied (SE) -0,76 (0,06) -0,00 (0,06) -0,76 (-0,91; -0,61) -0,83 (0,04) -0,15 (0,05) -0,682 (-0,79; -0,57)
• -Absolute Veränderung des EoE-Stage-Scores in Bezug auf das EoEHSS gegenüber Ausgangswert (0-3b), mittlerer LS-Unterschied (SE) -0,75 (0,06) -0,01 (0,06) -0,74 (-0,88, -0,60) -0,80 (0,04) -0,13 (0,04) -0,672 (-0,78; -0,57)
• -Absolute Veränderung des endoskopischen Referenzscores für EoE (EoE-EREFS) gegenüber Ausgangswert (0-18c), mittlerer LS-Unterschied (SE) -3,2 (0,41) -0,3 (0,41) -2,9 (-3,91; -1,84) -4,5 (0,36) -0,6 (0,38) -3,8 (-4,77; -2,93)
• +Absolute Veränderung des Grade-Scores des EoEHSS (0-3b) gegenüber Ausgangswert, mittlerer LS-Unterschied (SE) -0,76 (0,06) -0,00 (0,06) -0,76 (-0,91; -0,61) -0,83 (0,04) -0,15 (0,05) -0,682 (-0,79; -0,57)
• +Absolute Veränderung des Stage-Scores des EoEHSS (0-3b) gegenüber Ausgangswert, mittlerer LS-Unterschied (SE) -0,75 (0,06) -0,01 (0,06) -0,74 (-0,88, -0,60) -0,80 (0,04) -0,13 (0,04) -0,672 (-0,78; -0,57)
• +Absolute Veränderung des EoE-EREFS (0-18c) gegenüber Ausgangswert, mittlerer LS-Unterschied (SE) -3,2 (0,41) -0,3 (0,41) -2,9 (-3,91; -1,84) -4,5 (0,36) -0,6 (0,38) -3,8 (-4,77; -2,93)
• -a Über zwei Wochen erhobene DSQ-Gesamtscores reichen von 0 bis 84; höhere Scores weisen auf erhöhte Häufigkeit und Schwere von Dysphagie hin.
• +a Über zwei Wochen erhobene DSQ-Gesamtscores reichen von 0 bis 84; höhere Scores weisen auf erhöhte Häufigkeit und höheren Schweregrad von Dysphagie hin.
• -In den Teilen A und B erreichte im Vergleich zu Placebo ein grösserer Anteil an Patienten, denen randomisiert Dupilumab zugewiesen worden war, eine histologische Remission (maximaler ösophagealer, intraepithelialer Eosinophilen-Wert von ≤6 eos/hpf). Der Anteil an Patienten mit histologischer Remission nach 24-wöchiger Behandlung in den Teilen A und B blieb in Teil C über 52 Wochen erhalten.
• +In den Teilen A und B erreichte im Vergleich zu Placebo ein grösserer Anteil an Patienten in der Gruppe, denen randomisiert Dupilumab zugewiesen worden war, eine histologische Remission (maximaler ösophagealer, intraepithelialer Eosinophilen-Wert von ≤6 eos/hpf). Der Anteil an Patienten mit histologischer Remission nach 24-wöchiger Behandlung in den Teilen A und B blieb in Teil C über 52 Wochen erhalten.
• +Klinische Wirksamkeit bei Kindern im Alter von 1 bis 11 Jahren mit EoE und einem Körpergewicht von mindestens 15 kg
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab wurden in einer zweiteiligen Studie (EoE KIDS Teil A und Teil B) bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 11 Jahren mit EoE untersucht. Alle in die Studie aufgenommenen Patienten hatten zuvor auf eine konventionelle medikamentöse Therapie (Protonenpumpenhemmer) nicht angesprochen, bei 77 % der Patienten wurde ein anderes herkömmliches Medikament (orale topische Kortikosteroide) vor Studieneinschluss angewendet und 54 % der Patienten waren unzureichend mit oralen topischen Kortikosteroiden kontrolliert oder vertrugen diese nicht oder für sie kam eine solche Therapie nicht in Betracht. Bei den Patienten, die für die Studie geeignet waren, betrug die Anzahl der intraepithelialen Eosinophilen (eos) ≥15 pro hochauflösendes Gesichtsfeld (high-power field, hpf) trotz Behandlung mit hochdosierten Protonenpumpenhemmer (PPI) vor oder während des Screeningzeitraums und zeigten vorher Anzeichen und Symptome von EoE. Teil A war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebokontrollierte Parallelgruppenstudievon 16-wöchiger Dauer. Teil B war eine Verlängerungsstudie mit aktiver Behandlung, bei der die Dosierungsschemata von Dupilumab zusätzlich über 36 Wochen untersucht wurden.
• +Bei Teil A wurde Dupilumab im Vergleich zu einem Placebo entsprechend den Dosierungsschemata nach dem Körpergewicht ≥15 bis < 30 kg (200 mg alle zwei Wochen) und ≥30 bis < 60 kg (300 mg alle zwei Wochen) untersucht. Das Dosierungsschema von Dupilumab wurde für pädiatrische Patienten im Alter von 1 bis 11 Jahren und einem Körpergewicht von ≥40 kg (300 mg wöchentlich) auf der Grundlage von Simulationen mit einem populationspharmakokinetischen Modell festgelegt, um die Expositionen für Erwachsene und pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit EoE einzuhalten, die 300 mg wöchentlich erhielten und bei denen eine histologische symptomatische Wirksamkeit beobachtet worden war (siehe «Klinische Wirksamkeit → Pädiatrische Population» und «Pharmakokinetik»).
• +Insgesamt wurden 61 Patienten in Teil A aufgenommen. Das mittlere Alter lag bei 8 Jahren (1 bis 11 Jahren), das mittlere Gewicht bei 27,9 kg, 75,4 % der Patienten waren Männer, 85,2 % Weisse, 11,5 % Schwarze 1,6 % Asiaten. Insgesamt 59 Patienten von Teil A nahmen an Teil B teil. Die meisten Patienten erhielten zuvor orale topische Kortikosteroide (OTK) zur Behandlung von EoE (51 Patienten von 61; 83,6 %) und 34,4 % berichteten, dass OTK zuvor bei EoE wirksam gewesen waren. Zu Studienbeginn lag der mittlere maximale ösophageale, intraepitheliale Eosinophilen-Wert bei 97,7 (48,24) bzw. 82,2 (36,14) in den Dupilumab- und Placebo-Gruppen.
• +Primärer Endpunkt der Wirksamkeit in Teil A war der Anteil der Patienten mit erreichter histologischer Remission, die anhand eines maximalen ösophagealen, intraepithelialen Eosinophilen-Werts von ≤6 eos/hpf in der Woche 16 angeben wurde. Sekundäre Beurteilungskriterien waren der Anteil der Patienten mit erreichtem ösophagealen, intraepithelialen Eosinophilen-Wert von < 15 eos/hpf und die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert: ösophagealer, intraepithelialer Eosinophilen-Wert (eos/hpf), absolute Veränderung der mittleren Veränderung des mittleren Schweregrad-Scores (Grade) des EoE-Bewertungssystems des histologischen EoE (Eosinophilic Esophagitis Histology Scoring System, EoEHSS), absolute Veränderung des mittleren Ausmass-Scores (Stade) des EoEHSS und absolute Veränderung des endoskopischen Referenzscores für EoE (EoE-Endoscopic Reference Score, EoE-EREFS). Die Auswirkung auf Anzeichen von EoE wurde mit Hilfe der beobachterberichteten Ergebnisse gemessen; anhand des von den Pflegepersonen ausgefüllten pädiatrischen Fragebogens zu Anzeichen/Symptomen von EoE (Pediatric EoE Sign/Symptom Questionnaire-Caregiver, PESQ-C) wurde der Anteil an Tagen mit einer oder mehreren Anzeichen von EoE und anhand des pädiatrischen Scores der Symptome von eosinophiler Ösophagitis (Pediatric Eosinophilic Esophagitis Symptom Score, PEESS) wurde die Häufigkeit und Schwere der Anzeichen von EoE bewertet.
• +Die Wirksamkeitsergebnisse in Teil A sind unten und in Tabelle 25 aufgeführt.
• +Tabelle 25: Ergebnisse der Wirksamkeit von Dupilumab in Woche 16 bei Patienten im Alter von 1 bis 11 Jahren mit eosinophiler Ösophagitis und einem Gewicht von mindestens 15 kg (EoE KIDS, Teil A)
• + Dupilumaba N=32 Placebo N=29 Unterschied zu Placebo (95 % IC)
• +Primärer Endpunkt
• +Anteil der Patienten mit erreichter histologischen Remission (maximalem ösophagealen, intraepithelialen Eosinophilen-Wert von ≤6 eos/hpf), n (%)b 21 (65,6) 1 (3,4) 62,0 (44,00; 79,95)
• +Sekundärer Endpunkt
• +Anteil der Patienten mit erreichtem maximalen ösophagealen, intraepithelialen Eosinophilen-Wert von < 15 eos/hpf), n (%)b 26 (81,3) 1 (3,4) 78,0 (63,10; 92,86)
• +Prozentuale Veränderung des maximalen ösophagealen, intraepithelialen Eosinophilen-Werts gegenüber Baseline (eos/hpf), mittlere LS-Veränderung (SE)c -83,99 (13,25) 20,42 (13,67) -104,41 (-142,06; -66,75)
• +Absolute Veränderung des Schweregrad-Scores (0-3d) bei EoEHSS gegenüber Baseline, mittlere LS-Veränderung (SE) -0,907 (0,05) -0,010 (0,05) -0,897 (-1,04; -0,75)
• +Absolute Veränderung des Ausmass-Scores (0-3d) bei EoEHSS gegenüber Baseline, mittlere LS-Veränderung (SE) -0,874 (0,05) -0,002 (0,05) -0,871 (-1,01; -0,73)
• +Absolute Veränderung des EoE-EREFS (0-18e) gegenüber Baseline, mittlere LS-Veränderung (SE) -3,6 (0,42) 0,0 (0,46) -3,6 (-4,89; -2,40)
• +
• +a Dupixent wurde gemäss den progressiven Dosierungsschemata nach Körpergewicht bewertet: ≥15 bis < 30 kg (200 mg alle zwei Wochen) und ≥30 à < 60 kg (300 mg alle zwei Wochen).
• +b Für die histologische Remission wurde der prozentuale Unterschied mit Hilfe der Mantel-Haenszel-Methode unter Berücksichtigung der Gewichtsgruppe bei Studieneinschluss (≥15 bis < 30 kg und ≥30 bis < 60 kg) geschätzt.
• +c Der Unterschied bei der absoluten oder prozentualen Veränderung wurde mit Hilfe des ANCOVA-Modells unter Verwendung der Messung zu Studienbeginn als Kovariate und der Behandlung und der Gewichtsgruppe zu Studienbeginn (≥15 bis < 30 kg und ≥30 bis < 60 kg) als feste Faktoren geschätzt.
• +d Die EoEHSS-Scores reichen von 0 bis 3; höhere Scores weisen auf höheren Schweregrad und grösseres Ausmass der histologischen Veränderungen hin. Die mittleren EoEHSS-Schweregrad-Scores bei Studienbeginn betrugen 1,35 (0,42) und 1,30 (0,37) in den Dupilumab- bzw. Placebo-Gruppen und die mittleren EoEHSS-Ausmass-Scores zu Studienbeginn betrugen 1,31 (0,32) und 1,33 (0,37) in den Dupilumab- bzw. Placebo-Gruppen.
• +e Die EoE-EREFS-Gesamtscores reichen von 0 bis 18; höhere Scores weisen auf endoskopische Beobachtungen von schwererwiegenden entzündlichen Vorgängen und Remodeling hin.
• +Im Teil B erreichten 17 der 32 Patienten, die mit Dupilumab in Teil A und B behandelt wurden, und 8 der 15 Patienten, die mit Placebo in Teil A und mit Dupilumab in Teil B behandelt wurden, die histologische Remission in Woche 52.
• +Eine Verbesserung des Anteils der Tage mit einem oder mehreren Anzeichen von EoE (nach PESQ-C) wurde bei den Studienteilnehmernbeobachtet, die mit Dupilumab behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo nach 16-wöchiger Behandlung in Teil A.
• +6) Klinische Wirksamkeit bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD)
• +Das Entwicklungsprogramm zur chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) umfasste zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebokontrollierte Parallelgruppenstudien (BOREAS und NOTUS) mit einer Behandlungsdauer von 52 Wochen, die insgesamt 1874 erwachsene COPD-Patienten umfassten, um Dupilumab als Add-on-Erhaltungstherapie zu untersuchen. Die beiden Studien schlossen Patienten ein, die eine COPD-Diagnose mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung des Luftstroms aufwiesen (FEV1/FVC-Verhältnis nach Gabe eines Bronchodilatators < 0,7 und FEV1 nach Gabe eines Bronchodilatators von 30 % bis 70 % des vorhergesagten Wertes), chronisch produktivem Husten über mindestens 3 Monate im Vorjahr sowie eine minimale Blut-Eosinophilenzahl von 300 Zellen/µL bei Aufnahme in die Studie aufwiesen. Die Patienten waren nicht kontrolliert bei einem Dyspnoe-Score des Medical Research Council (MRC) ≥2 (Skala 0–4) und hatten mindestens zwei mittelschwere oder eine schwere Exazerbation im Vorjahr trotz einer Dreifach-Erhaltungstherapie, bestehend aus einem langwirksamen Muskarin-Antagonisten (long-acting muscarinic antagonist, LAMA), einem langwirksamen Beta-Agonisten (long-acting beta agonist, LABA) und einem inhalativen Kortikosteroid (ICS). Die Patienten durften eine Erhaltungstherapie bestehend aus LAMA und LABA erhalten, wenn ICS kontraindiziert war. Exazerbationen wurden als mittelschwer definiert, wenn eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden und/oder Antibiotika erforderlich war; oder als schwer, wenn sie eine Krankenhausbehandlung oder eine Beobachtung von mehr als 24 Stunden in einer Notfallstation oder Akutpflegeeinrichtung erforderten.
• +In beiden Studien wurden die Patienten randomisiert und erhielten über einen Zeitraum von 52 Wochen zusätzlich zur bestehenden Erhaltungstherapie entweder Dupilumab 300 mg alle zwei Wochen (Q2W) oder Placebo. In beiden Studien war der primäre Endpunkt die annualisierte Rate mittelschwerer oder schwerer COPD-Exazerbationen während des 52-wöchigen Behandlungszeitraums. Die sekundären Endpunkte umfassten Veränderungen des FEV1 vor Bronchodilatation zwischen Baseline und Woche 12 und 52, sowohl in der Gesamtpopulation als auch in der Subgruppe der Patienten mit einem initialen FeNO ≥20 ppb, Veränderungen des St. Georges-Gesamtscores (St. George's Respiratory Questionnaire, SGRQ) in Woche 52 gegenüber Baseline und die annualisierte Rate mittelschwerer oder schwerer COPD-Exazerbationen in der Subgruppe der Patienten mit einem initialen FeNO ≥20 ppb während des 52-wöchigen Behandlungszeitraums.
• +Die demografischen Daten und Baseline-Charakteristika der Studien BOREAS und NOTUS sind in Tabelle 26 dargestellt.
• +Tabelle 26: Demografische Daten und Baseline-Charakteristika (BOREAS und NOTUS)
• +Parameter BOREAS (n = 939) NOTUS (n = 935)
• +Mittleres Alter (Jahre) (± SD) 65,1 (8,1) 65,0 (8,3)
• +Männlich (%) 66,0 67,6
• +Kaukasische Patienten (%) 84,1 89,6
• +·Mittlere Raucheranamnese (Packungsjahre) (± SD) 40,5 (23,4) 40,3 (27,2)
• +Aktive Raucher (%) 30 29,5
• +Emphysem (%) 32,6 30,4
• +Mittlere COPD-Dauer (Jahre) (± SD) 8,8 (6,0) 9,3 (6,4)
• +Mittlere Anzahl mittelschwerera oder schwererb Exazerbationen im Vorjahr (± SD) 2,3 (1,0) 2,1 (0,9)
• +Mittlere Anzahl schwerer Exazerbationenb im Vorjahr (± SD) 0,3 (0,7) 0,3 (0,6)
• +COPD-Erhaltungstherapie bei Baseline: ICS/LAMA/LABA (%) 97,6 98,8
• +Mittleres FEV1/FVC-Verhältnis nach Bronchodilatation (± SD) 0,49 (0,12) 0,50 (0,12)
• +Mittlerer FEV1-Wert (l) vor Bronchodilatation (± SD) 1,30 (0,46) 1,36 (0,50)
• +Mittlerer FEV1-Wert (l) nach Bronchodilatation (± SD) 1,40 (0,47) 1,45 (0,49)
• +Mittlerer Prozentsatz des vorhergesagten FEV1 nach Bronchodilatation (%) (± SD) 50,6 (13,1) 50,1 (12,6)
• +Mittlerer SGRQ-Gesamtscore (± SD) 48,4 (17,4) 51,5 (17,0)
• +Mittlerer E-RS:COPD-Gesamtscore (± SD) 12,9 (7,1) 13,3 (7,0)
• +Mittlerer BODE-Index-Score (± SD) 4,1 (1,7) 4,0 (1,6)
• +Mittlerer FeNO-Wert ppb (± SD) 24,3 (22,4) 24,6 (26,0)
• +Mittlere Eosinophilenzahl im Blut bei Baseline (Zellen/µl) (± SD) 401 (298) 407 (336)
• +
• +ICS = inhalatives Kortikosteroid; LAMA = langwirksamer Muskarin-Antagonist; LABA = langwirksamer Beta-Agonist, FEV1 = forciertes exspiratorisches Volumen pro Sekunde; FVC = forcierte Vitalkapazität; FeNO = fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid; BODE = Körpermassenindex, Atemwegsobstruktion, Dyspnoe, Kapazität bei Belastung (body-mass index, airflow obstruction, dyspnea, exercise capacity, BODE) a Exazerbationen, die mit systemischen Kortikosteroiden und/oder Antibiotika behandelt wurden
• +b Exazerbationen, die einen Krankenausaufenthalt oder eine Überwachung von mehr als 24 Stunden in einer Notfallstation oder Akutpflegeeinrichtung erforderten
• +Exazerbationen
• +In beiden Studien zeigte Dupilumab gegenüber Placebo eine statistisch signifikante Senkung der annualisierten Rate mittelschwerer oder schwerer COPD-Exazerbationen, wenn es mit der Erhaltungstherapie kombiniert wurde (siehe Tabelle 27).
• +Tabelle 27: Annualisierte Rate mittelschwerera oder schwererb COPD-Exazerbationen in den Studien BOREAS und NOTUS
• +Studie Behandlung (n) Rate (Exazerbationen/Jahr) Relatives Risiko vs. Placebo (95-%-KI) Senkung der Exazerbationsrate vs. Placebo (%)
• +Primärer Endpunkt: Mittelschwerea oder schwereb COPD-Exazerbationen
• +BOREAS DUPIXENT 300 mg alle 2 Wochen (n = 468) 0,78 0,705 (0.581, 0.857)c 30 %
• +Placebo (n = 471) 1,10
• +NOTUS DUPIXENT 300 mg alle 2 Wochen (n= 470) 0,86 0,664 (0.535, 0.823)d 34 %
• +Placebo (n = 465) 1,30
• +Gepoolte Komponente des primären Endpunktese: Schwere COPD-Exazerbationen
• +BOREAS und NOTUS DUPIXENT 300 mg alle 2 Wochen (n = 938) 0,08 0,674 (0,438 - 1,037) 33 %
• +Placebo (n = 936) 0,12
• +
• +a Exazerbationen, die mit systemischen Kortikosteroiden und/oder Antibiotika behandelt wurden
• +b Exazerbationen, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine Beobachtung für > 24 Stunden in einer Notfallstation/Akutpflegeeinrichtung erforderten oder zum Tod führten
• +c p-Wert = 0,0005
• +d p-Wert = 0,0002
• +e Die Analyse des Komponenten des primären Endpunktes wurde nicht an die Multiplizität angepasst
• +In beiden Studien war die über 52 Wochen beobachtete kumulierte mittlere Anzahl mittelschwerer oder schwerer Exazerbationen bei mit Dupilumab behandelten Patienten niedriger im Vergleich zu Placebo (siehe Abbildungen 17 und 18).
• +Abbildung 17: Kumulierte mittlere Anzahl mittelschwerer oder schwerer COPD-Exazerbationen über 52 Wochen in der BOREAS-Studie
• +(image)
• +Abbildung 18: Kumulierte mittlere Anzahl mittelschwerer oder schwerer COPD-Exazerbationen über 52 Wochen in der NOTUS-Studie
• +(image)
• +Die Zeitspanne bis zum Auftreten der ersten mittelschweren oder schweren COPD-Exazerbation war bei Patienten unter Dupilumab gegenüber Patienten, die in der BOREAS-Studie Placebo erhielten, verlängert (RR: 0,80; 95-%- KI: 0,66; 0,98) und NOTUS (RR: 0,71; 95-%-KI: 0,57; 0,889).
• +In der Subgruppenanalyse von Patienten mit einem erhöhten initialen FeNO bei Baseline (≥20 ppb) in BOREAS (n=383) reduzierte die Behandlung mit Dupilumab die annualisierte Rate mittelschwerer oder schwerer COPD-Exazerbationen im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant (RR: 0,625; 95-%-KI: 0,45, 0,869; p = 0,005). In der NOTUS-Studie zeigte die Behandlung mit Dupilumab eine nominal signifikante Reduktion der annualisierten Rate mittelschwerer oder schwerer COPD-Exazerbationen in der Subgruppe der Patienten mit einem erhöhten FeNO (≥20 ppb) bei Baseline (n = 355) im Vergleich zu Placebo (RR: 0,47; 95-%-KI: 0,33, 0,68).
• +Eine Senkung der annualisierten Rate mittelschwerer oder schwerer COPD-Exazerbationen wurde in allen vordefinierten Subgruppen beobachtet, einschliesslich Alter, Geschlecht, ethnischer Herkunft, Raucherstatus, Eosinophilenzahl im Blut, Anzahl der Exazerbationen im Vorjahr (≤2, 3 und ≥4), hochdosiertem ICS bei Baseline und prozentualem Anteil des vorhergesagten FEV1 nach Bronchodilatation bei Baseline (< 50 %, ≥50 %). Bei Patienten mit Emphysem stimmte die Senkung der Rate mittelschwerer oder schwerer Exazerbationen mit der Gesamtpopulation überein.
• +Lungenfunktion
• +In beiden Studien zeigte Dupilumab in Kombination mit einer Erhaltungstherapie eine statistisch signifikante Verbesserung des FEV1 vor Bronchodilatation in Wochen 12 und 52 im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 28). Bei mit Dupilumab behandelten Patienten wurden gegenüber Placebo bereits ab Woche 2 (BOREAS) (erste Beurteilung) und ab Woche 4 (NOTUS) grössere Verbesserungen der Lungenfunktion beobachtet (mittlere LS-Veränderung des FEV1 vor Bronchodilatation gegenüber Baseline) und blieben bis Woche 52 erhalten.
• +In der BOREAS-Studie wurden bei Behandlung mit Dupilumab gegenüber Placebo schnelle Verbesserungen des FEV1 nach Bronchodilatation, des FEV1/FVC-Verhältnisses nach Bronchodilatation und der FVC vor Bronchodilatation bereits in Woche 2 (erste Beurteilung) beobachtet und bis Woche 52 beibehalten. In der NOTUS-Studie wurden bei Behandlung mit Dupilumab gegenüber Placebo schnelle Verbesserungen des FEV1 nach Bronchodilatation und des FEV1/FVC-Verhältnisses nach Bronchodilatation in Woche 8 bzw. Woche 2 beobachtet und blieben bis Woche 52 erhalten.
• +Tabelle 28: Mittlere Veränderung der Lungenfunktionsendpunkte gegenüber Baseline in BOREAS und NOTUS
• + BOREAS NOTUS
• + Dupilumab (n = 468) Placebo (n = 471) Differenz (95-%-KI) Dupilumab vs. Placebo Dupilumab (n = 470) Placebo (n = 465) Differenz (95-%-KI) Dupilumab vs. Placebo
• +Mittlere LS-Veränderung des FEV1 vor Bronchodilatation in Woche 12 gegenüber Baseline (SE) 0,160 (0,018) 0,077 (0,018) 0,083 (0,042 - 0,125)a 0,139 (0,017) 0,057 (0,017) 0,082 (0,040 - 0,124)f
• +Mittlere LS-Veränderung des FEV1 vor Bronchodilatation in Woche 52 gegenüber Baseline (SE)k 0,153 (0,019) 0,070 (0,019) 0,083 (0,038 - 0,128)b 0,115 (0,021) 0,054 (0,020) 0,062 (0,011 - 0,113)g
• +Mittlere LS-Veränderung des FEV1 nach Bronchodilatation in Woche 12 gegenüber Baseline (SE) 0,156 (0,018) 0,084 (0,018) 0,072 (0,030 - 0,115)c 0,136 (0,020) 0,064 (0,020) 0,072 (0,023 - 0,121)h
• +Mittlere LS-Veränderung des FEV1/FVC-Verhältnisses nach Bronchodilatation in Woche 12 gegenüber Baseline (SE) 0,037 (0,004) 0,023 (0,004) 0,014 (0,005 - 0,023)d 0,030 (0,004) 0,013 (0,004) 0,017 (0,006 - 0,028)i
• +Mittlere LS-Veränderung des FVC vor Bronchodilatation in Woche 12 gegenüber Baseline (SE) 0,098 (0,022) 0,029 (0,022) 0,069 (0,016 - 0,121)e 0,083 (0,024) 0,018 (0,024) 0,066 (0,005 - 0,126)j
• +
• +LS = kleinste Quadrate, SE = Standardfehler, FEV1 = forciertes exspiratorisches Volumen, CVF = forcierte Vitalkapazität
• +ap-Wert < 0,0001; bp-Wert = 0,0003 (alle statistisch signifikant gegenüber Placebo mit Anpassung an die Multiplizität);
• +cnominaler p-Wert = 0,0010; dnominaler p-Wert= 0,0016; enominaler p-Wert = 0,0103;
• +fnominaler p-Wert = 0,0001; gnominaler p-Wert = 0,0182 (alle statistisch signifikant gegenüber Placebo mit Anpassung an die Multiplizität);
• +hnominaler p-Wert = 0,0042; inominaler p-Wert = 0,0020; jnominaler p-Wert = 0,0327;
• +kWirksamkeitsergebnisse für die mittlere Veränderung des FEV1 vor Bronchodilatation in Woche 52 gegenüber Baseline für 721 von 935 Patienten, die den 52-wöchigen Behandlungszeitraum abgeschlossen haben oder die Studie zum Zeitpunkt der Datenanalyse abgebrochen hatten.
• +In der Subgruppenanalyse der Patienten mit erhöhtem FeNO (≥20 ppb) bei Baseline verbesserte die Behandlung mit Dupilumab in der BOREAS-Studie (n = 383) den FEV1-Wert vor Bronchodilatation gegenüber Baseline in Woche 12 statistisch signifikant (mittlere LS-Veränderung: 0,232 Dupilumab vs. 0,108 Placebo; mittlere LS-Differenz: 0,124 [95-%-KI: 0,045, 0,203]; p = 0,002) und Woche 52 (mittlere LS-Veränderung: 0,247 Dupilumab vs. 0,120 Placebo; mittlere LS-Differenz: 0,127 [95-%-KI: 0,042, 0,212]; p = 0,003) gegenüber Placebo. In der NOTUS-Studie wurde eine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber Baseline in der Subgruppe der Patienten unter Dupilumab mit erhöhtem FeNO (≥20 ppb) bei Baseline in Woche 12 beobachtet (n = 355; mittlere LS-Veränderung: 0,221 Dupilumab vs. 0,081 Placebo; mittlere LS-Differenz: 0,141 [95-%-KI: 0,058–0,223]; p = 0,001).
• +Die Behandlung mit Dupilumab verbesserte in der NOTUS-Studie den FEV1-Wert vor Bronchodilatation in Woche 52 in der Subgruppe der Patienten mit erhöhtem FeNO (≥20 ppb) bei Baseline gegenüber Placebo (n = 264; mittlere LS-Veränderung: 0,176 Dupilumab vs. 0,095 Placebo; mittlere LS-Differenz: 0,081 [95-%-KI: -0,019; 0,181]), erreichte jedoch keine statistische Signifikanz.
• +Verbesserungen der Lungenfunktion, gemessen anhand des FEV1 vor Bronchodilatation, wurden in allen vordefinierten Subgruppen beobachtet, einschliesslich Alter, Geschlecht, ethnischer Herkunft, Raucherstatus, Eosinophilenzahl im Blut, Anzahl der Exazerbationen im Vorjahr (≤2, 3 und ≥4), hochdosiertem ICS bei Baseline und prozentualem Anteil des vorhergesagten FEV1 nach Bronchodilatation bei Baseline (< 50 %, ≥50 %). Bei Patienten mit Emphysem stimmte die Verbesserung der Lungenfunktion, gemessen anhand des FEV1 vor Bronchodilatation, mit der Gesamtpopulation überein.
• +Patientenberichtete Ergebnisse
• +In beiden Studien wurde die gesundheitsbezogene Lebensqualität anhand der mittleren LS-Veränderung des St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ)-Gesamtscores in Woche 52 gemessen. In der BOREAS-Studie wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des SGRQ-Gesamtscores bei mit Dupilumab behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo beobachtet (mittlere LS-Veränderung: -9,73 Dupilumab vs. -6,37 Placebo; mittlere LS-Differenz: -3,36 [95-%-KI: -5,46, -1,27]; p = 0,002). In der NOTUS-Studie verbesserte Dupilumab den SGRQ-Gesamtscore in Woche 52 im Vergleich zu Placebo nominal (mittlere LS-Veränderung: -9,82 bei Dupilumab vs. -6,44 Placebo; mittlere LS-Differenz: -3,37; [95-%-KI: -5,81, -0,93]; p = 0,007).
• +
• -In der Studie AD-1434 wurden keine neuen Sicherheitserkenntnisse gefunden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In der Studie AD-1434 wurden keine neuen Sicherheitserkenntnisse gefunden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Eosinophile Ösophagitis (EoE)
• +Insgesamt 71 pädiatrische Patienten im Alter von 1 bis 11 Jahren erhielten Dupilumab 100 mg alle zwei Wochen, 200 mg alle zwei Wochen, 300 mg alle zwei Wochen bzw. ein Placebo über 16 Wochen (EoE KIDS Teil A). Davon erhielten 37 Patienten, die mit Dupilumab inTeil A behandelt wurden, eine zusätzliche 36-wöchige Behandlung nach den Dosierungsschemata für Dupilumab (EoE KIDS Teil B). Die Verwendung von Dupilumab bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 11 Jahren mit EoE, die 300 mg wöchentlich (≥40 kg) erhielten, sowie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit einem Körpergewicht von < 40 kg, die die gleiche Dosis nach Gewicht wie die pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 11 Jahren erhielten, stützt sich ebenfalls auf eine Analyse populationspharmakokinetischer Daten (siehe «Pharmakokinetik»). Die Sicherheit der Anwendung und Wirksamkeit von Dupilumab bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten war vergleichbar.
• -Die Pharmakokinetik von Dupilumab ist bei Patienten mit atopischer Dermatitis, Asthma, CRSwNP, PN und eosinophiler Ösophagitis vergleichbar.
• +Die Pharmakokinetik von Dupilumab ist bei Patienten mit atopischer Dermatitis, Asthma, CRSwNP, PN, eosinophiler Ösophagitis und COPD vergleichbar.
• -In den klinischen Studien lagen die mittleren minimalen Serumkonzentrationen im Steady State (± SD) bei einer Dosis von 300 mg alle zwei Wochen zwischen 60,3 ± 35,1 µg/ml und 81,5 ± 43,9 μg/ml, bei einer Dosis von 300 mg einmal wöchentlich zwischen 172 ± 76,6 µg/ml und 195 ± 71,7 µg/ml und bei einer Dosis von 200 mg alle zwei Wochen zwischen 29,2 ± 18,7 und 36,5 ± 22,2 µg/ml.
• +In den klinischen Studien lagen die mittleren minimalen Serumkonzentrationen im Steady State (± SD) bei einer Dosis von 300 mg alle zwei Wochen zwischen 55,3 ± 34,3 µg/ml und 81,5 ± 43,9 μg/ml, bei einer Dosis von 300 mg einmal wöchentlich zwischen 172 ± 76,6 µg/ml und 195 ± 71,7 µg/ml und bei einer Dosis von 200 mg alle zwei Wochen zwischen 29,2 ± 18,7 und 36,5 ± 22,2 µg/ml.
• -Insgesamt 35 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit eosinophiler Ösophagitis und einem Körpergewicht von ≥40 kg wurden in die TREET-Studien Teil A und Teil B aufgenommen und erhielten eine wöchentliche Dosis (QW) von 300 mg. Die mittlere Steady-State-Minimalkonzentration ± SE von Dupilumab betrug 227 ± 95,3 µg/ml.
• +Insgesamt 35 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit eosinophiler Ösophagitis und einem Körpergewicht von ≥40 kg wurden in die TREET-Studien Teil A und Teil B aufgenommen und erhielten eine wöchentliche Dosis (QW) von 300 mg. Die mittleren Steady-State-Restkonzentrationen ± SE von Dupilumab betrug 227 ± 95,3 µg/ml.
• +In einer klinischen Studie (EoE KIDS Teil A) wurde die Pharmakokinetik von Dupilumab an 36 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 11 Jahren mit EoE untersucht. Der mittlere ± ET der Restkonzentrationen von Dupilumab bei gut eingestellten Patienten, die Dupilumab 200 mg alle zwei Wochen (≥15 bis < 30 kg) bzw. 300 mg alle zwei Wochen (≥30 bis < 60 kg) erhielten, betrug 164 ± 73,9 µg/ml bzw. 157 ± 44,9 µg/ml.
• +Folgende Simulationen wurden bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 11 Jahren mit einem populationspharmakokinetischen Modell durchgeführt, um die Restkonzentrationen von Dupilumab im gut eingestellten Zustand vorauszuberechnen: ≥15 bis < 30 kg (200 mg alle zwei Wochen) (170 ± 76 µg/ml); ≥30 bis < 40 kg (300 mg alle zwei Wochen) (157 ± 61 µg/ml); oder ≥40 kg (300 mg wöchentlich) (275 ± 99 µg/ml). Die Restkonzentrationen im gut eingestellten Zustand wurden ebenfalls bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit einem Gewicht von ≥30 bis < 40 kg, die 300 mg alle zwei Wochen (159 ± 61 μg/ml) erhielten, simuliert.
• +Chronisch obstruktive Lungenerkrankung
• +COPD tritt bei Kindern normalerweise nicht auf. Die Pharmakokinetik von Dupilumab bei Kindern (< 18 Jahre) mit COPD wurde nicht untersucht.
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe (einschliesslich der Kriterien zur Evaluation der Sicherheitspharmakologie) lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Mutagenität
• -
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe (einschliesslich der Sicherheitspharmakologie) lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Kanzerogenität
• -Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit Dupilumab durchgeführt. Sowohl die Bewertung der vorliegenden Nachweise zur IL-4Rα-Inhibition als auch die tierexperimentellen Toxikologiedaten mit Surrogat-Antikörpern lieferten keine Hinweise auf ein erhöhtes Kanzerogenitätspotenzial von Dupilumab.
• -Reproduktionstoxizität
• -Während einer Reproduktionstoxizitätsstudie, die an Affen durchgeführt wurde, wurde ein affenspezifischer IL-4Rα-Surrogat-Antikörper verwendet. Bei Dosierungen, die IL-4Rα saturieren, wurden hierbei keine fetalen Fehlbildungen beobachtet.
• -Eine erweiterte prä- und postnatale Entwicklungsstudie ergab keine Nebenwirkungen bei Muttertieren oder deren Jungen bis sechs Monate nach der Geburt.
• -Fertilitätsstudien bei männlichen und weiblichen Mäusen, in denen ein Surrogat-Antikörper gegen IL-4Rα verwendet wurde, zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität.
• +Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Dupilumab durchgeführt. Sowohl die Bewertung der vorliegenden Informationen zur Inhibition der IL-4Rα-Rezeptoren als auch die tierexperimentellen Toxikologiedaten mit Surrogat-Antikörpern lieferten keine Hinweise auf ein erhöhtes Krebspotenzial von Dupilumab.
• +Während einer Reproduktionsstudie, die an Affen durchgeführt wurde, wurde ein affenspezifischer Surrogat-Antikörper des IL-4Rα-Rezeptors verwendet. Bei Dosierungen, die den IL-4Rα-Rezeptor saturierten, wurden hierbei keine fetalen Fehlbildungen beobachtet.
• +Eine erweiterte prä- und postnatale Entwicklungsstudie zeigte, dass das Arzneimittel bis sechs Monate nach der Geburt keine unerwünschten Wirkungen bei graviden Weibchen oder deren Jungen aufwies.
• +Fertilitätsstudien an männlichen und weiblichen Mäusen, in denen ein Surrogat-Antikörper gegen den IL-4Rα-Rezeptor verwendet wurde, zeigten keine Veränderung der Fertilität.
• -Januar 2024.
• +Januar 2025