• -Überempfindlichkeit auf Darunavir, Cobicistat, Emtricitabin, Tenofoviralafenamid oder einen der Hilfsstoffe.
• -Darunavir und Cobicistat sind beides Inhibitoren der Cytochrom-Isoform P450 3A (CYP3A). Symtuza sollte nicht zusammen mit Arzneimitteln verabreicht werden, deren Clearance stark von CYP3A abhängig ist und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden bzw. lebensbedrohlichen Ereignissen verbunden sind (enger therapeutischer Index). Zu diesen Arzneimitteln zählen beispielsweise Alfuzosin, Amiodaron, Astemizol (in der Schweiz nicht zugelassen), Avanafil, Bepridil, Chinidin, Cisaprid (in der Schweiz nicht zugelassen), Colchicin (bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung), Dabigatran, Dapoxetin, Dronedaron, Elbasvir/Grazoprevir, Ivabradin, Mutterkornalkaloide (z.B. Dihydroergotamin, Ergotamin, Ergonovin und Methylergonovin), systemisches Lidocain, Lomitapid, Lovastatin, Lurasidon, orales Midazolam, Naloxegol, Pimozid, Quetiapin, Ranolazin, Rifampicin, Sertindol, Sildenafil (bei Anwendung zur Behandlung von pulmonal-arterieller Hypertonie), Simvastatin, Ticagrelor, Terfenadin (in der Schweiz nicht zugelassen) und Triazolam (siehe «Interaktionen»).
• -Darunavir und Cobicistat sind beides Substrate der Cytochrom-Isoform P450 3A (CYP3A). Bei gleichzeitiger Anwendung von Symtuza und CYP3A-Induktoren ergibt sich voraussichtlich eine Senkung der Plasmakonzentrationen von Darunavir und Cobicistat, was möglicherweise zu einer Abschwächung der Wirksamkeit von Darunavir und zu Resistenzentwicklung führt. Patienten, die Symtuza einnehmen, sollten keine Präparate anwenden, die Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin oder Johanniskraut enthalten.
• +Darunavir und Cobicistat sind beides Inhibitoren der Cytochrom-Isoform P450 3A (CYP3A). Symtuza sollte nicht zusammen mit Arzneimitteln verabreicht werden, deren Clearance stark von CYP3A abhängig ist und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden bzw. lebensbedrohlichen Ereignissen verbunden sind (enger therapeutischer Index). Beispiele sind Alfuzosin, Amiodaron, Astemizol (in der Schweiz nicht zugelassen), Avanafil, Bepridil, Chinidin, Cisaprid (in der Schweiz nicht zugelassen), Colchicin (bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung), Dapoxetin, Dronedaron, Elbasvir/Grazoprevir, Ivabradin, Mutterkornalkaloide (z.B. Dihydroergotamin, Ergotamin, Ergonovin und Methylergonovin), systemisches Lidocain, Lomitapid, Lovastatin, Lurasidon, orales Midazolam, Naloxegol, Pimozid, Quetiapin, Ranolazin, Rifampicin, Sertindol, Sildenafil (bei Anwendung zur Behandlung von pulmonal-arterieller Hypertonie), Simvastatin, Ticagrelor, Terfenadin (in der Schweiz nicht zugelassen) und Triazolam (siehe «Interaktionen»).
• +Darunavir und Cobicistat sind beides Substrate der Cytochrom-Isoform P450 3A (CYP3A). Bei gleichzeitiger Anwendung von Symtuza und CYP3A-Induktoren ergibt sich voraussichtlich eine Senkung der Plasmakonzentrationen von Darunavir und Cobicistat, was möglicherweise zu einer Abschwächung der Wirksamkeit von Darunavir und zu Resistenzentwicklung führt. Patienten, die Symtuza einnehmen, sollten keine Präparate anwenden, die potente CYP3A Induktoren wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin oder Johanniskraut enthalten (siehe «Interaktionen».
• +Arzneimittel, die Substrate von P-Glykoprotein (P-gp) mit geringer therapeutischer Breite sind und für die erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen, sind kontraindiziert. Beispiel: Dabigatran (siehe «Interaktionen»)
• +Überempfindlichkeit auf Darunavir, Cobicistat, Emtricitabin, Tenofoviralafenamid oder einen der Hilfsstoffe.
• -Symtuza sollte bei vorbehandelten Patienten mit einer Mutation, die mit Darunavir-Resistenz assoziiert ist, oder mit mehreren derartigen Mutationen nicht verwendet werden.
• +Symtuza sollte bei vorbehandelten Patienten mit einer Mutation, die mit Darunavir-Resistenz assoziiert ist, oder mit mehreren derartigen Mutationen nicht verwendet werden (siehe «Pharmakodynamik Mikrobiologie».
• -Körpergewicht und Stoffwechselparameter, Hyperglykämie, Umverteilung von Körperfett
• +Metabolische Störungen
• -Hyperglykämie/Diabetes mellitus
• -Bei Patienten, die eine antiretrovirale Therapie einschliesslich HIV-Proteasehemmer (PIs) erhielten, wurde über das Auftreten von Diabetes mellitus, Hyperglykämie oder eine Exazerbation eines bestehenden Diabetes mellitus berichtet. Bei einigen dieser Patienten war die Hyperglykämie stark ausgeprägt und in einigen Fällen zusätzlich mit einer Ketoazidose verbunden. Viele der Patienten hatten andere Erkrankungen, zu deren Therapie Arzneimittel erforderlich waren, die mit der Entwicklung eines Diabetes mellitus oder einer Hyperglykämie in Verbindung gebracht worden sind.
• -Umverteilung von Körperfett
• -Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten in Verbindung gebracht. Die Langzeitfolgen dieser Ereignisse sind derzeit nicht bekannt. Der Mechanismus ist nicht vollständig geklärt. Es wird ein Zusammenhang zwischen viszeraler Lipomatose und HIV-PIs und Lipoatrophie und nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTIs) vermutet. Einzelne Faktoren, zum Beispiel höheres Alter, sowie arzneimittelbedingte Faktoren, zum Beispiel eine antiretrovirale Behandlung längerer Dauer und damit einhergehende Stoffwechselstörungen, wurden mit einem höheren Lipodystrophie-Risiko in Verbindung gebracht. Die klinische Beurteilung sollte eine Untersuchung auf körperliche Anzeichen einer Umverteilung von Körperfett umfassen. Es sollte erwogen werden, die Lipid- und Glukosewerte im Serum im Nüchternzustand zu messen. Lipidstörungen sollten entsprechend der klinischen Indikation behandelt werden.
• +Laktatazidose/schwere Hepatomegalie mit Steatose
• +Bei Anwendung von Nukleosidanaloga, wie beispielsweise Emtricitabin, einem Bestandteil von Symtuza, und Tenofovir DF, einem anderen Prodrug von Tenofovir, wurde über Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose, auch mit tödlichem Ausgang, berichtet. Bei Patienten mit klinischem Befund oder Laborbefund, der auf eine Laktatazidose oder eine ausgeprägte Hepatotoxizität (gegebenenfalls einschliesslich einer Hepatomegalie und Steatose auch ohne ausgeprägte Transaminase-Erhöhungen) schliessen lässt, sollte die Behandlung mit Symtuza ausgesetzt werden. Aus den klinischen Phase-3-Studien sind keine Fälle von Laktatazidose bekannt.
• -Laktatazidose/schwere Hepatomegalie mit Steatose
• -Bei Anwendung von Nukleosidanaloga, wie beispielsweise Emtricitabin, einem Bestandteil von Symtuza, und Tenofovir DF, einem anderen Prodrug von Tenofovir, wurde über Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose, auch mit tödlichem Ausgang, berichtet. Bei Patienten mit klinischem Befund oder Laborbefund, der auf eine Laktatazidose oder eine ausgeprägte Hepatotoxizität (gegebenenfalls einschliesslich einer Hepatomegalie und Steatose auch ohne ausgeprägte Transaminase-Erhöhungen) schliessen lässt, sollte die Behandlung mit Symtuza ausgesetzt werden. Aus den klinischen Phase-3-Studien sind keine Fälle von Laktatazidose bekannt.
• -Symtuza darf daher nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, deren Clearance in hohem Masse von CYP3A abhängig ist und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen (enge therapeutische Breite). Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza und Arzneimitteln mit aktiven Metaboliten, die über CYP3A gebildet werden, kann zu verringerten Plasmakonzentrationen dieser aktiven Metaboliten führen, wodurch es zum Verlust ihrer therapeutischen Wirkung kommen kann (siehe «Kontraindikationen» und Tabelle weiter unten in der Rubrik Interaktionen).
• -Darunavir und Cobicistat werden über CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-Aktivität induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Cobicistat erhöhen, was zu niedrigeren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Cobicistat führt (z.B. Efavirenz, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin, Rifapentin, Rifabutin, Johanniskraut) (siehe «Kontraindikationen» und nachfolgende Interaktionstabelle).
• +Symtuza darf daher nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, deren Clearance in hohem Masse von CYP3A abhängig ist und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen (enge therapeutische Breite). Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza und Arzneimitteln mit aktiven Metaboliten, die über CYP3A gebildet werden, kann zu verringerten Plasmakonzentrationen dieser aktiven Metaboliten führen, wodurch es zum Verlust ihrer therapeutischen Wirkung kommen kann (siehe «Kontraindikationen» und Tabelle 1).
• +Darunavir und Cobicistat werden über CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-Aktivität induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Cobicistat erhöhen, was zu niedrigeren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Cobicistat führt (z.B. Efavirenz, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin, Rifapentin, Rifabutin, Johanniskraut) (siehe «Kontraindikationen» und Tabelle 1).
• -Klasse des Begleitmedikaments: Name des Arzneimittels Auswirkung auf die Konzentration von Komponenten von Symtuza oder des Begleitmedikaments Klinische Anmerkung
• -α1-Adrenozeptor-Antagonisten: Alfuzosin ↑ Alfuzosin Basierend auf theoretischen Überlegungen wird erwartet, dass Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Alfuzosin erhöht. (Hemmung von CYP3A) Die gleichzeitige Gabe von Symtuza und Alfuzosin ist kontraindiziert.
• +Klasse des Begleitmedikaments: Beispiele für Namen von Arzneimitteln Auswirkung auf die Konzentration von Komponenten von Symtuza oder des Begleitmedikaments Klinische Anmerkung
• +α1-Adrenozeptor-Antagonisten: Alfuzosin ↑ Alfuzosin Basierend auf theoretischen Überlegungen wird erwartet, dass Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Alfuzosin erhöht. (Hemmung von CYP3A) Die gleichzeitige Gabe von Symtuza und Alfuzosin ist kontraindiziert.
• +Dabigatran ↑ Dabigatran Die Ergebnisse einer Arzneimittelinteraktionsstudie zwischen 800/150 mg Darunavir/Cobicistat und einer Einzeldosis von 150 mg Dabigatranetexilat bei gesunden Probanden zeigte nach Verabreichung einer Einzeldosis von Darunavir/Cobicistat eine 2,6-fache Erhöhung der AUC von Dabigatran im Plasma und nach wiederholter Dosisgabe von Darunavir/Cobicistat eine 1,9-fache Erhöhung der AUC von Dabigatran im Plasma. Die Studie zeigte nach Verabreichung einer Einzeldosis von Darunavir/Cobicistat eine 2,6-fache Erhöhung der Cmax von Dabigatran im Plasma und nach wiederholter Dosisgabe von Darunavir/Cobicistat eine 2,0-fache Erhöhung der Cmax von Dabigatran im Plasma. Die gleichzeitige Anwendung von Dabigatran und Symtuza ist kontraindiziert.
• +
• -Dabigatran, Ticagrelor Basierend auf theoretischen Überlegungen kann die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat mit Dabigatran oder Ticagrelor die Konzentrationen des Thrombozytenaggregationshemmers erhöhen. (CYP3A- und/oder P-Glykoproteininhibition) Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza mit Dabigatran oder Ticagrelor ist kontraindiziert. Es wird die Anwendung von anderen Thrombozytenaggregationshemmern empfohlen, die nicht von einer CYP-Inhibition oder -Induktion betroffen sind (z.B. Prasugrel).
• +Ticagrelor Basierend auf theoretischen Überlegungen kann die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat mit Ticagrelor die Konzentrationen des Thrombozytenaggregationshemmers erhöhen. (CYP3A- und/oder P-Glykoproteininhibition) Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza mit Ticagrelor ist kontraindiziert. Es wird die Anwendung von anderen Thrombozytenaggregationshemmern empfohlen, die nicht von einer CYP-Inhibition oder -Induktion betroffen sind (z.B. Prasugrel).
• -Kalziumkanal-blocker: Amlodipin, Diltiazem, Felodipin, Nicardipin, Nifedipin, Verapamil ↑ Kalziumkanalblocker Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen dieser Calciumkanalblocker erhöht. (CYP3A-Inhibition) Bei gleichzeitiger Anwendung von Symtuza mit diesen Arzneimitteln wird eine klinische Überwachung der therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen empfohlen.
• +Kalziumkanalblocker: Amlodipin, Diltiazem, Felodipin, Nicardipin, Nifedipin, Verapamil ↑ Kalziumkanalblocker Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen dieser Calciumkanalblocker erhöht. (CYP3A-Inhibition) Bei gleichzeitiger Anwendung von Symtuza mit diesen Arzneimitteln wird eine klinische Überwachung der therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen empfohlen.
• -Kortikosteroide: Primär durch CYP3A metabolisierte Kortikosteroide (einschliesslich Betamethason, Budesonid, Fluticason, Mometason, Prednison, Triamcinolon) ↑ Kortikosteroid Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen dieser Kortikosteroide erhöht. (CYP3A-Inhibition) Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza mit primär durch CYP3A metabolisierten Kortikosteroiden (alle Arten der Anwendung), kann das Risiko systemischer Kortikosteroidwirkungen wie Morbus Cushing und adrenaler Suppression erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung mit über CYP3A metabolisierten Kortikosteroiden wird nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Kortikosteroidwirkungen klinisch überwacht werden. Alternative Kortikosteroide, die weniger stark vom CYP3A-Metabolismus abhängen, z.B. Beclometason, sollten insbesondere für eine langfristige Anwendung in Erwägung gezogen werden.
• +Kortikosteroid: Primär durch CYP3A metabolisierte Kortikosteroide (einschliesslich Betamethason, Budesonid, Fluticason, Mometason, Prednison, Triamcinolon) ↑ Kortikosteroid Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen dieser Kortikosteroide erhöht. (CYP3A-Inhibition) Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza mit primär durch CYP3A metabolisierten Kortikosteroiden (alle Arten der Anwendung), kann das Risiko systemischer Kortikosteroidwirkungen wie Morbus Cushing und adrenaler Suppression erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung mit über CYP3A metabolisierten Kortikosteroiden wird nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Kortikosteroidwirkungen klinisch überwacht werden. Alternative Kortikosteroide, die weniger stark vom CYP3A-Metabolismus abhängen, z.B. Beclometason, sollten insbesondere für eine langfristige Anwendung in Erwägung gezogen werden.
• -Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitskategorien aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis 1/100), selten (≥1/10.000 bis <1/1.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitskategorien aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis 1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -In der offenen Studie der Phase II/III namens GS-US-216-0128 wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Darunavir und Cobicistat in Kombination mit mindestens 2 NRTIs bei 7 HIV-infizierten, vorbehandelten, virologisch supprimierten Jugendlichen mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg untersucht. Die Patienten erhielten 800 mg Darunavir und 150 mg Cobicistat einmal täglich als separate Tabletten. Das mediane Alter der Patienten betrug 15 Jahre (Altersspanne: 12-16 Jahre), 57% waren weiblich, 28,6% waren schwarzer und 42,9% weisser Hautfarbe. Das mediane Körpergewicht der Patienten betrug 60 kg. Alle Patienten hatten bei Aufnahme in die Studie zur Baseline < 50 Kopien HIV-1-RNA/ml im Plasma, die mediane Anzahl der CD4+-Zellen zur Baseline betrug 1'117 Zellen/mm3 (Bereich: 658-2'416 Zellen/mm3), und der mediane prozentuale Anteil der CD4+-Zellen betrug 45% (Bereich: 28-56%). Tabelle 6 zeigt die virologischen Resultate der Studie GS-US-216-0128 in Woche 48. Die Teilnehmer erhielten (mindestens 3 Monate lang) eine stabile antiretrovirale Behandlung mit Atazanavir oder Darunavir, die jeweils zusammen mit Ritonavir gegeben wurde, in Kombination mit 2 nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTIs). Sie wurden von Ritonavir auf 150 mg Cobicistat einmal täglich umgestellt und setzten die Behandlung mit Darunavir einmal täglich und 2 NRTIs fort.
• +In der offenen Studie der Phase II/III namens GS-US-216-0128 wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Darunavir und Cobicistat in Kombination mit mindestens 2 NRTIs bei 7 HIV-infizierten, vorbehandelten, virologisch supprimierten Jugendlichen mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg untersucht. Die Patienten erhielten 800 mg Darunavir und 150 mg Cobicistat einmal täglich als separate Tabletten. Das mediane Alter der Patienten betrug 15 Jahre (Altersspanne: 12-16 Jahre), 57% waren weiblich, 28,6% waren schwarzer und 42,9% weisser Hautfarbe. Das mediane Körpergewicht der Patienten betrug 60 kg. Alle Patienten hatten bei Aufnahme in die Studie zur Baseline < 50 Kopien HIV-1-RNA/ml im Plasma, die mediane Anzahl der CD4+-Zellen zur Baseline betrug 1'117 Zellen/mm3 (Bereich: 658-2'416 Zellen/mm3), und der mediane prozentuale Anteil der CD4+-Zellen betrug 45% (Bereich: 28-56%). Tabelle 6 zeigt die virologischen Resultate der Studie GS-US-216-0128 in Woche 48. Die Teilnehmer erhielten (mindestens 3 Monate lang) eine stabile antiretrovirale Behandlung mit Atazanavir oder Darunavir, die jeweils zusammen mit Ritonavir gegeben wurde, in Kombination mit 2 nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTIs). Sie wurden von Ritonavir auf 150 mg Cobicistat einmal täglich umgestellt und setzten die Behandlung mit Darunavir einmal täglich und 2 NRTIs fort.
• -Juni 2021.
• +November 2022