• -Niraparib (als Tosylat-Monohydrat).
• +Niraparib (als Tosylat-Monohydrat)
• -Lactose-Monohydrat, Farbstoff: Brillantblau (E133), Erythrosin (E127), Tartrazin (E102), Titandioxid (E171) und andere Hilfsstoffe für Kapseln.
• +Lactose-Monohydrat , Farbstoff: Brillantblau (E133), Erythrosin (E127), Tartrazin (E102), Titandioxid (E171) und andere Hilfsstoffe für Kapseln.
• -Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat (34.7 mg), Povidon K30, Crospovidon, Siliciumdioxid-Hydrat, Magnesiumstearat.
• -Überzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid (E171), Macrogol 3350, Talkum, schwarzes Eisenoxid E172.
• +Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat (34.7 mg), Povidon K30, Crospovidon, Siliciumdioxid-Hydrat, Magnesiumstearat
• +Überzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid (E171), Macrogol 3350, Talkum, schwarzes Eisenoxid E172
• -Tabelle 1: Empfohlene Anpassungen bei unerwünschten Wirkungen
• +Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen bei unerwünschten Wirkungen
• -Behandlungsbedingte nicht-hämatologische unerwünschte Wirkung des Schweregrads ≥3 nach CTCAE*, für die eine Prophylaxe als nicht möglich gilt, oder unerwünschte Wirkung, die trotz Behandlung weiterbesteht. Erstmaliges Vorkommen: ·Zejula während maximal 28 Tagen oder bis zum Verschwinden der unerwünschten Wirkung unterbrechen. ·Zejula mit reduzierter Dosis gemäss Tabelle 1 wieder einnehmen. Für die Dosis 300 mg sind bis zu zwei Dosisreduktionen erlaubt; für die Dosis 200 mg ist eine einzige Dosisreduktion zulässig.
• +Behandlungsbedingte nicht-hämatologische unerwünschte Wirkung des Schweregrads ≥3 nach CTCAE*, für die eine Prophylaxea als nicht möglich gilt, oder unerwünschte Wirkung, die trotz Behandlung weiterbesteht. Erstmaliges Vorkommen: ·Zejula während maximal 28 Tagen oder bis zum Verschwinden der unerwünschten Wirkung unterbrechen. ·Zejula mit reduzierter Dosis gemäss Tabelle 1 wieder einnehmen. Für die Dosis 300 mg sind bis zu zwei Dosisreduktionen erlaubt; für die Dosis 200 mg ist eine einzige Dosisreduktion zulässig.
• -* CTCAE = Gemeinsame Terminologie-Kriterien für unerwünschte Ereignisse («Common Terminology Criteria for Adverse Events»)
• +*CTCAE = Gemeinsame Terminologie-Kriterien für unerwünschte Ereignisse («Common Terminology Criteria for Adverse Events»)
• +a Zur Prophylaxe gehören u.a. Medikamente zur Vorbeugung von Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Verstopfung, Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Myalgie, Arthralgie, Schlaflosigkeit, Appetitlosigkeit oder Mundtrockenheit.
• +
• -Unerwünschte hämatologische Wirkung, die eine Transfusion oder Unterstützung durch einen hämatopoetischen Wachstumsfaktor erforderlich macht. ·Für Patientinnen mit einer Thrombozytenzahl ≤10'000/μl ist eine Plättchentransfusion zu erwägen. Beim Vorliegen weiterer Risikofaktoren für Blutungen wie die gleichzeitige Gabe von Antikoagulanzien oder Plättchenaggregationshemmern ist eine Unterbrechung dieser Medikamente und/oder eine Transfusion schon bei höherer Thrombozytenzahl zu erwägen. ·Zejula mit einer reduzierten Dosis wieder einnehmen.
• +Unerwünschte hämatologische Wirkung, die eine Transfusion oder Unterstützung durch einen hämatopoetischen Wachstumsfaktor erforderlich macht. ·Für Patientinnen mit einer Thrombozytenzahl ≤10'000/μl ist eine Plättchentransfusion zu erwägen. Beim Vorliegen weiterer Risikofaktoren für Blutungen wie die gleichzeitige Gabe von Antikoagulanzien oder Plättchenaggregationshemmern ist eine Unterbrechung dieser Medikamente und/oder eine Transfusion schon bei höherer Thrombozytenzahl zu erwägen. ·Zejula mit einer reduzierten Dosis wieder einnehmen (siehe Tabelle 1).
• -In der PRIMA-Studie hatten die für die Therapie mit Zejula in Frage kommenden Patientinnen vor der Behandlung die folgenden Ausgangswerte hämatologischer Parameter: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1'500 Zellen/µl; Thrombozyten ≥100'000 Zellen/µl und Hämoglobin ≥10 g/dl. In klinischen Diagnosen und/oder Laborresultaten wurde die Gesamtinzidenz von Thrombozytopenie, Anämie bzw. Neutropenie des Schweregrades ≥3 bei 39 %, 31 % bzw. 21 % der mit Zejula behandelten Patientinnen dokumentiert. Zum Abbruch der Behandlung aufgrund von Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie kam es bei 4 %, 2 % bzw. 2 % der Patientinnen.
• -Bei Patientinnen, denen eine Zejula-Anfangsdosis aufgrund ihres Gewichts oder ihrer Thrombozytenzahl bei Studienbeginn verabreicht wurde, wurde Thrombozytopenie, Anämie bzw. Neutropenie des Schweregrades ≥3 bei 21 %, 23 % und 15 % der mit Zejula behandelten Patientinnen dokumentiert. Zum Abbruch der Behandlung aufgrund von Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie kam es bei 3%, 3 % bzw. 2 % der Patientinnen.
• -In der Studie NOVA hatten die für die Therapie mit Zejula in Frage kommenden Patientinnen die folgenden Ausgangswerte hämatologischer Parameter: absolute Neutrophilenzahl (ANC, absolute neutrophil count) ≥1'500 Zellen/μl, Thrombozyten ≥100'000/μl und Hämoglobin ≥9 g/dl. Patientinnen, die während ihrer vorhergehenden chemotherapeutischen Behandlung toxische Veränderungen des Blutbilds entwickelten, dürfen keine Behandlung mit Zejula beginnen, bis das Niveau des Hämoglobins, der Thrombozyten und neutrophilen Granulozyten in den Normalbereich oder Grad 1 nach den CTCAE-Kriterien zurückgekehrt ist.
• -Um allfällige klinisch relevante Veränderungen hämatologischer Parameter während der Behandlung zu entdecken, empfiehlt sich eine Blutbildkontrolle einmal pro Woche im ersten Monat, dann einmal pro Monat in den folgenden 11 Monaten und danach in regelmässigen Abständen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»)
• +Patientinnen, die während ihrer vorhergehenden chemotherapeutischen Behandlung toxische Veränderungen des Blutbilds entwickelten, dürfen keine Behandlung mit Zejula beginnen, bis das Niveau des Hämoglobins, der Thrombozyten und neutrophilen Granulozyten in den Normalbereich oder Grad 1 nach den CTCAE-Kriterien zurückgekehrt ist.
• +Um allfällige klinisch relevante Veränderungen hämatologischer Parameter während der Behandlung zu entdecken, empfiehlt sich eine Blutbildkontrolle einmal pro Woche im ersten Monat, dann einmal pro Monat in den folgenden 11 Monaten und danach in regelmässigen Abständen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Es wurden keine klinischen Interaktionsstudien mit Niraparib durchgeführt.
• -Hemmung von CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4)
• -Weder Niraparib noch M1 sind Inhibitoren eines aktiven, Substrate metabolisierenden CYP-Enzyms, insbesondere gilt das für CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5.
• -Obwohl keine Hemmung von CYP3A4 in der Leber zu erwarten ist, wurde die Möglichkeit einer Hemmung von CYP3A4 im Darm bei relevanten Niraparib-Konzentrationen nicht nachgewiesen. Daher ist Vorsicht angezeigt, wenn Niraparib mit Wirkstoffen kombiniert wird, deren Stoffwechsel CYP3A4-abhängig ist. Das gilt insbesondere für Wirkstoffe mit geringer therapeutischer Breite (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus, Alfentanil, Ergotamin, Pimozid, Quetiapin und Halofantrin).
• -
• +Hemmung von CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5)
• +In vitro ist weder Niraparib noch sein inaktiver Hauptmetabolit M1 ein klinisch relevanter Inhibitor Wirkstoff-metabolisierender CYP-Enzyme, insbesondere gilt das für CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5.
• -Induktion von CYPs (CYP1A2 und CYP3A4)
• -Weder Niraparib noch M1 sind in vitro Induktoren von CYP3A4. In vitro führt Niraparib in hohen Konzentrationen zu einer geringfügigen Induktion von CYP1A2; eine klinische Relevanz dieser Wirkung konnte nicht vollständig ausgeschlossen werden. M1 ist kein Induktor von CYP1A2. Daher ist Vorsicht angezeigt, wenn Niraparib mit Wirkstoffen kombiniert wird, deren Stoffwechsel CYP1A2abhängig ist. Das gilt insbesondere für Wirkstoffe mit geringer therapeutischer Breite (z.B. Clozapin, Theophyllin und Ropinirol).
• -Hemmung von Efflux-Transportern (P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 und MATE1/2)
• -Niraparib ist kein Inhibitor von BSEP oder MRP2. Niraparib führt in vitro zu einer sehr schwachen Hemmung von P-gp-bzw. BCRP, mit einer IC50 von 161 µM bzw. 5,8 µM. Daher ist eine klinisch relevante Interaktion über eine Hemmung dieser Efflux-Transporters zwar unwahrscheinlich, kann aber nicht ausgeschlossen werden Es ist daher Vorsicht angezeigt, wenn Niraparib mit Substraten von BCRP (Irinotecan, Rosuvastatin, Simvastatin, Atorvastatin und Methotrexat) kombiniert wird.
• -Niraparib ist ein Inhibitor von MATE1 und -2, mit einer IC50 von 0,18 µM bzw. ≤0,14 µM. Erhöhte Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind (z.B. Metformin), können nicht ausgeschlossen werden.
• -Der wesentliche primäre Metabolit M1 scheint kein Inhibitor von P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 oder MATE1/2 zu sein.
• -Hemmung hepatischer Aufnahme-Transporter (OATP1B1, OATP1B3 und OCT1)
• -Weder Niraparib noch M1 sind Inhibitoren der Organo-Anion-Transporter 1B1 (OATP1B1) oder 1B3 (OATP1B3).
• -In vitro ist Niraparib ein schwacher Inhibitor des Organo-Kation-Transporters 1 (OCT1), mit einer IC50 von 34,4 µM. Es ist daher Vorsicht angezeigt, wenn Niraparib mit Wirkstoffen kombiniert wird, deren Aufnahme über OCT1 vermittelt wird, z.B. Metformin.
• -Hemmung der renalen Aufnahme-Transporter (OAT1, OAT3 und OCT2)
• -Weder Niraparib noch M1 hemmen den Organo-Anion-Transporter 1 (OAT1) oder 3 (OAT3) oder den Organo-Kation-Transporter 2 (OCT2).
• +Induktion von CYPs (CYP1A2 und CYP3A4/5)
• +Weder Niraparib noch M1 sind in vitro klinisch relevante Induktoren von CYP3A4/5.
• +In vitro führt Niraparib bei Konzentrationen, die mehr als das 10-Fache der Steady-State-Konzentrationen bei 300 mg täglich betragen, zu einer geringfügigen Induktion von CYP1A2; Diese Induktion von CYP1A2 gilt nicht als klinisch relevant.. M1 ist kein Induktor von CYP1A2.
• +Hemmung von Efflux-Transportern (P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 und MATE1/2K)
• +Basierend auf in-vitro-Daten und physiologisch basierter pharmakokinetischer (PBPK-)Modellierung ist weder Niraparib noch M1 ein klinisch relevanter Inhibitor von P-gp, BCRP, BSEP oder MRP2.
• +Niraparib ist ein Inhibitor von MATE1/2K, mit einer IC50 von 0,18 µM bzw. ≤0,14 µM. M1 hemmt MATE1/2K nicht. Simulationen anhand von PBPK-Modellen deuten auf eine erwartete > 2-Fache Erhöhung der Metformin-Exposition hin, wenn Niraparib in einer Dosis von 200 mg oder 300 mg täglich verabreicht wird. Eine engmaschige Überwachung des Blutzuckerspiegels wird empfohlen, wenn bei Patientinnen, die Metformin erhalten, eine Behandlung mit Niraparib begonnen oder abgesetzt wird. Eventuell ist die Metformin-Dosis anzupassen.
• +Hemmung von Aufnahme-Transportern (OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OAT1, OAT3 und OCT2)
• +Weder Niraparib noch M1 sind in vitro Inhibitoren der hepatischen Aufnahme-Transporter OATP1B1 oder OATP1B3 noch der renalen Aufnahme-Transporter OAT1, OAT3 oder OCT2.
• +In vitro hemmt Niraparib den hepatischen Aufnahme-Transporter OCT1 in Konzentrationen, die mehr als das 7-Fache der Steady-State-Konzentrationen bei 300 mg täglich betragen. Diese Hemmung von OCT1 gilt nicht als klinisch relevant.
• -Sehr häufig: Harnwegsinfekt (11,1%, Grad ≥3 1,0%).
• -Häufig: Bronchitis, Konjunktivitis.
• +Sehr häufig: Harnwegsinfekt (11,1%, Grad ≥3 1,0%)
• +Häufig: Bronchitis, Konjunktivitis
• -Häufig: Myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie.
• +Häufig: Myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie
• -Sehr häufig: Anämie (52,8%; Grad ≥3 27,8%), Thrombozytopenie (37,9%; Grad ≥3 23,1%), Verminderung der Thrombozytenzahl (21,5%; Grad ≥3 9,4%), Neutropenie* (18,3%; Grad ≥3 10,5%), Verminderung der Neutrophilenzahl (11,9%; Grad ≥3 6,6%), Leukopenie** (12,5%; Grad ≥3 3,9%).
• -Gelegentlich: Panzytopenie.
• -*Neutropenie enthält: neutropenische Infektion, neutropenische Sepsis und febrile Neutropenie.
• -**Leukopenie enthält Verminderung der Lymphozytenzahl.
• +Sehr häufig: Anämie (52,8%; Grad ≥3 27,8%), Thrombozytopenie (37,9%; Grad ≥3 23,1%), Verminderung der Thrombozytenzahl (21,5%; Grad ≥3 9,4%), Neutropenie* (18,3%; Grad ≥3 10,5%), Verminderung der Neutrophilenzahl (11,9%; Grad ≥3 6,6%), Leukopenie** (12,5%; Grad ≥3 3,9%)
• +Gelegentlich: Panzytopenie
• +*Neutropenie enthält: neutropenische Infektion, neutropenische Sepsis und febrile Neutropenie
• +**Leukopenie enthält Verminderung der Lymphozytenzahl
• -Häufig: Hypersensitivität (einschliesslich Anaphylaxie).
• +Häufig: Hypersensitivität (einschliesslich Anaphylaxie)
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (24,9%, Grad ≥3 1,1%).
• -Häufig: Hypokaliämie.
• +Sehr häufig: Verminderter Appetit (24,9%, Grad ≥3 1,1%)
• +Häufig: Hypokaliämie
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (21,2%, Grad ≥3 0.6%).
• -Häufig: Depression, Angst, kognitive Verschlechterung (z.B. Gedächnisstörung, Konzentrationsstörung).
• -Gelegentlich: Verwirrtheit/Desorientierung, Halluzinationen.
• +Sehr häufig: Schlaflosigkeit (21,2%, Grad ≥3 0.6%)
• +Häufig: Depression, Angst, kognitive Verschlechterung (z.B. Gedächnisstörung, Konzentrationsstörung)
• +Gelegentlich: Verwirrtheit/Desorientierung, Halluzinationen
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (23,2%, Grad ≥3 0.5%), Schwindelgefühl (14,5%, Grad ≥3 0.3%).
• -Häufig: Dysgeusie.
• -Selten: Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES).
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (23,2%, Grad ≥3 0.5%), Schwindelgefühl (14,5%, Grad ≥3 0.3%)
• +Häufig: Dysgeusie
• +Selten: Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
• -Häufig: Palpitationen, Tachykardie.
• +Häufig: Palpitationen, Tachykardie
• -Sehr häufig: Arterielle Hypertonie (14,7%, Grad ≥3 5,5%).
• -Selten: Hypertensive Krise.
• +Sehr häufig: Arterielle Hypertonie (14,7%, Grad ≥3 5,5%)
• +Selten: Hypertensive Krise
• -Sehr häufig: Dyspnoe (18,4%, Grad ≥3 2,0%), Husten (15,0 %, Grad ≥3 0.1%).
• -Häufig: Rhinopharyngitis, Epistaxis.
• -Gelegentlich: Nicht-infektiöse Pneumonitis.
• +Sehr häufig: Dyspnoe (18,4%, Grad ≥3 2,0%), Husten (15,0 %, Grad ≥3 0.1%),
• +Häufig: Rhinopharyngitis, Epistaxis
• +Gelegentlich: Nicht-infektiöse Pneumonitis
• -Sehr häufig: Nausea (62,4%, Grad ≥3 3.9%), Obstipation (37,5%, Grad ≥3 1,2%), Erbrechen (34.6%, Grad ≥3 3,3%), Bauchschmerzen (21,2%, Grad ≥3 3,3%), Stomatitis (20 %, Grad ≥3 0.5%), Diarrhoe (17,9%, Grad ≥3 0.5%).
• -Häufig: Dyspepsie, Mundtrockenheit, abdominale Blähungen, Entzündung der Schleimhäute.
• +Sehr häufig: Nausea (62,4%, Grad ≥3 3.9%), Obstipation (37,5%, Grad ≥3 1,2%), Erbrechen (34.6%, Grad ≥3 3,3%), Bauchschmerzen (21,2%, Grad ≥3 3,3%), Stomatitis (20 %, Grad ≥3 0.5%), Diarrhoe (17,9%, Grad ≥3 0.5%),
• +Häufig: Dyspepsie, Mundtrockenheit, abdominale Blähungen, Entzündung der Schleimhäute
• -Häufig: Photosensibilisierung, Exanthem.
• +Häufig: Photosensibilisierung, Exanthem
• -Sehr häufig: Rückenschmerzen (14,5% Grad ≥3 0,5 %), Arthralgie (10,8%, Grad ≥3 0.2%).
• -Häufig: Myalgie.
• +Sehr häufig: Rückenschmerzen (14,5% Grad ≥3 0,5 %), Arthralgie (10,8%, Grad ≥3 0.2%)
• +Häufig: Myalgie
• -Sehr häufig: Müdigkeit (45.2%, Grad ≥3 4.7%), Asthenie (11,5%, Grad ≥3, 1,5%).
• -Häufig: Peripheres Ödem, Gewichtsabnahme.
• +Sehr häufig: Müdigkeit (45.2%, Grad ≥3 4.7%), Asthenie (11,5%, Grad ≥3, 1,5%)
• +Häufig: Peripheres Ödem, Gewichtsabnahme
• -Sehr häufig: Erhöhtes Serumkreatinin (10,4%, Grad 3 ≥0,4%).
• +Sehr häufig: Erhöhtes Serumkreatinin (10,4%, Grad 3 ≥0,4%)
• -Häufig: Erhöhte AST/ALT, erhöhte gamma-Glutamyltransferase (gamma-GT), erhöhte alkalische Phosphatase im Blut.
• +Häufig: Erhöhte AST/ALT, erhöhte gamma-Glutamyltransferase (gamma-GT), erhöhte alkalische Phosphatase im Blut
• +In den Studien PRIMA und NOVA hatten die für die Therapie mit Zejula in Frage kommenden Patientinnen vor der Behandlung die folgenden Ausgangswerte hämatologischer Parameter: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1'500 Zellen/µl; Thrombozyten ≥100'000 Zellen/µl und Hämoglobin ≥10 g/dl (PRIMA) bzw. ≥9 g/dl (NOVA).
• +Bei Patientinnen, denen eine angepasste Zejula-Anfangsdosis aufgrund ihres Gewichts oder ihrer Thrombozytenzahl bei Studienbeginn verabreicht wurde, wurde Thrombozytopenie, Anämie bzw. Neutropenie des Schweregrades ≥3 bei 22 %, 23 % und 15 % der mit Zejula behandelten Patientinnen dokumentiert. Zum Abbruch der Behandlung aufgrund von Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie kam es bei 3 %, 3 % bzw. 2 % der Patientinnen.
• -In der NOVA-Studie betrug die mittlere Dauer bis zum Erscheinen einer Thrombozytopenie aller Schweregrade 22 Tage. Die Mehrzahl der Ereignisse war vorübergehender Natur, wobei sich die Thrombozytopenie innerhalb von 10 Tagen zurückbildete. Die mit Zejula behandelten Patientinnen könnten ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, insbesondere im Falle einer gleichzeitigen Thrombozytopenie. Im klinischen Programm handhabte man die Thrombozytopenie mittels Laborkontrollen, Dosismodifikation und gegebenenfalls Plättchentransfusion (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Bei 3 % der Patientinnen wurde die Behandlung wegen einer Thrombozytopenie abgebrochen. Die Inzidenz einer neuen Thrombozytopenie nach dem 3. Behandlungszyklus ist weniger als 1 %.
• +In der NOVA-Studie zeigten 36% der mit Zejula behandelten Patientinnen eine Thrombozytopenie vom Grad ≥3. Die mittlere Dauer bis zum Erscheinen einer Thrombozytopenie aller Schweregrade betrug 22 Tage. Die Mehrzahl der Ereignisse war vorübergehender Natur, wobei sich die Thrombozytopenie innerhalb von 10 Tagen zurückbildete. Die mit Zejula behandelten Patientinnen könnten ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, insbesondere im Falle einer gleichzeitigen Thrombozytopenie. Im klinischen Programm handhabte man die Thrombozytopenie mittels Laborkontrollen, Dosismodifikation und gegebenenfalls Plättchentransfusion (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Bei 3 % der Patientinnen wurde die Behandlung wegen einer Thrombozytopenie abgebrochen. Die Inzidenz einer neuen Thrombozytopenie nach dem 3. Behandlungszyklus ist weniger als 1 %.
• -In der NOVA-Studie betrug die mittlere Dauer bis zum Auftreten einer Anämie gleich welchen Schweregrads 42 Tage und 85 Tage für Anämien der Schweregrade 3-4. Die mittlere Dauer der Anämien aller Schweregrade war 63 Tage, aber beträchtlich kürzer für Anämien der Grade 3-4, nämlich 8 Tage. Eine Anämie jeglichen Schweregrads kann während der Behandlung mit Zejula persistieren. Im klinischen Programm handhabte man die Anämien mittels Laborkontrollen, Dosismodifikation (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») und gegebenenfalls Erythrozytentransfusion. Bei 1 % der Patientinnen kam es wegen einer Anämie zum Behandlungsabbruch.
• +In der NOVA-Studie zeigten 27% der mit Zejula behandelten Patientinnen eine Anämie vom Grad ≥3. Die mittlere Dauer bis zum Auftreten einer Anämie gleich welchen Schweregrads betrug 42 Tage und 85 Tage für Anämien der Schweregrade 3-4. Die mittlere Dauer der Anämien aller Schweregrade war 63 Tage, aber beträchtlich kürzer für Anämien der Grade 3-4, nämlich 8 Tage. Eine Anämie jeglichen Schweregrads kann während der Behandlung mit Zejula persistieren. Im klinischen Programm handhabte man die Anämien mittels Laborkontrollen, Dosismodifikation (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») und gegebenenfalls Erythrozytentransfusion. Bei 1 % der Patientinnen kam es wegen einer Anämie zum Behandlungsabbruch.
• -In der NOVA-Studie betrug die mittlere Dauer bis zum Auftreten einer Neutropenie aller Schweregrade 27 Tage und 29 Tage für die Schweregrade 3-4. Die mittlere Dauer einer Neutropenie aller Schweregrade betrug 26 Tage und 13 Tage für die Schweregrade 3-4. Im klinischen Programm handhabte man die Neutropenien mittels Laborkontrollen und Dosismodifikation (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Die meisten Patientinnen erhielten keine Behandlung wegen der Neutropenie-Ereignisse. Bei 2 % der Patientinnen wurde die Behandlung wegen einer Neutropenie abgebrochen. Der Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor (G-CSF) wurde ungefähr 6 % der mit Niraparib behandelten Patientinnen verabreicht.
• +In der NOVA-Studie zeigten 21% der mit Zejula behandelten Patientinnen eine Neutropenie vom Grad ≥3. Die mittlere Dauer bis zum Auftreten einer Neutropenie aller Schweregrade betrug 27 Tage und 29 Tage für die Schweregrade 3-4. Die mittlere Dauer einer Neutropenie aller Schweregrade betrug 26 Tage und 13 Tage für die Schweregrade 3-4. Im klinischen Programm handhabte man die Neutropenien mittels Laborkontrollen und Dosismodifikation (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Die meisten Patientinnen erhielten keine Behandlung wegen der Neutropenie-Ereignisse. Bei 2 % der Patientinnen wurde die Behandlung wegen einer Neutropenie abgebrochen. Der Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor (G-CSF) wurde ungefähr 6 % der mit Niraparib behandelten Patientinnen verabreicht.
• -In der PRIMA-Studie betrug die Inzidenz von MDS/AML 0.8 % bei Patientinnen, die Niraparib erhielten, und 0.4 % bei Patientinnen, die Placebo erhielten.
• -In der NOVA-Studie bei Patientinnen mit rezidivierendem Ovarialkarzinom, die mindestens zwei vorangegangene Platin-Chemotherapien erhalten hatten, betrug die Gesamtinzidenz von MDS/AML 3.5 % bei Patientinnen, die Niraparib erhielten, und 1.7 % bei Patientinnen, die Placebo erhielten, bei einem Follow-up von 5.6 Jahren. In den gBRCAmut- und nicht-gBRCAmut-Kohorten betrug die Inzidenz von MDS/AML 6.6 % bzw. 1.7 % bei den Patientinnen, die Niraparib erhielten, und 3.1 % bzw. 0.9 % bei den Patientinnen, die Placebo erhielten.
• +In der PRIMA-Studie mit einem Follow-up von 6.2 Jahren betrug die Gesamtinzidenz von MDS/AML 2.3 % bei Patientinnen, die Niraparib erhielten, und 1.6 % bei Patientinnen, die Placebo erhielten.
• +In der NOVA-Studie bei Patientinnen mit rezidivierendem Ovarialkarzinom, die mindestens zwei vorangegangene Platin-Chemotherapien erhalten hatten, betrug die Gesamtinzidenz von MDS/AML 3.5 % bei Patientinnen, die Niraparib erhielten, und 1.7 % bei Patientinnen, die Placebo erhielten, mit einem Follow-up von 5.6 Jahren. In den gBRCAmut- und nicht-gBRCAmut-Kohorten betrug die Inzidenz von MDS/AML 6.6 % bzw. 1.7 % bei den Patientinnen, die Niraparib erhielten, und 3.1 % bzw. 0.9 % bei den Patientinnen, die Placebo erhielten.
• -In der PRIMA-Studie kam es bei 6 % der mit Zejula behandelten Patientinnen zu Hypertonie der Schweregrade 3-4, gegenüber 1 % der mit Placebo behandelten Patientinnen, mit einer mittleren Zeitspanne von 50 Tagen von der ersten Dosis bis zum ersten Auftreten (Bereich: 1 bis 589 Tage) und einer mittleren Dauer von 12 Tagen (Bereich: 1 bis 61 Tage). Zum Abbruch aufgrund von Hypertonie kam es bei 0 % der Patientinnen.
• +In der PRIMA-Studie kam es bei 6 % der mit Zejula behandelten Patientinnen zu Hypertonie der Schweregrade 3-4, gegenüber 1 % der mit Placebo behandelten Patientinnen, mit einer mittleren Zeitspanne von 50 Tagen von der ersten Dosis bis zum ersten Auftreten (Bereich: 1 bis 589 Tage) und einer mittleren Dauer von 12 Tagen (Bereich: 1 bis 61 Tage). Bei keiner Patientin wurde Zejula aufgrund von Hypertonie abgesetzt.
• -Bei der PRIMA-Studie handelte es sich um eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie, in der Patientinnen (n=733) mit vollständigem oder partiellem Ansprechen auf eine Platin-basierte First line-Chemotherapie randomisiert im Verhältnis 2:1 der Behandlung mit Zejula oder einem entsprechenden Placebo zugeteilt wurden. Die Studie beinhaltete eine Anfangsdosis von 200 mg oder 300 mg, die vom Gewicht oder von der Thrombozytenzahl bei Studienbeginn abhängig war. Darüber hinaus umfasste die Studie Patientinnen, die eine Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich unabhängig von ihrem Gewicht oder ihrer Thrombozytenzahl erhielten.
• +Bei der PRIMA-Studie handelte es sich um eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie, in der Patientinnen (n=733) mit vollständigem oder partiellem Ansprechen auf eine Platin-basierte First line-Chemotherapie randomisiert im Verhältnis 2:1 der Behandlung mit Niraparib oder einem entsprechenden Placebo zugeteilt wurden. Die Studie beinhaltete eine Anfangsdosis von 200 mg oder 300 mg, die vom Gewicht oder von der Thrombozytenzahl bei Studienbeginn abhängig war. Darüber hinaus umfasste die Studie Patientinnen, die eine Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich unabhängig von ihrem Gewicht oder ihrer Thrombozytenzahl erhielten.
• -Die PRIMA-Studie wurde mit einer Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich in durchgehenden 28-Tage-Zyklen begonnen (im Folgenden als feste Anfangsdosis oder FAD bezeichnet). Auf Grundlage der retrospektiven Analysen der NOVA-Studie wurde die Anfangsdosis in der PRIMA-Studie durch Änderung 2 des Protokolls abgeändert. Ab diesem Punkt wurde Patientinnen mit einem Körpergewicht ≥77 kg und einer Thrombozytenzahl ≥150'000/µL bei Studienbeginn täglich Zejula 300 mg oder Placebo verabreicht. Patientinnen mit einem Körpergewicht <77 kg oder Thrombozytenzahl <150'000/µL bei Studienbeginn erhielten täglich Zejula 200 mg oder Placebo (im Folgenden als individuell angepasste Anfangsdosis oder IAD bezeichnet).
• -Insgesamt betrug die mittlere Dosisintensität bei Probandinnen, die Zejula erhielten, 181,3 mg/Tag; die mittlere relative Dosisintensität betrug bei diesen Probandinnen 63 %. Bei Patientinnen, die die individuell angepasste Anfangsdosis erhielten, lag die mittlere Dosisintensität bei 178,6 mg/Tag und die mittlere relative Dosisintensität bei 66 %. Bei Patientinnen, die die feste Anfangsdosis erhielten, lag die mittlere Dosisintensität bei 181,8 mg/Tag, die mittlere relative Dosisintensität bei 61 %.
• -Der entscheidende Parameter für das Wirksamkeitsergebnis – PFS (progressionsfreies Überleben) – wurde anhand der RECIST-Kriterien (Version 1.1.) durch verblindete, unabhängige, zentrale Überprüfung (BICR; blinded independent central review) bestimmt. Das Gesamtüberleben (OS; overall survival) war ein wichtiges sekundäres Ziel. PFS-Tests fanden in hierarchischer Form statt: zuerst an der HR-defizienten Population und anschliessend an der Gesamtpopulation. Das mittlere Alter von 62 Jahren ergab sich aus einem Altersspektrum von 32 bis 85 Jahren bei Patientinnen, die auf Zejula randomisiert wurden, und einem Altersspektrum von 33 bis 88 Jahren bei Patientinnen, die auf Placebo randomisiert wurden. 89 % aller Patientinnen waren kaukasisch. 69 % der auf Zejula randomisierten Patientinnen und 71 % der auf Placebo randomisierten wiesen bei Studienbeginn ein ECOG von 0 auf. In der Gesamtpopulation hatten 65 % der Patientinnen eine Erkrankung im Stadium III und 35 % eine Erkrankung im Stadium IV. 67 % der Patientinnen erhielten eine neoadjuvante Chemotherapie. 69 % der Patientinnen zeigten vollständiges Ansprechen auf die Platin-basierte First line-Chemotherapie.
• -Die PRIMA-Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei auf Zejula randomisierten Patientinnen gegenüber Placebo in der HR-defizienten Population (Tabelle 4).
• -Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit – PRIMA-Studie (ermittelt durch BICR)
• +Die PRIMA-Studie wurde mit einer Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich in durchgehenden 28-Tage-Zyklen begonnen (im Folgenden als feste Anfangsdosis oder FAD bezeichnet). Auf Grundlage der retrospektiven Analysen der NOVA-Studie wurde die Anfangsdosis in der PRIMA-Studie durch Änderung 2 des Protokolls abgeändert. Ab diesem Punkt wurde Patientinnen mit einem Körpergewicht ≥77 kg und einer Thrombozytenzahl ≥150'000/µL bei Studienbeginn täglich Niraparib 300 mg oder Placebo verabreicht. Patientinnen mit einem Körpergewicht <77 kg oder Thrombozytenzahl <150'000/µL bei Studienbeginn erhielten täglich Niraparib 200 mg oder Placebo (im Folgenden als individuell angepasste Anfangsdosis oder IAD bezeichnet).
• +Insgesamt betrug die mittlere Dosisintensität bei Probandinnen, die Niraparib erhielten, 181,3 mg/Tag; die mittlere relative Dosisintensität betrug bei diesen Probandinnen 63 %. Bei Patientinnen, die die individuell angepasste Anfangsdosis erhielten, lag die mittlere Dosisintensität bei 178,6 mg/Tag und die mittlere relative Dosisintensität bei 66 %. Bei Patientinnen, die die feste Anfangsdosis erhielten, lag die mittlere Dosisintensität bei 181,8 mg/Tag, die mittlere relative Dosisintensität bei 61 %.
• +Der entscheidende Parameter für das Wirksamkeitsergebnis – PFS (progressionsfreies Überleben) – wurde anhand der RECIST-Kriterien (Version 1.1.) durch verblindete, unabhängige, zentrale Überprüfung (BICR; blinded independent central review) bestimmt. PFS-Tests fanden in hierarchischer Form statt: zuerst an der HR-defizienten (HRd-)Population und anschliessend an der Gesamtpopulation. Das Gesamtüberleben (OS) war ein wichtiger sekundärer Endpunkt. Das mittlere Alter von 62 Jahren ergab sich aus einem Altersspektrum von 32 bis 85 Jahren bei Patientinnen, die auf Niraparib randomisiert wurden, und einem Altersspektrum von 33 bis 88 Jahren bei Patientinnen, die auf Placebo randomisiert wurden. 89 % aller Patientinnen waren kaukasisch. 69 % der auf Niraparib randomisierten Patientinnen und 71 % der auf Placebo randomisierten wiesen bei Studienbeginn einen Performance Status gemäss ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) von 0 auf. In der Gesamtpopulation hatten 65 % der Patientinnen eine Erkrankung im Stadium III und 35 % eine Erkrankung im Stadium IV. 67 % der Patientinnen erhielten eine neoadjuvante Chemotherapie. 69 % der Patientinnen zeigten vollständiges Ansprechen auf die Platin-basierte First line-Chemotherapie.
• +Die PRIMA-Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei auf Niraparib randomisierten Patientinnen gegenüber Placebo in der HR-defizienten Population (Tabelle 4).
• +Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens – PRIMA-Studie
• - Zejula (N=247) Placebo (N=126)
• -Mittleres PFS (95% KI)b 21,9 (19,3; NE) 10,4 (8,1; 12,1)
• + Niraparib (N=247) Placebo (N=126)
• +Mittleres PFS (95%- KI) 21.9 (19,3; NE) 10,4 (8,1; 12,1)
• -p-Wert <0,0001
• +p-Wert < 0,0001
• -Bei Patientinnen, denen aufgrund ihres Gewichts oder ihrer Thrombozytenzahl bei Studienbeginn eine Dosis von 200 oder 300 mg Zejula verabreicht wurde, liess sich eine vergleichbare Wirksamkeit feststellen, mit einer Hazard Ratio von 0,39 (95%-KI [0,22; 0,72]) in der HR defizienten Population.
• -Innerhalb der HR-defizienten Population wurde in der Subgruppe der Patientinnen mit BRCAmut-Ovarialkarzinom (N = 223) eine Hazard Ratio von 0,40 (95%-KI [0,27; 0,62]) festgestellt. In der Subgruppe der Patientinnen ohne BRCA-Mutation (N = 150) betrug die Hazard Ratio 0,50 (95%-KI [0,31; 0,83]).
• +KI = Konfidenzintervall, PFS = progressionsfreies Überleben, NE = nicht bewertbar
• +Bei Patientinnen, denen aufgrund ihres Gewichts oder ihrer Thrombozytenzahl bei Studienbeginn eine Dosis von 200 oder 300 mg Niraparib verabreicht wurde, liess sich eine vergleichbare Wirksamkeit feststellen, mit einer Hazard Ratio von 0,39 (95%-KI [0,22; 0,72]) in der HR-defizienten Population.
• +Innerhalb der HR-defizienten Population wurde in der Subgruppe der Patientinnen mit BRCAmut-Ovarialkarzinom (N = 223) eine Hazard Ratio für PFS von 0,40 (95%-KI [0,27; 0,62]) festgestellt. In der Subgruppe der HR-defizienten Patientinnen ohne BRCA-Mutation (N = 150) betrug die Hazard Ratio 0,50 (95%-KI [0,31; 0,83]).
• +Analysen des Gesamtüberlebens (OS) in der PRIMA-Studie
• +Das mediane OS in der HR-defizienten Population betrug in der abschliessenden Analyse 71,9 Monate (95%-KI: 55,5; NE) bei zu Niraparib randomisierten Patientinnen, gegenüber 69,8 Monaten (95%-KI: 51,6; NE) im Placebo-Arm, mit einer Hazard Ratio von 0,95 (95%-KI: 0,70; 1,29) (Abbildung 1). Die Reife der OS-Daten für die HR-defiziente Gruppe betrug 49,6 %.
• +Abbildung 1: Gesamtüberleben in der HR-defizienten Population - PRIMA (ITT-Population, N = 373)
• +(image)
• +Innerhalb der HR-defizienten Population waren die Ergebnisse der OS Hazard Ratio bei Patientinnen mit und ohne BRCA-Mutation in allen Subgruppen einheitlich. In der Subgruppe der Patientinnen mit BRCA-Mutation (N = 223) wurde eine Hazard Ratio des OS von 0,94 (95%-KI: 0,63; 1,41) beobachtet. In der Subgruppe der HR-defizienten Patientinnen ohne BRCA-Mutation (N = 149) wurde eine Hazard Ratio von 0,97 (95%-KI: 0,62; 1,53) beobachtet.
• +
• -Nach Gabe einer Einzeldosis von 300 mg Niraparib im nüchternen Zustand war Niraparib im Plasma innerhalb von 30 Minuten messbar. Die mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Niraparib [804 ng/ml (Variationskoeffizient 50,2%)] war nach ungefähr 3 Stunden erreicht. Nach mehreren oralen Gaben von 30 mg bis 400 mg Niraparib einmal pro Tag war die Akkumulation von Niraparib ungefähr 2-3-fach. Nach Verabreichung einer Dosis von 210 mg Niraparib einmal täglich war Cmax, ss ~1013 ng/ml und die AUC0-24, ss ~17'574 ng·h/ml.
• +Nach Gabe einer Einzeldosis von 300 mg Niraparib im nüchternen Zustand war Niraparib im Plasma innerhalb von 30 Minuten messbar. Die mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Niraparib [875 ng/ml studienübergreifend] war nach ungefähr 5 Stunden erreicht. Nach mehreren oralen Gaben von 30 mg bis 400 mg Niraparib einmal pro Tag war die Akkumulation von Niraparib ungefähr 2-3-fach. Nach Verabreichung einer Dosis von 210 mg Niraparib einmal täglich war Cmax, ss ~1013 ng/ml und die AUC0-24, ss ~17'574 ng·h/ml.
• -Niraparib zeigte eine mässige Bindung (83,0 %) an die humanen Plasmaproteine. In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Niraparib betrug die Vd/F 1'074 l bei den krebskranken Patientinnen.
• +Niraparib zeigte eine mässige Bindung (83,0 %) an die humanen Plasmaproteine. In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Niraparib betrug die Vd/F 1'206 l bei den krebskranken Patientinnen.
• -Niraparib wird hauptsächlich durch die Carboxylesterasen (CE) zu M1 metabolisiert, dieser Metabolit hemmt nicht die PARP. In einer Untersuchung der Massenbilanz waren M1 und M10 (die nachfolgend gebildeten Glucuronide von M1) die hauptsächlichen Metaboliten im Blutstrom. Im Plasma entfallen auf die 3 Glucuronid-Metaboliten von M1 zusammen ~ 55,7 % der AUC der gesamten Radioaktivität, auf M1 9,3 %, auf Niraparib 2,4 % und auf methyliertes M1 2,5 %. Welche Isoformen der CES und UGT für den Metabolismus von Niraparib und M1 verantwortlich sind, wurde nicht untersucht. Die verantwortlichen Isoformen der CES und der UGT sind nicht vollständig charakterisiert.
• +Niraparib wird hauptsächlich durch die Carboxylesterasen zu M1 metabolisiert, dieser Metabolit hemmt nicht die PARP. In einer Untersuchung der Massenbilanz waren M1 und M10 (die nachfolgend gebildeten Glucuronide von M1) die hauptsächlichen Metaboliten im Blutstrom. Im Plasma entfallen auf die 3 Glucuronid-Metaboliten von M1 zusammen ~ 55,7 % der AUC der gesamten Radioaktivität, auf M1 9,3 %, auf Niraparib 2,4 % und auf methyliertes M1 2,5 %. Welche Isoformen der CES und UGT für den Metabolismus von Niraparib und M1 verantwortlich sind, wurde nicht untersucht. Die verantwortlichen Isoformen der CES und der UGT sind nicht vollständig charakterisiert.
• -Nach einer oralen Einzeldosis von 300 mg Niraparib lag seine mittlere terminale Halbwertszeit (t1/2) zwischen 48 Std. und 51 Std. (ungefähr 2 Tage). In einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug die scheinbare Gesamtclearance (CL/F) von Niraparib bei den krebskranken Patientinnen 16,2 l/h.
• +Nach einer oralen Einzeldosis von 300 mg Niraparib lag seine mittlere terminale Halbwertszeit (t1/2) studienübergreifend zwischen 44 Std. und 54 Std. (ungefähr 2 Tage). In einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug die scheinbare Gesamtclearance (CL/F) von Niraparib bei den krebskranken Patientinnen 15,9 l/h.
• -Nicht zutreffend.
• +Nicht zutreffend
• -Februar 2023
• +März 2025