• -Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Povidon 25, kolloidales Siliciumdioxid, Magnesiumstearat und folgende Hilfsstoffe im Filmüberzug: Laktosemonohydrat, Hypromellose 2910, Titandioxid, Triacetin, Eisenoxid gelb, und (nur 480-mg-Filmtabletten) Eisenoxid rot; Carnaubawachs als Poliermittel.
• +Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Povidon 25, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat und folgende Hilfsstoffe im Filmüberzug: Laktosemonohydrat, Hypromellose 2910, Titandioxid, Triacetin, Eisenoxid gelb, und (nur 480-mg-Filmtabletten) Eisenoxid rot; Carnaubawachs als Poliermittel.
• +Granulat im Beutel:
• +Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Povidon K-29/32, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat und folgende Hilfsstoffe im Filmüberzug: Laktosemonohydrat, Hypromellose 2910, Titandioxid, Triacetin, Eisenoxid gelb und Eisenoxid rot.
• +Jedes 20 mg Granulat im Beutel enthält 1,7 mg Lactose (als Monohydrat) und bis zu 0,23 mg Natrium.
• +Jedes 120 mg Granulat im Beutel enthält 9,9 mg Lactose (als Monohydrat) und bis zu 1,35 mg Natrium.
• +
• -Jede 240 mg Dosis enthält 23 mg Natrium und 1800 mg Hydroxypropylbetadex (Cyclodextrin).
• -Jede 480 mg Dosis enthält 46 mg Natrium und 3600 mg Hydroxypropylbetadex (Cyclodextrin).
• +Jede 240 mg Durchstechflasche enthält 23 mg Natrium und 1800 mg Hydroxypropylbetadex (Cyclodextrin).
• +Jede 480 mg Durchstechflasche enthält 46 mg Natrium und 3600 mg Hydroxypropylbetadex (Cyclodextrin).
• -Prevymis ist zur Prophylaxe von Cytomegalovirus-(CMV)-Infektionen oder -Erkrankungen bei erwachsenen, CMV-seropositiven Empfängern [R+] eines allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantats indiziert.
• +Prevymis ist indiziert zur Prophylaxe von Cytomegalovirus-(CMV)-Infektionen oder -Erkrankungen bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab dem Alter von 2 Monaten und mit einem Körpergewicht von mindestens 5 kg, die CMV-seropositive Empfänger [R+] eines allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantats sind.
• -Prevymis ist zur Prophylaxe der CMV-Erkrankung bei erwachsenen Nierentransplantatempfängern mit hohem Risiko (CMV-seropositiver Spender/CMV-seronegativer Empfänger [D+/R-]) indiziert.
• +Prevymis ist indiziert zur Prophylaxe der CMV-Erkrankung bei Erwachsenen und Jugendlichen ab dem Alter von 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg, die Nierentransplantatempfänger mit hohem Risiko (CMV-seropositiver Spender/CMV-seronegativer Empfänger [D+/R-]) sind.
• -Übliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosis Prevymis beträgt 480 mg einmal täglich.
• +Dosierungshinweise
• +Prevymis ist in drei Darreichungsformen erhältlich:
• +Prevymis Filmtabletten
• +Die Tablette ist ganz zu schlucken und kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Tablette darf nicht geteilt, zerdrückt oder zerkaut werden.
• +Prevymis Granulat im Beutel
• +Prevymis Granulat wird oral, gemischt mit weicher Nahrung oder über eine nasogastrale Sonde (NG-Sonde) oder eine Gastrostomie-Sonde (G-Sonde) verabreicht (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise»). Das Granulat sollte nicht zerdrückt oder zerkaut werden.
• +Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, das Hydroxypropylbetadex enthält, sollte nur bei Patienten angewendet werden, die keine orale Therapie einnehmen können. Patienten sollten auf orales Prevymis umgestellt werden, sobald sie in der Lage sind, orale Arzneimittel einzunehmen. Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Abschnitt «Pharmakokinetik» von Letermovir nach i.v. und oraler Verabreichung.
• +Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der Verabreichung verdünnt werden (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise»). Nur als intravenöse (i.v.) Infusion durch einen sterilen 0,2 μm oder 0,22 μm Inline-Filter aus Polyethersulfon (PES) verabreichen. Nicht als intravenöse Schnellinfusion oder Bolus verabreichen. Verabreichen Sie Prevymis nach der Verdünnung durch intravenöse Infusion über einen peripheren oder zentralen Venenkatheter über einen Gesamtzeitraum von ca. 60 Minuten. Verabreichen Sie den gesamten Inhalt des Infusionsbeutels.
• +Prevymis Filmtabletten, Granulat im Beutel und Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung können abwechselnd nach Ermessen des Arztes angewendet werden. Bei pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von unter 30 kg kann beim Wechsel zwischen einer oralen und der intravenösen Darreichungsform eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe Empfohlene Dosierung und Dosierungsanpassung bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 5 kg bis unter 30 kg).
• -Die Gabe von Prevymis ist nach der HSZT zu beginnen. Die Gabe von Prevymis kann am Tag der Transplantation und bis spätestens 28 Tage nach HSZT gestartet werden. Die Gabe von Prevymis kann vor oder nach dem Einwachsen der Stammzellen (Engraftment) begonnen werden. Die Behandlung mit Prevymis wird bis 100 Tage nach HSZT weitergeführt. Zusätzlich gibt es klinische Daten über die Gabe von Prevymis bis 200 Tage nach HSZT bei Patienten mit einem Risiko für eine späte CMV-Infektion und -Erkrankung (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die Gabe von Prevymis ist nach der HSZT zu beginnen. Die Gabe von Prevymis kann am Tag der Transplantation und bis spätestens 28 Tage nach HSZT gestartet werden. Die Gabe von Prevymis kann vor oder nach dem Einwachsen der Stammzellen (Engraftment) begonnen werden. Die Behandlung mit Prevymis wird bis 100 Tage nach HSZT weitergeführt.
• +Zusätzlich gibt es klinische Daten über die Gabe von Prevymis bis 200 Tage nach HSZT bei erwachsenen Patienten mit einem Risiko für eine späte CMV-Infektion und -Erkrankung (siehe Abschnitte «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Dosierungshinweise
• -Prevymis Infusionslösung, die Hydroxypropylbetadex enthält, sollte nur bei Patienten angewendet werden, die keine orale Therapie einnehmen können. Patienten sollten auf orales Prevymis umgestellt werden, sobald sie in der Lage sind, orale Medikamente einzunehmen. Siehe Abschnitt «Pharmakokinetik» von Letermovir nach i.v. und oraler Verabreichung.
• -Prevymis Filmtabletten und Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung können abwechselnd nach Ermessen des Arztes angewendet werden; eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -Die Tablette ist ganz zu schlucken und kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Tablette darf nicht geteilt, zerdrückt oder zerkaut werden.
• -Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der Verabreichung verdünnt werden (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise»). Nur als intravenöse (i.v.) Infusion durch einen sterilen 0,2 oder 0,22 μm Inline-Filter aus Polyethersulfon (PES) verabreichen. Nicht als intravenöse Schnellinfusion oder Bolus verabreichen. Verabreichen Sie Prevymis nach der Verdünnung durch intravenöse Infusion über einen peripheren oder zentralen Venenkatheter über einen Gesamtzeitraum von ca. 60 Minuten. Verabreichen Sie den gesamten Inhalt des Infusionsbeutels.
• -Dosierungsanpassung
• -Wenn Prevymis zusammen mit Ciclosporin verabreicht wird, ist die Dosis von Prevymis auf 240 mg einmal täglich zu reduzieren (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Empfohlene Dosierung bei erwachsenen HSZT- oder Nierentransplantatempfängern und pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg und jugendlichen Nierentransplantatempfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg
• +Die empfohlene Dosierung von Prevymis bei Erwachsenen beträgt 480 mg einmal täglich, oral oder intravenös verabreicht.
• +Die empfohlene Dosierung von Prevymis bei pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg und jugendlichen Nierentransplantatempfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg beträgt 480 mg einmal täglich, oral oder intravenös verabreicht.
• +Wenn Prevymis oral verabreicht wird, beträgt die empfohlene Dosierung eine 480-mg-Tablette einmal täglich oder zwei 240-mg-Tabletten einmal täglich. Bei Patienten, die keine Tabletten schlucken können, können vier Beutel à 120 mg Granulat angewendet werden.
• +Dosierungsanpassung bei erwachsenen HSZT- oder Nierentransplantatempfängern und pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg und jugendlichen Nierentransplantatempfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg
• +Wenn Prevymis zusammen mit Ciclosporin verabreicht wird, ist die Dosierung von Prevymis auf 240 mg einmal täglich zu reduzieren (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Empfohlene Dosierung und Dosierungsanpassung bei pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 5 kg bis unter 30 kg
• +Die empfohlenen Dosierungen von Prevymis für pädiatrische HSZT-Empfänger mit einem Körpergewicht von mindestens 5 kg bis unter 30 kg sind in Tabelle 1 (Granulat im Beutel oder Tabletten) und Tabelle 2 (Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) aufgeführt (siehe auch Abschnitt «Pharmakokinetik»). Prevymis ist einmal täglich oral oder intravenös zu verabreichen.
• +Wenn Prevymis zusammen mit Ciclosporin verabreicht wird, muss die Dosierung von Prevymis möglicherweise wie in Tabelle 1 und Tabelle 2 aufgeführt angepasst werden (siehe Tabelle 3 im Abschnitt «Interaktionen»).
• +·Wird nach Beginn der Gabe von Prevymis eine Ciclosporin-Therapie eingeleitet, sollte die nächste Dosis Prevymis der täglichen oralen Dosis bei Kombination mit Ciclosporin (Tabelle 1) bzw. der täglichen intravenösen Dosis mit Ciclosporin (Tabelle 2) entsprechen.
• +·Wird Ciclosporin nach Beginn der Gabe von Prevymis abgesetzt, sollte die nächste Dosis Prevymis der täglichen oralen Dosis bei Verabreichung ohne Ciclosporin (Tabelle 1) bzw. der täglichen intravenösen Dosis ohne Ciclosporin (Tabelle 2) entsprechen.
• +·Wird die Ciclosporingabe aufgrund hoher Ciclosporinspiegel vorübergehend unterbrochen, ist keine Dosisanpassung von Prevymis erforderlich.
• +Tabelle 1: Empfohlene Dosierung von Prevymis Granulat im Beutel oder Filmtabletten bei Verabreichung ohne oder mit Ciclosporin bei pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 5 kg bis unter 30 kg
• +Körpergewicht Verabreichung ohne Ciclosporin Verabreichung in Kombination mit Ciclosporin
• +Tägliche orale Dosis Anzahl Prevymis-Beutel oder -Tabletten einmal täglich Tägliche orale Dosis Anzahl Prevymis-Beutel oder -Tabletten einmal täglich
• +15 kg bis unter 30 kg 240 mg Zwei 120-mg-Beutel oder Eine 240-mg-Tablette 120 mg Ein 120-mg-Beutel
• +7,5 kg bis unter 15 kg 120 mg Ein 120-mg-Beutel 60 mg Drei 20-mg-Beutel
• +5 kg bis unter 7,5 kg 80 mg Vier 20-mg-Beutel 40 mg Zwei 20-mg-Beutel
• +
• +Tabelle 2: Empfohlene Dosierung von Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ohne oder mit Ciclosporin bei pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 5 kg bis unter 30 kg
• +Körpergewicht Tägliche intravenöse Dosis ohne oder mit Ciclosporin
• +15 kg bis unter 30 kg 120 mg
• +7,5 kg bis unter 15 kg 60 mg
• +5 kg bis unter 7,5 kg 40 mg
• +
• -Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält Hydroxypropylbetadex. Die erwartete klinische Exposition gegenüber Hydroxypropylbetadex bei intravenös verabreichtem Letermovir beträgt ca. 3600 mg/Tag bei einer Letermovirdosis von 480 mg. Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatininclearance <50 ml/min), die Prevymis Infusionslösung erhalten, könnte eine Akkumulation von Hydroxypropylbetadex auftreten. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überprüfung der Serumkreatininspiegel erforderlich.
• +Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält Hydroxypropylbetadex. Die erwartete klinische Exposition gegenüber Hydroxypropylbetadex bei intravenös verabreichtem Letermovir beträgt ca. 3600 mg/Tag bei einer Letermovirdosis von 480 mg (siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Hilfsstoffe, Cyclodextrin). Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatininclearance <50 ml/min) oder bei kleinen Kindern (weniger als 2 Jahre alt), die Prevymis Infusionslösung erhalten, könnte eine Akkumulation von Hydroxypropylbetadex auftreten. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überprüfung der Serumkreatininspiegel erforderlich (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Prevymis bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Prevymis bei pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von unter 5 kg und bei pädiatrischen Nierentransplantatempfängern mit einem Körpergewicht von unter 40 kg sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Prevymis wurde bei pädiatrischen Nierentransplantatempfängern nicht untersucht.
• -In einer Phase-3-Studie (P001), wurden bei HSZT-Patienten mit einem negativen CMV-DNA-Testergebnis die Sicherheit und Wirksamkeit von Letermovir vor Einleitung der Prophylaxe nachgewiesen. Die CMV-DNA wurde wöchentlich bis Woche 14 nach Transplantation kontrolliert und anschliessend alle 2 Wochen bis Woche 24. Im Falle einer klinisch signifikanten CMV-DNA-ämie oder einer CMV-Erkrankung wurde die Prophylaxe mit Letermovir beendet und eine Standardversorgung mit einer präemptiven Therapie (PET) oder eine Behandlung eingeleitet. Bei den Patienten, bei denen eine Letermovir-Prophylaxe eingeleitet wurde und deren CMV-DNA-Test anschliessend positiv war, konnte die Prophylaxe fortgesetzt werden, wenn die Kriterien für eine PET nicht erfüllt waren.
• +In einer Phase-3-Studie (P001), wurden bei HSZT-Empfängern mit einem negativen CMV-DNA-Testergebnis die Sicherheit und Wirksamkeit von Letermovir vor Einleitung der Prophylaxe nachgewiesen. Die CMV-DNA wurde wöchentlich bis Woche 14 nach Transplantation kontrolliert und anschliessend alle 2 Wochen bis Woche 24. Im Falle einer klinisch signifikanten CMV-DNA-ämie oder einer CMV-Erkrankung wurde die Prophylaxe mit Letermovir beendet und eine Standardversorgung mit einer präemptiven Therapie (PET) oder eine Behandlung eingeleitet. Bei den Patienten, bei denen eine Letermovir-Prophylaxe eingeleitet wurde und deren CMV-DNA-Test anschliessend positiv war, konnte die Prophylaxe fortgesetzt werden, wenn die Kriterien für eine PET nicht erfüllt waren.
• +Risiko im Zusammenhang mit dem Hilfsstoff Hydroxypropylbetadex in der intravenösen Formulierung
• +Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatininclearance <50 ml/min) oder bei kleinen Kindern (weniger als 2 Jahre alt), die Prevymis Infusionslösung erhalten, könnte eine Akkumulation von Hydroxypropylbetadex auftreten. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überprüfung der Serumkreatininspiegel erforderlich (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +
• -Die Filmtabletten enthalten Laktosemonohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Prevymis Filmtabletten nicht anwenden.
• +Die Filmtabletten und das Granulat im Beutel enthalten Laktosemonohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Prevymis Filmtabletten oder Granulat im Beutel nicht anwenden.
• -Prevymis 240 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 23 mg (oder 1,0 mmol) Natrium je Dosis, entsprechend 1,15% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Prevymis 480 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 46 mg (oder 2,0 mmol) Natrium je Dosis, entsprechend 2,30% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Die Filmtabletten enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».
• +Prevymis 240 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 23 mg (oder 1,0 mmol) Natrium je Durchstechflasche, entsprechend 1,15% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• +Prevymis 480 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 46 mg (oder 2,0 mmol) Natrium je Durchstechflasche, entsprechend 2,30% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• +Die Filmtabletten und das Granulat im Beutel enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette oder Beutel, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».
• -Dieses Arzneimittel enthält 1800 mg Hydroxypropylbetadex (Cyclodextrin) pro 12-ml-Durchstechflasche (240-mg-Dosis).
• -Dieses Arzneimittel enthält 3600 mg Hydroxypropylbetadex (Cyclodextrin) pro 24-ml-Durchstechflasche (480-mg-Dosis).
• +Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• +Dieses Arzneimittel enthält 300 mg Hydroxypropylbetadex (Cyclodextrin) pro 40-mg-Dosis.
• +Dieses Arzneimittel enthält 450 mg Hydroxypropylbetadex (Cyclodextrin) pro 60-mg-Dosis.
• +Dieses Arzneimittel enthält 900 mg Hydroxypropylbetadex (Cyclodextrin) pro 120-mg-Dosis.
• +Dieses Arzneimittel enthält 1800 mg Hydroxypropylbetadex (Cyclodextrin) pro 240-mg-Dosis.
• +Dieses Arzneimittel enthält 3600 mg Hydroxypropylbetadex (Cyclodextrin) pro 480-mg-Dosis.
• -Die gemeinsame Anwendung von Prevymis mit Inhibitoren der OATP1B1/3-Transporter kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Letermovir führen. Bei gemeinsamer Anwendung von Prevymis und Ciclosporin (einem potenten OATP1B1/3-Inhibitor) wird eine einmal tägliche Gabe von 240 mg Prevymis empfohlen. Vorsicht ist geboten bei der gemeinsamen Anwendung von anderen OATP1B1/3-Inhibitoren mit Letermovir und Ciclosporin.
• +Die gemeinsame Anwendung von Prevymis mit Inhibitoren der OATP1B1/3-Transporter kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Letermovir führen. Bei gemeinsamer Anwendung von Prevymis und Ciclosporin (einem potenten OATP1B1/3-Inhibitor) wird bei erwachsenen HSZT- und Nierentransplantatempfängern, pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg und jugendlichen Nierentransplantatempfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg eine einmal tägliche Gabe von 240 mg Prevymis empfohlen. Wenn Prevymis bei pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von unter 30 kg gemeinsam mit Ciclosporin verabreicht wird, ist möglicherweise eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Vorsicht ist geboten bei der gemeinsamen Anwendung von anderen OATP1B1/3-Inhibitoren mit Letermovir und Ciclosporin.
• -Es wird davon ausgegangen, dass die Wirkung bei oraler Anwendung von Letermovir ohne Ciclosporin nicht so ausgeprägt ist, wie unter i.v.-Anwendung von Letermovir mit oder ohne Ciclosporin oder oraler Anwendung von Letermovir mit Ciclosporin. Dies ist zu beachten, wenn das Letermovir-Regime während der Behandlung mit einem CYP2C9-oder CYP2C19-Substrat geändert wird. Bitte beachten Sie bezüglich des zeitlichen Verlaufs der Interaktion auch die obenstehenden allgemeinen Hinweise zur Induktion.
• +Es wird davon ausgegangen, dass die Wirkung bei oraler Anwendung von Letermovir ohne Ciclosporin nicht so ausgeprägt ist, wie unter i.v.-Anwendung von Letermovir mit oder ohne Ciclosporin oder oraler Anwendung von Letermovir mit Ciclosporin. Dies ist zu beachten, wenn das Letermovir-Regime während der Behandlung mit einem CYP2C9- oder CYP2C19-Substrat geändert wird. Bitte beachten Sie bezüglich des zeitlichen Verlaufs der Interaktion auch die obenstehenden allgemeinen Hinweise zur Induktion.
• -Bei gesunden Probanden wurden Studien zu Arzneimittelinteraktionen mit Prevymis und Arzneimitteln, die wahrscheinlich gleichzeitig verabreicht werden, oder Arzneimitteln, die häufig als Prüfmedikamente für pharmakokinetische Interaktionen verwendet werden, durchgeführt (siehe Tabelle 1).
• -Tabelle 1 enthält eine Liste der erwiesenermassen oder potenziell klinisch signifikanten Arzneimittelinteraktionen. Die beschriebenen Arzneimittelinteraktionen beruhen auf Studien, die mit Prevymis durchgeführt wurden, oder es handelt sich um vorhergesagte Arzneimittelinteraktionen, die mit Prevymis auftreten können (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).
• -Tabelle 1: Interaktionen mit anderen Arzneimitteln und Dosierungsempfehlungen: Eine Dosisanpassung kann aufgrund der Ergebnisse von Arzneimittel-Interaktionsstudien oder vorhergesagten Interaktionen empfohlen werden*
• +Bei gesunden erwachsenen Probanden wurden Studien zu Arzneimittelinteraktionen mit Prevymis und Arzneimitteln, die wahrscheinlich gleichzeitig verabreicht werden, oder Arzneimitteln, die häufig als Prüfmedikamente für pharmakokinetische Interaktionen verwendet werden, durchgeführt (siehe Tabelle 3).
• +Tabelle 3 enthält eine Liste der erwiesenermassen oder potenziell klinisch signifikanten Arzneimittelinteraktionen. Die beschriebenen Arzneimittelinteraktionen beruhen auf Studien zu Prevymis bei Erwachsenen oder es handelt sich um vorhergesagte Arzneimittelinteraktionen, die mit Prevymis auftreten können (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).
• +Tabelle 3: Interaktionen mit anderen Arzneimitteln und Dosierungsempfehlungen: Eine Dosisanpassung kann aufgrund der Ergebnisse von Arzneimittel-Interaktionsstudien bei Erwachsenen oder vorhergesagter Interaktionen empfohlen werden*
• -Fluconazol‡ (400 mg Einzeldosis PO)/ Letermovir (480 mg Einzeldosis PO) ↔ Letermovir AUC 1.11 (1.01, 1.23) Cmax 1.06 (0.93, 1.21) ↔ Fluconazol AUC 1.03 (0.99, 1.08) Cmax 0.95 (0.92, 0.99) Interaktion im Steady-State nicht untersucht. Erwartet: ↔ Fluconazol ↔ Letermovir Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Posaconazol‡ (300 mg Einzeldosis)/ Letermovir (480 mg täglich) ↔ Posaconazol AUC 0.98 (0.82, 1.17) Cmax 1.11 (0.95, 1.29) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Voriconazol‡ (200 mg zweimal täglich/ Letermovir (480 mg täglich) ↓ Voriconazol AUC 0.56 (0.51, 0.62) Cmax 0.61 (0.53, 0.71) (CYP2C9/19-Induktion) Wenn die gleichzeitige Verabreichung erforderlich ist, wird eine engmaschige Überwachung auf verminderte Wirksamkeit und ein therapeutisches Arzneimittel-Monitoring (TDM) von Voriconazol empfohlen (in den ersten beiden Wochen nach Beginn oder Beendigung der Anwendung von Letermovir sowie bei Änderung der Anwendungsart von Letermovir oder des Immunsuppressivums)#.
• -Itraconazol‡ (200 mg einmal täglich PO)/ Letermovir (480 mg einmal täglich PO) ↔ Letermovir AUC 1.33 (1.17, 1.51) Cmax 1.21 (1.05, 1.39) C24 1.90 (1.58, 2.28) ↔ Itraconazol AUC 0.76 (0.71, 0.81) Cmax 0.84 (0.76, 0.92) C24 0.67 (0.61, 0.73) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Fluconazol‡ (400 mg Einzeldosis PO)/ Letermovir (480 mg Einzeldosis PO) ↔ Letermovir AUC 1,11 (1,01; 1,23) Cmax 1,06 (0,93; 1,21) ↔ Fluconazol AUC 1,03 (0,99; 1,08) Cmax 0,95 (0,92; 0,99) Interaktion im Steady-State nicht untersucht. Erwartet: ↔ Fluconazol ↔ Letermovir Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Posaconazol‡ (300 mg Einzeldosis)/ Letermovir (480 mg täglich) ↔ Posaconazol AUC 0,98 (0,82; 1,17) Cmax 1,11 (0,95; 1,29) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Voriconazol‡ (200 mg zweimal täglich/ Letermovir (480 mg täglich) ↓ Voriconazol AUC 0,56 (0,51; 0,62) Cmax 0,61 (0,53; 0,71) (CYP2C9/19-Induktion) Wenn die gleichzeitige Verabreichung erforderlich ist, wird eine engmaschige Überwachung auf verminderte Wirksamkeit und ein therapeutisches Arzneimittel-Monitoring (TDM) von Voriconazol empfohlen (in den ersten beiden Wochen nach Beginn oder Beendigung der Anwendung von Letermovir sowie bei Änderung der Anwendungsart von Letermovir oder des Immunsuppressivums)#.
• +Itraconazol‡ (200 mg einmal täglich PO)/ Letermovir (480 mg einmal täglich PO) ↔ Letermovir AUC 1,33 (1,17; 1,51) Cmax 1,21 (1,05; 1,39) C24 1,90 (1,58; 2,28) ↔ Itraconazol AUC 0,76 (0,71; 0,81) Cmax 0,84 (0,76; 0,92) C24 0,67 (0,61; 0,73) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -(600 mg Einzeldosis PO)/ Letermovir (480 mg Einzeldosis PO) ↔ Letermovir AUC 2.03 (1.84, 2.26) Cmax 1.59 (1.46, 1.74) C24 2.01 (1.59, 2.54) (OATP1B1/3-Inhibition und/oder P-gp-Inhibition) Mehrfache Verabreichung von Rifampicin verringert die Plasmakonzentration von Letermovir. Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis und Rifampicin wird nicht empfohlen.
• -(600 mg Einzeldosis IV)/ Letermovir (480 mg Einzeldosis PO) ↔ Letermovir AUC 1.58 (1.38, 1.81) Cmax 1.37 (1.16, 1.61) C24 0.78 (0.65, 0.93) (OATP1B1/3- und/oder P-gp-Inhibition)
• -(600 mg einmal täglich PO)¶/ Letermovir (480 mg einmal täglich PO) ↓ Letermovir AUC 0.81 (0.67, 0.98) Cmax 1.01 (0.79, 1.28) C24 0.14 (0.11, 0.19) (Summe der OATP1B1/3- und/oder P-gp-Inhibition und P-gp-/UGT-Induktion)
• -(600 mg einmal täglich PO (24 Stunden nach Rifampicin))/ Letermovir (480 mg einmal täglich PO)†† ↓ Letermovir AUC 0.15 (0.13, 0.17) Cmax 0.27 (0.22, 0.31) C24 0.09 (0.06, 0.12) (P-gp-/UGT-Induktion)
• +(600 mg Einzeldosis PO)/ Letermovir (480 mg Einzeldosis PO) ↔ Letermovir AUC 2,03 (1,84; 2,26) Cmax 1,59 (1,46; 1,74) C24 2,01 (1,59; 2,54) (OATP1B1/3-Inhibition und/oder P-gp-Inhibition) Mehrfache Verabreichung von Rifampicin verringert die Plasmakonzentration von Letermovir. Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis und Rifampicin wird nicht empfohlen.
• +(600 mg Einzeldosis IV)/ Letermovir (480 mg Einzeldosis PO) ↔ Letermovir AUC 1,58 (1,38; 1,81) Cmax 1,37 (1,16; 1,61) C24 0,78 (0,65; 0,93) (OATP1B1/3- und/oder P-gp-Inhibition)
• +(600 mg einmal täglich PO)¶/ Letermovir (480 mg einmal täglich PO) ↓ Letermovir AUC 0,81 (0,67; 0,98) Cmax 1,01 (0,79; 1,28) C24 0,14 (0,11; 0,19) (Summe der OATP1B1/3- und/oder P-gp-Inhibition und P-gp-/UGT-Induktion)
• +(600 mg einmal täglich PO (24 Stunden nach Rifampicin))/ Letermovir (480 mg einmal täglich PO)†† ↓ Letermovir AUC 0,15 (0,13; 0,17) Cmax 0,27 (0,22; 0,31) C24 0,09 (0,06; 0,12) (P-gp-/UGT-Induktion)
• -Aciclovir‡ (400 mg Einzeldosis)/ Letermovir (480 mg täglich) ↔ Aciclovir AUC 1.02 (0.87, 1.2) Cmax 0.82 (0.71, 0.93) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Aciclovir‡ (400 mg Einzeldosis)/ Letermovir (480 mg täglich) ↔ Aciclovir AUC 1,02 (0,87; 1,2) Cmax 0,82 (0,71; 0,93) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Pitavastatin, Simvastatin, Rosuvastatin Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↑Pitavastatin ↑Simvastatin ↑ Rosuvastatin (CYP3A- und/oder OATP1B1/3-, und potentielle intestinale BCRP-Inhibition) Die Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sollte während der Behandlung mit Prevymis ausgesetzt werden#. Wenn Prevymis zusammen mit Ciclosporin verabreicht wird, ist die Verwendung von Pitavastatin, Rosuvastatin oder Simvastatin kontraindiziert (siehe Abschnitt "«Kontraindikationen»).
• -Atorvastatin‡ (20 mg Einzeldosis)/ Letermovir (480 mg täglich) ↑ Atorvastatin AUC 3.29 (2.84, 3.82) Cmax 2.17 (1.76, 2.67) (CYP3A-, OATP1B1/3-Inhibition) Die Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sollte während der Behandlung mit Prevymis ausgesetzt werden#. Obwohl nicht untersucht, wird erwartet, dass bei gemeinsamer Anwendung von Prevymis mit Ciclosporin das Ausmass des Anstiegs der Plasmakonzentrationen von Atorvastatin grösser ist als bei alleiniger Gabe von Prevymis. Wenn Prevymis zusammen mit Ciclosporin verabreicht wird, ist Atorvastatin kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»)
• +Pitavastatin, Simvastatin, Rosuvastatin Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↑Pitavastatin ↑Simvastatin ↑ Rosuvastatin (CYP3A- und/oder OATP1B1/3-, und potentielle intestinale BCRP-Inhibition) Die Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sollte während der Behandlung mit Prevymis ausgesetzt werden#. Wenn Prevymis zusammen mit Ciclosporin verabreicht wird, ist die Verwendung von Pitavastatin, Rosuvastatin oder Simvastatin kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• +Atorvastatin‡ (20 mg Einzeldosis)/ Letermovir (480 mg täglich) ↑ Atorvastatin AUC 3,29 (2,84; 3,82) Cmax 2,17 (1,76; 2,67) (CYP3A-, OATP1B1/3-Inhibition) Die Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sollte während der Behandlung mit Prevymis ausgesetzt werden#. Obwohl nicht untersucht, wird erwartet, dass bei gemeinsamer Anwendung von Prevymis mit Ciclosporin das Ausmass des Anstiegs der Plasmakonzentrationen von Atorvastatin grösser ist als bei alleiniger Gabe von Prevymis. Wenn Prevymis zusammen mit Ciclosporin verabreicht wird, ist Atorvastatin kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»)
• -Ciclosporin‡ (50 mg Einzeldosis)/ Letermovir (240 mg täglich) ↑ Ciclosporin AUC 1.66 (1.51, 1.82) Cmax 1.08 (0.97, 1.19) (CYP3A-Inhibition) Wenn Prevymis zusammen mit Ciclosporin verabreicht wird, sollte die Dosierung von Prevymis auf 240 mg einmal täglich reduziert werden (siehe die Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Während der Behandlung, sowie bei Anwendungsänderung und Abbruch der Anwendung mit Prevymis sollte eine häufige Überwachung der Ciclosporinkonzentrationen im Vollblut erfolgen und die Ciclosporindosis entsprechend angepasst werden#.
• -Ciclosporin‡ (200 mg Einzeldosis)/ Letermovir (240 mg täglich) ↑ Letermovir AUC 2.11 (1.97, 2.26) Cmax 1.48 (1.33, 1.65) (OATP1B1/3-Inhibition)
• -Mycophenolat-Mofetil‡ (1 g Einzeldosis)/ Letermovir (480 mg täglich) ↔ Mycophenolsäure AUC 1.08 (0.97, 1.20) Cmax 0.96 (0.82, 1.12) ↔ Letermovir AUC 1.18 (1.04, 1.32) Cmax 1.11 (0.92, 1.34) Keine Dosisanpassung für Mycophenolat-Mofetil erforderlich.
• -Sirolimus‡ (2 mg Einzeldosis)/ Letermovir (480 mg täglich) ↑ Sirolimus AUC 3.40 (3.01, 3.85) Cmax 2.76 (2.48, 3.06) (CYP3A-Inhibition) Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↔ Letermovir Während der Behandlung, sowie bei Anwendungsänderung und Abbruch der Anwendung mit Prevymis sollte eine häufige Überwachung der Sirolimuskonzentrationen im Vollblut erfolgen und die Sirolimusdosis entsprechend angepasst werden#. Es wird empfohlen, die Sirolimuskonzentrationen zu Beginn und nach Beendigung der gemeinsamen Verabreichung von Ciclosporin mit Prevymis häufig zu überwachen. Wenn Prevymis zusammen mit Ciclosporin verabreicht wird, beziehen Sie sich bitte auf die Fachinformation von Sirolimus, um spezifische Dosierungsempfehlungen für die Verwendung von Sirolimus mit Ciclosporin zu erhalten#. Bei Kombination von Prevymis mit Ciclosporin kann der Anstieg der Plasmakonzentration von Sirolimus ausgeprägter sein als unter Prevymis allein.
• -Tacrolimus‡ (5 mg Einzeldosis)/ Letermovir (480 mg täglich) Tacrolimus (5 mg Einzeldosis)/ Letermovir (80 mg zweimal täglich) ↑ Tacrolimus AUC 2.42 (2.04, 2.88) Cmax 1.57 (1.32, 1.86) (CYP3A-Inhibition) ↔ Letermovir AUC 1.02 (0.97, 1.07) Cmax 0.92 (0.84, 1.00) Während der Behandlung, sowie bei Anwendungsänderung und Abbruch der Anwendung mit Prevymis sollte eine häufige Überwachung der Tacrolimuskonzentrationen im Vollblut erfolgen und die Tacrolimusdosis entsprechend angepasst werden#.
• +Ciclosporin‡ (50 mg Einzeldosis)/ Letermovir (240 mg täglich) ↑ Ciclosporin AUC 1,66 (1,51; 1,82) Cmax 1,08 (0,97; 1,19) (CYP3A-Inhibition) Wenn Prevymis zusammen mit Ciclosporin verabreicht wird, sollte die Dosis von Prevymis bei erwachsenen HSZT- und Nierentransplantatempfängern, pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg und jugendlichen Nierentransplantatempfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg auf 240 mg einmal täglich reduziert werden. Wenn Prevymis bei pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von unter 30 kg zusammen mit Ciclosporin verabreicht wird, ist möglicherweise eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Während der Behandlung, sowie bei Anwendungsänderung und Abbruch der Anwendung mit Prevymis sollte eine häufige Überwachung der Ciclosporinkonzentrationen im Vollblut erfolgen und die Ciclosporindosis entsprechend angepasst werden#.
• +Ciclosporin‡ (200 mg Einzeldosis)/ Letermovir (240 mg täglich) ↑ Letermovir AUC 2,11 (1,97; 2,26) Cmax 1,48 (1,33; 1,65) (OATP1B1/3-Inhibition)
• +Mycophenolat-Mofetil‡ (1 g Einzeldosis)/ Letermovir (480 mg täglich) ↔ Mycophenolsäure AUC 1,08 (0,97; 1,20) Cmax 0,96 (0,82; 1,12) ↔ Letermovir AUC 1,18 (1,04; 1,32) Cmax 1,11 (0;92; 1,34) Keine Dosisanpassung für Mycophenolat-Mofetil erforderlich.
• +Sirolimus‡ (2 mg Einzeldosis)/ Letermovir (480 mg täglich) ↑ Sirolimus AUC 3,40 (3,01; 3,85) Cmax 2,76 (2,48; 3,06) (CYP3A-Inhibition) Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↔ Letermovir Während der Behandlung, sowie bei Anwendungsänderung und Abbruch der Anwendung mit Prevymis sollte eine häufige Überwachung der Sirolimuskonzentrationen im Vollblut erfolgen und die Sirolimusdosis entsprechend angepasst werden#. Es wird empfohlen, die Sirolimuskonzentrationen zu Beginn und nach Beendigung der gemeinsamen Verabreichung von Ciclosporin mit Prevymis häufig zu überwachen. Wenn Prevymis zusammen mit Ciclosporin verabreicht wird, beziehen Sie sich bitte auf die Fachinformation von Sirolimus, um spezifische Dosierungsempfehlungen für die Verwendung von Sirolimus mit Ciclosporin zu erhalten#. Bei Kombination von Prevymis mit Ciclosporin kann der Anstieg der Plasmakonzentration von Sirolimus ausgeprägter sein als unter Prevymis allein.
• +Tacrolimus‡ (5 mg Einzeldosis)/ Letermovir (480 mg täglich) ↑ Tacrolimus AUC 2,42 (2,04; 2,88) Cmax 1,57 (1,32; 1,86) (CYP3A-Inhibition) Während der Behandlung, sowie bei Anwendungsänderung und Abbruch der Anwendung mit Prevymis sollte eine häufige Überwachung der Tacrolimuskonzentrationen im Vollblut erfolgen und die Tacrolimusdosis entsprechend angepasst werden#.
• +Tacrolimus (5 mg Einzeldosis)/ Letermovir (80 mg zweimal täglich) ↔ Letermovir AUC 1,02 (0,97; 1,07) Cmax 0,92 (0,84; 1,00)
• +
• -Ethinylestradiol (EE) (0.03 mg)/ Levonorgestrel (LNG)‡ (0.15 mg) Einzeldosis/ Letermovir (480 mg täglich) ↔ EE AUC 1.42 (1.32, 1.52) Cmax 0.89 (0.83, 0.96) ↔ LNG AUC 1.36 (1.30, 1.43) Cmax 0.95 (0.86, 1.04) Prevymis kann mit hormonellen Verhütungsmitteln verwendet werden. Die klinische Relevanz der von Prevymis erwarteten Erhöhung der Ethinylestradiol- und Levonorgestrelspiegel bei mehrfacher Verabreichung dieser Wirkstoffe ist nicht bekannt.
• +Ethinylestradiol (EE) (0.03 mg)/ Levonorgestrel (LNG)‡ (0.15 mg) Einzeldosis/ Letermovir (480 mg täglich) ↔ EE AUC 1,42 (1,32; 1,52) Cmax 0,89 (0,83; 0,96) ↔ LNG AUC 1,36 (1,30; 1,43) Cmax 0,95 (0,86; 1,04) Prevymis kann mit hormonellen Verhütungsmitteln verwendet werden. Die klinische Relevanz der von Prevymis erwarteten Erhöhung der Ethinylestradiol- und Levonorgestrelspiegel bei mehrfacher Verabreichung dieser Wirkstoffe ist nicht bekannt.
• -Sedativa Midazolam‡ (1 mg Einzeldosis IV)/ Letermovir (240 mg einmal täglich PO) Midazolam‡ (2 mg Einzeldosis PO) / Letermovir (240 mg einmal täglich PO) ↑ Midazolam IV: AUC 1.47 (1.37, 1.58) Cmax 1.05 (0.94, 1.17) PO: AUC 2.25 (2.04, 2.49) Cmax 1.72 (1.55, 1.92) (CYP3A-Inhibition) Bei gemeinsamer Anwendung von Prevymis mit Midazolam sollte eine engmaschige klinische Überwachung hinsichtlich einer Atemdepression und/oder einer verlängerten Sedierung vorgenommen werden. Eine Dosisanpassung von Midazolam sollte in Betracht gezogen werden#. Der Anstieg der Plasmakonzentrationen von Midazolam kann grösser sein, wenn Midazolam oral gemeinsam mit Letermovir in klinischer Dosis gegeben wird, als bei der untersuchten Dosis.
• +Sedativa Midazolam‡ (1 mg Einzeldosis IV)/ Letermovir (240 mg einmal täglich PO) Midazolam‡ (2 mg Einzeldosis PO) / Letermovir (240 mg einmal täglich PO) ↑ Midazolam IV: AUC 1,47 (1,37; 1,58) Cmax 1,05 (0,94; 1,17) PO: AUC 2,25 (2,04; 2,49) Cmax 1,72 (1,55; 1,92) (CYP3A-Inhibition) Bei gemeinsamer Anwendung von Prevymis mit Midazolam sollte eine engmaschige klinische Überwachung hinsichtlich einer Atemdepression und/oder einer verlängerten Sedierung vorgenommen werden. Eine Dosisanpassung von Midazolam sollte in Betracht gezogen werden#. Der Anstieg der Plasmakonzentrationen von Midazolam kann grösser sein, wenn Midazolam oral gemeinsam mit Letermovir in klinischer Dosis gegeben wird, als bei der untersuchten Dosis.
• -Digoxin‡ (0.5 mg Einzeldosis)/ Letermovir (240 mg zweimal täglich) ↔ Digoxin AUC 0.88 (0.80, 0.96) Cmax 0.75 (0.63, 0.89) (P-gp-Induktion) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Abkürzungen: PO= oral * Diese Tabelle ist nicht allumfassend. † ↓ =verringert, ↑=erhöht, ↔ =keine klinisch relevante Veränderung ‡ Diese Interaktionen wurden untersucht. # Siehe die jeweilige Fachinformation. ¶ C24 GMR [90%] ist 0.14 (0.11, 0.19) †† Diese Daten zeigen die Wirkung von Rifampicin auf Letermovir 24 Stunden nach der letzten Rifampicindosis. C24 GMR [90%] ist 0.09 (0.06, 0.12).
• +Digoxin‡ (0.5 mg Einzeldosis)/ Letermovir (240 mg zweimal täglich) ↔ Digoxin AUC 0,88 (0,80; 0,96) Cmax 0,75 (0,63; 0,89) (P-gp-Induktion) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Abkürzungen: PO= oral * Diese Tabelle ist nicht allumfassend. † ↓ =verringert, ↑=erhöht, ↔ =keine klinisch relevante Veränderung ‡ Diese Interaktionen wurden untersucht. # Siehe die jeweilige Fachinformation. ¶ C24 GMR [90%] ist 0,14 (0,11; 0,19) †† Diese Daten zeigen die Wirkung von Rifampicin auf Letermovir 24 Stunden nach der letzten Rifampicindosis. C24 GMR [90%] ist 0,09 (0,06; 0,12).
• -Die Sicherheit von Prevymis wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie (P001) beurteilt, in der 565 Probanden randomisiert und bis Woche 14 nach HSZT mit Prevymis (N=373) oder Placebo (N=192) behandelt und bis Woche 24 nach HSZT einer Nachbeobachtung der Sicherheit unterzogen wurden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Die Sicherheit von Prevymis wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie (P001) beurteilt, in der 565 erwachsene Probanden randomisiert und bis Woche 14 nach HSZT mit Prevymis (N=373) oder Placebo (N=192) behandelt und bis Woche 24 nach HSZT einer Nachbeobachtung der Sicherheit unterzogen wurden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Die Sicherheit von Prevymis wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie (P040) bewertet, in der 218 Probanden, die eine Prevymis-Prophylaxe bis ~100 Tage nach HSZT abgeschlossen hatten, randomisiert einer Behandlung mit Prevymis (N=144) oder Placebo (N=74) bis Woche 28 (~200 Tage) nach HSZT zugeteilt und hinsichtlich der Sicherheit bis Woche 48 nach HSZT nachbeobachtet wurden. Die gemeldeten unerwünschten Wirkungen stimmten mit dem Sicherheitsprofil von Prevymis, wie in Studie P001 beschrieben, überein.
• +Die Sicherheit von Prevymis wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie (P040) bewertet, in der 218 erwachsene Probanden, die eine Prevymis-Prophylaxe bis ~100 Tage nach HSZT abgeschlossen hatten, randomisiert einer Behandlung mit Prevymis (N=144) oder Placebo (N=74) bis Woche 28 (~200 Tage) nach HSZT zugeteilt und hinsichtlich der Sicherheit bis Woche 48 nach HSZT nachbeobachtet wurden. Die gemeldeten unerwünschten Wirkungen stimmten mit dem Sicherheitsprofil von Prevymis, wie in Studie P001 beschrieben, überein.
• -Die Sicherheit von Prevymis wurde in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-3-Studie (P002) bewertet, in der 589 Probanden bis Woche 28 nach Transplantation mit Prevymis (N = 292) oder Valganciclovir (N = 297) behandelt wurden.
• -Unerwünschte Wirkungen wurden während der Behandlungsphase und in den zwei Wochen nach Abschluss/Abbruch der Behandlung gesammelt. Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden bei Patienten unter Prevymis in den klinischen Studien identifiziert. Die unerwünschten Wirkungen sind in Tabelle 2 nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• -Tabelle 2: Mit Prevymis identifizierte unerwünschte Wirkungen (Studie P001, P040 und P002).
• +Die Sicherheit von Prevymis wurde in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-3-Studie (P002) bewertet, in der 589 erwachsene Probanden bis Woche 28 nach Transplantation mit Prevymis (N = 292) oder Valganciclovir (N = 297) behandelt wurden.
• +Unerwünschte Wirkungen wurden während der Behandlungsphase und in den zwei Wochen nach Abschluss/Abbruch der Behandlung gesammelt. Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden bei erwachsenen Patienten unter Prevymis in den klinischen Studien identifiziert. Die unerwünschten Wirkungen sind in Tabelle 4 nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• +Tabelle 4: Mit Prevymis identifizierte unerwünschte Wirkungen (Studie P001, P040 und P002).
• -Tabelle 3: Ausgewählte abnorme Laborwerte in der Studie P002
• +Tabelle 5: Ausgewählte abnorme Laborwerte in der Studie P002
• -< 6,5 1% 0%
• +<6,5 1% 0%
• -> 2,5 22% 21%
• -> 1,5 – 2,5 51% 52%
• +>2,5 22% 21%
• +>1,5 – 2,5 51% 52%
• +Pädiatrische HSZT-Population
• +Die Sicherheit von Prevymis wurde in einer offenen, einarmigen Phase-2b-Studie (P030) bewertet, in der 63 Probanden im Alter von 2 Monaten bis 18 Jahren bis Woche 14 nach HSZT mit Prevymis behandelt wurden.
• +Die Nebenwirkungen stimmten mit den bei Erwachsenen beobachteten überein. Die am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung war Erbrechen (17,5%). Es kam zu 2 Behandlungsabbrüchen wegen unerwünschter Wirkungen (Vorhofflimmern und Begleitmedikation unter der therapeutischen Konzentration).
• +
• -In klinischen Studien der Phase 1 erhielten 86 gesunde Probanden bis zu 14 Tage Prevymis-Dosen von 720 mg/Tag bis 1'440 mg/Tag. Das Profil der unerwünschten Reaktionen entsprach etwa dem Profil unter der klinischen Dosis von 480 mg/Tag. Es steht kein spezifisches Antidot für den Fall einer Überdosierung von Prevymis zur Verfügung. Bei einer Überdosierung wird empfohlen, den betroffenen Patienten engmaschig auf unerwünschte Reaktionen zu überwachen. Gegebenenfalls muss eine geeignete symptomatische Therapie eingeleitet werden.
• +In klinischen Studien der Phase 1 erhielten 86 gesunde erwachsene Probanden bis zu 14 Tage Prevymis-Dosen von 720 mg/Tag bis 1'440 mg/Tag. Das Profil der unerwünschten Reaktionen entsprach etwa dem Profil unter der klinischen Dosis von 480 mg/Tag. Es steht kein spezifisches Antidot für den Fall einer Überdosierung von Prevymis zur Verfügung. Bei einer Überdosierung wird empfohlen, den betroffenen Patienten engmaschig auf unerwünschte Reaktionen zu überwachen. Gegebenenfalls muss eine geeignete symptomatische Therapie eingeleitet werden.
• -In einer Phase-2b-Studie zur Beurteilung von Letermovir-Dosen von 60, 120 oder 240 mg/Tag oder Placebo über einen Zeitraum von bis zu 84 Tagen bei 131 HSZT-Empfängern wurde eine DNA-Sequenzanalyse einer ausgewählten UL56-Region (Aminosäuren 231 bis 369) an Proben von 12 mit Letermovir behandelten Studienteilnehmern durchgeführt, bei denen es zu Prophylaxeversagen kam und von denen Proben zur Analyse verfügbar waren. Bei einem Studienteilnehmer (der 60 mg/Tag erhielt) lag eine Letermovir-resistente Genotyp-Variante (GV) (V236M) vor.
• -In einer Phase-3-Studie (P001) wurde eine DNA-Sequenzanalyse der gesamten codierenden Regionen von UL56 und UL89 an Proben von 40 mit Letermovir behandelten Patienten der FAS-Population durchgeführt, bei denen es zu Prophylaxeversagen kam und von denen Proben zur Analyse verfügbar waren. Bei zwei Patienten wurden insgesamt 2 Letermovir-Resistenz assoziierte Substitutionen festgestellt, die beide mit pUL56 korrespondieren. Ein Patient hatte die Substitution V236M, der andere E237G. Ein weiterer Patient, der nachweisbare CMV-DNA zu Studienbeginn hatte (und daher nicht in der FAS-Population enthalten war) hatte pUL56 Substitutionen, C325W und R369T, die nach dem Absetzen von Letermovir nachgewiesen wurden.
• -In einer Phase-3-Studie (P040) wurde eine DNA-Sequenzanalyse der gesamten codierenden Regionen von UL51, UL56 und UL89 an Proben von 32 Probanden (unabhängig von der Behandlungsgruppe) durchgeführt, bei denen die Prophylaxe versagte, oder die aufgrund einer CMV-Virämie vorzeitig abbrachen. Es wurden keine mit Letermovir-Resistenz assoziierten Substitutionen oberhalb der validierten Assay-Grenze von 5% nachgewiesen.
• -In einer Phase-3-Studie (P002) wurde eine DNA-Sequenzanalyse der gesamten codierenden Regionen von UL51, UL56 und UL89 an Proben von 52 mit Letermovir behandelten Probanden durchgeführt, bei denen eine CMV-Erkrankung auftrat oder die aufgrund einer CMV-Virämie vorzeitig abbrachen. Es wurden keine Letermovir-Resistenz assoziierten Substitutionen oberhalb der validierten Assay-Grenze von 5% nachgewiesen.
• +In einer Phase-2b-Studie zur Beurteilung von Letermovir-Dosen von 60, 120 oder 240 mg/Tag oder Placebo über einen Zeitraum von bis zu 84 Tagen bei 131 erwachsenen HSZT-Empfängern wurde eine DNA-Sequenzanalyse einer ausgewählten UL56-Region (Aminosäuren 231 bis 369) an Proben von 12 mit Letermovir behandelten Probanden durchgeführt, bei denen es zu Prophylaxeversagen kam und von denen Proben zur Analyse verfügbar waren. Bei einem Probanden (der 60 mg/Tag erhielt) lag eine Letermovir-resistente Genotyp-Variante (GV) (V236M) vor.
• +In einer Phase-3-Studie (P001) wurde eine DNA-Sequenzanalyse der gesamten codierenden Regionen von UL56 und UL89 an Proben von 40 mit Letermovir behandelten erwachsenen Probanden der FAS-Population durchgeführt, bei denen es zu Prophylaxeversagen kam und von denen Proben zur Analyse verfügbar waren. Bei zwei Probanden wurden insgesamt 2 mit Letermovir-Resistenz assoziierte Substitutionen festgestellt, die beide mit pUL56 korrespondieren. Ein Proband hatte die Substitution V236M, der andere E237G. Ein weiterer Proband, der nachweisbare CMV-DNA zu Studienbeginn hatte (und daher nicht in der FAS-Population enthalten war) hatte pUL56 Substitutionen, C325W und R369T, die nach dem Absetzen von Letermovir nachgewiesen wurden.
• +In einer Phase-3-Studie (P040) wurde eine DNA-Sequenzanalyse der gesamten codierenden Regionen von UL51, UL56 und UL89 an Proben von 32 erwachsenen Probanden (unabhängig von der Behandlungsgruppe) durchgeführt, bei denen die Prophylaxe versagte, oder die aufgrund einer CMV-Virämie vorzeitig abbrachen. Es wurden keine mit Letermovir-Resistenz assoziierten Substitutionen oberhalb der validierten Assay-Grenze von 5% nachgewiesen.
• +In einer Phase-3-Studie (P002) wurde eine DNA-Sequenzanalyse der gesamten codierenden Regionen von UL51, UL56 und UL89 an Proben von 52 mit Letermovir behandelten erwachsenen Probanden durchgeführt, bei denen eine CMV-Erkrankung auftrat oder die aufgrund einer CMV-Virämie vorzeitig abbrachen. Es wurden keine mit Letermovir-Resistenz assoziierten Substitutionen oberhalb der validierten Assay-Grenze von 5% nachgewiesen.
• +In einer Phase-2b-Studie (P030) wurde eine DNA-Sequenzanalyse der gesamten codierenden Regionen von UL51, UL56 und UL89 an Proben von 10 mit Letermovir behandelten pädiatrischen Probanden, die bei einer Kontrolle zur Beurteilung einer CMV-Infektion entnommen wurden, durchgeführt. Bei 2 Probanden wurden insgesamt 2 mit Letermovir-Resistenz assoziierte Substitutionen festgestellt, die beide mit pUL56 korrespondieren. Ein Proband hatte die Substitution C325W (9300-fache Reduktion) und der andere R369S (38-fache Reduktion).
• +
• -Die Auswirkung genetischer Varianten im OATP1B1-Gen SLCO1B1 (rs4149056, rs2306283, rs4149032) und UGT1A1 (rs4148323 und Promoter-TA-Repeat-Varianten) auf die Pharmakokinetik von Letermovir wurde bei 299 Studienteilnehmern beurteilt. Klinisch relevante Auswirkungen dieser Varianten auf die Letermovir-Expositionen lagen nicht vor.
• +Die Auswirkung genetischer Varianten im OATP1B1-Gen SLCO1B1 (rs4149056, rs2306283, rs4149032) und UGT1A1 (rs4148323 und Promoter-TA-Repeat-Varianten) auf die Pharmakokinetik von Letermovir wurde bei 299 erwachsenen Studienteilnehmern beurteilt. Klinisch relevante Auswirkungen dieser Varianten auf die Letermovir-Expositionen lagen nicht vor.
• -Die Auswirkung von Letermovir-Dosen bis zu 960 mg i.v. auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten, sowohl Placebo- als auch aktiv (Moxifloxacin 400 mg oral) kontrollierten, vierphasigen Einzeldosis-Crossover-Studie zur QT-Zeit an 38 gesunden Probanden untersucht. Letermovir verlängert das QTc-Intervall nicht in klinisch relevantem Umfang nach der i.v.-Dosis von 960 mg mit Plasmakonzentrationen, die etwa doppelt so hoch sind wie bei der i.v.-Dosis von 480 mg.
• +Die Auswirkung von Letermovir-Dosen bis zu 960 mg i.v. auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten, sowohl Placebo- als auch aktiv (Moxifloxacin 400 mg oral) kontrollierten, vierphasigen Einzeldosis-Crossover-Studie zur QT-Zeit an 38 gesunden erwachsenen Probanden untersucht. Letermovir verlängert das QTc-Intervall nicht in klinisch relevantem Umfang nach der i.v.-Dosis von 960 mg mit Plasmakonzentrationen, die etwa doppelt so hoch sind wie bei der i.v.-Dosis von 480 mg.
• -Letermovir zeigte in der Analyse des primären Endpunkts eine überlegene Wirksamkeit gegenüber Placebo, wie in Tabelle 4 dargestellt. Der geschätzte Behandlungsunterschied von -23,5% war statistisch signifikant (einseitiger p-Wert <0,0001).
• -Tabelle 4: P001: Wirksamkeitsergebnisse bei HSZT-Empfängern (NC=F-Ansatz, FAS-Population)
• +Letermovir zeigte in der Analyse des primären Endpunkts eine überlegene Wirksamkeit gegenüber Placebo, wie in Tabelle 6 dargestellt. Der geschätzte Behandlungsunterschied von -23,5% war statistisch signifikant (einseitiger p-Wert <0,0001).
• +Tabelle 6: P001: Wirksamkeitsergebnisse bei HSZT-Empfängern (NC=F-Ansatz, FAS-Population)
• -Abb. 1: P001: Kaplan-Meier-Plot der Zeit bis zum Beginn einer klinisch signifikanten CMV-Infektion bis Woche 24 nach der Transplantation bei HSZT-Empfängern (FAS-Population)
• +Abbildung 1: P001: Kaplan-Meier-Plot der Zeit bis zum Beginn einer klinisch signifikanten CMV-Infektion bis Woche 24 nach der Transplantation bei HSZT-Empfängern (FAS-Population)
• -Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie P040 sind in Tabelle 5 aufgeführt. Die Wirksamkeit favorisierte Letermovir gegenüber Placebo in allen Untergruppen basierend auf Patientenmerkmalen (Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit) und Risikofaktoren für späte CMV-Infektion und -Erkrankung bei Verwendung des OF-Ansatzes.
• -Tabelle 5: P040-Wirksamkeitsergebnisse bei HSZT-Empfängern mit einem Risiko für eine späte CMV-Infektion und -Erkrankung (OF-Ansatz, FAS-Population)
• +Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie P040 sind in Tabelle 7 aufgeführt. Die Wirksamkeit favorisierte Letermovir gegenüber Placebo in allen Untergruppen basierend auf Patientenmerkmalen (Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit) und Risikofaktoren für späte CMV-Infektion und -Erkrankung bei Verwendung des OF-Ansatzes.
• +Tabelle 7: P040-Wirksamkeitsergebnisse bei HSZT-Empfängern mit einem Risiko für eine späte CMV-Infektion und -Erkrankung (OF-Ansatz, FAS-Population)
• -Stratum-adjustierter Behandlungsunterschied (Letermovir (~200 Tage Letermovir)-Placebo (~100 Tage Letermovir)) §
• +Stratum-adjustierter Behandlungsunterschied (Letermovir (~200 Tage Letermovir)-Placebo (~100 Tage Letermovir)) §
• -Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie P002 sind in Tabelle 6 aufgeführt.
• -Tabelle 6: P002-Wirksamkeitsergebnisse bei Nierentransplantatempfängern (OF-Ansatz, FAS-Population)
• +Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie P002 sind in Tabelle 8 aufgeführt.
• +Tabelle 8: P002-Wirksamkeitsergebnisse bei Nierentransplantatempfängern (OF-Ansatz, FAS-Population)
• -Stratum-adjustierter Behandlungsunterschied (Letermovir-Valganciclovir) §
• +Stratum-adjustierter Behandlungsunterschied (Letermovir-Valganciclovir) §
• +Pädiatrische Population
• +Pädiatrische Empfänger einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation
• +Die Wirksamkeit von Letermovir wurde in einer multizentrischen, offenen, einarmigen Phase-2b-Studie (P030) bei pädiatrischen Empfängern eines allogenen HSZT bewertet. Das Studienmedikament wurde nach der HSZT (Tag 0–28 nach HSZT) eingeleitet und bis Woche 14 nach HSZT fortgesetzt. Das Studienmedikament wurde entweder oral oder i.v. verabreicht; die Dosis von Letermovir war abhängig von Alter, Körpergewicht und Darreichungsform.
• +Von den 63 behandelten Probanden waren 8 im Alter von 0 bis unter 2 Jahren, 27 im Alter von 2 bis unter 12 Jahren und 28 im Alter von 12 bis unter 18 Jahren. Das mediane Alter betrug 11 Jahre (Spanne: 2 Monate bis 17 Jahre), das mediane Gewicht betrug 32 kg (Spanne: 5 bis 95 kg), 70% waren männlich, 70% weiss, 14% Asiaten, 5% schwarz, 22% Hispano- oder Lateinamerikaner. Zu Studienbeginn erhielten 87% der Probanden eine myeloablative Therapie, 67% erhielten Ciclosporin und 27% erhielten Tacrolimus. Die häufigsten primären Gründe für die Transplantation waren akute myeloische Leukämie (18%) und aplastische Anämie (10%). 11% der Probanden waren positiv für CMV-DNA zu Studienbeginn.
• +Klinisch signifikante CMV-Infektion
• +Die Wirksamkeitsendpunkte in P030 waren sekundär und beinhalteten das Auftreten einer klinisch signifikanten CMV-Infektion bis Woche 24 nach HSZT. Als klinisch signifikante CMV-Infektion wurde das Auftreten einer CMV-Endorganerkrankung oder die Einleitung einer PET aufgrund einer dokumentierten CMV-Virämie und des klinischen Zustands des Probanden definiert. Die Wirksamkeitsanalysen basierten auf einer Population, die 56 Probanden umfassten, welche mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments erhielten und keine detektierbare virale CMV-DNA bei Studienbeginn hatten. Der Anteil Probanden, bei denen die CMV-Prophylaxe bis Woche 24 nach HSZT versagte, war 25% (14 der 56 Probanden). Bei 6 Probanden wurde eine PET aufgrund einer CMV-Virämie initiiert, und 8 Probanden brachen die Studie vor Woche 24 ab. Keiner der Probanden hatte eine CMV-Endorganerkrankung.
• -Die Pharmakokinetik von Letermovir wurde nach oraler und intravenöser Verabreichung an gesunde Probanden und HSZT-Empfänger und nach oraler Verabreichung bei Nierentransplantatempfängern charakterisiert.
• -Gesunde Probanden
• -Die Letermovir-Exposition stieg bei beiden Verabreichungswegen (oral oder i.v.) nach Einzel- und Mehrfachdosen von 240 mg und 480 mg überproportional zur Dosis an. Letermovir wurde mit einer medianen Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von 1.5 bis 3 Stunden schnell absorbiert, und die Plasmakonzentrationen fielen biphasisch ab. Die geometrischen Mittelwerte von AUC und Cmax im Steady-State betrugen bei gesunden Probanden bei 480 mg Prevymis einmal täglich oral 71'500 ng•h/ml bzw.13'000 ng/ml. Das Plasmakonzentrations-Zeit-Profil nach Absorption von Letermovir nach oraler Gabe ähnelte dem nach intravenöser Gabe. Letermovir erreichte in 9 bis 10 Tagen einen Gleichgewichtszustand (Steady-State) mit einem Akkumulationsverhältnis von 1,23 für AUC und 1,09 für Cmax.
• -HSZT-Empfänger
• -Die Letermovir-AUC wurde anhand von populationspharmakokinetischen Analysen unter Verwendung von Phase-3-Daten geschätzt (siehe Tabelle 7). Die unterschiedliche Exposition in den einzelnen Therapieschemen ist klinisch nicht relevant; die Wirksamkeit war über den gesamten in P001 beobachteten Expositionsbereich konsistent.
• -Tabelle 7: AUC-Werte von Letermovir (ng•h/ml) bei HSZT-Empfängern
• +Die Pharmakokinetik von Letermovir wurde nach oraler und intravenöser Verabreichung an gesunde erwachsene Probanden sowie erwachsene und pädiatrische HSZT-Empfänger und nach oraler Verabreichung bei erwachsenen Nierentransplantatempfängern charakterisiert.
• +Gesunde erwachsene Probanden
• +Die Letermovir-Exposition stieg bei beiden Verabreichungswegen (oral oder i.v.) nach Einzel- und Mehrfachdosen von 240 mg und 480 mg überproportional zur Dosis an. Letermovir wurde mit einer medianen Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von 1.5 bis 3 Stunden schnell absorbiert, und die Plasmakonzentrationen fielen biphasisch ab. Die geometrischen Mittelwerte von AUC und Cmax im Steady-State betrugen bei gesunden Probanden bei 480 mg Prevymis einmal täglich oral 71'500 ng•h/ml bzw. 13'000 ng/ml. Das Plasmakonzentrations-Zeit-Profil nach Absorption von Letermovir nach oraler Gabe ähnelte dem nach intravenöser Gabe. Letermovir erreichte in 9 bis 10 Tagen einen Gleichgewichtszustand (Steady-State) mit einem Akkumulationsverhältnis von 1,23 für AUC und 1,09 für Cmax.
• +Erwachsene HSZT-Empfänger
• +Die Letermovir-AUC wurde anhand von populationspharmakokinetischen Analysen unter Verwendung von Phase-3-Daten geschätzt (siehe Tabelle 9). Die unterschiedliche Exposition in den einzelnen Therapieschemen ist klinisch nicht relevant; die Wirksamkeit war über den gesamten in P001 beobachteten Expositionsbereich konsistent.
• +Tabelle 9: AUC-Werte von Letermovir (ng•h/ml) bei erwachsenen HSZT-Empfängern
• -Nierentransplantatempfänger
• -Die Letermovir-AUC wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse unter Verwendung von Phase-3-Daten geschätzt (siehe Tabelle 8). Die Wirksamkeit war über den gesamten in P002 beobachteten Expositionsbereich konsistent.
• -Tabelle 8: AUC-Werte (ng•h/ml) von Letermovir bei Nierentransplantatempfängern
• +Erwachsene Nierentransplantatempfänger
• +Die Letermovir-AUC wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse unter Verwendung von Phase-3-Daten geschätzt (siehe Tabelle 10). Die Wirksamkeit war über den gesamten in P002 beobachteten Expositionsbereich konsistent.
• +Tabelle 10: AUC-Werte (ng•h/ml) von Letermovir bei erwachsenen Nierentransplantatempfängern
• -Auf der Basis von populationspharmakokinetischen Analysen wurde die absolute Bioverfügbarkeit von Letermovir bei gesunden Probanden über den Dosisbereich von 240 mg bis 480 mg auf ca. 94% geschätzt. Bei HSZT-Empfängern wurde die Bioverfügbarkeit von Letermovir auf ca. 35% geschätzt, wenn 480 mg Prevymis einmal täglich oral ohne Ciclosporin verabreicht wurden. Die interindividuelle Variabilität für die Bioverfügbarkeit wurde auf ca. 37% geschätzt. Bei Nierentransplantatempfängern wurde die Bioverfügbarkeit von Letermovir auf etwa 60% geschätzt, wenn 480 mg Prevymis einmal täglich oral ohne Ciclosporin verabreicht wurde.
• +Auf der Basis von populationspharmakokinetischen Analysen wurde die absolute Bioverfügbarkeit von Letermovir bei gesunden erwachsenen Probanden über den Dosisbereich von 240 mg bis 480 mg auf ca. 94% geschätzt. Bei erwachsenen HSZT-Empfängern wurde die Bioverfügbarkeit von Letermovir auf ca. 35% geschätzt, wenn 480 mg Prevymis einmal täglich oral ohne Ciclosporin verabreicht wurden. Die interindividuelle Variabilität für die Bioverfügbarkeit wurde auf ca. 37% geschätzt. Bei erwachsenen Nierentransplantatempfängern wurde die Bioverfügbarkeit von Letermovir auf etwa 60% geschätzt, wenn 480 mg Prevymis einmal täglich oral ohne Ciclosporin verabreicht wurde.
• -Bei HSZT-Empfängern erhöhte die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin die Plasmakonzentrationen von Letermovir. Die Bioverfügbarkeit von Letermovir wurde auf ca. 85% geschätzt, wenn 240 mg Prevymis einmal täglich oral zusammen mit Ciclosporin verabreicht wurden. Wenn Prevymis gleichzeitig mit Ciclosporin verabreicht wird, beträgt die empfohlene Dosis Prevymis 240 mg einmal täglich (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei erwachsenen HSZT-Empfängern erhöhte die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin die Plasmakonzentrationen von Letermovir. Die Bioverfügbarkeit von Letermovir wurde auf ca. 85% geschätzt, wenn 240 mg Prevymis einmal täglich oral zusammen mit Ciclosporin verabreicht wurden. Wenn Prevymis gleichzeitig mit Ciclosporin verabreicht wird, beträgt die empfohlene Dosis Prevymis bei erwachsenen HSZT- und Nierentransplantatempfängern, pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg und jugendlichen Nierentransplantatempfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg 240 mg einmal täglich. Wenn Prevymis bei pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von unter 30 kg gleichzeitig mit Ciclosporin verabreicht wird, ist möglicherweise eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Im Vergleich zum Nüchternzustand hatte die orale Verabreichung einer Einzeldosis von 480 mg Prevymis zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Standardmahlzeit keinerlei Auswirkungen auf die Gesamtexposition (AUC) und führte zu einer Erhöhung der Spitzenkonzentrationen (Cmax) von Letermovir um ca. 30 %. Prevymis kann oral mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Im Vergleich zum Nüchternzustand hatte die orale Verabreichung einer Einzeldosis von 480 mg Prevymis zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Standardmahlzeit bei gesunden erwachsenen Probanden keinerlei Auswirkungen auf die Gesamtexposition (AUC) und führte zu einer Erhöhung der Spitzenkonzentrationen (Cmax) von Letermovir um ca. 30 %. Prevymis kann oral mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen Analysen wird das mittlere Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand (Steady-State) nach intravenöser Verabreichung bei HSZT-Patienten auf 45,5 l geschätzt.
• +Auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen Analysen wird das mittlere Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand (Steady-State) nach intravenöser Verabreichung bei erwachsenen HSZT-Empfängern auf 45,5 l geschätzt.
• -Die mittlere scheinbare terminale Halbwertszeit von Letermovir beträgt nach einer i.v.-Dosis von 480 mg Prevymis bei gesunden Probanden ca. 12 Stunden.
• -Auf Grundlage von populationspharmakokinetischen Analysen beträgt die Steady-State-CL von Letermovir nach intravenöser Verabreichung bei HSZT-Patienten schätzungsweise 4,84 l/h. Die interindividuelle Variabilität für die CL wird auf 24,6% geschätzt.
• +Die mittlere scheinbare terminale Halbwertszeit von Letermovir beträgt nach einer i.v.-Dosis von 480 mg Prevymis bei gesunden erwachsenen Probanden ca. 12 Stunden.
• +Auf Grundlage von populationspharmakokinetischen Analysen beträgt die Steady-State-CL von Letermovir nach intravenöser Verabreichung bei erwachsenen HSZT-Empfängern schätzungsweise 4,84 l/h. Die interindividuelle Variabilität für die CL wird auf 24,6% geschätzt.
• -Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Letermovir wurden 93,3% der Radioaktivität im Stuhl nachgewiesen. Der Grossteil des Arzneimittels wurde als unveränderte Muttersubstanz mit einer geringen Menge (6% der Dosis) als Acrylglucuronid-Metabolit im Stuhl ausgeschieden. Die Ausscheidung von Letermovir im Urin war vernachlässigbar (<2% der Dosis).
• +Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Letermovir wurden 93,3% der Radioaktivität im Stuhl nachgewiesen. Der Grossteil des Arzneimittels wurde als unveränderte Muttersubstanz mit einer geringen Menge (6% der Dosis) als Acylglucuronid-Metabolit im Stuhl ausgeschieden. Die Ausscheidung von Letermovir im Urin war vernachlässigbar (<2% der Dosis).
• -Populationspharmakokinetische Analysen zeigen keinen Unterschied der Pharmakokinetik von Letermovir bei Frauen im Vergleich zu Männern.
• +Populationspharmakokinetische Analysen zeigen keinen Unterschied der Pharmakokinetik von Letermovir bei erwachsenen Frauen im Vergleich zu Männern.
• -Auf Grundlage von Phase 1 populationspharmakokinetischen Analysen, ist die AUC von Letermovir bei Probanden, die 80-100 kg wiegen, im Vergleich zu Probanden mit einem Gewicht von 67 kg schätzungsweise 18,7% niedriger. Auf Grundlage von populationspharmakokinetischer Analyse bei Nierentransplantatempfängern wird geschätzt, dass die AUC von Letermovir bei Probanden mit einem Körpergewicht über 80 kg um 26% niedriger ist als bei Probanden mit einem Körpergewicht von 80 kg oder weniger. Diese Veränderungen sind klinisch nicht relevant.
• +Auf Grundlage von populationspharmakokinetischen Phase-1-Analysen bei Erwachsenen ist die AUC von Letermovir bei Probanden, die 80-100 kg wiegen, im Vergleich zu Probanden mit einem Gewicht von 67 kg schätzungsweise 18,7% niedriger. Auf Grundlage von populationspharmakokinetischer Analyse bei erwachsenen Nierentransplantatempfängern wird geschätzt, dass die AUC von Letermovir bei Probanden mit einem Körpergewicht über 80 kg um 26% niedriger ist als bei Probanden mit einem Körpergewicht von 80 kg oder weniger. Diese Veränderungen sind klinisch nicht relevant.
• -Auf Grundlage von populationspharmakokinetischen Analysen, ist die AUC von Letermovir bei Asiaten schätzungsweise 33,2% höher als bei Weissen. Diese Veränderung ist klinisch nicht relevant.
• +Auf Grundlage von populationspharmakokinetischen Analysen bei Erwachsenen ist die AUC von Letermovir bei Asiaten schätzungsweise 33,2% höher als bei Weissen. Diese Veränderung ist klinisch nicht relevant.
• -Die AUC von Letermovir war bei Patienten mit mässiger (Child-Pugh-Klasse B [CP-B], Score von 7-9) und schwerer (Child-Pugh-Klasse C [CP-C], Score von 10-15) Einschränkung der Leberfunktion ca. 1,6- bzw. 3,8-fach höher als bei gesunden Probanden. Die Veränderungen der Letermovir-Exposition bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion sind klinisch nicht relevant.
• +Die AUC von Letermovir war bei erwachsenen Probanden mit mässiger (Child-Pugh-Klasse B [CP-B], Score von 7-9) und schwerer (Child-Pugh-Klasse C [CP-C], Score von 10-15) Einschränkung der Leberfunktion ca. 1,6- bzw. 3,8-fach höher als bei gesunden erwachsenen Probanden. Die Veränderungen der Letermovir-Exposition bei erwachsenen Probanden mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion sind klinisch nicht relevant.
• -Die AUC von Letermovir war bei Patienten mit mässiger (eGFR 30 bis 59 ml/min/1,73 m2) und schwerer (eGFR kleiner als 30 ml/min/1,73 m2) Einschränkung der Nierenfunktion ca. 1,9- bzw. 1,4-fach höher als bei gesunden Probanden. Die Veränderungen der Letermovir-Exposition aufgrund einer Einschränkung der Nierenfunktion sind klinisch nicht relevant. Für Patienten mit eGFR unter 10 ml/min/1,73 m2 oder für Dialysepatienten liegen keine Daten vor.
• +Die AUC von Letermovir war bei erwachsenen Probanden mit mässiger (eGFR 30 bis 59 ml/min/1,73 m2) und schwerer (eGFR kleiner als 30 ml/min/1,73 m2) Einschränkung der Nierenfunktion ca. 1,9- bzw. 1,4-fach höher als bei gesunden erwachsenen Probanden. Die Veränderungen der Letermovir-Exposition aufgrund einer Einschränkung der Nierenfunktion sind klinisch nicht relevant. Für Patienten mit eGFR unter 10 ml/min/1,73 m2 oder für Dialysepatienten liegen keine Daten vor.
• -Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse war die AUC von Letermovir etwa 1,1-, 1,3- und 1,4-fach höher bei Patienten mit leichter (60ml/min≤CrCl<90ml/min), mittelschwerer (30ml/min≤CrCl<60ml/min) bzw. schwerer (15ml/min≤CrCl<30ml/min) Nierenfunktionsstörung als bei Probanden mit einer CrCl grösser als oder gleich 90 ml/min. Diese Veränderungen sind klinisch nicht relevant.
• +Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse war die AUC von Letermovir etwa 1,1-, 1,3- und 1,4-fach höher bei erwachsenen Probanden mit leichter (60ml/min≤CrCl<90ml/min), mittelschwerer (30ml/min≤CrCl<60ml/min) bzw. schwerer (15ml/min≤CrCl<30ml/min) Nierenfunktionsstörung als bei erwachsenen Probanden mit einer CrCl grösser als oder gleich 90 ml/min. Diese Veränderungen sind klinisch nicht relevant.
• -Die Pharmakokinetik von Letermovir bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
• -
• +Die Letermovir-AUC bei pädiatrischen HSZT-Empfängern wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse unter Verwendung von Phase-2b-Daten geschätzt (siehe Tabelle 11 und Tabelle 12). Die Expositionen für pädiatrische HSZT-Empfänger in den einzelnen Körpergewichtsgruppen liegen innerhalb der Expositionsbereiche, die mit den Referenzexpositionen erwachsener HSZT-Empfänger erzielt wurden (siehe Tabelle 9).
• +Tabelle 11: Letermovir-AUC-Werte (ng•h/ml) nach oraler Verabreichung bei pädiatrischen HSZT-Empfängern
• +Körpergewicht Orale Dosis, kein Ciclosporin Median (90%-Prognoseintervall)* Orale Dosis, mit Ciclosporin Median (90%-Prognoseintervall)*
• +Ab 30 kg 480 mg 39'100 (18'700, 81'300) 240 mg 49'100 (23'200, 104'000)
• +15 kg bis unter 30 kg 240 mg 38'900 (20'200, 74'300) 120 mg 51'000 (26'600, 98'200)
• +7,5 kg bis unter 15 kg 120 mg 32'000 (16'700, 59'300) 60 mg 41'600 (22'300, 81'100)
• +5 kg bis unter 7,5 kg 80 mg 30'600 (16'200, 55'000) 40 mg 39'000 (20'600, 72'200)
• +* Mediane und 90%-Prognoseintervalle basieren auf Simulationen unter Verwendung des pädiatrischen HSZT-Populations-PK-Modells mit interindividueller Variabilität.
• +
• +Tabelle 12: Letermovir-AUC-Werte (ng•h/ml) nach i.v. Verabreichung bei pädiatrischen HSZT-Empfängern
• +Körpergewicht i.v. Dosis, kein Ciclosporin Median (90%-Prognoseintervall)* i.v. Dosis, mit Ciclosporin Median (90%-Prognoseintervall)*
• +Ab 30 kg 480 mg 111'000 (55'700, 218'000) 240 mg 59'800 (28'400, 120'000)
• +15 kg bis unter 30 kg 120 mg 57'200 (29'700, 113'000) 120 mg 61'100 (29'900, 121'000)
• +7,5 kg bis unter 15 kg 60 mg 46'000 (24'300, 83'900) 60 mg 49'200 (25'800, 93'800)
• +5 kg bis unter 7,5 kg 40 mg 43'400 (24'300, 81'000) 40 mg 45'900 (24'900, 82'200)
• +* Mediane und 90%-Prognoseintervalle basieren auf Simulationen unter Verwendung des pädiatrischen HSZT-Populations-PK-Modells mit interindividueller Variabilität.
• +
• +
• -Die folgenden kompatiblen Arzneimittel† können zusammen mit Prevymis zur Injektion verabreicht werden, nur wenn beide Arzneimittel in 0,9% Natriumchlorid zubereitet werden und über Y-Verbinder gemäss den genehmigten Anweisungen der jeweiligen Fachinformation verabreicht werden.
• +Die folgenden kompatiblen Arzneimittel† können zusammen mit Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung verabreicht werden, nur wenn beide Arzneimittel in 0,9% Natriumchlorid zubereitet werden und über Y-Verbinder gemäss den genehmigten Anweisungen der jeweiligen Fachinformation verabreicht werden.
• -Die folgenden kompatiblen Arzneimittel† können zusammen mit Prevymis zur Injektion verabreicht werden, nur wenn beide Arzneimittel in 5%iger Dextrose zubereitet werden und über Y-Verbinder gemäss den genehmigten Anweisungen der jeweiligen Fachinformation verabreicht werden.
• +Die folgenden kompatiblen Arzneimittel† können zusammen mit Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung verabreicht werden, nur wenn beide Arzneimittel in 5%iger Dextrose zubereitet werden und über Y-Verbinder gemäss den genehmigten Anweisungen der jeweiligen Fachinformation verabreicht werden.
• -Nicht über 30 °C lagern. Filmtabletten in der Originalverpackung (Blister) aufbewahren, um sie vor Feuchtigkeit zu schützen. Durchstechflaschen mit Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung im Originalkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen.
• +Nicht über 30 °C lagern.
• +Filmtabletten in der Originalverpackung (Blister) aufbewahren, um sie vor Feuchtigkeit zu schützen.
• +Prevymis Granulat bis zur Verwendung im Originalbeutel aufbewahren.
• +Durchstechflaschen mit Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung im Originalkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen.
• -Zubereitung der verdünnten Lösung
• -Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird in Einzeldosis-Durchstechflaschen mit 30 ml geliefert, die entweder 240 mg (12 ml je Durchstechflasche) oder 480 mg (24 ml je Durchstechflasche) enthalten. Die Anweisungen für die Zubereitung und Verabreichung sind für beide Dosen identisch.
• +Zubereitung und Verabreichung des Granulats
• +Prevymis Granulat wird oral, gemischt mit weicher Nahrung, oder über eine nasogastrale Sonde (NG-Sonde) oder Gastrostomiesonde (G-Sonde) verabreicht.
• +Zubereitung und Verabreichung gemischt mit weicher Nahrung
• +Für Näheres zur Zubereitung und Verabreichung von Prevymis Granulat gemischt mit weicher Nahrung siehe Gebrauchsanweisung.
• +·Prevymis Granulat nicht zerstossen oder zerkauen.
• +·Prevymis Granulat auf 1 bis 3 Teelöffel weiche Nahrung streuen, deren Temperatur bei Raumtemperatur oder darunter liegt. Keine heisse Nahrung verwenden. Beispiele für weiche Nahrung sind Apfelmus oder Joghurt.
• +·Prevymis Granulat mit der weichen Nahrung mischen.
• +·Gesamtes Gemisch innerhalb von 10 Minuten nach dem Mischen des Prevymis Granulats mit der weichen Nahrung verabreichen.
• +Zubereitung und Verabreichung über eine NG-Sonde oder G-Sonde
• +Für Näheres zur Zubereitung und Verabreichung von Prevymis Granulat über eine NG-Sonde oder G-Sonde siehe Gebrauchsanweisung sowie Tabelle 13 (NG-Sonde) und Tabelle 14 (G-Sonde).
• +·Startvolumen an Flüssigkeit bei Raumtemperatur (Milch, Apfelsaft, Säuglingsmilch oder Wasser) mithilfe der Spritze in einen Arzneimittelbecher geben. Prevymis Granulat nicht mit Wasser mischen, wenn es über eine G-Sonde verabreicht wird. Prevymis Granulat nicht mit heisser oder gekühlter Flüssigkeit mischen.
• +·Prevymis Granulat in die Flüssigkeit im Arzneimittelbecher geben.
• +·10 Minuten warten. Den Arzneimittelbecher nicht schütteln oder schwenken. Prevymis Granulat löst sich nicht auf, sondern bricht auf oder zerfällt.
• +·Gemisch mit der Spritze umrühren. Gesamtes Gemisch mithilfe der Spritze über die NG- oder G-Sonde verabreichen.
• +·Spülvolumen an Flüssigkeit bei Raumtemperatur (Milch, Apfelsaft, Säuglingsmilch oder Wasser) mithilfe der Spritze in den Arzneimittelbecher geben. Arzneimittelbecher nicht mit Wasser nachspülen, wenn Prevymis über eine G-Sonde verabreicht wird.
• +·Gemisch mit der Spritze umrühren. Gesamtes Spülgemisch mithilfe der Spritze über die NG- oder G-Sonde verabreichen.
• +·NG- oder G-Sonde mit dem vom Hersteller empfohlenen Volumen an Wasser ausspülen.
• +Tabelle 13: Empfehlungen zur Verabreichung von Prevymis Granulat per NG-Sonde
• +Dosierung NG-Sonde* Art der Flüssigkeit Art der Spritze† Misch-behälter Start-volumen (ml) Spül-volumen (ml)
• +120 mg bis 480 mg Jede NG-Sonde ≥8 Ch Milch, Apfelsaft, Säuglingsmilch oder Wasser Spritze mit ENFit- oder Katheter-Ansatz in geeigneter Grösse Arzneimittel-becher 15 15
• +40 mg bis 80 mg PUR-NG-Sonde 5 Ch oder Jede NG-Sonde ≥6 Ch 3 2
• +* Ch = Charrière; PUR = Polyurethan. † Bei Nutzung einer ENFit-Spritze ist für das Aufziehen des Gemischs aus dem Arzneimittelbecher ein Entnahmehalm (mit grossem Innendurchmesser) erforderlich.
• +
• +Tabelle 14: Empfehlungen zur Verabreichung von Prevymis Granulat über G-Sonde
• +Dosierung G-Sonde* Art der Flüssigkeit Art der Spritze† Misch-behälter Start-volumen (ml) Spül-volumen (ml)
• +120 mg bis 480 mg Jede G-Sonde Milch, Apfelsaft oder Säuglingsmilch Kein Wasser verwenden Spritze mit ENFit- oder Katheter-Ansatz in geeigneter Grösse Arzneimittel-becher 15 15
• +40 mg bis 80 mg Jede G-Sonde 12 Ch 3 2
• +* Ch = Charrière. † Bei Nutzung einer ENFit-Spritze ist für das Aufziehen des Gemischs aus dem Arzneimittelbecher ein Entnahmehalm (mit grossem Innendurchmesser) erforderlich.
• +
• +Zubereitung und Verabreichung der intravenösen Lösung
• +Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird in Einzeldosis-Durchstechflaschen mit 30 ml geliefert, die entweder 240 mg (12 ml je Durchstechflasche) oder 480 mg (24 ml je Durchstechflasche) enthalten.
• -·Prevymis Infusionslösung nicht mit Infusionsbeutel oder -setmaterialien verwenden, welche Polyurethan oder den Weichmacher Diethylhexylphthalat (DEHP) enthalten. Materialien, die phthalatfrei sind, sind auch DEHP-frei.
• +·Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung nicht mit Infusionsbeutel oder setmaterialien verwenden, welche Polyurethan oder den Weichmacher Diethylhexylphthalat (DEHP) enthalten. Materialien, die phthalatfrei sind, sind auch DEHP-frei.
• -·Eine Einzeldosis-Durchstechflasche Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einen vorgefüllten 250-ml-Infusionsbeutel geben, der entweder 0,9% Natriumchlorid oder 5% Dextrose enthält, und den Beutel vorsichtig mischen. Nicht schütteln.
• +·Für die 480-mg- oder 240-mg-Dosis eine Einzeldosis-Durchstechflasche Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einen vorgefüllten 250-ml-Infusionsbeutel geben, der entweder 0,9% Natriumchlorid oder 5% Dextrose enthält, und den Beutel vorsichtig mischen. Nicht schütteln.
• +Für die 120-mg- oder 60-mg-Dosis das Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung gemäss den Angaben in der nachfolgenden Tabelle 15 mit entweder 0,9% Natriumchlorid oder 5% Dextrose zubereiten und den Beutel vorsichtig mischen. Nicht schütteln.
• +Für die 40-mg-Dosis das Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung gemäss den Angaben in der nachfolgenden Tabelle 16 mit entweder 0,9% Natriumchlorid oder 5% Dextrose zubereiten und den Beutel vorsichtig mischen. Nicht schütteln.
• +Tabelle 15: Zubereitung der intravenösen Prevymis-Lösung für die 120-mg- oder 60-mg-Dosis
• +Intravenöse Dosis Volumen von Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 20 mg/ml Endgültiges Infusionsvolumen
• +120 mg 6 ml von 20 mg/ml 75 ml
• +60 mg 3 ml von 20 mg/ml 50 ml
• +
• +Tabelle 16: Zubereitung der intravenösen Prevymis-Lösung für die 40-mg-Dosis
• +Intravenöse Dosis Volumen der Prevymis-Verdünnung mit 2 mg/ml (1:10)* Endgültiges Infusionsvolumen
• +40 mg 20 ml von 2 mg/ml 20 ml
• +* Herstellung der Prevymis-Verdünnung 2 mg/ml: 5 ml von Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 20 mg/ml aus der Durchstechflasche in 45 ml Verdünnungsmittel (0,9% Natriumchlorid oder 5% Dextrose) geben und vorsichtig mischen.
• +
• +
• -66652, 66653 (Swissmedic).
• +66652, 66653, 69867 (Swissmedic).
• +Prevymis 20 mg Granulat im Beutel: Jeder Karton enthält 30 Beutel. (A)
• +Prevymis 120 mg Granulat im Beutel: Jeder Karton enthält 30 Beutel. (A)
• +
• -MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern
• +MSD MERCK SHARP & DOHME AG
• +Luzern
• -November 2023
• -CCDS-MK8228-MF-102022+112022/RCN000024654-CH+RCN000024655-CH
• +Februar 2025
• +CCDS-MK8228-MF-032024/RCN000026329-CH