• -Wirkstoffe: Darunavir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid.
• -Hilfsstoffe:
• +Wirkstoffe
• +Darunavir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid.
• +Hilfsstoffe
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtablette (Gelbe bis gelblich-braune kapselförmige Tablette mit den Abmessungen 22 mm × 10 mm und der Prägung «8121» auf der einen Seite und der Prägung «JG» auf der anderen Seite) enthält 800 mg Darunavir (entspricht 867 mg Darunavirethanolat), 150 mg Cobicistat (entspricht 288,5 mg Cobicistat auf Siliciumdioxid), 200 mg Emtricitabin und 10 mg Tenofoviralafenamid (entspricht 11,2 mg Tenofoviralafenamidfumarat).
• -Erwachsene
• +Übliche Dosierung
• -Hinweis bei ausgelassenen Dosen
• -Die Patienten sind anzuweisen, die verordnete Dosis von Symtuza so bald wie möglich nachzuholen bzw. zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen, wenn sie ihre Dosis von Symtuza um nicht mehr als 12 Stunden gegenüber dem üblichen Einnahmezeitpunkt versäumt haben. Wenn die Einnahme von Symtuza um mehr als 12 Stunden versäumt wurde, sollte die versäumte Dosis nicht nachgeholt werden. Stattdessen soll der Patient das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen.
• -Kinder und Jugendliche (17 Jahre und jünger)
• -Bei jugendlichen Patienten im Alter ab 12 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 40 kg beträgt die empfohlene Dosierung eine Tablette einmal täglich, die zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen ist. Es wurde keine Dosis für Symtuza zur Behandlung von pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis 11 Jahren oder solchen mit einem Gewicht von unter 40 kg ermittelt (siehe «Pharmakokinetik - Pädiatrische Patienten»). In Anbetracht der bei juvenilen Ratten nach Gabe von Darunavir (20 mg/kg bis 1000 mg/kg) bis zum 23. bis 26. Lebenstag festgestellten Toxizität (siehe «Präklinische Daten - Juvenile Toxizität») sollte Symtuza nicht bei pädiatrischen Patienten im Alter von unter 3 Jahren angewendet werden.
• -Ältere Patienten (65 Jahre und älter)
• -Die Informationen zur Anwendung von Symtuza bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter sind limitiert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik - Ältere Patienten»). Daher sollte Symtuza bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate gemäss der Cockcroft-Gault-Formel für die Kreatininclearance (eGFRCG) von unter 30 ml/min oder im Endstadium eines Nierenleidens sollte keine Therapie mit Symtuza eingeleitet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik-Patienten mit Nierenfunktionsstörung»).
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Dosis von Symtuza erforderlich.
• +Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurde Symtuza nicht untersucht, und zur Anwendung der Bestandteile von Symtuza bei solchen Patienten liegen nur limitierte Daten vor. Schwere Leberfunktionsstörungen könnten zu einer erhöhten Exposition von Darunavir und/oder Cobicistat führen und deren Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen darf Symtuza bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik - Leberfunktionsstörung»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate gemäss der Cockcroft-Gault-Formel für die Kreatininclearance (eGFRCG) von unter 30 ml/min oder im Endstadium eines Nierenleidens sollte keine Therapie mit Symtuza eingeleitet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik Nierenfunktionsstörung»).
• -Leberfunktionsstörung,
• -Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Dosis von Symtuza erforderlich.
• -Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurde Symtuza nicht untersucht, und zur Anwendung der Bestandteile von Symtuza bei solchen Patienten liegen nur limitierte Daten vor. Schwere Leberfunktionsstörungen könnten zu einer erhöhten Exposition von Darunavir und/oder Cobicistat führen und deren Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen darf Symtuza bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik - Patienten mit Leberfunktionsstörung»).
• +Ältere Patienten
• +Die Informationen zur Anwendung von Symtuza bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter sind limitiert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik - Ältere Patienten»). Daher sollte Symtuza bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
• +Kinder und Jugendliche (17 Jahre und jünger)
• +Bei jugendlichen Patienten im Alter ab 12 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 40 kg beträgt die empfohlene Dosierung eine Tablette einmal täglich, die zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen ist. Es wurde keine Dosis für Symtuza zur Behandlung von pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis 11 Jahren oder solchen mit einem Gewicht von unter 40 kg ermittelt (siehe «Pharmakokinetik – Kinder und Jugendliche»). In Anbetracht der bei juvenilen Ratten nach Gabe von Darunavir (20 mg/kg bis 1000 mg/kg) bis zum 23. bis 26. Lebenstag festgestellten Toxizität (siehe «Präklinische Daten - Juvenile Toxizität») sollte Symtuza nicht bei pädiatrischen Patienten im Alter von unter 3 Jahren angewendet werden.
• +Verspätete Dosisgabe
• +Die Patienten sind anzuweisen, die verordnete Dosis von Symtuza so bald wie möglich nachzuholen bzw. zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen, wenn sie ihre Dosis von Symtuza um nicht mehr als 12 Stunden gegenüber dem üblichen Einnahmezeitpunkt versäumt haben. Wenn die Einnahme von Symtuza um mehr als 12 Stunden versäumt wurde, sollte die versäumte Dosis nicht nachgeholt werden. Stattdessen soll der Patient das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen.
• -Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat (zwei der Komponenten in Symtuza) während der Schwangerschaft führt zu tiefen Darunavir-Plasmaspiegeln (siehe Pharmakokinetik – Spezielle Patientengruppen). Deshalb soll die Therapie mit Symtuza nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Frauen, die während der Therapie mit Symtuza schwanger werden, soll man auf ein alternatives Behandlungsschema umstellen (siehe «Schwangerschaft» und «Stillzeit»).
• -Anwendung
• +Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat (zwei der Komponenten in Symtuza) während der Schwangerschaft führt zu tiefen Darunavir-Plasmaspiegeln (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»). Deshalb soll die Therapie mit Symtuza nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Frauen, die während der Therapie mit Symtuza schwanger werden, soll man auf ein alternatives Behandlungsschema umstellen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Art der Anwendung
• -Darunavir und Cobicistat sind beides Inhibitoren der Cytochrom-Isoform P450 3A (CYP3A). Symtuza sollte nicht zusammen mit Arzneimitteln verabreicht werden, deren Clearance stark von CYP3A abhängig ist und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden bzw. lebensbedrohlichen Ereignissen verbunden sind (enger therapeutischer Index). Zu diesen Arzneimitteln zählen beispielsweise Alfuzosin, Amiodaron, Astemizol (in der Schweiz nicht zugelassen), Avanafil, Bepridil, Chinidin, Cisaprid (in der Schweiz nicht zugelassen), Colchicin (bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung), Dabigatran, Dronedaron, Elbasvir/Grazoprevir, Mutterkornalkaloide (z.B. Dihydroergotamin, Ergotamin, Ergonovin und Methylergonovin), systemisches Lidocain, Lomitapid, Lovastatin, Lurasidon, orales Midazolam, Pimozid, Quetiapin, Ranolazin, Rifampicin, Sertindol, Sildenafil (bei Anwendung zur Behandlung von pulmonal-arterieller Hypertonie), Simvastatin, Ticagrelor, Terfenadin (in der Schweiz nicht zugelassen) und Triazolam (siehe «Interaktionen»).
• +Darunavir und Cobicistat sind beides Inhibitoren der Cytochrom-Isoform P450 3A (CYP3A). Symtuza sollte nicht zusammen mit Arzneimitteln verabreicht werden, deren Clearance stark von CYP3A abhängig ist und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden bzw. lebensbedrohlichen Ereignissen verbunden sind (enger therapeutischer Index). Zu diesen Arzneimitteln zählen beispielsweise Alfuzosin, Amiodaron, Astemizol (in der Schweiz nicht zugelassen), Avanafil, Bepridil, Chinidin, Cisaprid (in der Schweiz nicht zugelassen), Colchicin (bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung), Dabigatran, Dapoxetin, Dronedaron, Elbasvir/Grazoprevir, Ivabradin, Mutterkornalkaloide (z.B. Dihydroergotamin, Ergotamin, Ergonovin und Methylergonovin), systemisches Lidocain, Lomitapid, Lovastatin, Lurasidon, orales Midazolam, Naloxegol, Pimozid, Quetiapin, Ranolazin, Rifampicin, Sertindol, Sildenafil (bei Anwendung zur Behandlung von pulmonal-arterieller Hypertonie), Simvastatin, Ticagrelor, Terfenadin (in der Schweiz nicht zugelassen) und Triazolam (siehe «Interaktionen»).
• -Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer Immun-Rekonstitution auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Rekonstitution auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Gewicht und metabolische Parameter:
• +Gewicht und metabolische Parameter
• -Leberfunkionsstörung
• +Leberfunktionsstörung
• +Die folgende Liste mit Beispielen für Arzneimittelinteraktionen ist nicht vollständig. Daher sollte die Fachinformation jedes mit Symtuza zusammen verabreichten Arzneimittels konsultiert werden auf
• +·Art der Verstoffwechselung,
• +·Art der Interaktionen,
• +·möglichen Risiken und speziellen Vorsichtsmassnahmen
• +bei einer gleichzeitigen Anwendung mit Symtuza.
• +
• -Antiarrhythmika/Arzneimittel gegen Angina pectoris: Disopyramid, Flecainid, Mexiletin, Propafenon ↑ Antiarrhythmika Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen dieser Antiarrhythmika erhöht. (Hemmung von CYP3A und/oder CYP2D6) Bei der gleichzeitigen Anwendung dieser Antiarrhythmika mit Symtuza ist Vorsicht geboten und eine Überwachung der therapeutischen Konzentrationen empfohlen, falls möglich.
• -Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Lidocain (systemisch), Ranolazin, Chinidin Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza und Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Lidocain (systemisch), Ranolazin oder Chinidin ist kontraindiziert.
• +Antiarrhythmika/Arzneimittel gegen Angina pectoris: Disopyramid, Flecainid, Mexiletin, Propafenon ↑ Antiarrhythmika/ Arzneimittel gegen Angina pectoris Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen dieser Antiarrhythmika erhöht. (Hemmung von CYP3A und/oder CYP2D6) Bei der gleichzeitigen Anwendung dieser Antiarrhythmika mit Symtuza ist Vorsicht geboten und eine Überwachung der therapeutischen Konzentrationen empfohlen, falls möglich.
• +Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Lidocain (systemisch), Ranolazin, Chinidin Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza und Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Lidocain (systemisch), Ranolazin oder Chinidin ist kontraindiziert.
• -Antineoplastische Arzneimittel: ↑ antineoplastische Arzneimittel Bei gleichzeitiger Anwendung mit Symtuza könnten sich die Konzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen, was zu möglicherweise vermehrten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln führt. Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza und diesen antineoplastischen Arzneimitteln sollte mit Vorsicht erfolgen.
• -Dasatinib, Nilotinib, Vinblastin, Vincristin Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen dieser antineoplastischen Arzneimittel erhöht. (Hemmung von CYP3A)
• -Everolimus Die gleichzeitige Anwendung von Everolimus und Symtuza wird nicht empfohlen.
• +Antineoplastische Arzneimittel: Dasatinib, Nilotinib, Vinblastin, Vincristin ↑ antineoplastische Arzneimittel Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen dieser antineoplastischen Arzneimittel erhöht. (Hemmung von CYP3A) Bei gleichzeitiger Anwendung mit Symtuza könnten sich die Konzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen, was zu möglicherweise vermehrten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln führt. Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza und diesen antineoplastischen Arzneimitteln sollte mit Vorsicht erfolgen.
• +Everolimus, Irinotecan Die gleichzeitige Anwendung von Everolimus oder Irinotecan und Symtuza wird nicht empfohlen.
• +
• +Opioid Antagonisten Naloxegol ↑ Naloxegol Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza mit Naloxegol ist kontraindziert.
• +Behandlung von vorzeitigem Samenerguss Dapoxetin ↑ Dapoxetin Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza mit Dapoxetin ist kontraindiziert.
• -Frauen im gebährfähigen Alter
• +Frauen im gebärfähigen Alter
• -Schwangerschaft:
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Symtuza während einer Schwangerschaft beim Menschen vor.
• +Schwangerschaft
• +Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung bei Schwangeren vor.
• -Stillzeit:
• +Stillzeit
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Symtuza oder seinen Bestandteilen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Die Patienten sind aber darauf hinzuweisen, dass unter der Behandlung mit Symtuza über Schwindel berichtet wurde.
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Die Patienten sind aber darauf hinzuweisen, dass unter der Behandlung mit Symtuza über Schwindel berichtet wurde.
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofil
• -Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Behandlung
• +
• -ATC-Code: J05AR22
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Antivirale Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +ATC-Code
• +J05AR22
• +Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Antivirale Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen.
• -Das Emtricitabinresistente Virus mit der M184M/I/V/-Mutation war kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieb aber empfindlich gegenüber Abacavir, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin.
• +Das Emtricitabin-resistente Virus mit der M184M/I/V/-Mutation war kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieb aber empfindlich gegenüber Abacavir, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin.
• -Klinische Studien
• +Klinische Wirksamkeit
• -Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• +Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• -Emtricitabin: Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden wird. Dreizehn Prozent der Emtricitabin-Dosis wurden im Urin in Form von drei Metaboliten wiedergefunden. In den Fäzes war die Ausgangssubstanz für 96% der insgesamt wiedergefundenen Radioaktivität verantwortlich. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Nach Verabreichung von Symtuza liegt die Eliminationshalbwertszeit von FTC bei ungefähr 17 Stunden.
• +Emtricitabin: Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden wird. Dreizehn Prozent der Emtricitabin-Dosis wurden im Urin in Form von drei Metaboliten wiedergefunden. In den Fäzes war die Ausgangssubstanz für 96% der insgesamt wiedergefundenen Radioaktivität verantwortlich. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 ml/min.
• +Nach Verabreichung von Symtuza liegt die Eliminationshalbwertszeit von FTC bei ungefähr 17 Stunden.
• +Leberfunktionsstörungen:
• +Die Pharmakokinetik von Symtuza wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Es liegen jedoch Daten der Bestandteile von Symtuza vor.
• +Darunavir: Darunavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Mehrfachdosis-Studie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg) zweimal täglich zeigte, dass die totalen Plasmakonzentrationen von Darunavir bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A, n = 8) oder mässiger (Child-Pugh-Klasse B, n = 8) Leberfunktionsstörung vergleichbar zu denen gesunder Studienteilnehmer waren. Die Konzentrationen ungebundenen Darunavirs waren hingegen ungefähr 55% (Child-Pugh-Klasse A) bzw. 100% (Child-Pugh-Klasse B) höher. Die klinische Bedeutung dieses Anstiegs ist unklar, daher sollte Darunavir/Ritonavir mit Vorsicht angewendet werden. Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurden nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Cobicistat: Cobicistat wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert und eliminiert. Es wurde eine Studie der Pharmakokinetik von Cobicistat bei Nicht-HIV-1-infizierten Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) durchgeführt. Zwischen den Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und gesunden Probanden wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik von Cobicistat festgestellt. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Cobicistatdosis erforderlich. Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) auf die Pharmakokinetik von Cobicistat wurden nicht untersucht.
• +Emtricitabin: Die Pharmakokinetik von FTC wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. FTC wird jedoch von Leberenzymen nicht in wesentlichem Umfang metabolisiert, deshalb dürfte sich eine Leberfunktionsstörung nur begrenzt auswirken.
• +Tenofoviralafenamid: Klinisch relevante Änderungen der Pharmakokinetik von Tenofovir bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung wurden nicht beobachtet und eine Dosisanpassung von Tenofoviralafenamid ist bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung nicht erforderlich. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh) auf die Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid wurde nicht untersucht.
• +Nierenfunktionsstörungen:
• +Die Pharmakokinetik von Symtuza wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Es liegen jedoch Daten der Bestandteile von Symtuza vor.
• +Darunavir: Die Ergebnisse aus einer Studie zur Stoffmassenbilanz mit 14C-DRV/rtv zeigten, dass ungefähr 7,7% der verabreichten DRV-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden wird. Es wurden zwar keine Untersuchungen mit DRV bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt, aber eine populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass die Pharmakokinetik von DRV bei HIV-infizierten Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nicht wesentlich verändert war (eGFRCG bei 30-60 ml/min, N=20).
• +Cobicistat: Es wurde eine Studie der Pharmakokinetik von Cobicistat bei Nicht-HIV-1-infizierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFRCG <30 ml/min) durchgeführt. Zwischen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und gesunden Probanden wurden keine bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Cobicistat festgestellt, was mit der niedrigen renalen Clearance von Cobicistat korreliert.
• +Emtricitabin: Früheren Daten aus Studien mit Emtricitabin zufolge war die mittlere systemische Exposition von Emtricitabin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) höher (33,7 µg•h/ml) als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (11,8 µg•h/ml).
• +Tenofoviralafenamid: In Studien mit TAF wurden zwischen gesunden Probanden und Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFRCG <30 ml/min) keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von TAF oder Tenofovir festgestellt. In Studien mit E/C/F/TAF war die mittlere systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) 0,51 bzw. 2,07 µg•h/ml und bei Patienten mit normaler Nierenfunktion 0,27 bzw. 0,34 µg•h/ml. Zur Pharmakokinetik von TAF bei Patienten mit eGFRCG <15 ml/min liegen keine Daten vor.
• +Ältere Patienten
• +Es liegen nur begrenzt Informationen für diese Population vor. Populationspharmakokinetische Analysen bei HIVinfizierten Patienten ergaben, dass die Pharmakokinetik von DRV in dem untersuchten Altersbereich (18 bis 75 Jahre) keine Unterschiede aufwies.
• +Es wurden keine klinisch relevanten altersbedingten Unterschiede in den Pharmakokinetiken von Cobicistat, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid festgestellt.
• +
• -Ältere Patienten:
• -Es liegen nur begrenzt Informationen für diese Population vor. Populationspharmakokinetische Analysen bei HIV-infizierten Patienten ergaben, dass die Pharmakokinetik von DRV in dem untersuchten Altersbereich (18 bis 75 Jahre) keine Unterschiede aufwies.
• -Es wurden keine klinisch relevanten altersbedingten Unterschiede in den Pharmakokinetiken von Cobicistat, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid festgestellt.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung:
• -Die Pharmakokinetik von Symtuza wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Es liegen jedoch Daten der Bestandteile von Symtuza vor.
• -Darunavir: Die Ergebnisse aus einer Studie zur Stoffmassenbilanz mit 14C-DRV/rtv zeigten, dass ungefähr 7,7% der verabreichten DRV-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden wird. Es wurden zwar keine Untersuchungen mit DRV bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt, aber eine populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass die Pharmakokinetik von DRV bei HIV-infizierten Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nicht wesentlich verändert war (eGFRCG bei 30-60 ml/min, N=20).
• -Cobicistat: Es wurde eine Studie der Pharmakokinetik von Cobicistat bei Nicht-HIV-1-infizierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFRCG <30 ml/min) durchgeführt. Zwischen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und gesunden Probanden wurden keine bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Cobicistat festgestellt, was mit der niedrigen renalen Clearance von Cobicistat korreliert.
• -Emtricitabin:. Früheren Daten aus Studien mit Emtricitabin zufolge war die mittlere systemische Exposition von Emtricitabin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) höher (33,7 µg•h/ml) als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (11,8 µg•h/ml).
• -Tenofoviralafenamid: In Studien mit TAF wurden zwischen gesunden Probanden und Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFRCG <30 ml/min) keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von TAF oder Tenofovir festgestellt. In Studien mit E/C/F/TAF war die mittlere systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) 0,51 bzw. 2,07 µg•h/ml und bei Patienten mit normaler Nierenfunktion 0,27 bzw. 0,34 µg•h/ml. Zur Pharmakokinetik von TAF bei Patienten mit eGFRCG <15 ml/min liegen keine Daten vor.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörung:
• -Die Pharmakokinetik von Symtuza wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Es liegen jedoch Daten der Bestandteile von Symtuza vor.
• -Darunavir: Darunavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Mehrfachdosis-Studie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg) zweimal täglich zeigte, dass die totalen Plasmakonzentrationen von Darunavir bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A, n = 8) oder mässiger (Child-Pugh-Klasse B, n = 8) Leberfunktionsstörung vergleichbar zu denen gesunder Studienteilnehmer waren. Die Konzentrationen ungebundenen Darunavirs waren hingegen ungefähr 55% (Child-Pugh-Klasse A) bzw. 100% (Child-Pugh-Klasse B) höher. Die klinische Bedeutung dieses Anstiegs ist unklar, daher sollte Darunavir/Ritonavir mit Vorsicht angewendet werden. Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurden nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Cobicistat: Cobicistat wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert und eliminiert. Es wurde eine Studie der Pharmakokinetik von Cobicistat bei Nicht-HIV-1-infizierten Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) durchgeführt. Zwischen den Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und gesunden Probanden wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik von Cobicistat festgestellt. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Cobicistat dosis erforderlich. Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) auf die Pharmakokinetik von Cobicistat wurden nicht untersucht.
• -Emtricitabin: Die Pharmakokinetik von FTC wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. FTC wird jedoch von Leberenzymen nicht in wesentlichem Umfang metabolisiert, deshalb dürfte sich eine Leberfunktionsstörung nur begrenzt auswirken.
• -Tenofoviralafenamid: Klinisch relevante Änderungen der Pharmakokinetik von Tenofovir bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung wurden nicht beobachtet und eine Dosisanpassung von Tenofoviralafenamid ist bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung nicht erforderlich. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh) auf die Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid wurde nicht untersucht.
• -Karzinogenität/Mutagenität
• -Darunavir: DRV war bei einer Reihe von Prüfungen in vitro und in vivo, einschliesslich des bakteriellen Rückmutationstests (Ames), des chromosomalen Aberrationstests bei humanen Lymphozyten und des In-vivo-Mikronukleus-Tests an Mäusen, weder mutagen noch genotoxisch. Das karzinogene Potenzial von DRV wurde durch Verabreichung per orale Gavage an Mäuse und Ratten über einen Zeitraum von bis zu 104 Wochen bewertet. Den Mäusen wurden Dosen von 150, 450 und 1000 mg/kg pro Tag verabreicht, die Ratten erhielten 50, 150 und 500 mg/kg pro Tag. Bei männlichen und weiblichen Tieren beider Arten waren dosisabhängige Erhöhungen der Häufigkeiten von Leberzelladenomen und -karzinomen festzustellen. Bei männlichen Ratten traten Follikelzelladenome in der Schilddrüse auf. Die Verabreichung von DRV führte nicht zu einer statistisch signifikanten Erhöhung der Inzidenz von jeglichen anderen benignen oder malignen Neoplasien bei Mäusen oder Ratten. Die hepatozellulären Befunde bei Nagern werden für den Menschen als bedingt relevant betrachtet. Die wiederholte Verabreichung von DRV an Ratten verursachte eine Induktion mikrosomaler Leberenzyme und eine gesteigerte Elimination von Schilddrüsenhormonen, was Ratten, aber nicht den Menschen, für Schilddrüsenneoplasien prädisponiert. Bei den höchsten getesteten Dosen entsprachen die systemischen Expositionen (basierend auf dem AUC-Wert) gegenüber DRV dem 0,5- bis 0,6-Fachen (bei Mäusen) und dem 0,9-Fachen (bei Ratten) der beim Menschen nach Gabe der empfohlenen therapeutischen Dosis festgestellten Exposition.
• -Cobicistat: Cobicistat war im bakteriellen Rückmutationstest (Ames), im Maus-Lymphom-Test und im Mikronukleus-Test an Ratten nicht genotoxisch. In der Schilddrüse von Ratten wurden nach einer Cobicistat-Behandlung Adenome und Karzinome, und in der Leber zentrilobuläre Hypertrophien beobachtet. Der Effekt ist möglicherweise Ratten-spezifisch und für den Menschen nicht relevant. Eine Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Mäusen zeigte kein karzinogenes Potenzial.
• -Emtricitabin: FTC zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests keine mutagene oder klastogene Aktivität. Langzeitstudien mit FTC zur Karzinogenität bei Ratten und Mäusen zeigten kein karzinogenes Potenzial.
• -Tenofoviralafenamid: TAF zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests keine mutagene oder klastogene Aktivität. Da Ratten und Mäuse nach der Gabe von TAF eine geringere Tenofovir-Exposition aufweisen als bei TDF, wurden die Karzinogenitätsstudien lediglich mit TDF durchgeführt. TDF zeigte in einer Langzeitstudie zur Karzinogenität bei Ratten nach oraler Gabe kein karzinogenes Potenzial. Eine Langzeitstudie zur Karzinogenität bei Mäusen nach oraler Gabe ergab eine niedrige Häufigkeit von Tumoren im Zwölffingerdarm, bei denen ein wahrscheinlicher Zusammenhang mit hohen lokalen Konzentrationen im Magendarmtrakt bei Gabe der hohen Dosis von 600 mg/kg/Tag angenommen wurde. Der Mechanismus der Tumorbildung bei Mäusen und die potenzielle Relevanz für den Menschen sind nicht bekannt.
• +Karzinogenität/Mutagenität
• +Darunavir: DRV war bei einer Reihe von Prüfungen in vitro und in vivo, einschliesslich des bakteriellen Rückmutationstests (Ames), des chromosomalen Aberrationstests bei humanen Lymphozyten und des In-vivo-Mikronukleus-Tests an Mäusen, weder mutagen noch genotoxisch. Das karzinogene Potenzial von DRV wurde durch Verabreichung per orale Gavage an Mäuse und Ratten über einen Zeitraum von bis zu 104 Wochen bewertet. Den Mäusen wurden Dosen von 150, 450 und 1000 mg/kg pro Tag verabreicht, die Ratten erhielten 50, 150 und 500 mg/kg pro Tag. Bei männlichen und weiblichen Tieren beider Arten waren dosisabhängige Erhöhungen der Häufigkeiten von Leberzelladenomen und -karzinomen festzustellen. Bei männlichen Ratten traten Follikelzelladenome in der Schilddrüse auf. Die Verabreichung von DRV führte nicht zu einer statistisch signifikanten Erhöhung der Inzidenz von jeglichen anderen benignen oder malignen Neoplasien bei Mäusen oder Ratten. Die hepatozellulären Befunde bei Nagern werden für den Menschen als bedingt relevant betrachtet. Die wiederholte Verabreichung von DRV an Ratten verursachte eine Induktion mikrosomaler Leberenzyme und eine gesteigerte Elimination von Schilddrüsenhormonen, was Ratten, aber nicht den Menschen, für Schilddrüsenneoplasien prädisponiert. Bei den höchsten getesteten Dosen entsprachen die systemischen Expositionen (basierend auf dem AUC-Wert) gegenüber DRV dem 0,5- bis 0,6-Fachen (bei Mäusen) und dem 0,9-Fachen (bei Ratten) der beim Menschen nach Gabe der empfohlenen therapeutischen Dosis festgestellten Exposition.
• +Cobicistat: Cobicistat war im bakteriellen Rückmutationstest (Ames), im Maus-Lymphom-Test und im Mikronukleus-Test an Ratten nicht genotoxisch. In der Schilddrüse von Ratten wurden nach einer Cobicistat-Behandlung Adenome und Karzinome, und in der Leber zentrilobuläre Hypertrophien beobachtet. Der Effekt ist möglicherweise Ratten-spezifisch und für den Menschen nicht relevant. Eine Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Mäusen zeigte kein karzinogenes Potenzial.
• +Emtricitabin: FTC zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests keine mutagene oder klastogene Aktivität. Langzeitstudien mit FTC zur Karzinogenität bei Ratten und Mäusen zeigten kein karzinogenes Potenzial.
• +Tenofoviralafenamid: TAF zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests keine mutagene oder klastogene Aktivität. Da Ratten und Mäuse nach der Gabe von TAF eine geringere Tenofovir-Exposition aufweisen als bei TDF, wurden die Karzinogenitätsstudien lediglich mit TDF durchgeführt. TDF zeigte in einer Langzeitstudie zur Karzinogenität bei Ratten nach oraler Gabe kein karzinogenes Potenzial. Eine Langzeitstudie zur Karzinogenität bei Mäusen nach oraler Gabe ergab eine niedrige Häufigkeit von Tumoren im Zwölffingerdarm, bei denen ein wahrscheinlicher Zusammenhang mit hohen lokalen Konzentrationen im Magendarmtrakt bei Gabe der hohen Dosis von 600 mg/kg/Tag angenommen wurde. Der Mechanismus der Tumorbildung bei Mäusen und die potenzielle Relevanz für den Menschen sind nicht bekannt.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Lagerungshinweise
• -Ausser Reich- und Sichtweite von Kindern aufbewahren.
• -Bei 15-30 °C lagern.
• -In der Originalverpackung zusammen mit dem Trockenmittel in der Flasche aufbewahren, um die Tabletten vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche fest verschlossen halten.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Bei 15-30°C lagern.
• +In der Originalverpackung zusammen mit dem Trockenmittel in der Flasche aufbewahren, um die Tabletten vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche fest verschlossen halten.
• +Ausser Reich- und Sichtweite von Kindern aufbewahren.
• +
• -66779 (Swissmedic).
• +66779 (Swissmedic)
• -Februar 2019.
• +Dezember 2019