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Home - Fachinformation zu Kymriah - Änderungen - 25.04.2023
136 Änderungen an Fachinfo Kymriah
  • -·25 % Humanalbumin, 20% (v/v) (Albumin (52,4 mg/ml), Natrium (0,676 mg/ml), Kalium (0,016 mg/ml), N-Acetyltryptophanat (1,08 mg/ml), Caprylat (0,630 mg/ml), Aluminium (0,04 μg/ml))
  • +·25 % Humanalbumin, 20 % (v/v) (Albumin (52,4 mg/ml), Natrium (0,676 mg/ml), Kalium (0,016 mg/ml), N-Acetyltryptophanat (1,08 mg/ml), Caprylat (0,630 mg/ml), Aluminium (0,04 μg/ml))
  • +·Die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom (FL) nach drei oder mehr Linien einer systemischen Therapie.
  • +
  • -Vor der Kymriah-Infusion wird eine lymphodepletierende Chemotherapie verabreicht, es sei denn, die Anzahl der weissen Blutkörperchen (WBC) beträgt innerhalb einer Woche vor der Kymriah-Infusion ≤1'000 Zellen/Mikroliter. Es wird empfohlen, Kymriah 2 bis 14 Tage nach Abschluss der lymphodepletierenden Chemotherapie zu infundieren. Vor Einleitung der Lymphozytendepletion muss die Verfügbarkeit von Kymriah bestätigt sein.
  • +Vor Einleitung der Lymphozytendepletion muss die Verfügbarkeit von Kymriah bestätigt sein. Es wird empfohlen, Kymriah bei den Indikationen B-Zell-ALL und DLBCL 2 bis 14 Tage nach Abschluss der lymphodepletierenden Chemotherapie zu infundieren. Bei FL wird empfohlen, Kymriah 2 bis 6 Tage nach Abschluss der lymphodepletierenden Chemotherapie zu infundieren.
  • +Eine lymphodepletierende Chemotherapie kann unterbleiben, wenn der Patient innerhalb einer Woche vor der Infusion eine signifikante Zytopenie aufweist, d.h. die Anzahl der weissen Blutkörperchen (WBC) weniger als 1'000 Zellen/Mikroliter beträgt.
  • -DLBCL: Folgendes Behandlungsschema wird für die lymphodepletierende Chemotherapie empfohlen.
  • +DLBCL und FL: Folgendes Behandlungsschema wird für die lymphodepletierende Chemotherapie empfohlen.
  • -Zur Minimierung potenzieller akuter Infusionsreaktionen, wird empfohlen, Patienten 30 bis 60 Minuten vor der Kymriah-Infusion Acetaminophen/Paracetamol und Diphenhydramin oder ein anderes H1-Antihistaminikum zu geben. Kortikosteroide sollten zu keinem Zeitpunkt angewendet werden, ausser bei einem lebensbedrohlichen Notfall (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • +Zur Minimierung potenzieller akuter Infusionsreaktionen wird empfohlen, Patienten 30 bis 60 Minuten vor der Kymriah-Infusion Acetaminophen/Paracetamol und Diphenhydramin oder ein anderes H1-Antihistaminikum zu geben. Kortikosteroide sollten zu keinem Zeitpunkt angewendet werden, ausser bei einem lebensbedrohlichen Notfall (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • +FL: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kymriah bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
  • +
  • -DLBCL: Bei älteren Patienten über 65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
  • +DLBCL und FL: Bei älteren Patienten über 65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
  • -·Aktive chronische Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD).
  • +·Aktives Graft-versus-Host-Syndrom (GVHD).
  • -CRS einschliesslich lebensbedrohlicher oder tödlicher Ereignisse wurde bei Patienten nach einer Kymriah-Infusion häufig beobachtet. In fast allen Fällen trat CRS zwischen 1 bis 10 Tagen (medianer Beginn nach 3 Tagen) nach der Kymriah-Infusion auf. Die mediane Zeit bis zum Abklingen des CRS betrug 8 Tage.
  • -Symptome von CRS können hohes Fieber, Rigor, Myalgie, Arthralgie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Diaphorese, Ausschlag, Anorexie, Ermüdung, Kopfschmerzen, Hypotonie, Dyspnoe, Tachypnoe und Hypoxie einschliessen. Organversagen einschliesslich Herzinsuffizienz und Arrhythmie, Niereninsuffizienz und Leberschäden mit begleitender erhöhter Aspartat-Aminotransferase (AST), erhöhter Alanin-Aminotransferase (ALT) oder erhöhtem Bilirubin können ebenfalls beobachtet werden. In einigen Fällen können disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC) mit niedrigem Fibrinogenspiegel, Capillary Leak Syndrome (CLS), Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS) und Hämophagozytische Lymphohistiozytose im Zusammenhang mit CRS auftreten. Die Patienten sollten genauestens auf Anzeichen oder Symptome dieser Ereignisse, einschliesslich Fieber, überwacht werden.
  • +CRS einschliesslich lebensbedrohlicher oder tödlicher Ereignisse wurde bei Patienten nach einer Kymriah-Infusion häufig beobachtet. In nahezu allen Fällen trat das CRS zwischen 1 und 10 Tagen (medianer Beginn nach 3 Tagen) nach der Kymriah-Infusion bei pädiatrischen und jungen erwachsenen B-Zell-ALL-Patienten auf, und zwischen 1 und 9 Tagen (medianer Beginn nach 3 Tagen) nach der Kymriah-Infusion bei erwachsenen DLBCL-Patienten und zwischen 1 und 14 Tagen (medianer Beginn nach 4 Tagen) nach der Kymriah-Infusion bei erwachsenen FL-Patienten. Die mediane Zeit bis zum Abklingen der CRS-Symptomatik betrug bei B-Zell-ALL 8 Tage, bei DLBCL-Patienten 7 Tage und bei FL-Patienten 4 Tage.
  • +Symptome von CRS können hohes Fieber, Hypotonie, Hypoxie, Dyspnoe, Tachypnoe, Tachykardie, Ermüdung, Kopfschmerzen, Rigor, Myalgie, Arthralgie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Diaphorese, Ausschlag und Anorexie einschliessen. Organversagen einschliesslich Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz und Leberschäden mit begleitender erhöhter Aspartat-Aminotransferase (AST), erhöhter Alanin-Aminotransferase (ALT) oder erhöhtem Bilirubin können ebenfalls beobachtet werden. In einigen Fällen können disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC) mit niedrigem Fibrinogenspiegel, Capillary Leak Syndrome (CLS), Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS) und Hämophagozytische Lymphohistiozytose im Zusammenhang mit CRS auftreten. Die Patienten sollten genauestens auf Anzeichen oder Symptome dieser Ereignisse, einschliesslich Fieber, überwacht werden.
  • -Tabelle 1: CRS-Behandlungsalgorithmus
  • -Schweregrad des CRS Behandlung
  • -Prodromalsyndrom: Leichtes Fieber, Fatigue, Anorexie Beobachtung; Ausschluss einer Infektion; Gabe von Antibiotika gemäss nationaler Leitlinien bei Neutropenie; symptomatische Unterstützung.
  • -CRS, das eine geringgradige Intervention erforderlich macht – eines oder mehrere der folgenden Symptome: ·Hohes Fieber ·Hypoxie ·Leichte Hypotonie Gabe von Antipyretika, Sauerstoff, intravenöse Flüssigkeitszufuhr und/oder niedrig dosierte Vasopressoren, wie erforderlich.
  • -CRS, das eine moderate bis aggressive Intervention erforderlich macht – eines oder mehrere der folgenden Symptome: ·Hämodynamische Instabilität trotz intravenös gegebener Flüssigkeiten und Unterstützung durch Vasopressoren ·Zunehmende Atemnot einschliesslich pulmonaler Infiltration, erhöhtem Bedarf an Sauerstoff einschliesslich High-Flow-Sauerstofftherapie und/oder Einsatz mechanischer Beatmung Rasche Verschlechterung des klinischen Zustands ·Gabe von hochdosierten oder multiplen Vasopressoren, Sauerstoff, mechanische Beatmung und/oder weitere unterstützende Behandlung, wie erforderlich. ·Gabe von Tocilizumab. ·Patientengewicht unter 30 kg: 12 mg/kg intravenös über 1 Stunde ·Patientengewicht ab 30 kg: 8 mg/kg intravenös über 1 Stunde (Höchstdosis 800 mg) Falls keine klinische Verbesserung auftritt, Wiederholung der Gabe von Tocilizumab nach frühestens 8 Stunden, wie erforderlich. Wenn auf die zweite Dosis von Tocilizumab kein Ansprechen beobachtet wird, kann eine dritte Dosis Tocilizumab oder eine alternative Methode zur Behandlung des Zytokinfreisetzungssyndroms in Betracht gezogen werden. Maximal können 4 Dosen Tocilizumab gegeben werden. Bei ausbleibender klinischer Verbesserung innerhalb von 12 bis 18 Stunden nach der ersten Dosis Tocilizumab oder bei einer Verschlechterung zu jedem Zeitpunkt: Gabe von 2 mg/kg Methylprednisolon als Initialdosis, danach 2 mg/kg pro Tag, solange bis keine Vasopressoren und keine High-Flow-Sauerstofftherapie mehr benötigt werden, danach Reduktion.
  • +Detailierter Behandlungsalgorithmus für CRS (Lee et al. 2014) ist in der untenstehenden Tabelle 1 aufgeführt.
  • +Tabelle 1 CRS Behandlungsalgorithmus
  • +CRS Schweregrad Symptomatische Behandlung Tocilizumab Kortikosteroide
  • +Leichte Symptome, die nur eine symptomatische Behandlung erfordern, z. B.: ·Leichtes Fieber ·Ermüdung (Fatigue) ·Anorexie ·usw. Andere Ursachen (z.B. Infektionen) ausschliessen und spezifische Symptome z.B. mit Antipyretika, Antiemetika, Analgetika usw. behandeln. Bei Neutropenie Antibiotika gemäss den nationalen Leitlinien geben. Nicht zutreffend Nicht zutreffend
  • +Symptome, die ein moderates Eingreifen erfordern: ·hohes Fieber ·Hypoxie ·leichte Hypotonie Fiebersenkende Mittel, Sauerstoff, intravenöse Flüssigkeitszufuhr und/oder niedrig dosierte Vasopressoren, je nach Bedarf. Wenn nach symptomatischer Behandlung keine Besserung eintritt, Tocilizumab i.v. über 1 Stunde verabreichen: ·8 mg/kg (max. 800 mg) bei einem Körpergewicht ≥30 kg ·12 mg/kg bei einem Körpergewicht < 30 kg Wenn keine Besserung eintritt, alle 8 Stunden wiederholen (insgesamt maximal 4 Dosen)* Tritt innerhalb von 12-18 Stunden nach der Verabreichung von Tocilizumab keine Besserung ein, ist eine tägliche Dosis von 2 mg/kg i.v. Methylprednisolon (oder Äquivalent) zu verabreichen, bis keine Vasopressoren und kein Sauerstoff mehr benötigt werden, danach ist die Dosis zu reduzieren*
  • +Symptome, die ein aggressives Eingreifen erfordern: ·Hypoxie, die eine hochdosierte Sauerstoffzufuhr erfordert oder ·Hypotonie, die eine hohe Dosis oder mehrere Vasopressoren erfordert High-Flow-Sauerstoff, intravenöse Flüssigkeitszufuhr und hochdosierte Vasopressoren. Behandlung anderer Organtoxizitäten gemäss den nationalen Leitlinien.
  • +Lebensbedrohliche Symptome: ·Hämodynamische Instabilität trotz intravenöser Flüssigkeitszufuhr und Vasopressoren ·Zunehmende Atemnot ·Rasche klinische Verschlechterung Mechanische Beatmung, intravenöse Flüssigkeitszufuhr und Gabe von hochdosierten Vasopressoren. Weitere unterstützende Behandlung anderer Organtoxizitäten gemäss den nationalen Leitlinien.
  • +*Tritt nach der Behandlung mit Tocilizumab und Steroiden keine Besserung ein, sind andere Anti-Zytokin- und Anti-T-Zell-Therapien gemäss den institutionellen Richtlinien und veröffentlichten Leitlinien in Betracht zu ziehen.
  • +Alternative Strategien für die Behandlung von CRS können auf der Grundlage entsprechender institutioneller oder akademischer Richtlinien angewendet werden.
  • -Neurologische Ereignisse, insbesondere Anzeichen und Symptome einer Enzephalopathie, Verwirrtheitszustand oder Deliriums können bei Kymriah häufig auftreten und schwerwiegend oder lebensbedrohlich sein. Andere Manifestationen beinhalteten getrübten Bewusstheitszustand, Krampfanfälle, Aphasie und Sprachstörungen. Die meisten neurologischen Ereignisse traten innerhalb von 8 Wochen nach der Kymriah-Infusion auf und waren vorübergehend. Im Median betrug die Zeit bis zum Auftreten neurologischer Ereignisse 7 Tage bei B-Zell-ALL und 6 Tage bei DLBCL. Die Zeit bis zum Abklingen betrug im Median 7 Tage bei B-Zell-ALL und 13 Tage bei DLBCL.
  • +Neurologische Ereignisse, insbesondere Anzeichen und Symptome einer Enzephalopathie, Verwirrtheitszustand oder Deliriums können bei Kymriah häufig auftreten und schwerwiegend oder lebensbedrohlich sein. Andere Manifestationen beinhalteten getrübten Bewusstheitszustand, Krampfanfälle, Aphasie und Sprachstörungen. Die meisten neurologischen Ereignisse traten innerhalb von 8 Wochen nach der Kymriah-Infusion auf und waren vorübergehend. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der ersten neurologischen Ereignisse, die zu irgendeinem Zeitpunkt nach der Kymriah-Infusion auftraten, betrug bei der B-Zell-ALL 8 Tage, bei DLBCL 6 Tage und bei FL 9 Tage. Die mediane Zeit bis zum Abklingen betrug bei der B-Zell-ALL 7 Tage, bei DLBCL 13 Tage und bei FL 2 Tage.
  • -Schwerwiegende Infektionen, einschliesslich lebensbedrohliche und tödliche Infektionen, traten bei Patienten nach der Kymriah-Infusion häufig auf. Die Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und entsprechend behandelt werden. Gegebenenfalls müssen prophylaktisch Antibiotika verabreicht und Untersuchungen zur Krankheitsüberwachung vor und während der Behandlung mit Kymriah durchgeführt werden. Es ist bekannt, dass Infektionen den Verlauf und das Management von gleichzeitig auftretendem CRS erschweren.
  • +Schwerwiegende Infektionen, einschliesslich lebensbedrohliche und tödliche Infektionen, traten bei Patienten nach der Kymriah-Infusion häufig auf. Bei immunsupprimierten Patienten wurden Fälle von lebensbedrohlichen und tödlich verlaufenden opportunistischen Infektionen berichtet, einschliesslich disseminierte Pilzinfektionen und Virus-Reaktivierung (z.B. HHV-6 und progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)). Bei Patienten mit neurologischen Ereignissen sollte die Möglichkeit solcher Infektionen berücksichtigt werden und entsprechende diagnostischen Massnahmen durchgeführt werden. Die Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und entsprechend behandelt werden. Gegebenenfalls müssen prophylaktisch Antibiotika verabreicht und Untersuchungen zur Krankheitsüberwachung vor und während der Behandlung mit Kymriah durchgeführt werden. Es ist bekannt, dass Infektionen den Verlauf und das Management von gleichzeitig auftretendem CRS erschweren. Die Möglichkeit von opportunistischen Infektionen des zentralen Nervensystems sollte bei Patienten mit neurologischen Nebenwirkungen in Betracht gezogen werden und entsprechende diagnostische Untersuchungen sollten durchgeführt werden.
  • -Patienten können nach der lymphodepletierenden Chemotherapie und der Kymriah-Infusion noch mehrere Wochen lang Zytopenien aufweisen und müssen in diesem Fall nach den Leitlinien behandelt werden. Bei der Mehrheit der Patienten, die am 28. Tag nach der Kymriah-Behandlung eine Zytopenie hatten, ging diese innerhalb von drei Monaten nach der Behandlung auf Grad 2 oder darunter zurück. Eine länger anhaltende Neutropenie wird mit einem erhöhten Infektionsrisiko assoziiert. Myeloische Wachstumsfaktoren, insbesondere Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierende Faktoren (granulocyte macrophage colony stimulating factor, GM-CSF) besitzen das Potenzial, die Symptome eines Zytokinfreisetzungssyndroms zu verschlechtern und werden in den ersten 3 Wochen nach der Kymriah-Infusion und bis zum vollständigen Rückgang des CRS nicht empfohlen.
  • +Patienten können nach der lymphodepletierenden Chemotherapie und der Kymriah-Infusion noch mehrere Wochen lang Zytopenien aufweisen und müssen in diesem Fall nach den Leitlinien behandelt werden. Bei der Mehrheit der Patienten, die am Tag 28 nach der Kymriah-Behandlung Zytopenien hatten, gingen diese bei pädiatrischen ALL- und DLBCL-Patienten innerhalb von drei Monaten nach der Behandlung und bei FL-Patienten innerhalb von 6 Monaten nach der Behandlung auf Grad 2 oder darunter zurück. Eine länger anhaltende Neutropenie wird mit einem erhöhten Infektionsrisiko assoziiert. Myeloische Wachstumsfaktoren, insbesondere Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierende Faktoren (granulocyte macrophage colony stimulating factor, GM-CSF) besitzen das Potenzial, die Symptome eines Zytokinfreisetzungssyndroms zu verschlechtern und werden in den ersten 3 Wochen nach der Kymriah-Infusion und bis zum vollständigen Rückgang des CRS nicht empfohlen.
  • -Patienten, die mit Kymriah behandelt werden, können sekundäre Malignome oder ein Rezidiv ihres Krebses entwickeln. Sie sollten lebenslang auf sekundäre Malignome überwacht werden. Für den Fall, dass ein sekundäres Malignom auftritt, sollte das Unternehmen kontaktiert werden, um Anweisungen zur Entnahme von Patientenproben für eine Untersuchung zu erhalten.
  • +Patienten, die mit Kymriah behandelt werden, können sekundäre Malignome oder ein Rezidiv ihres Krebses entwickeln. Sie sollten lebenslang auf sekundäre Malignome überwacht werden. Für den Fall, dass ein sekundäres Malignom auftritt, sollte die Zulassungsinhaberin kontaktiert werden, um Anweisungen zur Entnahme von Patientenproben für eine Untersuchung zu erhalten.
  • -Diese Arzneimittel enthält 24.3 bis 121.5 mg Natrium pro Dosiereintheit, entsprechend 1 bis 6% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
  • +Dieses Arzneimittel enthält 24.3 bis 121.5 mg Natrium pro Dosiereinheit, entsprechend 1 bis 6% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme
  • +mit der Nahrung von 2 g.
  • -Dieses Arzneimittel enthält 11 mg Dextran 40 und 82,5 mg Dimethylsulfoxid (DMSO) pro ml.
  • -Kymriah kann bei parenteraler Anwendung anaphylaktische Reaktionen auslösen. Alle Patienten müssen während der Infusionsdauer genau beobachtet werden.
  • +Dieses Arzneimittel enthält 11 mg Dextran 40 und 82,5 mg Dimethylsulfoxid (DMSO) pro ml. Kymriah kann bei parenteraler Anwendung anaphylaktische Reaktionen auslösen. Alle Patienten müssen während der Infusionsdauer genau beobachtet werden.
  • -Da neurologische Ereignisse, einschliesslich Bewusstseinsveränderungen und Krampfanfälle, auftreten können, besteht für Patienten in den 8 Wochen nach der Kymriah-Infusion das Risiko einer Veränderung oder Einschränkung des Bewusstseinszustands oder der Koordination. Den Patienten wird empfohlen, während dieser Anfangszeit nicht am Straßenverkehr teilzunehmen und keine gefährlichen Arbeiten oder Tätigkeiten wie das Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen durchzuführen.
  • +Da neurologische Ereignisse, einschliesslich Bewusstseinsveränderungen und Krampfanfälle, auftreten können, besteht für Patienten in den 8 Wochen nach der Kymriah-Infusion das Risiko einer Veränderung oder Einschränkung des Bewusstseinszustands oder der Koordination. Den Patienten wird empfohlen, während dieser Anfangszeit nicht am Strassenverkehr teilzunehmen und keine gefährlichen Arbeiten oder Tätigkeiten wie das Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen durchzuführen.
  • -Die Sicherheitsbewertung basierte auf insgesamt 194 Patienten (79 pädiatrische Patienten und junge Erwachsene mit B-Zell-ALL und 115 erwachsene Patienten mit DLBCL), die Kymriah in zwei zulassungsrelevanten multizentrischen klinischen Studien erhielten.
  • +Die Sicherheitsbewertung basierte auf insgesamt 291 Patienten (79 pädiatrische Patienten und junge Erwachsene mit B-Zell-ALL, 115 erwachsene Patienten mit DLBCL und 97 erwachsene Patienten mit FL), die Kymriah in drei zulassungsrelevanten multizentrischen klinischen Studien erhielten.
  • -Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen waren Cytokine Release Syndrome (CRS) (77 %), Infektionen (72 %), Hypogammaglobulinämie (53 %), Fieber (42 %) und verminderter Appetit (38 %).
  • +Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen waren Zytokinfreisetzungssyndrom (Cytokine release syndrome, CRS) (77 %), Infektionen (72 %), Hypogammaglobulinämie (53 %), Fieber (42 %) und verminderter Appetit (38 %).
  • -Die häufigsten hämatologischen Laborwertabweichungen vom Grad 3 und 4 waren verringerte weisse Blutzellen (97 %), verringerte Lymphozyten (96 %), verringerte Neutrophile (95 %), verringerte Thrombozyten (77 %) und verringertes Hämoglobin (48 %).
  • +Die häufigsten hämatologischen Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 waren verringerte weisse Blutzellen (97 %), verringerte Lymphozyten (96 %), verringerte Neutrophile (95 %), verringerte Thrombozyten (77 %) und verringertes Hämoglobin (48 %).
  • -Die häufigsten (> 25 %) hämatologischen Laborwertabweichungen vom Grad 3 und 4 waren verringerte Lymphozyten (95 %), verringerte Neutrophile (82 %), verringerte Anzahl weisser Blutzellen (78 %), verringertes Hämoglobin (59 %) und verringerte Thrombozyten (56 %).
  • +Die häufigsten (> 25 %) hämatologischen Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 waren verringerte Lymphozyten (95 %), verringerte Neutrophile (82 %), verringerte weisse Blutzellen (78 %), verringertes Hämoglobin (59 %) und verringerte Thrombozyten (56 %).
  • +FL
  • +Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen wurden bei 97 Patienten beschrieben, die Kymriah im Rahmen einer globalen, multizentrischen internationalen Studie erhielten, d.h. der laufenden klinischen Zulassungsstudie CCTL019E2202.
  • +Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen (> 25 %) waren Zytokinfreisetzungssyndrom (50 %), Infektionen (50 %) und Kopfschmerzen (26 %).
  • +Die häufigsten hämatologischen Nebenwirkungen waren verringertes Hämoglobin (94 %), verringerte Lymphozyten (92 %), verringerte weisse Blutzellen (91 %), verringerte Neutrophile (89 %) und verringerte Thrombozyten (89 %).
  • +Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 wurden bei 76 % der Patienten berichtet. Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 waren Infektionen (16 %).
  • +Die häufigsten (> 25 %) hämatologischen Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 waren verringerte Lymphozyten (87 %), verringerte weisse Blutzellen (74 %), verringerte Neutrophile (71 %), verringerte Thrombozyten (26 %) und verringertes Hämoglobin (25 %).
  • +Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 wurden häufiger innerhalb der ersten 8 Wochen nach der Infusion (69 %) als in der Zeit nach der 8.Woche (42 %) beobachtet.
  • -Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen traten bei 79 pädiatrischen und jungen Erwachsenen r/r B-Zell-ALL bzw. 115 adulten r/r DLBCL Patienten auf, denen im Rahmen der derzeit laufenden weltweiten multizentrischen Studien (CCTL019B2202 bzw. CCTL019C2201) Kymriah infundiert worden war. Die in diesen klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen entsprechend ihrer Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Wirkungen zuerst aufgeführt werden, basierend auf folgender Konvention: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000); unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
  • +Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen traten bei 79 pädiatrischen und jungen Erwachsenen r/r B-Zell-ALL, 115 erwachsenen r/r DLBCL Patienten bzw. 97 erwachsenen FL Patienten auf, denen im Rahmen der derzeit laufenden weltweiten multizentrischen Studien (CCTL019B2202, CCTL019C2201 bzw. CCTL019E2202) Kymriah infundiert worden war. Die in diesen klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen entsprechend ihrer Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Wirkungen zuerst aufgeführt werden, basierend auf folgender Konvention: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000); unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
  • -Sehr häufig: Infektionen - Erreger nicht spezifiziert (46 %), Virusinfektion (18 %), bakterielle Infektion (16 %), Pilzinfektion (12%).
  • +Sehr häufig: Infektionen - Erreger nicht spezifiziert (46 %), Virusinfektion (20 %), bakterielle Infektion (17 %), Pilzinfektion (9 %).
  • -Sehr häufig: Anämie (41 %), Hämorrhagie2) (26 %), Febrile Neutropenie (24 %), Neutropenie (18 %), Thrombozytopenie (12 %).
  • -Häufig: Hämophagozyitische Lymphohistiozytose, Leukopenie, Panzytopenie, Koagulopathie, Lymphopenie, Ferritin im Serum erhöht, Fibrinogen im Blut erniedrigt, International normalized Ratio erhöht, Fibrin D-Dimer erhöht, aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Prothrombinzeit verlängert.
  • +Sehr häufig: Anämie (36 %), Neutropenie (26 %), Febrile Neutropenie (20 %), Hämorrhagie2) (19 %), Thrombozytopenie (15 %).
  • +Häufig: Leukopenie, Lymphopenie, Panzytopenie, Hämophagozyitische Lymphohistiozytose, Koagulopathie, Fibrinogen im Blut erniedrigt, International normalized Ratio erhöht, Fibrin D-Dimer erhöht, aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, Prothrombinzeit verlängert.
  • -Sehr häufig: Zytokinfreisetzungssyndrom (65 %), Hypogammaglobulinämie3) (32 %).
  • -Häufig: Infusionsbedingte Reaktionen, Graft-versus-Host-Erkrankung.
  • +Sehr häufig: Zytokinfreisetzungssyndrom (60 %), Hypogammaglobulinämie3) (27 %).
  • +Häufig: Infusionsbedingte Reaktionen, Graft-versus-Host-Syndrom4).
  • -Sehr häufig: Verminderter Appetit (24 %), Hypokaliämie (24 %), Hypophosphatämie (19 %), Hypomagnesiämie (13 %), Hypokalzämie (11 %).
  • -Häufig: Hypoalbuminämie, Hyperglykämie, Hyponatriämie, Hyperurikämie, Überwässerung, Hypercalzämie, Tumorlysesyndrom, Hyperkaliämie, Hyperphosphatämie, Hypernatriämie, Hypermagnesiämie.
  • +Sehr häufig: Hypokaliämie (19 %), Verminderter Appetit (18 %), Hypophosphatämie (16 %), Hypomagnesiämie (11 %).
  • +Häufig: Hypokalzämie, Hypoalbuminämie5), Hyperglykämie, Hyponatriämie, Hyperferritinämie6), Hyperurikämie, Hypercalzämie, Hyperkaliämie, Tumorlysesyndrom, Hyperphosphatämie, Hypernatriämie, Hypermagnesiämie.
  • -Sehr häufig: Angst (13 %), Delirium 4) (11 %), Schlafstörung5).
  • +Häufig: Angst, Schlafstörung7), Delirium8).
  • -Sehr häufig: Kopfschmerz6) (27 %), Enzephalopathie7) (22 %).
  • -Häufig: Schwindelgefühl8), periphere Neuropathie9), Tremor10), motorische Funktionsstörung11), Krampfanfall12), Sprechstörungen13), Neuralgie14), Ataxie15).
  • +Sehr häufig: Kopfschmerz9) (27 %), Enzephalopathie10) (16 %).
  • +Häufig: Schwindelgefühl11), periphere Neuropathie12), Tremor13), motorische Funktionsstörung14), Krampfanfall15), Sprechstörungen16), immuneffektorzellenassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom, Neuralgie17), Ataxie18).
  • -Häufig: Sehverschlechterung16).
  • +Häufig: Sehverschlechterung19).
  • -Sehr häufig: Arrhythmie17).
  • -Häufig: Herzinsuffizienz18), Herzstillstand.
  • +Sehr häufig: Tachykardie20) (13%).
  • +Häufig: Herzinsuffizienz21), Vorhofflimmern, Herzstillstand.
  • +Gelegentlich: ventrikuläre Extrasystolen.
  • +
  • -Sehr häufig: Hypotonie19) (27 %), Hypertonie (10 %).
  • -Häufig: Thrombose20), Capillary Leak Syndrome.
  • +Sehr häufig: Hypotonie22) (21 %).
  • +Häufig: Hypertonie, Thrombose23), Capillary Leak Syndrome.
  • -Sehr häufig: Husten21) (21 %), Dyspnoe22) (20 %), Hypoxie (15 %).
  • -Häufig: Schmerzen im Oropharynx23), Lungenödem24), Nasenverstopfung, Pleuraerguss, Tachypnoe, akutes Atemnotsyndrom.
  • +Sehr häufig: Husten24) (20 %), Dyspnoe25) (16 %), Hypoxie (10 %).
  • +Häufig: Schmerzen im Oropharynx26), Pleuraerguss, Nasenverstopfung, Lungenödem27), Tachypnoe, akutes Atemnotsyndrom.
  • -Sehr häufig: Diarrhö (30 %), Übelkeit (28 %), Erbrechen (18 %), Obstipation (17 %), Abdominalschmerz25) (13 %).
  • -Häufig: Stomatitis, Bauch aufgetrieben, Mundtrockenheit, Aszites.
  • +Sehr häufig: Diarrhö (28 %), Übelkeit (24 %), Obstipation (16 %), Erbrechen (15 %), Abdominalschmerz28) (12 %).
  • +Häufig: Stomatitis, aufgetriebener Bauch, Mundtrockenheit, Aszites.
  • -Sehr häufig: Aspartataminotransferase erhöht (12 %).
  • -Häufig: Alaninaminotransferase erhöht, Hyperbilirubinämie.
  • +Sehr häufig: Leberenzyme erhöht29) (14 %).
  • +Häufig: Hyperbilirubinämie.
  • -Sehr häufig: Ausschlag 26) (14 %).
  • -Häufig: Pruritus, Erythem, Hyperhidrose, nächtliche Schweissausbrüche.
  • +Sehr häufig: Ausschlag 30) (13 %).
  • +Häufig: Pruritus, nächtliche Schweissausbrüche, Erythem, Hyperhidrose.
  • -Sehr häufig: Arthralgie (10 %).
  • -Häufig: Rückenschmerzen, Myalgie, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems.
  • +Sehr häufig: Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems31) (17 %), Arthralgie (13 %).
  • +Häufig: Myalgie.
  • -Sehr häufig: Akute Nierenschädigung 27) (19 %).
  • +Sehr häufig: Akute Nierenschädigung 32) (14 %).
  • -Sehr häufig: Fieber (38 %), Ermüdung28) (25 %), Ödeme 29) (21 %), Schmerzen30) (19 %), Schüttelfrost (11 %)
  • -Häufig: grippeähnliche Erkrankung, Asthenie, Multiorgandysfunktionssyndrom, Gewicht erniedrigt.
  • +Sehr häufig: Fieber (32 %), Ermüdung33) (23 %), Ödeme 34) (20 %), Schmerzen35) (15 %).
  • +Häufig: Schüttelfrost, Asthenie, grippeähnliche Erkrankung, Multiorgandysfunktionssyndrom, Gewicht erniedrigt.
  • -2) Blutung umfasst die Einträge Analblutung, Blutung an der Katheterstelle, Hirnblutung, Bindehautblutung, Kontusion, haemorrhagische Zystitis, disseminierte intravaskuläre Gerinnung, Epistaxis, gastrointestinale Blutungen, Zahnfleischbluten, Hämarthrose, Hämatemesis, Hämaturie, Bluthusten, Meläna, Menorrhagie, Blutung des Munds, Peritonealhämatom, Petechien, Pharynxblutung, Purpura, Netzhautblutung und vaginale Blutung.
  • +2) Blutung umfasst die Einträge Analblutung, Blutblase, Blut im Urin nachweisbar, Blutung an der Katheterstelle, Hirnblutung, Bindehautblutung, Kontusion, hämorrhagische Zystitis, disseminierte intravaskuläre Gerinnung, Ulkus duodeni mit Blutung, Epistaxis, Augenkontusion, gastrointestinale Blutungen, Zahnfleischbluten, Hämarthrose, Hämatemesis, Hämatochezie, Hämatom, Hämaturie, Bluthusten, heftige Menstruationsblutung, Dickdarmblutung, Meläna, Blutung des Munds, Schleimhautblutung, Blutblase am Mund, Peritonealhämatom, Petechien, Pharynxblutung, Blutung nach einem Eingriff, Lungenblutung, Purpura, Netzhautblutung, subdurales Hämatom, traumatisches Hämatom, Tumorblutung, Blutung im oberen gastrointestinalen Bereich und vaginale Blutung.
  • -4) Delirium umfasst die Einträge Agitation, Delirium, Halluzination, Halluzination optisch, Reizbarkeit und Unruhe.
  • -5) Schlafstörung umfasst die Einträge Schlafstörung, Schlaflosigkeit und Alptraum.
  • -6) Kopfschmerz umfasst die Einträge Kopfschmerz und Migräne.
  • -7) Enzephalopathie umfasst die Einträge getrübter Bewusstseinszustand, Gemütszustand verändert, Automatismus, kognitive Störung, Verwirrtheitszustand, Störung der Aufmerksamkeit, Enzephalopathie, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom, Somnolenz, Lethargie, Erinnerungsvermögen eingeschränkt, metabolische Enzephalopathie und Denken anomal.
  • -8) Schwindelgefühl umfasst die Einträge Schwindelgefühl, Präsynkope und Synkope.
  • -9) Periphere Neuropathie umfasst die Einträge Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie, periphere Neuropathie, Hyperästhesie und Hypoästhesie.
  • -10) Tremor umfasst die Einträge Dyskinesie und Tremor.
  • -11) Motorische Funktionsstörung umfasst die Einträge Muskelspasmen, Muskelzucken, Myoklonus und Myopathie.
  • -12) Krampfanfall umfasst die Einträge Krampfanfall, generalisierte tonisch-klonische Anfälle und Status epilepticus.
  • -13) Sprechstörungen umfasst die Einträge Sprechstörungen, Dysarthrie und Aphasie.
  • -14) Neuralgie umfasst die Einträge Neuralgie und Ischialgie.
  • -15) Ataxie umfasst die Einträge Ataxie und Dysmetrie.
  • -16) Sehverschlechterung umfasst die Einträge Sehen verschwommen und Sehverschlechterung.
  • -17) Arrhythmie umfasst die Einträge Vorhofflimmern, Tachykardie supraventrikulär, Tachykardie und ventrikuläre Extrasystolen.
  • -18) Herzinsuffizienz umfasst die Einträge Herzinsuffizienz, Funktionsstörung des linken Ventrikels, Stauungsinsuffizienz und Funktionsstörung des rechten Ventrikels.
  • -19) Hypotonie umfasst die Einträge Hypotonie und Orthostasesyndrom.
  • -20) Thrombose umfasst die Einträge tiefe Venenthrombose, Embolie, Lungenembolie, Thrombose, Thrombose der Vena cava und Venenthrombose.
  • -21) Husten umfasst die Einträge Husten, Husten mit Auswurf und Hustensyndrom der oberen Atemwege.
  • -22) Dyspnoe umfasst die Einträge Dyspnoe, Belastungsdyspnoe, Atemnot und respiratorische Insuffizienz.
  • -23) Schmerzen im Oropharynx umfasst die Einträge Mundschmerzen und Schmerzen im Oropharynx.
  • -24) Lungenödem umfasst die Einträge akutes Lungenödem und Lungenödem.
  • -25) Abdominalschmerz umfasst die Einträge Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch und abdominale Beschwerden.
  • -26) Ausschlag umfasst die Einträge Dermatitis, Dermatitis akneiform, Kontaktdermatitis, Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag und Ausschlag mit Juckreiz.
  • -27) Akute Nierenschädigung umfasst die Einträge akute Nierenschädigung, Anurie, Azotämie, Kreatinin im Blut anomal, Kreatinin im Blut erhöht, Nierenversagen, Nierentubulusdysfunktion und Nierentubulusnekrose.
  • -28) Ermüdung umfasst die Einträge Ermüdung und Unwohlsein.
  • -29) Ödeme umfasst die Einträge peripheres Ödem generalisiertes Ödem, lokalisiertes Ödem, Ödem des Gesichts und periphere Schwellung.
  • -30) «Schmerzen» umfasst die Einträge Schmerzen und Schmerz in einer Extremität.
  • +4) Graft-versus-Host-Syndrom (GVHD) umfasst die Einträge GVHD, GVHD im GI-Trakt, GVHD in der Haut.
  • +5) Hypoalbuminämie umfasst die Einträge Albumin im Blut erniedrigt und Hypoalbuminämie.
  • +6) Hyperferritinämie umfasst die Einträge Hyperferritinämie und Ferritin im Serum erhöht.
  • +7) Schlafstörung umfasst die Einträge Schlafstörung, Schlaflosigkeit und Alptraum.
  • +8) Delirium umfasst die Einträge Agitation, Delirium, Halluzination, Halluzination optisch, Reizbarkeit und Unruhe.
  • +9) Kopfschmerz umfasst die Einträge Kopfschmerz und Migräne.
  • +10) Enzephalopathie umfasst die Einträge getrübter Bewusstseinszustand, Gemütszustand verändert, Automatismus, kognitive Störung, Verwirrtheitszustand, Störung der Aufmerksamkeit, Enzephalopathie, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom, Somnolenz, Lethargie, Erinnerungsvermögen eingeschränkt, metabolische Enzephalopathie und Denken anomal.
  • +11) Schwindelgefühl umfasst die Einträge Schwindelgefühl, Präsynkope und Synkope.
  • +12) Periphere Neuropathie umfasst die Einträge Dysästhesie, Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie, periphere Neuropathie, Hyperästhesie und Hypoästhesie.
  • +13) Tremor umfasst die Einträge Dyskinesie und Tremor.
  • +14) Motorische Funktionsstörung umfasst die Einträge Muskelspasmen, Muskelzucken, Myoklonus und Myopathie.
  • +15) Krampfanfall umfasst die Einträge Krampfanfall, generalisierte tonisch-klonische Anfälle und Status epilepticus.
  • +16) Sprechstörungen umfasst die Einträge Sprechstörungen, Dysarthrie und Aphasie.
  • +17) Neuralgie umfasst die Einträge Neuralgie und Ischialgie.
  • +18) Ataxie umfasst die Einträge Ataxie und Dysmetrie.
  • +19) Sehverschlechterung umfasst die Einträge Sehen verschwommen und Sehverschlechterung.
  • +20) Tachykardie umfasst die Einträge Sinustachykardie, Tachykardie supraventrikulär und Tachykardie.
  • +21) Herzinsuffizienz umfasst die Einträge Herzinsuffizienz, Funktionsstörung des linken Ventrikels, Stauungsinsuffizienz und Funktionsstörung des rechten Ventrikels.
  • +22) Hypotonie umfasst die Einträge Hypotonie und Orthostasesyndrom.
  • +23) Thrombose umfasst die Einträge tiefe Venenthrombose, Embolie, Lungenembolie, Thrombose, Thrombose der Vena cava und Venenthrombose.
  • +24) Husten umfasst die Einträge Husten, Husten mit Auswurf und Hustensyndrom der oberen Atemwege.
  • +25) Dyspnoe umfasst die Einträge akute respiratorische Insuffizienz, Dyspnoe, Belastungsdyspnoe, Atemnot und respiratorische Insuffizienz.
  • +26) Schmerzen im Oropharynx umfasst die Einträge Mundschmerzen und Schmerzen im Oropharynx.
  • +27) Lungenödem umfasst die Einträge akutes Lungenödem und Lungenödem.
  • +28) Abdominalschmerz umfasst die Einträge Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch und abdominale Beschwerden.
  • +29) Leberenzym erhöht umfasst die Einträge Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Leberenzym erhöht und Transaminasen erhöht.
  • +30) Ausschlag umfasst die Einträge Dermatitis, Dermatitis akneiform, Kontaktdermatitis, Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag und Ausschlag mit Juckreiz.
  • +31) Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems umfasst die Einträge Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Flankenschmerz, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Nackenschmerzen, Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs.
  • +32) Akute Nierenschädigung umfasst die Einträge akute Nierenschädigung, Anurie, Azotämie, Kreatinin im Blut anomal, Kreatinin im Blut erhöht, Nierenversagen, Nierentubulusdysfunktion und Nierentubulusnekrose.
  • +33) Ermüdung umfasst die Einträge Ermüdung und Unwohlsein.
  • +34) Ödeme umfasst die Einträge Überwässerung, Flüssigkeitsretention, peripheres Ödem, generalisiertes Ödem, lokalisiertes Ödem, Ödem des Gesichts und periphere Schwellung.
  • +35) Schmerzen umfasst die Einträge Schmerzen und Schmerz in einer Extremität.
  • -Ein Zytokinfreisetzungssyndrom wurde entsprechend der Penn-Skala wie folgt gewichtet:
  • -Grad 1: leichte Reaktionen, die eine unterstützende Behandlung erfordern; Grad 2: mittelschwere Reaktionen, die eine intravenöse Therapie erfordern; Grad 3: schwere Reaktionen, die die Gabe von niedrig dosierten Vasopressoren oder von Sauerstoff erfordern; Grad 4: lebensbedrohliche Reaktionen, die hoch dosierte Vasopressoren oder Intubation erfordern; Grad 5: Tod.
  • +In der noch andauernden klinischen Studie mit FL-Patienten (N = 97) wurde bei 50 % der Patienten über Zytokinfreisetzungssyndrom berichtet. Es wurden keine Ereignisse vom Grad 3 oder 4 berichtet; ein berichtetes CRS-Ereignis mit Beginn > 1 Jahr nach der Behandlung mit Kymriah hatte einen tödlichen Ausgang.
  • +Ein Zytokinfreisetzungssyndrom wurde in Studien mit pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL und DLBCL entsprechend der Penn-Skala wie folgt gewichtet: Grad 1: leichte Reaktionen, die eine unterstützende Behandlung erfordern; Grad 2: mittelschwere Reaktionen, die eine intravenöse Therapie erfordern; Grad 3: schwere Reaktionen, die die Gabe von niedrig dosierten Vasopressoren oder von Sauerstoff erfordern; Grad 4: lebensbedrohliche Reaktionen, die hoch dosierte Vasopressoren oder Intubation erfordern; Grad 5: Tod.
  • +Das Zytokinfreisetzungssyndrom wurde gemäss den Lee-Kriterien in der FL-Studie wie folgt gewichtet: Grad 1: leichte Allgemeinsymptome, die eine symptomatische Behandlung erfordern; Grad 2: Symptome, die eine moderate Invention erfordern, z.B. Sauerstoffsupplementierung mit niedrigem Fluss oder niedrigdosierte Vasopressoren; Grad 3: Symptome, die eine aggressive Invention erfordern, z.B. Sauerstoffsupplementierung mit hohem Fluss und hochdosierte Vasopressoren; Grad 4: lebensbedrohliche Symptome, die eine Intubation erfordern; Grad 5: Tod.
  • +
  • -Bei DLBCL-Patienten traten bei 34 % schwere Infektionen (Grad 3 und 4) auf, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können. Die Gesamtinzidenz (alle Grade) betrug 58 % (nicht näher spezifiziert 48 %, bakteriell 15 %, mykotisch 11 % und viral 11 %) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Innerhalb von 8 Wochen kam es bei 34 % der Patienten zu einer Infektion jeglicher Art.
  • -Bei 34 % der pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL und bei 17 % der DLBCL-Patienten wurde eine schwere febrile Neutropenie (Grad 3 oder 4) beobachtet. Informationen zur Behandlung der febrilen Neutropenie vor und nach der Infusion von Kymriah sind unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu finden.
  • +Bei DLBCL-Patienten traten bei 34 % schwere Infektionen (Grad 3 und 4) auf, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können. Die Gesamtinzidenz (alle Grade) betrug 58 % (nicht näher spezifiziert 48 %, bakteriell 15 %, mykotisch 11 % und viral 11 %) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Innerhalb von 8 Wochen kam es bei 37 % der Patienten zu einer Infektion jeglicher Art.
  • +Bei FL-Patienten traten schwere Infektionen (Grad 3 oder 4) bei 16 % der Patienten auf. Die Gesamtinzidenz (alle Schweregrade) betrug 50 % (nicht näher bezeichnete 36 %, virale 17 %, bakterielle 6 % und Pilzinfektionen 2 % ) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei 19 % der Patienten trat innerhalb von 8 Wochen eine Infektion irgendeiner Art auf.
  • +Bei 34 % der pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL, 17 % der DLBCL-Patienten und 12 % der FL-Patienten wurde eine schwere febrile Neutropenie (Grad 3 oder 4) beobachtet. Informationen zur Behandlung der febrilen Neutropenie vor und nach der Infusion von Kymriah sind unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu finden.
  • -Zytopenien treten unter vorangeganenen Chemotherapien und der Therapie mit Kymriah sehr häufig auf.
  • +Zytopenien treten unter vorangegangenen Chemotherapien und der Therapie mit Kymriah sehr häufig auf.
  • -94 % der erwachsenen DLBCL-Patienten hatten Zytopenien vom Grad 3 und 4 irgendwann nach der Infusion mit Kymriah. Zytopenien vom Grad 3 und 4 die länger als 28 Tage anhielten, beinhalteten Thrombozytopenie (39 %), Lymphopenie (29 %), Neutropenie (25 %), Leukopenie (21 %) und Anämie (14 %).
  • +Alle der erwachsenen DLBCL-Patienten hatten Zytopenien vom Grad 3 und 4 irgendwann nach der Infusion mit Kymriah. Zytopenien vom Grad 3 und 4 die länger als 28 Tage anhielten, beinhalteten Thrombozytopenie (39 %), Lymphopenie (29 %), Neutropenie (25 %), Leukopenie (21 %) und Anämie (14 %).
  • +99 % der erwachsenen FL-Patienten hatten Zytopenien vom Grad 3 und 4 irgendwann nach der Infusion mit Kymriah. Zytopenien vom Grad 3 und 4, die bis zum 28. Tag nach der Kymriah-Infusion nicht abgeklungen waren, beinhalteten eine Lymphopenie (23 %), Thrombozytopenie (17 %), Neutropenie (16 %), Leukopenie (13 %) und Anämie (vermindertes Hämoglobin) (3 %).
  • +
  • -Bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL kam es innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion von Kymriah bei 39 % der Patienten zu Manifestationen von Enzephalopathie und/oder Delirium (Grad 3 oder 4 bei 10 %). Bei DLBCL-Patienten kam es innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion von Kymriah bei 21 % der Patienten zu Manifestationen von Enzephalopathie und/oder Delirium (Grad 3 oder 4 bei 12 %).
  • +Bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL kam es innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion von Kymriah bei 39 % der Patienten zu Manifestationen von Enzephalopathie und/oder Delirium (Grad 3 oder 4 bei 13 %). Bei DLBCL-Patienten kam es innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion von Kymriah bei 20 % der Patienten zu Manifestationen von Enzephalopathie und/oder Delirium (Grad 3 oder 4 bei 11 %).
  • +Bei FL-Patienten traten diese bei 9 % der Patienten (1 % mit Grad 3 oder 4) innerhalb von 8 Wochen nach der Kymriah-Infusion auf.
  • +
  • -Hypogammaglobulinämie wurde bei 53 % der Patienten mit r/r ALL und bei 17 % der Patienten mit r/r DLBCL, die mit Kymriah behandelt wurden, gemeldet.
  • +Hypogammaglobulinämie wurde bei 53 % der Patienten mit r/r ALL, bei 17 % der Patienten mit r/r DLBCL und bei 17 % der Patienten mit FL, die mit Kymriah behandelt wurden, gemeldet.
  • -In klinischen Studien wurde die humorale Immunogenität von Tisagenlecleucel bestimmt, indem das Serum vor und nach der Anwendung auf Antikörper hin untersucht wurde, die gegen den murinen CAR19 gerichtet (antimCAR19) sind. Die Mehrheit der Patienten zeigte vor der Anwendung ein positives Ergebnis hinsichtlich antimCAR19-Antikörper und zwar sowohl bei pädiatrischen und jungen erwachsenen ALL-Patienten (B2202 91,1 %) als auch bei erwachsenen DLBCL-Patienten (C2201; 93,9 %).
  • -Durch die Behandlung induzierte antimCAR19-Antikörper wurden bei 40,5 % der pädiatrischen und jungen erwachsenen ALL- und bei 8,7% der erwachsenen DLBCL-Patienten nachgewiesen. Vorbestehende und durch die Behandlung induzierte antimCAR19-Antikörper hatten weder eine Auswirkung auf das klinische Ansprechen noch einen Einfluss auf die Expansion und Persistenz von Tisagenlecleucel. Es gibt keine Hinweise, dass das Vorhandensein vorbestehender und durch die Behandlung induzierter antimCAR19-Antikörper die Sicherheit oder Wirksamkeit von Kymriah beeinflusst.
  • -Eine T-Zell-Immunantwort wurde bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL und erwachsenen Patienten mit r/r DLBCL nicht beobachtet.
  • -Pädiatrische Population–Non-Hodgkin-Lymphom
  • +In klinischen Studien wurde die humorale Immunogenität von Tisagenlecleucel bestimmt, indem das Serum vor und nach der Anwendung auf Antikörper hin untersucht wurde, die gegen den murinen CAR19 gerichtet (antimCAR19) sind. Die Mehrheit der Patienten zeigte vor der Anwendung ein positives Ergebnis hinsichtlich antimCAR19-Antikörper und zwar sowohl bei pädiatrischen und jungen erwachsenen ALL-Patienten (B2202 91,1 %), bei erwachsenen DLBCL-Patienten (C2201; 93,9 %) als auch bei erwachsenen FL-Patienten (E2202; 66,0 %).
  • +Durch die Behandlung induzierte antimCAR19-Antikörper wurden bei 40,5 % der pädiatrischen und jungen erwachsenen ALL-Patienten, bei 8,7% der erwachsenen DLBCL-Patienten und bei 28,7 % der erwachsenen FL-Patienten nachgewiesen. Vorbestehende und durch die Behandlung induzierte antimCAR19-Antikörper hatten weder eine Auswirkung auf das klinische Ansprechen noch einen Einfluss auf die Expansion und Persistenz von Tisagenlecleucel. Es gibt keine Hinweise, dass das Vorhandensein vorbestehender und durch die Behandlung induzierter antimCAR19-Antikörper die Sicherheit oder Wirksamkeit von Kymriah beeinflusst.
  • +Eine T-Zell-Immunantwort wurde bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL, erwachsenen Patienten mit r/r DLBCL und erwachsenen Patienten mit FL nicht beobachtet.
  • +Pädiatrische Population –Non-Hodgkin-Lymphom
  • -Häufigkeit nicht bekannt: anaphylaktische Reaktion/infusionsbedingte Reaktion.
  • +Häufigkeit nicht bekannt: anaphylaktische Reaktion/infusionsbedingte Reaktion, Neurotoxizität.
  • -noch nicht verfügbar
  • +L01XX71
  • -Tisagenlecleucel ist eine autologe, Immunzell-Krebstherapie, bei der patienteneigene T-Zellen mit einem Transgen, das einen chimären Antigenrezeptor (chimeric antigen receptor, CAR) kodiert, umprogrammiert werden, um CD19-exprimierende Zellen zu erkennen und zu zerstören. Der CAR besteht aus einem murinen Single-Chain-Antikörperfragment, das CD19 erkennt und mit intrazellulären Signaldomänen von 4-1BB (CD137) und CD3-Zeta fusioniert ist. Die CD3-Zeta-Komponente ist entscheidend für die Initiierung der T-Zell-Aktivierung und der Antitumor-Aktivität, während 4-1BB die Expansion und Persistenz von Kymriah verstärkt. Nach der Bindung an CD19-exprimierende Zellen überträgt der CAR ein Signal, um die Expansion der T-Zellen, die Zerstörung der Zielzellen und die Persistenz von Kymriah zu fördern.
  • +Tisagenlecleucel ist eine autologe Immunzell-Krebstherapie, bei der patienteneigene T-Zellen mit einem Transgen, das einen chimären Antigenrezeptor (chimeric antigen receptor, CAR) kodiert, umprogrammiert werden, um CD19-exprimierende Zellen zu erkennen und zu zerstören. Der CAR besteht aus einem murinen Single-Chain-Antikörperfragment, das CD19 erkennt und mit intrazellulären Signaldomänen von 4-1BB (CD137) und CD3-Zeta fusioniert ist. Die CD3-Zeta-Komponente ist entscheidend für die Initiierung der T-Zell-Aktivierung und der Antitumor-Aktivität, während 4-1BB die Expansion und Persistenz von Kymriah verstärkt. Nach der Bindung an CD19-exprimierende Zellen überträgt der CAR ein Signal, um die Expansion der T-Zellen, die Zerstörung der Zielzellen und die Persistenz von Kymriah zu fördern.
  • -Die infundierten Patienten waren zwischen 3 und 24 Jahre alt mit einem medianen Alter von 11 Jahren und 8 % hatten eine primäre refraktäre Erkrankung. 61 Prozent der Patienten hatten zuvor eine Stammzelltransplantation erhalten. Das mediane Alter aller in der Studie eingeschlossenen Patienten war 11 Jahre mit einer Altersspanne von 3 bis 27 Jahren; 8% hatten eine primär refraktäre Erkrankung. 61 % der eingeschlossenen Patienten erhielten zuvor eine SCT. Die Mehrheit der Patienten (69/79, 87 %) erhielt eine Überbrückungstherapie, während sie auf Kymriah warteten. Insgesamt 76 von 79 mit Kymriah infundierten Patienten, erhielten nach der Aufnahme in die Studie und vor der Kymriah-Infusion eine lymphodepletierende Chemotherapie.
  • +Die infundierten Patienten waren zwischen 3 und 24 Jahre alt mit einem medianen Alter von 11 Jahren und 8 % hatten eine primäre refraktäre Erkrankung. 61 Prozent der Patienten hatten zuvor eine Stammzelltransplantation erhalten. Das mediane Alter aller in der Studie eingeschlossenen Patienten war 11 Jahre mit einer Altersspanne von 3 bis 27 Jahren; 8% hatten eine primär refraktäre Erkrankung. 61 % der eingeschlossenen Patienten erhielten zuvor eine SCT. Die Mehrheit der Patienten (69/79, 87 %) erhielt eine Überbrückungstherapie, während sie auf Kymriah warteten. Insgesamt 76 von 79 mit Kymriah infundierten Patienten erhielten nach der Aufnahme in die Studie und vor der Kymriah-Infusion eine lymphodepletierende Chemotherapie.
  • -Weitere sekundärere Endpunkte N = 97 N = 79
  • +Weitere sekundäre Endpunkte N = 97 N = 79
  • -Bei der zulassungsrelevanten Studie (C2201) handelt es sich um eine multizentrische, einarmige Phase-II-Studie mit erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL, die ≥2 Chemotherapielinien, einschliesslich Rituximab und Anthrazyklin, erhalten haben oder nach einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (autologous haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) rezidiviert sind. Patienten mit aktivem ZNS Lymphom (active CNS involvement by malignancy) wurden von der Studie C2201 ausgeschlossen wie auch Patienten mit T-Zell-reichem/Histiozyten-reichem, grosszelligem B-Zell-Lymphom (THRBCL), primär kutanem grosszelligem B-Zell-Lymphom, primär mediastinalem B-Zell-Lymphom (PMBCL), EBV-positivem DLBCL bei älteren Patienten, Richter-Transformation und Burkitt-Lymphom. Von 167 in die Studie aufgenommenen Patienten erhielten 115 eine Infusion mit Kymriah; für 13 Patienten (8 %) konnte Kymriah nicht hergestellt werden. Ca. 31 % der Patienten brachen die Studie vor der Gabe von Kymriah ab. 13 (8 %) von 167 Patienten erhielten aufgrund von Herstellungsfehlern kein Kymriah. Weitere Gründe für den Abbruch vor der Kymriah-Infusion: Tod (n=16; 10 %), Entscheidung des Arztes/Fortschreiten der Grunderkrankung (n=16, 10 %), Entscheidung des Patienten (n=2; 1 %), unerwünschte Ereignisse (n=4; 2 %) und Abweichung vom Prüfplan (n=1, 1 %) während sie auf die Herstellung von Kymriah im Rahmen der klinischen Studie warteten.
  • -Das mediane Alter der infundierten Patienten betrug 56 Jahre (Bereich: 22 bis 76 Jahre), 77 % der Patienten hatten eine Erkrankung im Stadium III/IV bei Studieneintritt, 51 % hatten bereits 3 oder mehr Behandlungslinien für DLBCL erhalten. 49 Prozent der Patienten hatten zuvor eine Stammzelltransplantation erhalten. 55 Prozent der Patienten waren refraktär gegenüber der letzten Behandlungslinie. Das mediane Alter aller in der Studie eingeschlossenen Patienten war 58 Jahre (Altersspanne 22 bis 76 Jahre). 78 % der Patienten hatten ein Stadium III/IV bei Studieneintritt der Erkrankung, 53 % erhielten zuvor 3 oder mehr Behandlungslinien. 44 % der Patienten erhielten zuvor eine SCT. 59 % waren refraktär gegenüber der letzten Behandlungslinie
  • -Bei allen Patienten (n=167, d.h. alle Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden) wurde Leukapheresematerial vor oder während Studieneintritt entnommen und kryokonserviert. Die Mehrheit der infundierten Patienten (103 von 115, 90 %) erhielt eine Überbrückungstherapie, während sie auf Kymriah warteten, und 107 von 115 Patienten (93 %) erhielten eine lymphodepletierende Chemotherapie. Kymriah wurde als intravenös infundierte Einzeldosis in einem qualifizierten Kymriah-Behandlungszentrum stationär und ambulant verabreicht. Die zugelassene Dosierspanne in der Studie reichte von 1.0-5.0×108 CAR-positive, lebensfähige T-Zellen.
  • +Bei der zulassungsrelevanten Studie (C2201) handelt es sich um eine multizentrische, einarmige Phase-II-Studie mit erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL, die ≥2 Chemotherapielinien, einschliesslich Rituximab und Anthrazyklin, erhalten haben oder nach einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (autologous haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) rezidiviert sind. Patienten mit aktivem ZNS Lymphom (active CNS involvement by malignancy) wurden von der Studie C2201 ausgeschlossen wie auch Patienten mit T-Zell-reichem/Histiozyten-reichem, grosszelligem B-Zell-Lymphom (THRBCL), primär kutanem grosszelligem B-Zell-Lymphom, primär mediastinalem B-Zell-Lymphom (PMBCL), EBV-positivem DLBCL bei älteren Patienten, Richter-Transformation und Burkitt-Lymphom. Von 167 in die Studie aufgenommenen Patienten erhielten 115 eine Infusion mit Kymriah. Ca. 31 % der Patienten brachen die Studie vor der Gabe von Kymriah ab. 13 (8 %) Patienten erhielten aufgrund von Herstellungsfehlern kein Kymriah. Weitere Gründe für den Abbruch vor der Kymriah-Infusion: Tod (n=16; 10 %), Entscheidung des Arztes/Fortschreiten der Grunderkrankung (n=16, 10 %), Entscheidung des Patienten (n=2; 1 %), unerwünschte Ereignisse (n=4; 2 %) und Abweichung vom Prüfplan (n=1, 1 %) während sie auf die Herstellung von Kymriah im Rahmen der klinischen Studie warteten.
  • +Das mediane Alter der infundierten Patienten betrug 56 Jahre (Bereich: 22 bis 76 Jahre), 77 % der Patienten hatten eine Erkrankung im Stadium III/IV bei Studieneintritt, 51 % hatten bereits 3 oder mehr Behandlungslinien für DLBCL erhalten. 49 Prozent der Patienten hatten zuvor eine Stammzelltransplantation erhalten. 55 Prozent der Patienten waren refraktär gegenüber der letzten Behandlungslinie. Das mediane Alter aller in der Studie eingeschlossenen Patienten war 58 Jahre (Altersspanne 22 bis 76 Jahre). 78% der Patienten hatten ein Stadium III/IV bei Studieneintritt der Erkrankung, 53% erhielten zuvor 3 oder mehr Behandlungslinien. 44% der Patienten erhielten zuvor eine SCT. 59% waren refraktär gegenüber der letzten Behandlungslinie.
  • +Bei allen Patienten (n=167, d.h. alle Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden ) wurde Leukapheresematerial vor oder während Studieneintritt entnommen und kryokonserviert. Die Mehrheit der infundierten Patienten (103 von 115, 90 %) erhielt eine Überbrückungstherapie, während sie auf Kymriah warteten, und 107 von 115 Patienten (93 %) erhielten eine lymphodepletierende Chemotherapie. Kymriah wurde als intravenös infundierte Einzeldosis in einem qualifizierten Kymriah-Behandlungszentrum stationär und ambulant verabreicht. Die zugelassene Dosierspanne in der Studie reichte von 1.0-5.0×108 CAR-positive, lebensfähige T-Zellen.
  • -Unter den 99 Patienten, die in die primäre Endpunktanalyse eingeschlossen waren, war die beste ORR 54,5 % (54/99) mit einem 95%-Konfidenzintervall (KI) von (44,2 %, 64,6 %). 41 Patienten (41,4 %) erzielten ein CR und 13 (13,1 %) ein PR. Von den 41 Patienten, die ein vollständiges Ansprechen (CR) erreichten, zeigten 16 Patienten zunächst ein Gesamtansprechen in Form eines partiellen Ansprechens (PR), das sich im Laufe der Zeit zu einem CR verbesserte, wobei die meisten Patienten (13/16) innerhalb von 6 Monaten nach der Infusion von Tisagenlecleucel eine Konversion vom PR zum CR erreichten. Die ORR war innerhalb verschiedener demographischer und prognostischen Subgruppen hauptsächlich konsistent, ausser bei den 14 Patienten unter 40 Jahre, bei welchen nur einer ein CR und einer ein PR hatte. Da die Fallzahl der Patienten unter 40 Jahren klein war, kann man nur limitierte Rückschlüsse auf die Wirksamkeit in dieser Patientengruppe ziehen.
  • +Unter den 99 Patienten, die in die primäre Endpunktanalyse eingeschlossen waren, war die beste ORR 54,5 % (54/99) mit einem 95%-Konfidenzintervall (KI) von (44,2 %, 64,6%). 41 Patienten (41,4 %) erzielten ein CR und 13 (13,1 %) ein PR. Von den 41 Patienten, die ein vollständiges Ansprechen (CR) erreichten, zeigten 16 Patienten zunächst ein Gesamtansprechen in Form eines partiellen Ansprechens (PR), das sich im Laufe der Zeit zu einem CR verbesserte, wobei die meisten Patienten (13/16) innerhalb von 6 Monaten nach der Infusion von Tisagenlecleucel eine Konversion vom PR zum CR erreichten. Die ORR war innerhalb verschiedener demographischer und prognostischen Subgruppen hauptsächlich konsistent, ausser bei den 14 Patienten unter 40 Jahre, bei welchen nur einer ein CR und einer ein PR hatte. Da die Fallzahl der Patienten unter 40 Jahren klein war, kann man nur limitierte Rückschlüsse auf die Wirksamkeit in dieser Patientengruppe ziehen.
  • -Tabelle 3 Studie C2201: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach zwei oder mehr Linien einer systemischen Therapie
  • +Tabelle 3 Studie C2201: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus grosszelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach zwei oder mehr Linien einer systemischen Therapie
  • -% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 12 Monaten (95 %-KI) n.a.7 29,2 (21,1; 37,7)
  • -Median (Monate) (95 %-KI) n.a.7 2,8 (2,1; 3,1)
  • +% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 12 Monaten (95 %-KI) n.a.7 29,2 (21,1, 37,7)
  • +Median (Monate) (95 %-KI) n.a.7 2,8 (2,1;3,1)
  • -Bei 34 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem, B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) bei Kindern und jungen Erwachsenen wurde eine Phase II-Studie mit Tisagenlecleucel (C2202, BIANCA) durchgeführt. Von den 33 Patienten, die mit Kymriah infundiert wurden, hatten 28 Patienten (24 Patienten im Alter von 3-17 Jahren und 4 Patienten im Alter von 20-22 Jahren) vor der Infusion eine messbare Krankheit gehabt und wurden in das Wirksamkeitsanalysen-Set (efficacy analysis set, EAS) eingeschlossen. Das Wirksamkeitsanalysen-Set umfasste das Burkitt-Lymphom (n=15), das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (n=8), das primäre mediastinale B-Zell-Lymphom (n=3), das Grauzonen-Lymphom (n=1) und das hochmaligne Lymphom mit MYC- und BCL2-Rearrangements (n=1). Bei diesen Patienten betrug das mediane Alter 14,0 Jahre (Spanne: 3 bis 22 Jahre), 9 (32,1 %) waren weiblich, 19 (67,9 %) waren männlich. Der Median der Anzahl der vorangegangenen Therapielinien lag bei 1 (Spanne: 1-3), bei 17,9 % der Patienten war zuvor eine (1) hämatopoetische Stammzelltransplantation durchgeführt worden. 96.4% der infundierten Patienten hatte in der Wartezeit vor der Behandlung mit Kymriah eine überbrückende Chemotherapie erhalten. Die Patienten erhielten die zugelassene Tisagenlecleucel-Dosis für die Indikation ALL.
  • -Die Ergebnisse des Wirksamkeitsanalysen-Sets (n=28) zeigten eine ORR von 32,1 % (95 % KI: 15,9; 52,4) mit einer CR von 7,1 %. Die Subgruppenanalyse wies auf eine niedrigere ORR bei Patienten mit Burkitt-Lymphom (20 %, 95 % KI: 4,3; 48,1) im Vergleich zu Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (37,5 %, 95 % KI: 8,5; 75,5) oder anderen Diagnosen welche in der Studie eingeschlossen waren (60,0 %, 95 % KI: 14,7; 94,7) hin. Da die Daten zur Behandlung pädiatrischer Patienten mit r/r B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom auf 33 Patienten beschränkt sind, lassen sich keine endgültigen Schlussfolgerungen zur Wirksamkeit in dieser Patientengruppe ziehen. Die verfügbaren limitierten Daten geben keine Hinweise für einen Nutzen bei der untersuchten Population.
  • +Bei 34 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem, B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) bei Kindern und jungen Erwachsenen wurde eine Phase II-Studie mit Tisagenlecleucel (C2202, BIANCA) durchgeführt. Von den 33 Patienten, die mit Kymriah infundiert wurden, hatten 28 Patienten (24 Patienten im Alter von 3-17 Jahren und 4 Patienten im Alter von 20-22 Jahren) vor der Infusion eine messbare Krankheit gehabt und wurden in das Wirksamkeitsanalysen-Set (efficacy analysis set, EAS) eingeschlossen. Das Wirksamkeitsanalysen-Set umfasste das Burkitt-Lymphom (n=15), das diffuse grosszellige B-Zell-Lymphom (n=8), das primäre mediastinale B-Zell-Lymphom (n=3), das Grauzonen-Lymphom (n=1) und das hochmaligne Lymphom mit MYC- und BCL2-Rearrangements (n=1). Bei diesen Patienten betrug das mediane Alter 14,0 Jahre (Spanne: 3 bis 22 Jahre), 9 (32,1 %) waren weiblich, 19 (67,9 %) waren männlich. Der Median der Anzahl der vorangegangenen Therapielinien lag bei 1 (Spanne: 1-3), bei 17,9 % der Patienten war zuvor eine (1) hämatopoetische Stammzelltransplantation durchgeführt worden. 96.4% der infundierten Patienten hatte in der Wartezeit vor der Behandlung mit Kymriah eine überbrückende Chemotherapie erhalten. Die Patienten erhielten die zugelassene Tisagenlecleucel-Dosis für die Indikation ALL.
  • +Die Ergebnisse des Wirksamkeitsanalysen-Sets (n=28) zeigten eine ORR von 32,1 % (95 % KI: 15,9; 52,4) mit einer CR von 7,1 %. Die Subgruppenanalyse wies auf eine niedrigere ORR bei Patienten mit Burkitt-Lymphom (20 %, 95 % KI: 4,3; 48,1) im Vergleich zu Patienten mit diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom (37,5 %, 95 % KI: 8,5; 75,5) oder anderen Diagnosen welche in der Studie eingeschlossen waren (60,0 %, 95 % KI: 14,7; 94,7) hin. Da die Daten zur Behandlung pädiatrischer Patienten mit r/r B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom auf 33 Patienten beschränkt sind, lassen sich keine endgültigen Schlussfolgerungen zur Wirksamkeit in dieser Patientengruppe ziehen. Die verfügbaren limitierten Daten geben keine Hinweise für einen Nutzen bei der untersuchten Population.
  • +Follikuläres Lymphom (FL)
  • +Die Sicherheit und Wirksamkeit der Kymriah-Behandlung bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem (r/r) follikulärem Lymphom (FL) wurden in einer einarmigen, multizentrischen Open-Label-Studie der Phase II untersucht.
  • +CCTL019E2202
  • +Bei der Zulassungsstudie E2202 (ELARA-Studie) handelt es sich um eine multizentrische, einarmige offene Phase-II-Studie bei erwachsenen Patienten mit r/r FL. Die Studie bezieht Patienten ein, die auf eine zweite oder spätere systemische Therapie (einschliesslich eines Anti-CD20-Antikörpers und eines Alkylierungsmittels) refraktär waren oder innerhalb von sechs Monaten nach Abschluss einer Anti-CD20-Antikörper-Erhaltungstherapie nach mindestens zwei Therapielinien einen Rückfall erlitten oder nach einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) einen Rückfall erlitten. Die eingeschlossenen Patienten erhielten im Median 4 (Spanne 2-13) vorherige Therapielinen. 75.5 % (74) der Patienten erhielten ≥3 vorherige Therapielinen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit aktiven oder schweren Infektionen, transformierten Lymphomen oder anderen aggressiven Lymphomen, früherer allogener HSCT oder Erkrankungen mit aktiver Beteiligung des ZNS.
  • +Von 98 Patienten, die an der Studie teilnahmen und sich einer Leukapherese unterzogen, erhielten 97 Patienten eine Infusion mit Kymriah. Ein Patient erreichte vor der Infusion ein vollständiges Ansprechen, das auf seine vorherige Therapielinie zurückgeführt wurde, und wurde anschliessend aufgrund einer ärztlichen Entscheidung vor der Infusion aus der Studie genommen. Von den 97 Patienten, denen Kymriah infundiert wurde, wiesen 94 Patienten zu Studienbeginn eine messbare Erkrankung auf und wurden in die Wirksamkeitsanalyse (Efficacy Analysis Set [EAS]) aufgenommen. Kymriah wurde an alle eingeschlossenen Patienten verabreicht.
  • +Von den 94 Patienten in der Wirksamkeitspopulation wiesen folgende wichtige klinische Merkmale auf: Das Durchschnittsalter lag bei 57 Jahren (Spanne von 29 bis 73 Jahren), 86 % der Patienten waren bei Studienbeginn im Stadium III-IV erkrankt, 61 % hatten einen hohen FLIPI-Score, 65 % wiesen bei Studienbeginn eine ausgedehnte Erkrankung auf, 79 % waren refraktär gegenüber der letzten Behandlungslinie, 69 % waren doppelt refraktär, 37 % hatten zuvor eine autologe Stammzelltransplantation erhalten und bei 65 % war die Erkrankung innerhalb von 24 Monaten (POD24) nach Beginn der ersten Anti-CD20-Kombinationstherapie fortgeschritten. 44 Patienten (47 %) erhielten eine Überbrückungstherapie zwischen der Leukapherese und der Verabreichung von Kymriah, und alle Patienten erhielten eine lymphdepletierende Chemotherapie. Bei allen Patienten, die eine Infusion erhielten, wurde Kymriah als intravenöse Einzeldosis-Infusion stationär oder ambulant (18 %) verabreicht.
  • +Die Wirksamkeit wurde anhand des primären Endpunkts der vollständigen Ansprechrate (CRR), die durch eine IRC auf der Grundlage der Lugano-Klassifikation (Cheson et al. 2014) bestimmt wurde, sowie anhand der sekundären Endpunkte der Gesamtansprechrate (ORR), der Dauer des Ansprechens (DOR) und des progressionsfreien Überlebens (PFS) gemäss IRC sowie des Gesamtüberlebens (OS) bewertet. Die erste Krankheitsbeurteilung sollte im Monat 3 nach der Infusion durchgeführt werden.
  • +Von den 94 Patienten mit messbarer Erkrankung vor der Infusion, die in die Wirksamkeitsanalyse einbezogen wurden, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 29 Monaten, wurde bei 64 Patienten (68 %, 95 %-KI: 57,7; 77,3) eine CR beobachtet; 17 (18 %) erreichten eine PR. Die ORR nach IRC-Bewertung betrug 86 % (81 Patienten) (95 %-KI: 77,5; 92,4). Alle Responder erreichten das Ansprechen (CR oder PR) bei der ersten nach der Infusion durchgeführten Krankheitsbeurteilung. Von den 65 Patienten, die ein CR erreichten, hatten 14 Patienten zunächst ein PR. Bei der Mehrheit der Patienten konnte innerhalb von 6 Monaten nach der Infusion eine CR festgestellt werden. Kein Patient, der eine Kymriah-Infusion erhielt, musste transplantiert werden, während er auf die Therapie ansprach (CR oder PR).
  • +Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient ein dauerhaftes Ansprechen (DOR) von ≥9 Monate hat, betrug 77 % (95 %-KI: 65,4; 84,6), während die Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient, der ein CR erreicht hat, ein dauerhaftes Ansprechen von ≥9 Monate hat, 89 % (95 %-KI: 77,6; 94,4) betrug. Die Wahrscheinlichkeit eines progressionsfreien Überlebens (PFS) nach 12 Monaten betrug 67 % (95 %-KI: 56,3: 75,9), während die Wahrscheinlichkeit des Überlebens (OS) nach 12 Monaten 95 % (95 %-KI: 88,1; 98,2) betrug.
  • +Tabelle 4 Studie E2202: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit rezidivierter/refraktärer FL
  • + Wirksamkeitspopulation N=94
  • +Vollständige Ansprechrate (CRR), n (%) 95 %-KI 64 (68,1) (57,7; 77,3)
  • +Gesamtansprechrate (ORR), n (%) 95 %-KI 81 (86,2) (77,5; 92,4)
  • +Ansprechdauer (DOR), Monate
  • +Median (95 %-KI) % Wahrscheinlichkeit nach 9 Monaten rezidivfrei zu sein, (95 %-KI) Nicht erreicht (15,6, NE*) 76,6 (65,4; 84,6)
  • +DOR bei Patienten, die eine BOR von CR erreichen, Monate
  • +Median (95 % KI) % Wahrscheinlichkeit nach 9 Monaten rezidivfrei zu sein, (95 %-KI) Nicht erreicht (NE, NE) 88.6 (77,6; 94,4)
  • +Fortschrittsfreies Überleben (PFS), Monate
  • +Median (95 %-KI) PFS nach 12 Monaten % (95 %-KI) Nicht erreicht (18,2; NE) 67.2 (56,3; 75,9)
  • +Gesamtüberleben (OS), Monate
  • +Median (95 %-KI) OS nach 12 Monaten, % (95 %-KI) Nicht erreicht 95.3 (88,1; 98,2)
  • +*NE: Nicht abschätzbar
  • +
  • +Abbildung 1 Kaplan-Meier-Diagramm der Ansprechdauer (DOR) nach IRC-Bewertung (Efficacy Analysis Set [EAS])
  • +(image)
  • +- Die Zeit ist relativ zum Beginn des Ansprechens, 1 Monat = 30,4375 Tage.
  • +Abbildung 2 Kaplan-Meier-Diagramm des progressionsfreien Überlebens (PFS) nach IRC-Bewertung (EAS)
  • +(image)
  • +- Der Zeitpunkt ist relativ zur Tisagenlecleucel-Infusion, 1 Monat = 30,4375 Tage.
  • +
  • -Nach der Verabreichung von Kymriah bei pädiatrischen und jungen erwachsenen B-Zell-ALL-Patienten und r/r DLBCL-Patienten zeigte Kymriah typischerweise anfänglich eine schnelle Expansion, gefolgt von einem langsameren bi-exponentiellen Rückgang.
  • +Nach der Verabreichung von Kymriah bei pädiatrischen und jungen erwachsenen B-Zell-ALL-Patienten, r/r DLBCL-Patienten und r/r FL-Patienten zeigte Kymriah typischerweise anfänglich eine schnelle Expansion, gefolgt von einem langsameren bi-exponentiellen Rückgang. Eine hohe interindividuelle Variabilität war bei allen Indikationen mit den In-vivo-Expositionsmetriken (AUC0-28d und Cmax) verbunden.
  • -Die Parameter der zellulären Kinetik von Tisagenlecleucel sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
  • +Die Parameter der zellulären Kinetik von Tisagenlecleucel sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
  • -Tabelle 4: Parameter für die zelluläre Kinetik von Tisagenlecleucel bei pädiatrischen und jungen erwachsenen r/r B-Zell-ALL-Patienten (B2202, B2205J)
  • +Tabelle 5 Parameter für die zelluläre Kinetik von Tisagenlecleucel bei pädiatrischen und jungen erwachsenen r/r B-Zell-ALL-Patienten (B2202, B2205J)
  • -T½(Tag) Geometrischer Mittelwert (CV%), n 25,2 (307,8), 71 3,8 (182,4), 4
  • -Tlast Median [min; max], n 166 [20,9; 916], 103 28,8 [26,7; 742], 9
  • + (Tag) Geometrischer Mittelwert (CV%), n 25,2 (307,8), 71 3,8 (182,4), 4
  • +Tlast (Tag) Median [min; max], n 166 [20,9; 916], 103 28,8 [26,7; 742], 9
  • -Eine Zusammenfassung der Parameter der zellulären Kinetik von Tisagenlecleucel bei DLBCL-Patienten finden Sie in Tabelle 5 unten.
  • -Tabelle 5: Parameter für die zelluläre Kinetik von Tisagenlecleucel bei r/r DLBCL-Patienten.
  • +Eine Zusammenfassung der Parameter der zellulären Kinetik von Tisagenlecleucel bei DLBCL-Patienten finden Sie in Tabelle 6 unten.
  • +Tabelle 6 Parameter für die zelluläre Kinetik von Tisagenlecleucel bei r/r DLBCL-Patienten.
  • -T½(Tag) Geometrischer Mittelwert (CV%), n 129 (199.2), 33 14.7 (147.1), 44
  • -Tlast Median [min; max], n 551 [17.1; 1030], 43 61.4 [19.8; 685], 56
  • + (Tag) Geometrischer Mittelwert (CV%), n 129 (199.2), 33 14.7 (147.1), 44
  • +Tlast (Tag) Median [min; max], n 551 [17.1; 1030], 43 61.4 [19.8; 685], 56
  • +
  • +Zelluläre Kinetik bei FL-Patienten
  • +Eine Zusammenfassung der zellulären kinetischen Parameter von Tisagenlecleucel bei FL-Patienten nach BOR findet sich in Tabelle 7 unten.
  • +Der geometrische Mittelwert der AUC0-84d bei Respondern (CR und PR) war ähnlich wie bei Non-Respondern (SD und PD) basierend auf der klinischen BOR. Allerdings war der geometrische Mittelwert der AUC0-28d bei Respondern im Vergleich zu Non-Respondern um 186 % höher, während der geometrische Mittelwert der Cmax bei Respondern im Vergleich zu Non-Respondern um 109 % höher war. In Anbetracht der hohen interindividuellen Variabilität, der geringen Anzahl von Non-Respondern und der Überlappung der Expansionsbereiche zwischen Respondern und Non-Respondern sollten die Expositionsunterschiede jedoch mit Vorsicht interpretiert werden.
  • +Tabelle 7 Parameter für die zelluläre Kinetik von Tisagenlecleucel bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer FL
  • +Parameter Zusammenfassende Statistik Ansprechende Patienten (CR und PR) N=81 Nicht-ansprechende Patienten (SD/PD) N=12
  • +Cmax (Kopien/ μg) Geometrischer Mittelwert (CV%), n 6280 (331), 67 3000 (1190), 8
  • +Tmax (Tag) Medianwert [min;max], n 9,92 [2,62, 28,0], 67 13,0 [7,73,16,0], 8
  • +AUC0-28d (Kopien/μg*Tag) Geometrischer Mittelwert (CV%), n 57500 (261), 66 20100 (18100), 7
  • +T½ (Tag) Geometrischer Mittelwert (CV%), n 43,8 (287), 43 24,4 (180), 6
  • +Tlast (Tag) Median [min;max], n 191 [19,9, 558], 73 107 [18,7, 366], 10
  • +Bei FL-Patienten (Studie E2202) wurde Kymriah bei Patienten mit vollständigem Ansprechen bis zu 18 Monate lang im peripheren Blut und bis zu Monat 3 im Knochenmark nachgewiesen. Die Blut-zu-Knochenmark-Verteilung im Knochenmark betrug 54 % in Monat 3 bei Respondern und Non-Respondern.
  • +
  • -Die Streudiagramme, in denen die Parameter der zellulären Kinetik gegen das Alter (22 bis 76 Jahre) aufgetragen wurden, zeigten keinen relevanten Zusammenhang zwischen den Parametern der zellulären Kinetik (AUC0-28d und Cmax) und dem Alter.
  • +Die Streudiagramme, in denen die Parameter der zellulären Kinetik gegen das Alter (22 bis 76 Jahre in DLBCL-Patienten und 29 bis 73 Jahre in FL-Patienten) aufgetragen wurden, zeigten keinen relevanten Zusammenhang zwischen den Parametern der zellulären Kinetik (AUC0-28d und Cmax) und dem Alter.
  • -Das Geschlecht ist kein signifikantes Merkmal, das die Tisagenlecleucel-Expansion bei B-Zell-ALL- und DLBCL-Patienten beeinflusst.
  • +Das Geschlecht ist kein signifikantes Merkmal, das die Tisagenlecleucel-Expansion bei B-Zell-ALL-, DLBCL- und FL-Patienten beeinflusst.
  • -Die Mehrheit der mit Kymriah behandelten Patienten sind Kaukasier, daher gibt es nur begrenzte Belege dafür, dass die Ethnizität Auswirkungen auf die Expansion von Kymriah bei pädiatrischen und jungen erwachsenen ALL- und DLBCL-Patienten hat. In den Studien B2202 waren 73,4 % der Patienten Kaukasier, 12,7 % asiatischer Abstammung und 13,9 % Patienten anderer ethnischer Herkunft.
  • +Die Mehrheit der mit Kymriah behandelten Patienten sind Kaukasier, daher gibt es nur begrenzte Belege dafür, dass die Ethnizität Auswirkungen auf die Expansion von Kymriah bei pädiatrischen und jungen erwachsenen ALL-, DLBCL- und FL-Patienten hat. In der Studie B2202 waren 73,4 % der Patienten Kaukasier, 12,7 % asiatischer Abstammung und 13,9 % Patienten anderer ethnischer Herkunft.
  • +In der Studie E2202 waren 76 % der Patienten Kaukasier, 13 % asiatischer Abstammung, 1 % schwarz bzw. afroamerikanischer Abstammung und 10 % Patienten unbekannter ethnischer Zugehörigkeit.
  • +
  • -Bei ALL- und DLBCL-Patienten in den Gewichtsbereichen (ALL: 14,4 bis 137 kg; DLBCL: 38,4 bis 186,7 kg) zeigten die Streudiagramme von qPCR-Zellkinetik-Parametern gegenüber Gewicht keine offensichtliche Beziehung zwischen zellkinetischen Parametern und Gewicht.
  • +Bei ALL-, DLBCL- und FL-Patienten in den Gewichtsbereichen (ALL: 14,4 bis 137 kg; DLBCL: 38,4 bis 186,7 kg; FL: 44.3 bis 127.7 kg) zeigten die Streudiagramme von qPCR-Zellkinetik-Parametern gegenüber Gewicht keine offensichtliche Beziehung zwischen zellkinetischen Parametern und Gewicht.
  • -Eine vorherige Transplantation hatte keinen Einfluss auf die Expansion bzw. Persistenz von Tisagenlecleucel bei pädiatrischen Patienten und jungen Erwachsenen mit B-Zell-ALL und erwachsenen DLBCL-Patienten.
  • +Eine vorherige Transplantation hatte keinen Einfluss auf die Expansion bzw. Persistenz von Tisagenlecleucel bei pädiatrischen und jungen Erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL, erwachsenen DLBCL-Patienten und FL-Patienten.
  • -Kymriah muss innerhalb des Labors bzw. Spitals in geschlossenen, bruch- und auslaufsicheren Behältern transportiert werden.
  • +Kymriah muss innerhalb des Labors bzw. Spitals in geschlossenen, bruchund auslaufsicheren Behältern transportiert werden.
  • -November 2022
  • +März 2023
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