• -Olaparibum.
• +Olaparibum
• -Excipiens pro compresso obducto.
• +Excipiens pro compresso obducto
• -Bei einer kleinen Anzahl von Patienten (<1,5%, inkl. Nachbeobachtungszeitraum für Langzeitüberleben) wurde myelodysplastisches Syndrom (MDS) und/oder akute myeloide Leukämie (AML) beobachtet, grösstenteils mit tödlichem Ausgang. Mehrere potenziell begünstigende Faktoren für die Entwicklung eines MDS/einer AML lagen vor, z.B. vorhergehende Chemotherapien mit platinhaltigen oder anderen DNA-schädigenden Substanzen. Diese Berichte handelten mehrheitlich von Trägern der Keimbahn BRCA-Mutation, und manche Patienten hatten eine Vorgeschichte mit zusätzlicher Krebserkrankung oder einer Knochenmarkdysplasie. Sollten unter der Behandlung mit Lynparza ein MDS und/oder eine AML bestätigt werden, wird empfohlen Lynparza abzusetzen und die Patienten entsprechend zu behandeln.
• +Unter Behandlung mit Olaparib wurde myelodysplastisches Syndrom (MDS) und/oder akute myeloide Leukämie (AML) beobachtet, grösstenteils mit tödlichem Ausgang (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Sollten unter der Behandlung mit Lynparza ein MDS und/oder eine AML bestätigt werden, wird empfohlen Lynparza abzusetzen und die Patienten entsprechend zu behandeln.
• -In der PROfound-Studie trat eine Lungenentzündung (einschliesslich Aspirationspneumonie) bei 6.6 % der Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs auf, die Lynparza plus Androgendeprivationstherapie (ADT) erhielten, verglichen mit 3.1 % der Patienten, die New Hormonal Agent (NHA) plus ADT erhielten. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Lungenentzündung überwacht und medizinisch angemessen behandelt werden.
• +In der PROfound-Studie trat eine Lungenentzündung (einschliesslich Aspirationspneumonie) bei 6,6 % der Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs auf, die Lynparza plus Androgendeprivationstherapie (ADT) erhielten, verglichen mit 3,1 % der Patienten, die New Hormonal Agent (NHA) plus ADT erhielten. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Lungenentzündung überwacht und medizinisch angemessen behandelt werden.
• -Venöse thromboembolische Ereignisse, einschliesslich Lungenembolien, traten bei 7.8% der Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs auf, die Lynparza plus ADT erhielten, verglichen mit 3.1% der Patienten, die in der PROfound-Studie NHA plus ADT erhielten.
• +Venöse thromboembolische Ereignisse, einschliesslich Lungenembolien, traten bei 7,8 % der Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs auf, die Lynparza plus ADT erhielten, verglichen mit 3,1 % der Patienten, die in der PROfound-Studie NHA plus ADT erhielten.
• -Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 2351 Patienten mit soliden Tumoren, welche mit Lynparza als Monotherapie behandelt wurden.
• -Die in den klinischen Monotherapiestudien mit Olaparib Filmtabletten oder Kapseln (gepoolte Daten von 2351 Patienten mit soliden Tumoren) am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Übelkeit (60%), Erbrechen (34%), Diarrhö (25%), Dyspepsie (12%), Fatigue (55%), Kopfschmerzen (16%), Dysgeusie (15%), verminderter Appetit (23%), Schwindel (12%), Anämie (37%), Neutropenie (15%), Thrombozytopenie (11%), Leukozytopenie (11%), Husten (15%) und Dyspnoe (14%).
• +Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 2901 Patienten mit soliden Tumoren, welche mit Lynparza als Monotherapie behandelt wurden.
• +Die in den klinischen Monotherapiestudien mit Olaparib Filmtabletten oder Kapseln (gepoolte Daten von 2901 Patienten mit soliden Tumoren) am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Übelkeit (60%), Erbrechen (32%), Diarrhö (24%), Dyspepsie (12%), Fatigue (55%), Kopfschmerzen (16%), Dysgeusie (15%), verminderter Appetit (22%), Schwindel (12%), Anämie (36%), Neutropenie (14%), Thrombozytopenie (10%), Leukozytopenie (11%), Husten (15%) und Dyspnoe (14%).
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Häufig: Myelodysplastisches Syndrom (MDS)/akute myeloide Leukämie (AML)
• +
• -Sehr häufig: Anämiea (37%; Grad ≥3: 17%), Neutropeniea (15%; Grad ≥3: 6,0%), Thrombozytopeniea (11%, Grad ≥3: 2,8%), Leukozytopeniea (11%; Grad ≥3: 3,0%).
• -Häufig: Lymphozytopeniea.
• -Gelegentlich: Erhöhung des mittleren korpuskulären Volumens.
• +Sehr häufig: Anämiea (36%; Grad ≥3: 16%), Neutropeniea (14%; Grad ≥3: 5,3%), Thrombozytopeniea (10%, Grad ≥3: 2,6%), Leukozytopeniea (11%; Grad ≥3: 2,6%)
• +Häufig: Lymphozytopeniea
• +Gelegentlich: Erhöhung des mittleren korpuskulären Volumens
• -Häufig: Rasha.
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeita, Dermatitisa
• +Häufig: Rasha
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeita, Dermatitisa, Angioödem*
• -Sehr häufig: verminderter Appetit (23%; Grad ≥3: 0,7%).
• +Sehr häufig: verminderter Appetit (22%; Grad ≥3: 0,7%)
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (16%; Grad ≥3: 0,3%), Dysgeusie (15%; Grad ≥3: keine Angaben), Schwindel (12%; Grad ≥3: 0,2%).
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (16%; Grad ≥3: 0,2%), Dysgeusie (15%; Grad ≥3: keine Angaben), Schwindel (12%; Grad ≥3: 0,2%)
• -Sehr häufig: Hustena (15%, Grad ≥3: 0,1%), Dyspnoea (14%; Grad ≥3: 1,5%).
• +Sehr häufig: Hustena (15%, Grad ≥3: 0,2%), Dyspnoea (14%; Grad ≥3: 1,4%)
• -Sehr häufig: Übelkeit (60%; Grad ≥3: 1,6%), Erbrechen (34%; Grad ≥3: 2,0%), Diarrhö (25%; Grad ≥3: 1,3%) und Dyspepsie (12%; Grad ≥3: keine Angaben).
• -Häufig: Schmerzen im Oberbauch und Stomatitisa.
• +Sehr häufig: Übelkeit (60%; Grad ≥3: 1,5%), Erbrechen (32%; Grad ≥3: 1,8%), Diarrhö (24%; Grad ≥3: 1,1%) und Dyspepsie (12%; Grad ≥3: keine Angaben)
• +Häufig: Schmerzen im Oberbauch und Stomatitisa
• -Häufig: Anstieg des Kreatininspiegels im Blut (siehe Abschnitt unten).
• +Häufig: Anstieg des Kreatininspiegels im Blut (siehe Abschnitt unten)
• -Sehr häufig: Fatigue (einschliesslich Asthenie) (55%; Grad ≥3: 5,3%).
• +Sehr häufig: Fatigue (einschliesslich Asthenie) (55%; Grad ≥3: 5,1%)
• +* Nach Markteinführung beobachtet
• +Myelodysplastisches Syndrom/Akute myeloide Leukämie
• +MDS/AML trat in klinischen Studien über alle Indikationen hinweg bei Patienten während der Behandlung mit Olaparib und während der anschliessenden Langzeitbeobachtung zum Gesamtüberleben (einschliesslich aktiv erhobener Fälle) mit einer Häufigkeit von <1,5% auf.
• +Mehrere potenziell begünstigende Faktoren für die Entwicklung eines MDS/einer AML lagen vor, z.B. vorhergehende Chemotherapien mit platinhaltigen oder anderen DNA-schädigenden Substanzen. Diese Berichte handelten mehrheitlich von Trägern der Keimbahn BRCA-Mutation, und manche Patienten hatten eine Vorgeschichte mit zusätzlicher Krebserkrankung oder einer Knochenmarkdysplasie.
• +Es wurde ein höhere Inzidenz von MDS/AML beobachtet in Patientinnen mit BRCAm platinsensitivem rezidiviertem Ovarialkarzinom, die mindestens zwei Linien einer platinbasierten Chemotherapie erhalten hatten und mit der Studientherapie bis zur Krankheitsprogression behandelt wurden (Studie SOLO2, mediane Dauer der Olaparib-Exposition 2,3 Jahre). Die MDS/AML-Häufigkeit belief sich während des 5-jährigen Beobachtungszeitraums auf 8,2% in der Olaparib- und auf 4,0% in der Placebo-Gruppe. Im Olaparib-Arm traten 7 (3,6%) der MDS/AML-Fälle während der Behandlung mit und 9 Fälle (4,6%) nach Absetzen von Olaparib auf, während in der Placebo-Gruppe alle Fälle nach dem Absetzen der Studienmedikation berichtet wurden. Patienten, die an MDS/AML erkrankten, wurden zwischen < 6 Monaten und > 4 Jahren mit Lynparza behandelt. Das Risiko an MDS/AML zu erkranken, betrug nach 5-jähriger Beobachtung im Erstlinien-Setting 1,2%, wenn nach einer Behandlung mit platinbasierter Chemotherapie eine Erhaltungstherapie mit Olaparib über eine Dauer von 2 Jahren verabreicht wurde (Studie SOLO1).
• -L01XX46
• +L01XK01
• -PARP werden für die effiziente Reparatur von Einzelstrangbrüchen in der DNA benötigt. Ein wichtiger Aspekt der PARP-induzierten Reparatur besteht darin, dass sich PARP nach der Modifikation des Chromatins selbst modifiziert und von der DNA dissoziiert, um den Zugang für Basen-Exzisions-Reparatur-(BER-) Enzyme zu erleichtern. Wenn Olaparib an das aktive Zentrum der DNA-assoziierten PARP bindet, verhindert es die Dissoziation der PARP und hält sie an der DNA gefangen, wodurch die Reparatur blockiert wird. In replizierenden Zellen führt dies zu DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB), wenn die Replikationsgabeln auf das PARP-DNA-Addukt treffen. Normalerweise werden diese DNA-Doppelstrangbrüche mittels homologer Rekombinationsreparatur (HRR) repariert, für welche unter anderem funktionsfähige BRCA1 und 2 Proteine erforderlich sind. Bei defekter HRR (z.B. durch pathogene Mutationen in BRCA1/2 oder anderen Genen mit einer direkten oder indirekten Rolle in der HRR) können DNA-Doppelstrangbrüche nicht mittels HRR repariert werden. Stattdessen werden alternative und fehleranfällige Mechanismen aktiviert, beispielsweise der NHEJ-Prozess (Non-Homologous End Joining), die eine erhöhte Instabilität des Genoms verursachen. Nach einer Reihe von Replikationsrunden kann die Instabilität des Genoms ein unhaltbares Mass erreichen und zum Absterben von Krebszellen führen, da Krebszellen im Vergleich zu normalen Zellen eine hohe Belastung durch DNA-Schäden aufweisen.
• +PARP werden für die effiziente Reparatur von Einzelstrangbrüchen in der DNA benötigt. Ein wichtiger Aspekt der PARP-induzierten Reparatur besteht darin, dass sich PARP nach der Modifikation des Chromatins selbst modifiziert und von der DNA dissoziiert, um den Zugang für Basen-Exzisions-Reparatur-(BER-) Enzyme zu erleichtern. Wenn Olaparib an das aktive Zentrum der DNA-assoziierten PARP bindet, verhindert es die Dissoziation der PARP und hält sie an der DNA gefangen, wodurch die Reparatur blockiert wird. In replizierenden Zellen führt dies zu DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB), wenn die Replikationsgabeln auf das PARP-DNA-Addukt treffen.
• +Normalerweise werden diese DNA-Doppelstrangbrüche mittels homologer Rekombinationsreparatur (HRR) repariert, für welche unter anderem funktionsfähige BRCA1 und 2 Proteine erforderlich sind. Bei defekter HRR (z.B. durch pathogene Mutationen in BRCA1/2 oder anderen Genen mit einer direkten oder indirekten Rolle in der HRR) können DNA-Doppelstrangbrüche nicht mittels HRR repariert werden. Stattdessen werden alternative und fehleranfällige Mechanismen aktiviert, beispielsweise der NHEJ-Prozess (Non-Homologous End Joining), die eine erhöhte Instabilität des Genoms verursachen. Nach einer Reihe von Replikationsrunden kann die Instabilität des Genoms ein unhaltbares Mass erreichen und zum Absterben von Krebszellen führen, da Krebszellen im Vergleich zu normalen Zellen eine hohe Belastung durch DNA-Schäden aufweisen.
• -In der Gesamtstudienpopulation zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS für Olaparib/Bevacizumab gegenüber Placebo/Bevacizumab (HR 0,59; 95%-KI 0.49-0.72, p<0,0001 mit einem Median von 22,1 Monaten für Olaparib/Bevacizumab vs. 16,6 Monaten für Placebo/Bevacizumab). Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzwerten betrug der Anteil der Patientinnen, die nach 12 und 24 Monaten progressionsfrei waren, 78% und 46% für Olaparib/Bevacizumab versus 66% und 28% für Placebo/Bevacizumab. Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt wurde durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen radiologischen (BICR) Review unterstützt. Subgruppenanalysen ergaben, dass ein klinischer PFS Nutzen auf Patienten beschränkt war, deren Tumor entweder eine BRCA-Mutation oder eine andere homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) mit genomischer Instabilität aufwies. Die Wirksamkeitsergebnisse der Biomarker-Subgruppenanalyse sind in Tabelle 1 dargestellt. Während der tBRCA Mutationsstatus lokal ermittelt wurde und zum Zeitpunkt der Randomisierung vorlag, wurde der HRD-Status für vorab spezifizierte Analysen aus verfügbaren Tumorproben retrospektiv zentral getestet. Der HRD-Status wurde mit dem Myriad myChoice® Test ermittelt und war positiv bei einem genomischen Instabilitäts-Score (GIS) ≥42.
• +In der Gesamtstudienpopulation zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS für Olaparib/Bevacizumab gegenüber Placebo/Bevacizumab (HR 0,59; 95%-KI 0,49-0,72, p<0,0001 mit einem Median von 22,1 Monaten für Olaparib/Bevacizumab vs. 16,6 Monaten für Placebo/Bevacizumab). Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzwerten betrug der Anteil der Patientinnen, die nach 12 und 24 Monaten progressionsfrei waren, 78% und 46% für Olaparib/Bevacizumab versus 66% und 28% für Placebo/Bevacizumab. Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt wurde durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen radiologischen (BICR) Review unterstützt. Subgruppenanalysen ergaben, dass ein klinischer PFS Nutzen auf Patienten beschränkt war, deren Tumor entweder eine BRCA-Mutation oder eine andere homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) mit genomischer Instabilität aufwies. Die Wirksamkeitsergebnisse der Biomarker-Subgruppenanalyse sind in Tabelle 1 dargestellt. Während der tBRCA Mutationsstatus lokal ermittelt wurde und zum Zeitpunkt der Randomisierung vorlag, wurde der HRD-Status für vorab spezifizierte Analysen aus verfügbaren Tumorproben retrospektiv zentral getestet. Der HRD-Status wurde mit dem Myriad myChoice® Test ermittelt und war positiv bei einem genomischen Instabilitäts-Score (GIS) ≥42.
• -Non-tBRCAm
• +Non-tBRCAm
• -HRD positiv (GIS ≥42) non-tBRCAm
• +HRD positiv (GIS ≥42) non-tBRCAm
• -HRD negativ (GIS< 42)
• +HRD negativ (GIS< 42)
• -a Bei den angegebenen tBRCAm-Ergebnissen handelt es sich um lokal ermittelte Ergebnisse welche bei der Randomisierung vorlagen. Die Ergebnisse des Myriad-Tests, der nach Randomisierung durchgeführt wurde, sind hier als Referenz aufgeführt. In der tBRCAm-randomisierten Subgruppe (235/806 Patientinnen; getestet nach Myriad) war das mediane PFS für den Olaparib/Bevacizumab-Arm 37,2 Monate versus 18,8 Monate für den Placebo/Bevacizumab-Arm (HR=0.28, 95% KI 0.19, 0.42). In der non-tBRCAm-randomisierten Subgruppe (520/806 Patientinnen; getestet nach Myriad) war das mediane PFS für den Olaparib/Bevacizumab-Arm 18,2 Monate versus 16,4 Monate für den Placebo/Bevacizumab-Arm (HR=0.77, 95% KI 0.62, 0.96).
• +a Bei den angegebenen tBRCAm-Ergebnissen handelt es sich um lokal ermittelte Ergebnisse welche bei der Randomisierung vorlagen. Die Ergebnisse des Myriad-Tests, der nach Randomisierung durchgeführt wurde, sind hier als Referenz aufgeführt. In der tBRCAm-randomisierten Subgruppe (235/806 Patientinnen; getestet nach Myriad) war das mediane PFS für den Olaparib/Bevacizumab-Arm 37,2 Monate versus 18,8 Monate für den Placebo/Bevacizumab-Arm (HR=0.28, 95% KI 0.19, 0.42). In der non-tBRCAm-randomisierten Subgruppe (520/806 Patientinnen; getestet nach Myriad) war das mediane PFS für den Olaparib/Bevacizumab-Arm 18,2 Monate versus 16,4 Monate für den Placebo/Bevacizumab-Arm (HR=0.77, 95% KI 0.62, 0.96).
• -Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse betrug die Reife der PFS2 Interimsdaten 39%, 196/537 Patientinnen (36,5%) im Olaparib/Bevacizumab-Arm und 119/269 Patientinnen (44,2%) im Placebo/Bevacizumab-Arm hatten ein PFS2 Ereignis (HR 0.86, 95% KI 0.69-1.09).
• -Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse betrug die Reife der OS-Interimsdaten 26%; 139/537 Patientinnen (25,9%) im Olaparib/Bevacizumab-Arm und 70/269 Patientinnen (26,0%) im Placebo/Bevacizumab-Arm waren verstorben (HR 1.01, 95% KI 0.76-1.36). Das mediane OS war zu diesem Zeitpunkt in keinem der beiden Studienarme erreicht.
• +Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse betrug die Reife der PFS2 Interimsdaten 39%, 196/537 Patientinnen (36,5%) im Olaparib/Bevacizumab-Arm und 119/269 Patientinnen (44,2%) im Placebo/Bevacizumab-Arm hatten ein PFS2 Ereignis (HR 0.86; 95% KI 0,69-1,09).
• +Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse betrug die Reife der OS-Interimsdaten 26%; 139/537 Patientinnen (25,9%) im Olaparib/Bevacizumab-Arm und 70/269 Patientinnen (26,0%) im Placebo/Bevacizumab-Arm waren verstorben (HR 1.01; 95% KI 0,76-1,36). Das mediane OS war zu diesem Zeitpunkt in keinem der beiden Studienarme erreicht.
• -Die Studie erreichte ihre primäre Zielsetzung, womit eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS für Patientinnen unter Olaparib im Vergleich zu denen unter Placebo nachgewiesen werden konnte. Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,30 (95%-KI 0,22–0,41, p<0,0001, Median 19,1 Monate für Olaparib gegenüber 5,5 Monaten für Placebo). Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt wurde durch eine verblindete, unabhängige, zentrale radiologische Überprüfung des PFS unterstützt. Nach 2 Jahren blieben 43% der mit Olaparib-behandelten Patientinnen progressionsfrei. Von den mit Placebo behandelten Patientinnen waren es nur 15%. Ausserdem wurde eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung des PFS2 beobachtet. Die HR betrug 0,50 (95%-KI 0,34–0,72, p=0,0002, Median nicht erreicht für Olaparib gegenüber 18,4 Monaten für Placebo). Dies deutet darauf hin, dass der unter Olaparib beobachtete Nutzen weiterhin sichtbar war, selbst bei Anwendung von Folgetherapien. Die Daten zum vorläufigen OS waren unreif. Nur bei 24% der Patientinnen traten Ereignisse auf (HR 0,80; 95%-KI 0,50-1,31; Mediane nicht erreicht). Bei den mit Olaparib-behandelten Patientinnen wurden ausserdem klinisch bedeutsame Verbesserungen der TDT (HR 0,31; 95%-KI 0,23-0,42), TFST (HR 0,28; 95%-KI 0,21-0,38) und TSST (HR 0,37; 95%-KI 0,26-0,53) beobachtet.
• +Die Studie erreichte ihre primäre Zielsetzung, womit eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS für Patientinnen unter Olaparib im Vergleich zu denen unter Placebo nachgewiesen werden konnte. Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,30 (95%-KI 0,22–0,41, p<0,0001, Median 19,1 Monate für Olaparib gegenüber 5,5 Monaten für Placebo). Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt wurde durch eine verblindete, unabhängige, zentrale radiologische Überprüfung des PFS unterstützt. Nach 2 Jahren blieben 43% der mit Olaparib-behandelten Patientinnen progressionsfrei. Von den mit Placebo behandelten Patientinnen waren es nur 15%. Ausserdem wurde eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung des PFS2 beobachtet. Die HR betrug 0,50 (95%-KI 0,34–0,72, p=0,0002, Median nicht erreicht für Olaparib gegenüber 18,4 Monaten für Placebo). Dies deutet darauf hin, dass der unter Olaparib beobachtete Nutzen weiterhin sichtbar war, selbst bei Anwendung von Folgetherapien. Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse waren die OS Daten unreif. Nur bei 24% der Patientinnen waren Ereignisse aufgetreten (HR 0,80; 95%-KI 0,50-1,31; Mediane nicht erreicht).
• +Die finale OS-Analyse wurde nach einer medianen Beobachtungsdauer von ca. 5,5 Jahren bei 61% Datenreife (03. Februar 2020) durchgeführt. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 116 / 196 Patienten (59%) im Olaparib-Arm und 65 / 99 Patienten (66%) im Kontrollarm verstorben. Das mediane Gesamtüberleben betrug zum Zeitpunkt der Analyse 51,7 Monate im Olaparib-Arm und 38,8 Monate im Kontrollarm, HR 0,74 (95%-KI 0,54-1,00; statistisch nicht signifikant). Bei den mit Olaparib-behandelten Patientinnen wurden ausserdem klinisch bedeutsame Verbesserungen der TDT (HR 0,31; 95%-KI 0,23-0,42; 03.02.2020: HR 0,37; 95%-KI 0,28-0,49), TFST (HR 0,28; 95%-KI 0,21-0,38; 03.02.2020: HR 0,37; 95%-KI 0,28-0,48) und TSST (HR 0,37; 95%-KI 0,26-0,53; 03.02.2020: HR 0,51; 95%-KI 0,39-0,68) beobachtet.
• -Das PFS betrug im Median 7,0 Monate für Olaparib gegenüber 4,2 Monaten für den Kontrollarm, HR 0,58 (95%-KI 0,43-0,80, p=0,0009). Das PFS2 (Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression) betrug im median 13,2 Monate für Olaparib gegenüber 9,3 Monaten für den Kontrollarm, HR 0,57 (95%-KI 0,40-0,83). In der Patientenpopulation mit messbarer Krankheit (77%) betrug die ORR bei Patienten unter Olaparib 60% (95%-KI 52,0-67,4). Bei Patienten, die den Komparator erhielten, betrug die ORR 29% (95%-KI 18,3-41,3). Die finale OS-Analyse wurde bei 64% Datenreife (25. September 2017) durchgeführt. Zum Zeitpunkt der Analyse waren bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,9 Monaten im Olaparib-Arm und 15,5 Monaten im Kontrollarm 130 / 205 Patienten (63,4%) im Olaparib-Arm und 62 / 97 Patienten (63,9%) im Kontrollarm verstorben. Das mediane Gesamtüberleben betrug zum Zeitpunkt der Analyse 19,3 Monate im Olaparib-Arm und 17,1 Monate im Kontrollarm, HR 0,90 (95%-KI 0,66; 1,23).
• +Das PFS betrug im Median 7,0 Monate für Olaparib gegenüber 4,2 Monaten für den Kontrollarm, HR 0,58 (95%-KI 0,43-0,80, p=0,0009). Das PFS2 (Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression) betrug im median 13,2 Monate für Olaparib gegenüber 9,3 Monaten für den Kontrollarm, HR 0,57 (95%-KI 0,40-0,83). In der Patientenpopulation mit messbarer Krankheit (77%) betrug die ORR bei Patienten unter Olaparib 60% (95%-KI 52,0-67,4). Bei Patienten, die den Komparator erhielten, betrug die ORR 29% (95%-KI 18,3-41,3). Die finale OS-Analyse wurde bei 64% Datenreife (25. September 2017) durchgeführt. Zum Zeitpunkt der Analyse waren bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,9 Monaten im Olaparib-Arm und 15,5 Monaten im Kontrollarm 130 / 205 Patienten (63,4%) im Olaparib-Arm und 62/97 Patienten (63,9%) im Kontrollarm verstorben. Das mediane Gesamtüberleben betrug zum Zeitpunkt der Analyse 19,3 Monate im Olaparib-Arm und 17,1 Monate im Kontrollarm, HR 0,90 (95%-KI 0,66-1,23).
• -Die mediane Dauer der Behandlung belief sich auf 7.5 Monate im Olaparib-Arm und auf 3.9 Monate im Komparator-Arm (Kohorte A; DCO 04. Juni 2019). Die mediane Studiendauer für rPFS, ORR and TTPP betrug im Olaparib-Arm 11.4 Monate und im Komparator-Arm 10.4 Monate.
• -In Kohorte A zeigte die Studie unter Olaparib eine statistisch signifikante Verbesserung des rPFS gemäss BICR gegenüber dem Komparator.
• -In Patienten mit BRCA-mutiertem mCRPC betrug das mediane rPFS 9.8 Monate für Olaparib und 3.0 Monate für den Komparator (HR 0,22 (95%-KI 0,15 – 0,32)). Für ATM-mutiertes mCRPC konnte keine Verbesserung des rPFS nachgewiesen werden.
• -Für Patienten in Kohorte A war eine statistisch signifikante Verbesserung der gesicherten radiologischen ORR laut BICR für Patienten mit messbarem Tumor zu Studienbeginn im Olaparib-Arm gegenüber dem Komparator zu beobachten.
• -In Patienten mit BRCA-mutiertem mCRPC betrug die ORR 44 % (25/57) im Olaparib-Arm vs. 0% (0/33) im Komparator-Arm. Für ATM-mutiertes mCRPC konnte keine Verbesserung der ORR nachgewiesen werden.
• -In Patienten mit BRCA-mutiertem mCRPC zeigte die Studie für Olaparib eine Verlängerung der TTPP gegenüber dem Komparator-Arm mit einer HR von 0.27 (95%-KI 0.11 – 0.69) und einer Ereignisrate von 9/102 im Olaparib-Arm und 10/58 im Komparator-Arm.
• -Bei der finalen Analyse des Gesamtüberlebens (OS) (DCO 20. März 2020) betrug die Datenreife in Kohorte A 60.4%; die mediane Studiendauer betrug 17.0 Monate im Olaparib-Arm vs. 14.0 Monate im Vergleichsarm. 91 / 162 Patienten (56%) im Olaparib-Arm sowie 57 / 83 (69%) Patienten im Komparatorarm waren zu diesem Zeitpunkt verstorben.
• -In Patienten mit BRCA-mutiertem mCRPC betrug das mediane Gesamtüberleben zum Zeitpunkt der Analyse 20.1 Monate im Olaparib-Arm und 14.4 Monate im Komparator-Arm, HR 0.63 (95%-KI 0.42, 0.95). Für ATM-mutiertes mCRPC konnte keine Verbesserung des OS nachgewiesen werden.
• +Die mediane Dauer der Behandlung belief sich auf 7,5 Monate im Olaparib-Arm und auf 3.9 Monate im Komparator-Arm (Kohorte A; DCO 04. Juni 2019). Die mediane Studiendauer für rPFS, ORR and TTPP betrug im Olaparib-Arm 11,4 Monate und im Komparator-Arm 10,4 Monate.
• +In Kohorte A zeigte die Studie unter Olaparib eine statistisch signifikante Verbesserung des rPFS gemäss BICR gegenüber dem Komparator.In Patienten mit BRCA-mutiertem mCRPC betrug das mediane rPFS 9,8 Monate für Olaparib und 3,0 Monate für den Komparator (HR 0,22 (95%-KI 0,15–0,32)). Für ATM-mutiertes mCRPC konnte keine Verbesserung des rPFS nachgewiesen werden.
• +Für Patienten in Kohorte A war eine statistisch signifikante Verbesserung der gesicherten radiologischen ORR laut BICR für Patienten mit messbarem Tumor zu Studienbeginn im Olaparib-Arm gegenüber dem Komparator zu beobachten. In Patienten mit BRCA-mutiertem mCRPC betrug die ORR 44% (25/57) im Olaparib-Arm vs. 0% (0/33) im Komparator-Arm. Für ATM-mutiertes mCRPC konnte keine Verbesserung der ORR nachgewiesen werden.
• +In Patienten mit BRCA-mutiertem mCRPC zeigte die Studie für Olaparib eine Verlängerung der TTPP gegenüber dem Komparator-Arm mit einer HR von 0,27 (95%-KI 0,11–0,69) und einer Ereignisrate von 9/102 im Olaparib-Arm und 10/58 im Komparator-Arm.
• +Bei der finalen Analyse des Gesamtüberlebens (OS) (DCO 20. März 2020) betrug die Datenreife in Kohorte A 60,4%; die mediane Studiendauer betrug 17,0 Monate im Olaparib-Arm vs. 14,0 Monate im Vergleichsarm. 91/162 Patienten (56%) im Olaparib-Arm sowie 57/83 (69%) Patienten im Komparatorarm waren zu diesem Zeitpunkt verstorben. In Patienten mit BRCA-mutiertem mCRPC betrug das mediane Gesamtüberleben zum Zeitpunkt der Analyse 20,1 Monate im Olaparib-Arm und 14,4 Monate im Komparator-Arm, HR 0,63 (95%-KI 0,42-0,95). Für ATM-mutiertes mCRPC konnte keine Verbesserung des OS nachgewiesen werden.
• -Mit Olaparib wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• +Mit Olaparib wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt.Reproduktionstoxizität
• -66745 (Swissmedic).
• +66745 (Swissmedic)
• -AstraZeneca AG, 6340 Baar.
• +AstraZeneca AG, 6340 Baar
• -Dezember 2020.
• +Juni 2021