• +Antiretroviral vorbehandelte Patienten
• +Symtuza sollte bei vorbehandelten Patienten mit einer Mutation, die mit Darunavir-Resistenz assoziiert ist, oder mit mehreren derartigen Mutationen nicht verwendet werden.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza und Arzneimitteln mit aktiven Metaboliten, die über CYP3A gebildet werden, kann zu verringerten Plasmakonzentrationen dieser aktiven Metaboliten führen, wodurch es zum Verlust ihrer therapeutischen Wirkung kommen kann (siehe «Interaktionen»).
• -Symtuza darf daher nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, deren Clearance in hohem Masse von CYP3A abhängig ist und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen (enge therapeutische Breite) (siehe «Kontraindikationen» und Tabelle weiter unten in der Rubrik Interaktionen).
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• +Symtuza darf daher nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, deren Clearance in hohem Masse von CYP3A abhängig ist und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen (enge therapeutische Breite). Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza und Arzneimitteln mit aktiven Metaboliten, die über CYP3A gebildet werden, kann zu verringerten Plasmakonzentrationen dieser aktiven Metaboliten führen, wodurch es zum Verlust ihrer therapeutischen Wirkung kommen kann (siehe «Interaktionen») (siehe «Kontraindikationen» und Tabelle weiter unten in der Rubrik «Interaktionen»).
• +Thrombozytenaggregationshemmer: Clopidogrel Prasugrel ↓ Aktiver Clopidogrel-Metabolit ↔ Aktiver Prasugrel-Metabolit Bei gleichzeitiger Anwendung von Symtuza ist zu erwarten, dass die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten von Clopidogrel sinkt, wodurch die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von Clopidogrel möglicherweise sinkt. Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza und Clopidogrel wird nicht empfohlen. Es ist nicht zu erwarten, dass Symtuza eine klinisch relevante Wirkung auf die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten von Prasugrel ausübt.
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• -Simeprevir ↑ Darunavir ↑ Simeprevir Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Simeprevir erhöht. Simeprevir könnte die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat erhöhen. Die Kombination von Symtuza mit Simeprevir wird nicht empfohlen.
• -HMG-CoA- Reduktase-Inhibitoren: Atorvastatin, Fluvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin ↑ HMG-CoA-Reduktase-Hemmer Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Fluvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Lovastatin und Simvastatin erhöht. (CYP3A- und/oder Transport-Inhibition) Die gleichzeitige Anwendung eines HMG-CoA-Reduktase-Hemmers und Symtuza kann die Plasmakonzentrationen des Lipidsenkers erhöhen, was unerwünschte Ereignisse, z.B. eine Myopathie, zur Folge haben kann. Wenn der Wunsch zu einer Anwendung von Symtuza und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren besteht, wird empfohlen, mit der geringstmöglichen Dosis zu beginnen und dann bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheitsparameter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren.
• +HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren: Atorvastatin, Fluvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin ↑ HMG-CoA-Reduktase-Hemmer Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Fluvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Lovastatin und Simvastatin erhöht. (CYP3A- und/oder Transport-Inhibition) Die gleichzeitige Anwendung eines HMG-CoA-Reduktase-Hemmers und Symtuza kann die Plasmakonzentrationen des Lipidsenkers erhöhen, was unerwünschte Ereignisse, z.B. eine Myopathie, zur Folge haben kann. Wenn der Wunsch zu einer Anwendung von Symtuza und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren besteht, wird empfohlen, mit der geringstmöglichen Dosis zu beginnen und dann bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheitsparameter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren.
• -Die Sicherheit von Symtuza bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht. Allerdings wurde die Sicherheit von Bestandteilen von Symtuza mittels der klinischen Studie TMC114-C230 (N = 12) für Darunavir mit Ritonavir und GS-US-292-0106 (N = 50) für eine Fixdosiskombination aus Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid untersucht. Die Daten aus diesen Studien zeigten, dass das Gesamtsicherheitsprofil der Bestandteile von Symtuza bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren und einem Gewicht von mindestens 40 kg ähnlich wie bei der Erwachsenenpopulation war (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Die Sicherheit von Symtuza bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht. Allerdings wurde die Sicherheit von Bestandteilen von Symtuza mittels der klinischen Studie TMC114-C230 (N = 12) für Darunavir mit Ritonavir, GS-US-216-0128 (N=7) für Darunavir mit Cobicistat und GS-US-292-0106 (N = 50) für eine Fixdosiskombination aus Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid untersucht. Die Daten aus diesen Studien zeigten, dass das Gesamtsicherheitsprofil der Bestandteile von Symtuza bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren und einem Gewicht von mindestens 40 kg ähnlich wie bei der Erwachsenenpopulation war (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• -Die Wirksamkeit von Symtuza bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht. Die Anwendung von Symtuza bei jugendlichen Patienten im Alter zwischen 12 und unter 18 Jahren und einem Gewicht von mindestens 40 kg stützt sich jedoch auf zwei klinische Studien bei HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten: TMC114-C230 und GS-US-292-0106. (Weitere Einzelheiten sind der Fachinformation für Darunavir und für die Fixdosiskombination Emtricitabin/Tenofoviralafenamid zu entnehmen.)
• -In der unverblindeten Studie GS-US-292-0106 wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid bei 50 HIV-1-infizierten, nicht vorbehandelten Jugendlichen beurteilt, die Emtricitabin und Tenofoviralafenamid (10 mg) zusammen mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixdosiskombination in einer Tablette erhielten. Das mediane Alter der Patienten betrug 15 Jahre (Bereich: 12-17); 56% waren weiblich, 12% waren asiatisch und 88% waren schwarz. Zum Studienbeginn betrug der Medianwert der HIV-1-RNA im Plasma 4,7 Log10 Kopien/ml und die mediane Anzahl der CD4+-Zellen betrug 456 Zellen/mm3 (Bereich: 95-1'110). Der mediane Anteil der CD4+-Zellen betrug 23% (Bereich: 7-45%). Insgesamt hatten 22% zum Studienbeginn >100'000 Kopien HIV-1-RNA/ml im Plasma. Zum Zeitpunkt 48 Wochen hatten 92% (46/50) <50 Kopien HIV-1-RNA/ml erreicht, was ungefähr den Ansprechraten in Studien bei nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Erwachsenen entspricht. Die Anzahl der CD4+-Zellen war in Woche 48 gegenüber dem Anfangswert im Mittel um 224 Zellen/mm3 angestiegen. Bis zum Ende der Woche 48 wurde keine neue Resistenz gegen Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid festgestellt.
• +Wirksamkeit bei pädiatrischen/jugendlichen Patienten
• +Die Wirksamkeit von Symtuza bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht. Die Anwendung von Symtuza bei jugendlichen Patienten im Alter zwischen 12 und unter 18 Jahren und einem Gewicht von mindestens 40 kg stützt sich jedoch auf drei klinische Studien bei HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten: TMC114-C230, GS-US-216-0128 und GS-US-292-0106. (Weitere Einzelheiten sind der Fachinformation für Darunavir und für die Fixdosiskombination Emtricitabin/Tenofoviralafenamid zu entnehmen.)
• +In der offenen Studie der Phase II/III namens GS-US-216-0128 wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Darunavir und Cobicistat in Kombination mit mindestens 2 NRTIs bei 7 HIV-infizierten, vorbehandelten, virologisch supprimierten Jugendlichen mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg untersucht. Die Patienten erhielten 800 mg Darunavir und 150 mg Cobicistat einmal täglich als separate Tabletten. Das mediane Alter der Patienten betrug 15 Jahre (Altersspanne: 12-16 Jahre), 57% waren weiblich, 28,6% waren schwarzer und 42,9% weisser Hautfarbe. Das mediane Körpergewicht der Patienten betrug 60 kg. Alle Patienten hatten bei Aufnahme in die Studie zur Baseline < 50 Kopien HIV-1-RNA/ml im Plasma, die mediane Anzahl der CD4+-Zellen zur Baseline betrug 1'117 Zellen/mm3 (Bereich: 658-2'416 Zellen/mm3), und der mediane prozentuale Anteil der CD4+-Zellen betrug 45% (Bereich: 28-56%). Tabelle 6 zeigt die virologischen Resultate der Studie GS-US-216-0128 in Woche 48. Die Teilnehmer erhielten (mindestens 3 Monate lang) eine stabile antiretrovirale Behandlung mit Atazanavir oder Darunavir, die jeweils zusammen mit Ritonavir gegeben wurde, in Kombination mit 2 nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTIs). Sie wurden von Ritonavir auf 150 mg Cobicistat einmal täglich umgestellt und setzten die Behandlung mit Darunavir einmal täglich und 2 NRTIs fort.
• +Tabelle 6: Virologische Resultate der Studie GS-US-216-0128 in der Woche 48
• + Darunavir/Cobicistat (n=7)
• +HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml (FDA-Snapshot-Analyse), % (n) 86% (6)
• +Mediane prozentuale Veränderung der CD4+-Zellen gegenüber dem Ausgangswert (Basislinie) a -6,1%
• +Mediane Veränderung der Anzahl CD4+-Zellen gegenüber dem Ausgangswert (Basislinie) a -342 Zellen/mm³
• +
• +a Keine Imputation (Daten aus Beobachtung).
• +In der unverblindeten Studie GS-US-292-0106 wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid bei 50 HIV-1-infizierten, nicht vorbehandelten Jugendlichen mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg beurteilt, und die Emtricitabin und Tenofoviralafenamid (10 mg) zusammen mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixdosiskombination in einer Tablette erhielten. Das mediane Alter der Patienten betrug 15 Jahre (Bereich: 12-17); 56% waren weiblich, 12% waren asiatisch und 88% waren schwarz. Zum Studienbeginn betrug der Medianwert der HIV-1-RNA im Plasma 4,7 Log10 Kopien/ml und die mediane Anzahl der CD4+-Zellen betrug 456 Zellen/mm3 (Bereich: 95-1'110). Der mediane Anteil der CD4+-Zellen betrug 23% (Bereich: 7-45%). Insgesamt hatten 22% zum Studienbeginn >100'000 Kopien HIV-1-RNA/ml im Plasma. Bis zum Ende der Woche 48 wurde keine neue Resistenz gegen Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid festgestellt.
• +In Tabelle 7 sind die virologischen Resultate der Studie GS-US-292-0106 in der Woche 48 aufgezeigt. (Weitere Einzelheiten sind den Fachinformationen für die Fixdosis-Kombinationen Emtricitabin/Tenofovir-Alafenamid und Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviral-Alafenamid zu entnehmen).
• +Tabelle 7: Virologische Resultate der Studie GS-US-292-0106 in der Woche 48
• + Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovir-Alafenamid (n=50)
• +HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml (FDA-Snapshot-Analyse), % (n) 92% (46)
• +Mediane prozentuale Veränderung der CD4+-Zellen gegenüber dem Ausgangswert (Basislinie) a +8,5%
• +Mediane Veränderung der Anzahl CD4+-Zellen gegenüber dem Ausgangswert (Basislinie) a +220 Zellen/mm³
• +
• +a Keine Imputation (Daten aus Beobachtung).
• -Darunavir: Darunavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Mehrfachdosis-Studie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg) zweimal täglich zeigte, dass die totalen Plasmakonzentrationen von Darunavir bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A, n = 8) oder mässiger (Child-Pugh-Klasse B, n = 8) Leberfunktionsstörung vergleichbar zu denen gesunder Studienteilnehmer waren. Die Konzentrationen ungebundenen Darunavirs waren hingegen ungefähr 55% (Child-Pugh-Klasse A) bzw. 100% (Child-Pugh-Klasse B) höher. Die klinische Bedeutung dieses Anstiegs ist unklar, daher sollte Darunavir/Ritonavir mit Vorsicht angewendet werden. Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurden nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Darunavir: Darunavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Mehrfachdosis-Studie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg) zweimal täglich zeigte, dass die totalen Plasmakonzentrationen von Darunavir bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A, n = 8) oder mässiger (Child-Pugh-Klasse B, n = 8) Leberfunktionsstörung vergleichbar zu denen gesunder Studienteilnehmer waren. Die Konzentrationen ungebundenen Darunavirs waren hingegen ungefähr 55% (Child-Pugh-Klasse A) bzw. 100% (Child-Pugh-Klasse B) höher. Die klinische Bedeutung dieses Anstiegs ist unklar, daher sollte Darunavir/Ritonavir mit Vorsicht angewendet werden. Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurden nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Exposition gegenüber mit Cobicistat geboostertem Darunavir insgesamt nach Einnahme von Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich als Tablette mit Fixdosiskombination war im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenon erheblich niedriger als 6-12 Wochen postpartal (siehe Tabelle 6).
• +Die Exposition gegenüber mit Cobicistat geboostertem Darunavir insgesamt nach Einnahme von Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich als Tablette mit Fixdosiskombination war im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenon erheblich niedriger als 6-12 Wochen postpartal (siehe Tabelle 8).
• -Tabelle 6: Pharmakokinetikergebnisse für Gesamt-Darunavir nach Gabe von Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie im 2. Schwangerschaftstrimenon, im 3. Schwangerschaftstrimenon und postpartal
• +Tabelle 8: Pharmakokinetikergebnisse für Gesamt-Darunavir nach Gabe von Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie im 2. Schwangerschaftstrimenon, im 3. Schwangerschaftstrimenon und postpartal
• -April 2020
• +Januar 2021