• -Kapselinhalt: Copovidon (E1208), Poloxamer 188, mikrokristalline Cellulose (E460i), Bernsteinsäure (E363), Crospovidon (E1202), hochdisperses Siliciumdioxid, wasserfrei (E551), Magnesiumstearat (E470b).
• +Kapselinhalt: Copovidon (E1208), Poloxamer 188, Mikrokristalline Cellulose (E460i), Bernsteinsäure (E363), Crospovidon (E1202), wasserfreies hochdisperses Siliciumdioxid (E551), Magnesiumstearat (E470b).
• +Drucktinte: Schellack, Eisenoxid schwarz (E172).
• +
• -Encorafenib in Kombination
• -·mit Binimetinib ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation angezeigt.
• -·mit Cetuximab ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (CRC) mit einer BRAF-V600E-Mutation, die eine systemische Vortherapie erhalten haben, angezeigt (siehe Abschnitte «Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen» und «Wirkmechanismus/Pharmakodynamik»).
• +Melanom
• +Encorafenib in Kombination mit Binimetinib ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation angezeigt.
• +Kolorektalkarzinom
• +Encorafenib in Kombination mit Cetuximab ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (CRC) mit einer BRAF-V600E-Mutation, die eine systemische Vortherapie erhalten haben, angezeigt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Wirkmechanismus/Pharmakodynamik»).
• +Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
• +Encorafenib in Kombination mit Binimetinib wird angewendet bei erwachsenen Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom mit einer BRAF-V600E-Mutation.
• +Bestimmung des BRAF-Mutationsstatus
• +Vor der Einnahme von Encorafenib müssen Patienten eine Bestätigung der BRAF-V600E-Mutation durch ein CE-gekennzeichnetes In-vitro-Diagnostikum (IVD) mit dem entsprechenden Verwendungszweck haben. Wenn das CE-gekennzeichnete IVD nicht verfügbar ist, sollte ein alternativer validierter Test verwendet werden.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Encorafenib wurden nur für Patienten mit Melanomen, die eine BRAF-V600E und V600K Mutation exprimieren, oder mit Kolorektalkarzinomen, die eine BRAF-V600E-Mutation exprimieren, belegt. Encorafenib darf nicht bei Patienten mit einem malignen Melanom vom BRAF-Wildtyp, einem Kolorektalkarzinom vom BRAF-Wildtyp oder NSCLC vom BRAF-Wildtyp angewendet werden.
• +
• -Melanom
• +Melanom und NSCLC
• -Vergessene Dosen
• +Verspätete Dosisgabe
• -Melanom
• +Melanom und NSCLC
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen für Encorafenib bei Anwendung in Kombination mit Binimetinib in der Indikation Melanom
• +Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen für Encorafenib bei Anwendung in Kombination mit Binimetinib in der Indikation Melanom oder NSCLC
• -2. Dosisreduktion 200 mg einmal täglich
• -Folgende Dosisanpassungen Es liegen nur eingeschränkte Daten für eine Dosisreduktion auf 100 mg einmal täglich vor. Encorafenib sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn der Patient 100 mg einmal täglich nicht verträgt.
• +2. Dosisreduktion Für die Indikation Melanom: 200 mg einmal täglich Für die Indikation NSCLC: 225 mg einmal täglich
• +Folgende Dosisanpassungen Für die Indikation Melanom: Es liegen nur eingeschränkte Daten für eine Dosisreduktion auf 100 mg einmal täglich vor. Encorafenib sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn der Patient 100 mg einmal täglich nicht verträgt. Für die Indikation NSCLC: Encorafenib sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn 225 mg (drei 75 mg Kapseln) am Tag nicht vertragen werden
• -Wenn eine dieser Toxizitäten auftritt, siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» der Fachinformation von Binimetinib für Anweisungen zur Dosisanpassung von Binimetinib.
• +Wenn eine dieser Toxizitäten auftritt, siehe «Dosierung/Anwendung» der Fachinformation von Binimetinib für Anweisungen zur Dosisanpassung von Binimetinib.
• -Für Informationen zur Dosierung und den empfohlenen Dosisanpassungen von Cetuximab, siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» der Fachinformation von Cetuximab.
• +Für Informationen zur Dosierung und den empfohlenen Dosisanpassungen von Cetuximab, siehe «Dosierung/Anwendung» der Fachinformation von Cetuximab.
• -Melanom und Kolorektalkarzinom
• +Melanom, Kolorektalkarzinom und NSCLC
• -·QTcF > 500 ms und Veränderung um ≤60 ms im Vergleich zum Wert vor Behandlungsbeginn Aussetzen der Behandlung mit Encorafenib (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wiederaufnahme der Behandlung mit einer reduzierten Dosis Encorafenib, wenn QTcF ≤500 ms. Wenn die QTc-Verlängerung mehr als einmal auftritt, sollten Encorafenib dauerhaft abgesetzt werden.
• -·QTcF > 500 ms und Anstieg um > 60 ms im Vergleich zu den Werten vor Behandlungsbeginn Dauerhaftes Absetzen von Encorafenib (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +·QTcF > 500 ms und Veränderung um ≤60 ms im Vergleich zum Wert vor Behandlungsbeginn Aussetzen der Behandlung mit Encorafenib (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wiederaufnahme der Behandlung mit einer reduzierten Dosis Encorafenib, wenn QTcF ≤500 ms. Wenn die QTc-Verlängerung mehr als einmal auftritt, sollten Encorafenib dauerhaft abgesetzt werden.
• +·QTcF > 500 ms und Anstieg um > 60 ms im Vergleich zu den Werten vor Behandlungsbeginn Dauerhaftes Absetzen von Encorafenib (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -a Allgemeine Terminologiekriterien für Nebenwirkungen (Common Terminology Criteria for
• -Adverse Events) des National Cancer Institute (NCI CTCAE), Version 4.03.
• +a Allgemeine Terminologiekriterien für Nebenwirkungen (Common Terminology Criteria for Adverse Events) des National Cancer Institute (NCI CTCAE), Version 4.03..
• -Bei Patienten mit leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung kann eine erhöhte Encorafenib-Exposition auftreten (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Die Behandlung mit Encorafenib sollte bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) mit Vorsicht, mit einer reduzierten Dosis von 300 mg einmal täglich erfolgen. Für Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden, daher wird die Gabe von Encorafenib bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• +Bei Patienten mit leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung kann eine erhöhte Encorafenib-Exposition auftreten (siehe «Pharmakokinetik»). Die Behandlung mit Encorafenib sollte bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) mit Vorsicht, mit einer reduzierten Dosis von 300 mg einmal täglich erfolgen. Für Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden, daher wird die Gabe von Encorafenib bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• -Ausgehend von einer populations-pharmakokinetischen Analyse ist bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine klinischen Daten mit Encorafenib vor. Daher kann die potentielle Notwendigkeit einer Dosisanpassung für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht bestimmt werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Encorafenib sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung daher mit Vorsicht angewendet werden.
• +Ausgehend von einer populations-pharmakokinetischen Analyse ist bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine klinischen Daten mit Encorafenib vor. Daher kann die potentielle Notwendigkeit einer Dosisanpassung für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht bestimmt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Encorafenib sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung daher mit Vorsicht angewendet werden.
• -Für ältere Patienten (ab 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Für ältere Patienten (ab 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Braftovi ist zum Einnehmen bestimmt. Die Kapseln müssen als Ganzes zusammen mit Wasser geschluckt werden. Encorafenib kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die gleichzeitige Anwendung von Encorafenib mit Grapefruitsaft sollte vermieden werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Braftovi ist zum Einnehmen bestimmt. Die Kapseln müssen als Ganzes zusammen mit Wasser geschluckt werden. Encorafenib kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die gleichzeitige Anwendung von Encorafenib mit Grapefruitsaft sollte vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Wenn Encorafenib in Kombination mit Binimetinib (bei Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation) oder in Kombination mit Cetuximab (bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom mit einer BRAF-V600E-Mutation) gegeben wird, muss vor Einleitung der Kombinationsbehandlung die Fachinformation von Binimetinib bzw. von Cetuximab zu Rate gezogen werden. Zusätzliche Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen in Zusammenhang mit der Binimetinib- oder Cetuximab-Behandlung siehe Fachinformation von Binimetinib bzw. Cetuximab.
• -Bestimmung des BRAF-Mutationsstatus
• -Vor der Einnahme von Encorafenib muss bei den Patienten ein nicht-resezierbares oder metastasiertes Melanom mit einem BRAF-V600-positiven Tumorstatus oder ein metastasiertes Kolorektalkarzinom mit einem BRAF-V600E-positiven Tumorstatus nachgewiesen worden sein. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Encorafenib wurden nur für Patienten mit Melanomen, die eine BRAF-V600E und V600K Mutation exprimieren, oder mit Kolorektalkarzinomen, die eine BRAF-V600E-Mutation exprimieren, belegt. Encorafenib darf nicht bei Patienten mit einem malignen Melanom vom BRAF-Wildtyp oder einem Kolorektalkarzinom vom BRAF-Wildtyp angewendet werden.
• -
• +Wenn Encorafenib in Kombination mit Binimetinib (bei Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation, und bei Patienten mit metastasiertem NSCLC mit BRAF-V600E-Mutation) oder in Kombination mit Cetuximab (bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom mit einer BRAF-V600E-Mutation) gegeben wird, muss vor Einleitung der Kombinationsbehandlung die Fachinformation von Binimetinib bzw. von Cetuximab zu Rate gezogen werden. Zusätzliche Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen in Zusammenhang mit der Binimetinib- oder Cetuximab-Behandlung siehe Fachinformation von Binimetinib bzw. Cetuximab.
• -Bei Anwendung von Encorafenib können Blutungen, inklusive grösserer Blutungsereignisse, auftreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern kann das Blutungsrisiko ansteigen. Blutungsereignisse Grad ≥3 sollten mittels Unterbrechung oder Absetzen der Behandlung (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») und nach klinischer Indikationsstellung behandelt werden.
• +Bei Anwendung von Encorafenib können Blutungen, inklusive grösserer Blutungsereignisse, auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern kann das Blutungsrisiko ansteigen. Blutungsereignisse Grad ≥3 sollten mittels Unterbrechung oder Absetzen der Behandlung (siehe «Dosierung/Anwendung») und nach klinischer Indikationsstellung behandelt werden.
• -Bei Anwendung von Encorafenib können okuläre Nebenwirkungen (einschliesslich Uveitis, Iritis und Iridozyklitis) auftreten. Zudem wurde bei Patienten, die Encorafenib in Kombination mit Binimetinib erhielten, eine Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED) beschrieben (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Anwendung von Encorafenib können okuläre Nebenwirkungen (einschliesslich Uveitis, Iritis und Iridozyklitis) auftreten. Zudem wurde bei Patienten, die Encorafenib in Kombination mit Binimetinib erhielten, eine Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED) beschrieben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Wenn während der Behandlung eine Uveitis, einschliesslich Iridozyklitis und Iritis, auftritt, siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung».
• -Wenn der Patient während der Behandlung eine RPED oder einen Netzhautvenenverschluss (RVO) entwickelt, siehe Anweisungen im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» der Fachinformation von Binimetinib.
• +Wenn während der Behandlung eine Uveitis, einschliesslich Iridozyklitis und Iritis, auftritt, siehe «Dosierung/Anwendung».
• +Wenn der Patient während der Behandlung eine RPED oder einen Netzhautvenenverschluss (RVO) entwickelt, siehe Anweisungen im «Dosierung/Anwendung» der Fachinformation von Binimetinib.
• -Bei mit BRAF-Inhibitoren einschliesslich Encorafenib behandelten Patienten wurden neue primäre Melanome beschrieben (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei mit BRAF-Inhibitoren einschliesslich Encorafenib behandelten Patienten wurden neue primäre Melanome beschrieben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Das Auftreten von TLS, das tödlich verlaufen kann, wurde mit der Anwendung von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Zu den Risikofaktoren für TLS gehören eine hohe Tumorlast, vorbestehende chronische Niereninsuffizienz, Oligurie, Dehydratation, Hypotonie und saurer Urin. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und je nach klinischer Indikation umgehend behandelt werden, zudem sollte eine prophylaktische Flüssigkeitszufuhr in Betracht gezogen werden.
• +Das Auftreten von TLS, das tödlich verlaufen kann, wurde mit der Anwendung von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib in Verbindung gebracht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Zu den Risikofaktoren für TLS gehören eine hohe Tumorlast, vorbestehende chronische Niereninsuffizienz, Oligurie, Dehydratation, Hypotonie und saurer Urin. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und je nach klinischer Indikation umgehend behandelt werden, zudem sollte eine prophylaktische Flüssigkeitszufuhr in Betracht gezogen werden.
• -Unter Encorafenib wurden auffällige Leberwerte (inkl. Erhöhung von AST und ALT) beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Leberwerte sollten vor Einleitung der Behandlung mit Encorafenib, in den ersten 6 Monaten der Behandlung monatlich oder häufiger überwacht werden und danach, falls es klinisch angezeigt ist. Massnahmen bei abnormalen Leberwerten sind Dosisreduktion und Unterbrechung bzw. Absetzen der Behandlung (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Unter Encorafenib wurden auffällige Leberwerte (inkl. Erhöhung von AST und ALT) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Leberwerte sollten vor Einleitung der Behandlung mit Encorafenib, in den ersten 6 Monaten der Behandlung monatlich oder häufiger überwacht werden und danach, falls es klinisch angezeigt ist. Massnahmen bei abnormalen Leberwerten sind Dosisreduktion und Unterbrechung bzw. Absetzen der Behandlung (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Da Encorafenib vorwiegend über die Leber metabolisiert und ausgeschieden wird, kann bei Patienten mit leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung eine erhöhte Exposition mit Encorafenib auftreten, die innerhalb der zwischen den Patienten beobachteten Expositionsvariabilität liegt (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Mangels klinischer Daten wird die Behandlung mit Encorafenib für Patienten mit moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.
• -Die Anwendung von Encorafenib muss bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung mit Vorsicht mit einer Dosis von 300 mg einmal täglich erfolgen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Da Encorafenib vorwiegend über die Leber metabolisiert und ausgeschieden wird, kann bei Patienten mit leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung eine erhöhte Exposition mit Encorafenib auftreten, die innerhalb der zwischen den Patienten beobachteten Expositionsvariabilität liegt (siehe «Pharmakokinetik»). Mangels klinischer Daten wird die Behandlung mit Encorafenib für Patienten mit moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.
• +Die Anwendung von Encorafenib muss bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung mit Vorsicht mit einer Dosis von 300 mg einmal täglich erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten vor (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Die Anwendung von Encorafenib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung erfolgen. Unter Anwendung von Encorafenib als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Binimetinib oder Cetuximab wurde häufig ein Anstieg des Kreatininwertes berichtet. Die beobachteten Fälle von Nierenversagen, einschliesslich akutem Nierenschaden und Niereninsuffizienz, waren im Allgemeinen mit Erbrechen und Dehydratation assoziiert. Zu den weiteren begünstigenden Faktoren zählten Diabetes und Hypertonie. Der Kreatininwert im Blut sollte entsprechend der klinischen Indikation überwacht werden. Sollten sich erhöhte Kreatininwerte zeigen, sollte eine Dosisanpassung oder das Absetzen des Arzneimittels erfolgen (siehe die Angaben zu «sonstigen Nebenwirkungen» in Tabelle 3 im Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Patienten müssen während der Behandlung ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen.
• +Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten vor (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Die Anwendung von Encorafenib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung erfolgen. Unter Anwendung von Encorafenib als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Binimetinib oder Cetuximab wurde häufig ein Anstieg des Kreatininwertes berichtet. Die beobachteten Fälle von Nierenversagen, einschliesslich akutem Nierenschaden und Niereninsuffizienz, waren im Allgemeinen mit Erbrechen und Dehydratation assoziiert. Zu den weiteren begünstigenden Faktoren zählten Diabetes und Hypertonie. Der Kreatininwert im Blut sollte entsprechend der klinischen Indikation überwacht werden. Sollten sich erhöhte Kreatininwerte zeigen, sollte eine Dosisanpassung oder das Absetzen des Arzneimittels erfolgen (siehe die Angaben zu «sonstigen Nebenwirkungen» in Tabelle 3 im «Dosierung/Anwendung»). Patienten müssen während der Behandlung ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen.
• -Bei Patienten, die mit BRAF-Inhibitoren behandelt wurden, wurde eine Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt. Eine gezielte QT-Intervall-Studie zur Beurteilung des Potenzials von Encorafenib hinsichtlich der Verlängerung des QT-Intervalls wurde nicht durchgeführt (siehe Abschnitt «Wirkmechanismus/Pharmakodynamik»). Patienten mit QTcF über 480 msec oder mit kardialer Dysfunktion wurden von klinischen Studien ausgeschlossen. Es gibt nicht genügend Daten, um eine klinisch signifikante expositionsabhängige QT-Verlängerung auszuschliessen. Aufgrund des potenziellen Risikos für eine Verlängerung des QT-Intervalls wird empfohlen, abnormale Werte für Serumelektrolyte, einschliesslich Magnesium und Kalium, zu korrigieren und die Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls (z.B. kongestive Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien) vor Einleitung und während der Behandlung zu kontrollieren.
• -Es wird empfohlen, vor der Einleitung der Behandlung mit Encorafenib, einen Monat nach Therapiebeginn und nachfolgend während der Behandlung ca. alle 3 Monate oder bei klinischer Indikation häufiger ein Elektrokardiogramm (EKG) durchzuführen. Das Auftreten von Verlängerungen des QT-Intervalls kann durch Dosisverringerung, Unterbrechen oder Absetzen der Behandlung inklusive Korrektur abnormaler Elektrolytwerte und Kontrolle der Risikofaktoren behandelt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten, die mit BRAF-Inhibitoren behandelt wurden, wurde eine Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt. Eine gezielte QT-Intervall-Studie zur Beurteilung des Potenzials von Encorafenib hinsichtlich der Verlängerung des QT-Intervalls wurde nicht durchgeführt (siehe «Wirkmechanismus/Pharmakodynamik»). Patienten mit QTcF über 480 msec oder mit kardialer Dysfunktion wurden von klinischen Studien ausgeschlossen. Es gibt nicht genügend Daten, um eine klinisch signifikante expositionsabhängige QT-Verlängerung auszuschliessen. Aufgrund des potenziellen Risikos für eine Verlängerung des QT-Intervalls wird empfohlen, abnormale Werte für Serumelektrolyte, einschliesslich Magnesium und Kalium, zu korrigieren und die Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls (z.B. kongestive Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien) vor Einleitung und während der Behandlung zu kontrollieren.
• +Es wird empfohlen, vor der Einleitung der Behandlung mit Encorafenib, einen Monat nach Therapiebeginn und nachfolgend während der Behandlung ca. alle 3 Monate oder bei klinischer Indikation häufiger ein Elektrokardiogramm (EKG) durchzuführen. Das Auftreten von Verlängerungen des QT-Intervalls kann durch Dosisverringerung, Unterbrechen oder Absetzen der Behandlung inklusive Korrektur abnormaler Elektrolytwerte und Kontrolle der Risikofaktoren behandelt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Encorafenib und für mindestens einen Monat nach Einnahme der letzten Dosis wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten darüber aufgeklärt werden, dass Encorafenib die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringern kann (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Daher sind die Patientinnen anzuweisen, eine zusätzliche oder alternative Verhütungsmethode (wie eine Barrieremethode, z.B. Kondom) während der Behandlung mit Encorafenib und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis anzuwenden.
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Encorafenib und für mindestens einen Monat nach Einnahme der letzten Dosis wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten darüber aufgeklärt werden, dass Encorafenib die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringern kann (siehe «Interaktionen»). Daher sind die Patientinnen anzuweisen, eine zusätzliche oder alternative Verhütungsmethode (wie eine Barrieremethode, z.B. Kondom) während der Behandlung mit Encorafenib und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis anzuwenden.
• -Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Encorafenib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• +Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Encorafenib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Basierend auf den Ergebnissen für männliche Ratten kann Encorafenib bei fortpflanzungsfähigen Männern die Fertilität beeinträchtigen (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Da diesbezüglich die klinische Relevanz unklar ist, sollten männliche Patienten über das potentielle Risiko der Beeinträchtigung der Spermatogenese informiert werden.
• +Basierend auf den Ergebnissen für männliche Ratten kann Encorafenib bei fortpflanzungsfähigen Männern die Fertilität beeinträchtigen (siehe «Präklinische Daten»). Da diesbezüglich die klinische Relevanz unklar ist, sollten männliche Patienten über das potentielle Risiko der Beeinträchtigung der Spermatogenese informiert werden.
• -Encorafenib hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. In klinischen Studien sind bei einigen Patienten unter Encorafenib Sehstörungen aufgetreten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, keine Fahrzeuge zu lenken oder Maschinen zu bedienen, wenn bei ihnen Sehstörungen oder andere Nebenwirkungen auftreten, die ihre Fähigkeit zur Durchführung dieser Aktivitäten beeinträchtigen können (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Encorafenib hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. In klinischen Studien sind bei einigen Patienten unter Encorafenib Sehstörungen aufgetreten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, keine Fahrzeuge zu lenken oder Maschinen zu bedienen, wenn bei ihnen Sehstörungen oder andere Nebenwirkungen auftreten, die ihre Fähigkeit zur Durchführung dieser Aktivitäten beeinträchtigen können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Sicherheit von Encorafenib (450 mg oral einmal täglich) in Kombination mit Binimetinib (45 mg oral zweimal täglich) wurde an 274 Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation (im Weiteren als gepoolte Combo-450-mg-Population bezeichnet) in zwei Phase-II-Studien (CMEK162X2110 und CLG818X2109) und einer Phase-III-Studie (CMEK162B2301) beurteilt.
• -In der empfohlenen Dosis (n = 274) waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥25%) bei Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom unter Encorafenib in Kombination mit Binimetinib: Fatigue, Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, Ablösung des retinalen Pigmentepithels, Abdominalschmerz, Arthralgie, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, und Muskelerkrankung/Myalgie.
• +Die Sicherheit von Encorafenib (450 mg oral einmal täglich) in Kombination mit Binimetinib (45 mg oral zweimal täglich) wurde in der integrierten Sicherheitspopulation (ISP) von 372 Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation und metastasiertem NSCLC mit BRAF-V600E-Mutation (im Weiteren als Combo-450-ISPbezeichnet). Im Rahmen des Combo-450-ISP erhielten 274 Patienten die Kombination zur Behandlung des nicht-resezierbaren oder metastasierten Melanoms mit BRAFV600-Mutation (in zwei Phase-II-Studien (CMEK162X2110 und CLG818X2109) und einer Phase-III-Studie (CMEK162B2301, Teil 1)) und 98 Patienten erhielten die Kombination zur Behandlung des metastasiertem NSCLC mit BRAF-V600E-Mutation (in einer Phase-II-Studie (ARRAY-818-202)) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +In der empfohlenen Dosis (n = 274) waren dDie häufigsten Nebenwirkungen (≥25%) bei Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom unter Encorafenib in Kombination mit Binimetinib: Fatigue, Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, Abdominalschmerz, Arthralgie, und Muskelerkrankung/Myalgie.
• -Unerwünschte Wirkungen sind unten nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt.
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• -«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000). Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Häufigkeit Encorafenib 450 mg in Kombination mit Binimetinib in der Indikation Melanom (n = 274) Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab in der Indikation Kolorektalkarzinom (n = 216)
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen
• +Häufigkeit Encorafenib 450 mg in Kombination mit Binimetinib in der Indikation Melanom und NSCLC (n = 372) Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab in der Indikation Kolorektalkarzinom (n = 216)
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen
• -Häufig Plattenepithelkarzinom der Haut (cuSCC)a Basalzellkarzinom* Papillom der Haut* Plattenepithelkarzinom der Haut (cuSCC)a Papillom der Haut* Neues primäres Melanom*
• -Gelegentlich Basalzellkarzinom
• -Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
• +Häufig Plattenepithelkarzinom der Haut (cuSCC)a Papillom der Haut* Plattenepithelkarzinom der Haut (cuSCC)a Papillom der Haut* Neues primäres Melanom*
• +Gelegentlich Basalzellkarzinom* Basalzellkarzinom*
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig Neuropathie* (alle Grade: 13,1%; Grad 3-4: 1,1%), Schwindelgefühl* (alle Grade: 15,3%; Grad 3-4: 2,6%), Kopfschmerzen* (alle Grade: 21,5%; Grad 3-4: 1,5%) Periphere Neuropathie* (alle Grade: 14,8%; Grad 3: 1,9%), Kopfschmerzen (alle Grade: 20,4%; Grad 3-4: 0%)*
• -Häufig Geschmackstörung* Schwindelgefühl* Geschmackstörung
• +Sehr häufig Neuropathie* (alle Grade: 13,1%; Grad 3-4: 1,1%), Schwindelgefühl* (alle Grade: 15,3%; Grad 3-4: 2,6%), Kopfschmerzen* (alle Grade: 21,5%; Grad 3-4: 1,5%) Periphere Neuropathie* (alle Grade: 14,8%; Grad 3: 1,9%), Kopfschmerzen* (alle Grade: 20,4%; Grad 3-4: 0%)*
• +Häufig Geschmackstörung* Schwindelgefühl* Geschmackstörung*
• -Häufig Linksventrikuläre Dysfunktion (LVD)d, Verlängerung des QT-Intervalls* Supraventrikuläre Tachykardied
• +Häufig Linksventrikuläre Dysfunktion (LVD)h, Verlängerung des QT-Intervalls* Supraventrikuläre Tachykardied
• -Sehr häufig Blutungene (alle Grade: 17,9%; Grad 3-4: 3,3%), Hypertonie* (alle Grade: 11,7%; Grad 3-4: 5,5%) Blutungene (alle Grade: 21,3%; Grad 3: 1,4%)
• -Häufig Venöse Thromboembolie (VTE)f
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
• -Sehr häufig Abdominalschmerz* (alle Grade: 27,4%; Grad 3-4: 2,6%), Diarrhoe* (alle Grade: 38,0%; Grad 3-4: 3,3%), Erbrechen* (alle Grade: 28,1%; Grad 3-4: 2,2%), Übelkeit (alle Grade: 41,6%; Grad 3-4: 2,6%), Obstipation (alle Grade: 24,1%; Grad 3-4: 0%) Übelkeit (alle Grade: 38,0%; Grad 3: 0,5%), Erbrechen (alle Grade: 27,3%; Grad 3: 1,4%), Obstipation (alle Grade: 18,1%; Grad 3-4: 0%), Abdominalschmerzen*(alle Grade: 36,6%; Grad 3: 5,1%),Diarrhoe (alle Grade: 38,4%; Grad 3: 2,8%)
• -Häufig Kolitisg, Anstieg der Lipase im Blut, Anstieg der Amylase im Blut
• +Sehr häufig Blutungeni (alle Grade: 17,9%; Grad 3-4: 3,3%), Hypertonie* (alle Grade: 11,7%; Grad 3-4: 5,5%) Blutungeni (alle Grade: 21,3%; Grad 3: 1,4%)
• +Häufig Venöse Thromboembolie (VTE)j
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig Abdominalschmerz* (alle Grade: 27,4%; Grad 3-4: 2,6%), Diarrhoe* (alle Grade: 38,0%; Grad 3-4: 3,3%), Erbrechen* (alle Grade: 28,1%; Grad 3-4: 2,2%), Übelkeit (alle Grade: 41,6%; Grad 3-4: 2,6%), Obstipation (alle Grade: 24,1%; Grad 3-4: 0%) Übelkeit (alle Grade: 38,0%; Grad 3: 0,5%), Erbrechen* (alle Grade: 27,3%; Grad 3: 1,4%), Obstipation (alle Grade: 18,1%; Grad 3-4: 0%), Abdominalschmerzen*(alle Grade: 36,6%; Grad 3: 5,1%),Diarrhoe* (alle Grade: 38,4%; Grad 3: 2,8%)
• +Häufig Kolitisk, Anstieg der Lipase im Blut, Anstieg der Amylase im Blut
• -Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen
• -Sehr häufig Arthralgie* (alle Grade: 27,0%; Grad 3-4: 0,7%), Muskelerkrankungen/Myalgieh (alle Grade: 25,9%; Grad 3-4: 0,7%), Schmerzen in den Extremitäten (alle Grade: 10,6%; Grad 3-4: 1,5%), Rückenschmerzen (alle Grade: 10,9%; Grad 3-4: 0,7%), Kreatinphosphokinase im Blut erhöht (alle Grade: 27,0%; Grad 3-4: 5,8%) Arthralgie/muskulo-skelettale Schmerzen*(alle Grade: 31,5%; Grad 3: 1,4%), Myopathie/Muskel-erkrankungen*(alle Grade: 17,6%; Grad 3-4: 0,5%), Schmerzen in den Extremitäten(alle Grade: 11,6%; Grad 3-4: 0%), Rückenschmerzen (alle Grade: 13,0%; Grad 3: 1,4%)
• +Skelettmuskulatur- , Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig Arthralgie* (alle Grade: 27,0%; Grad 3-4: 0,7%), Muskelerkrankungen/Myopathiel (alle Grade: 25,9%; Grad 3-4: 0,7%), Schmerzen in den Extremitäten (alle Grade: 10,6%; Grad 3-4: 1,5%), Rückenschmerzen* (alle Grade: 10,9%; Grad 3-4: 0,7%), Kreatinphosphokinase im Blut erhöht (alle Grade: 27,0%; Grad 3-4: 5,8%) Arthralgie/muskulo-skelettale Schmerzen*(alle Grade: 31,5%; Grad 3: 1,4%), Myopathie/Muskelerkrankungenl(alle Grade: 17,6%; Grad 3-4: 0,5%), Schmerzen in den Extremitäten(alle Grade: 11,6%; Grad 3-4: 0%), Rückenschmerzen (alle Grade: 13,0%; Grad 3: 1,4%)
• -Sehr häufig Fieber* (alle Grade: 17,2%; Grad 3-4: 2,9%), peripheres Ödemi (alle Grade: 15,3%; Grad 3-4: 1,1%), Fatigue* (alle Grade: 43,8%; Grad 3-4: 2,9%) Fatigue*(alle Grade: 56,9%; Grad 3-4: 7,9%), Pyrexie*(alle Grade: 19,0%; Grad 3-4: 1,9%)
• +Sehr häufig Fieber* (alle Grade: 17,2%; Grad 3-4: 2,9%), peripheres Ödemm (alle Grade: 15,3%; Grad 3-4: 1,1%), Fatigue* (alle Grade: 43,8%; Grad 3-4: 2,9%) Fatigue*(alle Grade: 56,9%; Grad 3-4: 7,9%), Pyrexie*(alle Grade: 19,0%; Grad 3-4: 1,9%)
• -a einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf: Keratoakanthom und Plattenepithelkarzinom
• -b einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf: Urtikaria, Angioödem, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Überempfindlichkeit, Hypersensitivitätsvaskulitis und anaphylaktische Reaktion
• -c Beinhaltet: Erkrankung des Fazialisnerven, Gesichtslähmung und Lähmung des Fazialisnerven
• -d Beinhaltet: linksventrikuläre Dysfunktion, Auswurffraktion vermindert, Herzinsuffizienz, abnormale Auswurffraktion
• -e Beinhaltet: Blutungen an verschiedenen Stellen, u. a.: Rektalblutung, Hirnblutung, Gastrointestinalblutung und Hämaturie
• -f einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf: Lungenembolie, tiefe Beinvenenthrombose, Embolie, Thrombophlebitis, oberflächliche Thrombophlebitis und Thrombose
• -g Beinhaltet: Kolitis, ulzerative Kolitis, Enterokolitis und Proktitis
• -h Beinhaltet: Myalgie, Muskelschwäche, Muskelkrampf, Muskelverletzung, Myopathie und Myositis
• -i einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf: Flüssigkeitsretention, peripheres Ödem und lokalisiertes Ödem
• +a einschliesslich: Keratoakanthom, Plattenepithelkarzinom der Haut und Plattenepithelkarzinom
• +b einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf: Urtikaria, Angioödem, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Überempfindlichkeit, Hypersensitivitätsvaskulitis
• +c Beinhaltet: Erkrankung des Fazialisnerven, Gesichtslähmung, Lähmung des Fazialisnerven, Bell-Lähmung
• +d einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf: Extrasystolen und Sinustachykardie
• +e beinhaltet: Erythem, generalisiertes Erythem, Plantarerythem
• +f beinhaltet: exfoliative Dermatitis, Exfoliation der Haut, exfoliativer Hautausschlag
• +g beinhaltet: Myalgie, Muskelermüdung, Muskelverletzung, Muskelkrampf, Muskelschwäche
• +h beinhaltet: linksventrikuläre Dysfunktion, Verminderung der Auswurffraktion, Herzinsuffizienz und abnormale Auswurffraktion
• +i beinhaltet: Blutungen an verschiedenen Stellen einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf Hirnblutung, intrakranielle Blutung, vaginale Blutung, starke Menstruationsblutung, intermenstruelle Blutung, Hämatochezie, Hämoptyse, Hämothorax, gastrointestinale Blutungen und Hämaturie
• +j einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf: Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, Embolie, Thrombophlebitis, oberflächliche Thrombophlebitis Thrombose, Phlebitis, Vena-cava-superior-Syndrom, Mesenterialvenenthrombose und Vena-cava-Thrombose
• +k Beinhaltet: Kolitis, ulzerative Kolitis, Enterokolitis und Proktitis
• +l Beinhaltet: Myalgie, Muskelschwäche, Muskelkrampf, Muskelverletzung, Myopathie und Myositis
• +m einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf: Flüssigkeitsretention, peripheres Ödem und lokalisiertes Ödem
• -Melanom
• -In der gepoolten Combo-450mg-Population trat cuSCC einschliesslich Keratoakanthom bei 3,3% der Patienten (9/274) auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten cuSCC-Ereignisses (alle Grade) betrug 6,5 Monaten (Spanne: 1,0 bis 22,8 Monate).
• +Melanom und NSCLC
• +In der Combo-450-ISP trat cuSCC einschliesslich Keratoakanthom bei 3,0% der Patienten (11/372) auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten cuSCC-Ereignisses (alle Grade) betrug 6,5 Monaten (Spanne: 1,0 bis 22,8 Monate).
• -Melanom
• -In der gepoolten Combo-450mg-Population trat bei 29,6% der Patienten (81/274) eine Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED) auf. Die RPED wurde bei 21,2% (58/274) der Patienten mit Grad 1 (asymptomatisch), bei 6,6% (18/274) mit Grad 2 und bei 1,8% (5/274) mit Grad 3 angegeben. Die meisten dieser Ereignisse wurden als Retinopathie (9,5%, 26/274), Netzhautablösung (6,6%, 18/274), subretinale Flüssigkeit (6,2%, 17/274), Makulaödem (5,1%, 14/274) und Chorioretinopathie (3,3%, 9/274) beschrieben und führten bei 4,7% der Patienten (13/274) zu einer Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisanpassungen. Generell war die RPED reversibel. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten RPED-Ereignisses (alle Grade) betrug 1,5 Monate (Spanne: 0,03 bis 17,5 Monate).
• -Uveitis wurde bei 4,4% der Patienten (12/274) beschrieben und bei 0,4% (1/274) mit Grad 1, bei 3,6% (10/274) mit Grad 2 und bei 0,4% (1/274) mit Grad 3 angegeben. Eine Sehstörung einschliesslich verschwommenem Sehen und verminderter Sehschärfe trat bei 21,5% der Patienten (59/274) auf. Uveitis und Sehstörungen waren im Allgemeinen reversibel.
• +Melanom and NSCLC
• +In der Combo-ISP trat bei 22,3% der Patienten (83/372) eine Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED) auf. Die RPED wurde bei 15,6% (58/372) der Patienten mit Grad 1 (asymptomatisch), bei 5,1% (19/372) mit Grad 2 und bei 1,6% (6/372) mit Grad 3 angegeben. Die meisten dieser Ereignisse wurden als Retinopathie (9,5%, 26/274), Netzhautablösung (6,6%, 18/274), subretinale Flüssigkeit (6,2%, 17/274), Makulaödem (5,1%, 14/274) und znetrale seriöse Chorioretinopathie (3,3%, 9/274) beschrieben und führten bei 3,8% der Patienten (14/372) zu einer Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisanpassungen. Generell war die RPED reversibel. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten RPED-Ereignisses (alle Grade) betrug 1,4 Monate (Spanne: 0,0 bis 17,5 Monate).
• +Uveitis wurde bei 3,5% der Patienten (13/372) beschrieben und bei 0,5% (2/372) mit Grad 1, bei 2,7% (10/372) mit Grad 2 und bei 0,3% (1/372) mit Grad 3 angegeben. Eine Sehstörung einschliesslich verschwommenem Sehen und verminderter Sehschärfe trat bei 23,1% der Patienten (86/372) auf. Uveitis und Sehstörungen waren im Allgemeinen reversibel.
• -Melanom
• -In der gepoolten Combo-450mg-Population trat bei 8,4% der Melanom-Patienten (23/274) eine LVD auf. Ereignisse vom Grad 3 traten bei 1,1% der Patienten (3/274) auf. Bei 6,6% der Patienten (18/274) führte eine LVD zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisreduktionen; bei 0,4% (1/274) führte eine LVD zum Absetzen der Behandlung.
• -Bei Patienten, bei denen die LVEF unter 50% sank, betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der LVD (alle Grade) 4,4 Monate (Spanne: 0,03 bis 21,3 Monate). Der mittlere LVEF-Wert sank in der gepoolten Combo-450-mg-Population um 5,9% (von durchschnittlich 63,9% zu Baseline auf 58,1%). Generell war die LVD nach einer Dosisreduktion bzw. Unterbrechung der Behandlung reversibel.
• +Melanom and NSCLC
• +In der Combo-450-ISP trat bei 9,4% der Melanom-Patienten (35/372) eine LVD auf. Ereignisse vom Grad 3 traten bei 1,3% der Patienten (5/372) auf. Bei 6,6% der Patienten (18/274) führte eine LVD zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisreduktionen; bei 0,8% (3/372) führte eine LVD zum Absetzen der Behandlung.
• +Bei Patienten, bei denen die LVEF unter 50% sank, betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der LVD (alle Grade) 5,2 Monate (Spanne: 0,0 bis 25,7 Monate). Der mittlere LVEF-Wert sank in der Combo-450-ISP um 5,3% (von durchschnittlich 63,3% zu Baseline auf 58,0%). Generell war die LVD nach einer Dosisreduktion bzw. Unterbrechung der Behandlung reversibel.
• -Melanom
• -In der gepoolten Combo-450mg-Population wurden bei 17,9% der Patienten (49/274) Blutungsereignisse verzeichnet. Die meisten Ereignisse wurden mit Grad 1 oder 2 (14,6%) und 3,3% mit Grad 3 oder 4 angegeben. Bei wenigen Patienten (0,7% oder 2/274) war eine Unterbrechung der Behandlung bzw. eine Dosisreduktion erforderlich. Bei 1,1% der Patienten (3/274) führten Blutungsereignisse zum Absetzen der Behandlung. Die häufigsten Blutungsereignisse waren Hämaturie bei 3,3% der Patienten (9/274), Rektalblutung bei 2,9% (8/274), und Blutstuhl bei 2,9% (8/274). Zu einer letalen Blutung aus einem Magengeschwür mit Multiorganversagen als begleitender Todesursache kam es bei einem Patienten. Zu einer Hirnblutung kam es bei 1,5% der Patienten (4/274), mit letalem Ausgang bei 3 Patienten; die zuletzt genannten Ereignisse traten bei Vorliegen von neuen oder progredienten Hirnmetastasen auf.
• +Melanom und NSCLC
• +In der Combo-450-ISP wurden bei 16,7% der Patienten (62/372) Blutungsereignisse verzeichnet. Die meisten Ereignisse wurden mit Grad 1 oder 2 13,2% (49/372) und 3,5% (13/372) mit Grad ≥3 angegeben. Bei wenigen Patienten (2,4% oder 9/372) war eine Unterbrechung der Behandlung bzw. eine Dosisreduktion erforderlich. Bei 0,8% der Patienten (3/372) führten Blutungsereignisse zum Absetzen der Behandlung. Die häufigsten Blutungsereignisse waren Hämaturie bei 2,7% der Patienten (10/372), Hämatochezie bei 2,7 % (10/372) und Rektalblutung bei 2,2% (8/372). Zu einer letalen Blutung aus einem Magengeschwür mit Multiorganversagen als begleitender Todesursache kam es bei einem Patienten. Zu einer Hirnblutung kam es bei 1,6% der Patienten (5/372), mit letalem Ausgang bei 4 Patienten.
• -Melanom
• -Bei 11,7% der Melanom-Patienten (32/274) unter Combo 450 mg wurden unerwünschte Ereignisse gemeldet, die mit einem erstmaligen Blutdruckanstieg oder der Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie in Zusammenhang standen. Die Hypertonie-bedingten unerwünschten Ereignisse, einschliesslich hypertensiver Krise (0,4% [1/274]), wurden bei 5,5% der Patienten (15/274) mit Grad 3 angegeben. Hypertonie führte bei 2,9% der Patienten zur Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung. Bei 8,4% der Patienten (22/274) erforderten Hypertonie-bedingte Nebenwirkungen eine zusätzliche Therapie.
• +Melanom und NSCLC
• +Bei 11,0% der Melanom-Patienten (41/372) unter Combo-450-ISP wurden unerwünschte Ereignisse gemeldet, die mit einem erstmaligen Blutdruckanstieg oder der Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie in Zusammenhang standen. Die Hypertonie-bedingten unerwünschten Ereignisse, einschliesslich hypertensiver Krise (0,3% [1/372]), wurden bei 5,1% der Patienten (19/372) mit Grad 3 angegeben. Hypertonie führte bei 2,2% der Patienten zur Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung. Bei 7,5% der Patienten (28/372) erforderten Hypertonie-bedingte Nebenwirkungen eine zusätzliche Therapie.
• -Melanom
• -Unter Combo 450 trat eine VTE bei 4,7% der Melanom-Patienten (13/274) auf; darunter waren 2,2% (6/274), die eine Lungenembolie entwickelten. In der gepoolten Combo-450mg-Population wurde VTE bei 3,6% der Patienten (10/274) mit Grad 1 oder 2 und bei 1,1% (3/274) mit Grad 3 oder 4 angegeben. Eine VTE führte bei 1,1% der Patienten (3/274) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisanpassungen und 4,7% (13/274) benötigten eine zusätzliche Therapie.
• +Melanom und NSCLC
• +In der Combo-450-ISP trat eine VTE bei 4,8% der Melanom-Patienten (18/372) auf; darunter waren 1,9% (7/372), die eine Lungenembolie entwickelten. Eine VTE bei 4,0% der Patienten (15/372) mit Grad 1 oder 2 und bei 0,8% (3/372) mit Grad 3 oder 4 angegeben. Eine VTE führte bei 1,1% der Patienten (4/372) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisanpassungen und 4,6% (17/372) benötigten eine zusätzliche Therapie.
• -In der gepoolten Combo-450mg-Population wurde über eine meist asymptomatische Erhöhung der Pankreasenzyme berichtet. Bei 3,3% der Patienten (9/274) bzw. 5,1% (14/274) wurde eine Erhöhung der Amylase- und Lipase-Werte festgestellt. Pankreatitis-bedingte unerwünschte Ereignisse wurden bei 0,7% der Patienten (2/274) beschrieben. Bei beiden Patienten traten Ereignisse vom Grad 3 auf. Pankreatitis führte bei 0,4% der Patienten (1/274) zur Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung.
• +In der Combo-450-ISP wurde über eine meist asymptomatische Erhöhung der Pankreasenzyme berichtet. Bei 4,0% der Patienten (15/372) bzw. 7,81% (29/372) wurde eine Erhöhung der Amylase- und Lipase-Werte festgestellt. Pankreatitis-bedingte unerwünschte Ereignisse wurden bei 0,8% der Patienten (3/372) beschrieben. Bei allen drei Patienten traten Ereignisse vom Grad 3 auf. Pankreatitis führte bei 0,3% der Patienten (1/372) zur Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung.
• -Melanom
• -In der gepoolten Combo-450mg-Population trat Hautausschlag bei 19,7% der Patienten (54/274) auf. Die meisten Ereignisse waren leichter Natur; bei 0,7% der Patienten (2/274) wurde Grad 3 oder 4 angegeben. Bei 0,4% der Patienten (1/274) führte Hautausschlag zum Absetzen der Behandlung und bei 1,1% (3/274) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. Dosisanpassung.
• +Melanom and NSCLC
• +In der Combo-450-ISP trat Hautausschlag bei 20,4% der Patienten (76/372) auf. Die meisten Ereignisse waren leichter Natur; bei 1,1% der Patienten (4/372) wurde Grad 3 oder 4 angegeben. Bei 0,4% der Patienten (1/274) führte Hautausschlag zum Absetzen der Behandlung und bei 2,4% (9/372) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. Dosisanpassung.
• -Melanom
• -In der gepoolten Combo-450mg-Population trat bei 6,2% der Patienten (17/274) ein PPES auf. Alle PPES-bedingten unerwünschten Ereignisse wurden mit Grad 1 (3,3%) oder Grad 2 (2,9%) angegeben. Bei 1,1% der Patienten (3/274) wurde die Behandlung unterbrochen bzw. eine Dosisanpassung durchgeführt.
• +Melanom und NSCLC
• +In der Combo-450-ISP trat bei 5,1% der Patienten (19/372) ein PPES auf. Alle PPES-bedingten unerwünschten Ereignisse wurden mit Grad 1 (2,7%) oder Grad 2 (2,4%) angegeben. Bei 1,1% der Patienten (4/372) wurde die Behandlung unterbrochen bzw. eine Dosisanpassung durchgeführt.
• -Melanom
• -Unter Combo 450 trat akneiforme Dermatitis bei 4,4% (12/274) der Patienten auf; diese Ereignisse wurden mit Grad 1 und 2 angegeben und keines führte zum Abbruch der Behandlung. Bei 0,7% (2/274) der Patienten erfolgte eine Dosisanpassung.
• +Melanom und NSCLC
• +In der Combo-450-ISP trat akneiforme Dermatitis bei 4,0% (15/372) der Patienten auf; Akneiforme Dermatitiswurde mit Grad 1 oder 2 bei 3,8 % (14/372) angegeben und Grad 3 bei 0.3% (1/372) der Patienten und keines führte zum Abbruch der Behandlung. Bei 0,5 % (2/372) der Patienten erfolgte eine Dosisanpassung.
• -Melanom
• -In der gepoolten Combo-450-mg-Population wurde bei 4,0% (11/274) der Patienten eine Photosensitivität beobachtet. Die meisten Ereignisse wurden mit Grad 1 bis 2 angegeben, wobei Grad 3 bei 0,4% (1/274) der Patienten berichtet wurde und keines der Ereignisse zum Absetzen der Behandlung führte. Bei 0,4% (1/274) der Patienten wurde von einer Unterbrechung der Behandlung oder bzw. einer Dosisanpassung berichtet.
• +Melanom und NSCLC
• +In der Combo-450-ISP wurde bei 4,3% (16/372) der Patienten eine Photosensitivität beobachtet. Die meisten Ereignisse wurden mit Grad 1 bis 2 angegeben, wobei Grad 3 bei 0,3% (1/372) der Patienten berichtet wurde und keines der Ereignisse zum Absetzen der Behandlung führte. Bei 0,3% (1/372) der Patienten wurde von einer Unterbrechung der Behandlung oder bzw. einer Dosisanpassung berichtet.
• -Melanom
• -In der gepoolten Combo-450-mg-Population traten bei 0,7% (2/274) der Patienten Gesichtslähmungen auf, einschliesslich Grad 3 bei 0,4% (1/274). Die Ereignisse waren reversibel und keines der Ereignisse führte zum Abbruch der Behandlung. Bei 0,4% (1/274) der Patienten wurde von einer Unterbrechung der Behandlung bzw. einer Dosisanpassung berichtet.
• +Melanom und NSCLC
• +In der Combo-450-ISP traten bei 0,8% (3/372) der Patienten Gesichtslähmungen auf, einschliesslich Grad 3 bei 0,3% (1/372). Die Ereignisse waren reversibel und keines der Ereignisse führte zum Abbruch der Behandlung. Bei 0,3% (1/372) der Patienten wurde von einer Unterbrechung der Behandlung bzw. einer Dosisanpassung berichtet.
• -Melanom
• -In der gepoolten Combo-450mg-Population wurde bei 27,0% der Melanom-Patienten (74/274) eine zumeist leichte, asymptomatische Erhöhung der CK im Blut beschrieben. Die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse Grad 3 oder 4 betrug 5,8% (16/274). Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses betrug 2,7 Monate (Spanne: 0,5 bis 17,5 Monate).
• +Melanom und NSCLC
• +In der Combo-450-ISP wurde bei 23,9% der Melanom-Patienten (89/372) eine zumeist leichte, asymptomatische Erhöhung der CK im Blut beschrieben. Die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse Grad 3 oder 4 betrug 5,1% (19/372). Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses betrug 2,8 Monate (Spanne: 0,5 bis 26 Monate).
• -Melanom
• -In der gepoolten Combo-450-mg-Population wurde bei 6,2% (17/274) der Patienten ein Anstieg des Kreatininspiegels im Blut, zumeist Grad 1, festgestellt. Die Häufigkeit von Grad 3 - 4 Anstiegen betrug 0,7% (2/274). Nierenversagen einschliesslich akuter Nierenschädigung und Niereninsuffizienz wurde bei 3,3% der Patienten (9/274) beschrieben, die Encorafenib und Binimetinib erhielten; Grad 3 oder 4 Ereignisse zeigten sich bei 2,2% der Patienten (6/274). Die Fälle von Nierenversagen im Combo-450mg-Arm waren generell mit Erbrechen und Dehydratation assoziiert, obwohl in einigen Fällen u.a. Diabetes, Hypertonie und Rhabdomyolyse als weitere Zusatzfaktoren vorlagen. Das Nierenversagen war generell nach Unterbrechung der Behandlung, Rehydratation und Anwendung anderer, allgemein unterstützender Massnahmen reversibel.
• +Melanom und NSCLC
• +In der Combo-450-ISP wurde bei 9,4% (35/372) der Patienten ein Anstieg des Kreatininspiegels im Blut, zumeist Grad 1, festgestellt. Die Häufigkeit von Grad 3 - 4 Anstiegen betrug 0,8% (3/372). Nierenversagen einschliesslich akuter Nierenschädigung und Niereninsuffizienz wurde bei 3,5% der Patienten (13/372) beschrieben, die Encorafenib und Binimetinib erhielten; Grad 3 oder 4 Ereignisse zeigten sich bei 1,9% der Patienten (7/372). Die Fälle von Nierenversagen imCombo-450-Arm waren generell mit Erbrechen und Dehydratation assoziiert, obwohl in einigen Fällen u.a. Diabetes, Hypertonie und Rhabdomyolyse als weitere Zusatzfaktoren vorlagen. Das Nierenversagen war generell nach Unterbrechung der Behandlung, Rehydratation und Anwendung anderer, allgemein unterstützender Massnahmen reversibel.
• -Melanom
• -In der gepoolten Combo-450-mg-Population kam es insgesamt bei 15,7% (43/274) der Patienten zu einer Erhöhung der Transaminasen, davon 5,5% (15/274) mit Grad 3-4. Zu einem Anstieg der Gamma-Glutamyl-Transferase kam es bei 14,6% (40/274) der Patienten, davon 8,4% (23/274) mit Grad 3-4.
• +Melanom und NSCLC
• +In der Combo-450-ISP kam es insgesamt bei 16,4% (61/372) der Patienten zu einer Erhöhung der Transaminasen, davon 6,5% (24/372) mit Grad 3. Zu einem Anstieg der Gamma-Glutamyl-Transferase kam es bei 11,3% (42/372) der Patienten, davon 6,7% (25/372) mit Grad 3.
• -Melanom
• -In der gepoolten Combo-450-mg-Population wurde bei 38,0% (104/274) der Patienten eine Diarrhoe festgestellt. Bei 3,3% (9/274) dieser Patienten zeigte sich ein Grad 3 bis 4 Ereignis. Bei 0,4% der Patienten führte die Diarrhoe zum Behandlungsabbruch, bei 4,4% zu einer Behandlungsunterbrechung oder einer Dosisanpassung. Obstipation trat bei 24,1% (66/274) der Patienten auf und wurde mit Grad 1 oder 2 angegeben. Abdominalschmerzen wurden bei 27,4% (75/274) der Patienten beobachtet. Bei 2,6% (7/274) zeigte sich ein Grad 3 Ereignis. Übelkeit trat bei 41,6% (114/274) der Patienten auf und wurde bei 2,6% (7/274) mit Grad 3 oder 4 eingestuft. Erbrechen trat bei 28,1% (77/274) der Patienten auf und wurde bei 2,2% (6/274) mit Grad 3 oder 4 eingestuft.
• +Melanom und NSCLC
• +In der Combo-450-ISP wurde bei 41,7% (155/372) der Patienten eine Diarrhoe festgestellt. Bei 3,8% (14/372) dieser Patienten zeigte sich ein Grad 3 bis 4 Ereignis. Bei 0,4% der Patienten führte die Diarrhoe zum Behandlungsabbruch, bei 8,1% zu einer Behandlungsunterbrechung oder einer Dosisanpassung. Obstipation trat bei 24,7% (92/372) der Patienten auf und wurde mit Grad 1 oder 2 angegeben. Abdominalschmerzen wurden bei 28,5% (106/372) der Patienten beobachtet. Bei 2,2% (8/372) zeigte sich ein Grad 3 Ereignis. Übelkeit trat bei 46,0% (171/372) der Patienten auf und wurde bei 3,0% (11/372) mit Grad 3 eingestuft. Erbrechen trat bei 31,2% (116/372) der Patienten auf und wurde bei 1,9% (7/372) mit Grad 3 eingestuft.
• -Melanom
• -In der gepoolten Combo-450-mg-Population wurde bei 19,7% (54/274) der Patienten eine Anämie festgestellt; 4,7% (13/274) der Patienten hatten ein Grad 3 oder 4 Ereignis. Kein Patient brach die Behandlung aufgrund einer Anämie ab; bei 1,5% (4/274) wurde eine Behandlungsunterbrechung bzw. eine Dosisanpassung erforderlich.
• +Melanom und NSCLC
• +In der Combo-450-ISP wurde bei 23,1 % (86/372) der Patienten eine Anämie festgestellt; 7,0 % (26/372) der Patienten hatten ein Grad 3 oder 4 Ereignis. Kein Patient brach die Behandlung aufgrund einer Anämie ab; bei 3,2 % (12/372) wurde eine Behandlungsunterbrechung bzw. eine Dosisanpassung erforderlich.
• -Melanom
• -In der gepoolten Combo-450-mg-Population traten Kopfschmerzen bei 21,5% (59/274) der Patienten auf, einschliesslich Grad 3 bei 1,5% (4/274).
• +Melanom und NSCLC
• +In der Combo-450-ISPmg-Population traten Kopfschmerzen bei 18,8 % (70/372) der Patienten auf, einschliesslich Grad 3 bei 1,1 % (4/372).
• -In der gepoolten Combo-450-mg-Population trat bei 43,8% (120/274) der Patienten eine Fatigue auf, 2,9% (8/274) der Patienten zeigte ein Grad 3 Ereignis.
• +In der Combo-450-ISP trat bei 48,1 % (179/372) der Patienten eine Fatigue auf, 4,3 % (16/372) der Patienten zeigte ein Grad 3 oder 4 Ereignis.
• -Melanom
• -In der Patientenpopulation (n = 274), die mit der Combo 450 behandelt wurde, waren 194 Patienten (70,8%) jünger als 65 Jahre, 65 Patienten (23,7%) waren 65-74 Jahre alt und 15 Patienten (5,5%) waren älter als 75 Jahre. Bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit wurden zwischen älteren (≥65) und jüngeren Patienten insgesamt keine Unterschiede festgestellt.
• +Melanom und NSCLC
• +In der Patientenpopulation (n = 372), die mit der Combo-450-ISP behandelt wurde, waren 230 Patienten (61,8%) jünger als 65 Jahre, 107 Patienten (28,8%) waren 65-74 Jahre alt und 35 Patienten (9,4%) waren älter als 75 Jahre. Bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit wurden zwischen älteren (≥65) und jüngeren Patienten insgesamt keine Unterschiede festgestellt, mit Ausnahme von Durchfall und Juckreiz, die bei älteren Patienten häufiger auftraten.
• +In der Altersuntergruppe der Patienten im Alter von ≥75 Jahren wurden Nebenwirkungen ≥ Grad 3 (62,9 % vs. 47,5 %), Nebenwirkungen (alle Grade), die eine Dosisänderung eines Studienmedikaments erforderten (60,0 % vs. 48,1 %) oder die zum Abbruch der Behandlung führten (25,7 % vs. 7,4 %), häufiger gemeldet als bei Patienten < 75 Jahren. Zu den am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen, die bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren häufiger auftraten als bei Patienten im Alter von < 75 Jahren, gehörten Fatigue, Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen und Anämie
• -Unter den Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab (n=216) behandelt wurden, waren 134 Patienten (62%) < 65 Jahre alt, 62 Patienten (28,7%) waren 65-74 Jahre alt und 20 Patienten (9,3%) waren ≥75 Jahre alt. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse, die mit grösserer Häufigkeit bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren im Vergleich zu Patienten im Alter von < 65 Jahren berichtet wurden, waren Anämie, Asthenie, verminderter Appetit, und Dyspnoe.
• -Sowohl bei der Melanom- als auch bei Kolorektalkarzinom-Populationen konnten, aufgrund der sehr geringen Anzahl behandelter Patienten in der Altersuntergruppe ≥75 Jahren, keine Unterschiede in der Häufigkeit unerwünschter Ereignisse im Vergleich zu Patienten < 75 Jahren festgestellt werden.
• +Unter den Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab (n=216) behandelt wurden, waren 134 Patienten (62%) < 65 Jahre alt, 62 Patienten (28,7%) waren 65-74 Jahre alt und 20 Patienten (9,3%) waren ≥75 Jahre alt. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die mit grösserer Häufigkeit bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren im Vergleich zu Patienten im Alter von < 65 Jahren berichtet wurden, waren Müdigkeit, verminderter Appetit, und Hämorrhagie.
• +Bei der Kolorektalkarzinom-Population konnten, aufgrund der sehr geringen Anzahl behandelter Patienten in der Altersuntergruppe ≥75 Jahren, keine Unterschiede in der Häufigkeit unerwünschter Ereignisse im Vergleich zu Patienten < 75 Jahren festgestellt werden.
• -Encorafenib und Binimetinib (ein MEK Inhibitor, siehe Abschnitt «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik» der Fachinformation von Binimetinib) hemmen beide den MAP-Kinase-Signalweg, was zu einer höheren Antitumor-Aktivität führt. Darüber hinaus verhinderte die Kombination Encorafenib plus Binimetinib in vivo bei humanen Melanom-Xenografts mit BRAF-V600E-Mutation die Entwicklung einer Resistenz.
• +Encorafenib und Binimetinib (ein MEK Inhibitor, siehe «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik» der Fachinformation von Binimetinib) hemmen beide den MAP-Kinase-Signalweg, was zu einer höheren Antitumor-Aktivität führt im Vergleich zu einer Behandlung mit einer der beiden Substanzen alleine.
• +Kardiale Elektrophysiologie
• +In der Sicherheitsanalyse der gepoolten Studien betrug die Häufigkeit einer neu auftretenden QTcF-Verlängerung > 500 ms 1,1 % (4/363) in der Combo-450-ISP (n = 372) und 2,5 % (5/203) in der Encorafenib-Monotherapie-Gruppe von Patienten mit Melanomen. Eine QTcF-Verlängerung um > 60 ms im Vergleich zu Werten vor Behandlungsbeginn wurde bei 6,0% (22/364) der Patienten in der Combo-450-ISP und bei 3,4 % (7/204) in der Encorafenib-Monotherapie-Gruppe beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In der Sicherheitsanalyse auf Basis des Safety Sets der Phase III Studie zum Kolorektalkarzinom (ARRAY-818-302) betrug die Häufigkeit neu aufgetretener QTcF-Verlängerungen > 500 ms bzw. von QTcF-Verlängerungen um >60 ms im Vergleich zu den Werten vor Behandlungsbeginn 3,2% (7/216) bzw. 8,8% (19/216) bei den Patienten des Encorafenib+Cetuximab-Armes (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Es wurde keine umfassende QT-Studie zur Beurteilung des QT-Verlängerungspotentials von Encorafenib durchgeführt. Insgesamt weisen die Ergebnisse einer Analyse aus gepoolten Studien mit Encorafenib 450 mg einmal täglich in Kombination mit 45 mg Binimetinib zweimal täglich darauf hin, dass Encorafenib in klinisch relevanten Dosen zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls und einer Erhöhung der Herzfrequenz führen kann.
• -In der Sicherheitsanalyse der gepoolten Studien betrug die Häufigkeit einer neu auftretenden QTcF-Verlängerung > 500 ms in der Gruppe mit Encorafenib 450 mg einmal täglich plus Binimetinib 45 mg zweimal täglich 0,7% (2/268). Eine QTcF-Verlängerung um > 60 ms im Vergleich zu Werten vor Behandlungsbeginn wurde bei 4,9% der Patienten (13/268) in der Gruppe mit Encorafenib plus Binimetinib festgestellt (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -In der Sicherheitsanalyse auf Basis des Safety Sets der Phase III Studie zum Kolorektalkarzinom (ARRAY-818-302) betrug die Häufigkeit neu aufgetretener QTcF-Verlängerungen > 500 ms bzw. von QTcF-Verlängerungen um >60 ms im Vergleich zu den Werten vor Behandlungsbeginn 3,2% (7/216) bzw. 8,8% (19/216) bei den Patienten des Encorafenib+Cetuximab-Armes (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +BRAF-V600E-mutiertes metastasiertes nicht-kleinzellige Lungenkarzinom - Studie ARRAY 818 202
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib wurde in einer offenen, multizentrischen, nicht vergleichenden Phase-II-Studie untersucht (Studie ARRAY-818-202, PHAROS). Die Patienten mussten ein histologisch bestätigtes metastasiertes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) mit einer BRAF-V600E-Mutation, einen ECOG-Performance Status von 0 oder 1 und eine messbare Erkrankung aufweisen. Die Patienten hatten 0 oder 1 vorherige systemische Therapie in der metastasierten Situation erhalten. Die vorherige Anwendung von BRAF-Inhibitoren oder MEK-Inhibitoren war nicht erlaubt.
• +Patienten wurden auf der Grundlage der Bestimmung einer BRAF-V600E-Mutation in Tumorgewebe oder Blut (z.B. ctDNA-Gentest) durch ein lokales Labor eingeschlossen. Die zentrale Bestätigung des BRAF-V600E-Mutationsstatus (d.h. jede Kurzvariante mit Proteineffekt V600E) wurde an archiviertem oder frischem Tumorgewebe durchgeführt, das bei der Aufnahme in die Studie entnommen wurde, und erfolgte mit dem FoundationOne CDx - F1CDx (Gewebe)-Test. Die analytische Sensitivität wurde durch die Studie zur Nachweisgrenze (Limit of Detection, LoD) für F1CDx unter Verwendung der Hit-Rate-Methode (definiert als die niedrigste Stufe mit einer Erkennungsrate von ≥95 %) bewertet, indem die Variantenallelhäufigkeit (VAF) für kurze Varianten ausgewertet wurde. Für F1CDx wurde der mediane LoD für Substitutionen auf 3,2 % VAF festgelegt.
• +Insgesamt wurden 98 Patienten in die Studie aufgenommen und mit Encorafenib 450 mg oral einmal täglich und Binimetinib 45 mg oral zweimal täglich behandelt. Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR) und wurde gemäss RECIST v1.1 von einem unabhängigen radiologischen Gutachter (IRR) bewertet. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Dauer des Ansprechens (DoR), die Krankheitskontrollrate (DCR), das PFS und das OS. Die Ergebnisse der primären Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit für PFS pro IRR von 18,2 Monaten für therapienaive und 12,8 Monaten für vorbehandelte Patienten werden im Folgenden vorgestellt.
• +Von den 98 Patienten, die in diese Studie aufgenommen wurden, waren 59 (60,2 %) therapienaiv. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 70 Jahren (47-86), 53 % waren weiblich, 88 % waren weiss und 30 % hatten nie geraucht. 74 % hatten zu Beginn der Studie einen ECOG-Performance-Status von 1 (67,8 % der Teilnehmer in der Gruppe der therapienaiven Patienten und 82,1 % in der Gruppe der bereits behandelten Patienten hatten zu Beginn der Studie einen PS 1). Alle Patienten hatten eine metastasierte Erkrankung, von denen 8 % bei Studienbeginn Hirnmetastasen aufwiesen und 97 % ein Adenokarzinom hatten.
• +Zum Zeitpunkt der Primäranalyse betrug die mediane Dauer der Exposition 15,1 Monate bei therapienaiven Patienten und 5,4 Monate bei zuvor behandelten Patienten. In der Gesamtpopulation betrug die mediane relative Dosisintensität (RDI) 99,2 % für Encorafenib und 95,4 % für Binimetinib.
• +Zum Zeitpunkt der Primäranalyse lag der primäre Endpunkt der IRR-bewerteten ORR in der therapienaiven Population bei 74,6 % (95 %-KI: 61,6; 85,0), einschliesslich 9 (15,3 %) CR (complete responses) und 35 (59,3 %) PR (partial responses). Die untere Grenze des 95 %-KI der ORR lag bei > 39 % und erfüllte den im Prüfplan festgelegten primären Endpunkt.
• +Die ORR nach IRR in der zuvor behandelten Population betrug 46,2 % (95 % KI: 30,1; 62,8), darunter 4 (10,3 %) CR und 14 (35,9 %) PR.
• +Die aktualisierten Ergebnisse mit einer zusätzlichen 10-monatigen Nachbeobachtungszeit (mediane Dauer der Exposition von 16,3 Monaten bei nicht behandelten Patienten und 5,5 Monaten bei zuvor behandelten Patienten) sind in Tabelle 2 aufgeführt.
• +Tabelle 5: Studie ARRAY-818-202: Ergebnisse zur Wirksamkeit
• + Encorafenib mit Binimetinib
• +Therapienaiv (N=59) Zuvor behandelt (N=39)
• +ORR per IRR
• +ORR, % (95% KI) 75% (62: 85) 46% (30; 63)
• +CR, % 15% 10%
• +PR, % 59% 36%
• +DoR per IRR N=44 N=18
• +Median DoR, Monate (95% KI) 40,0 (23,1; NE)* 16,7 (7,4; NE)*
• +% with DoR ≥12 Monate 64% 44%
• +
• +* Die Ergebnisse einer Sensitivitätsanalyse, bei der neben Progression und Tod auch eine neue Krebstherapie als Ereignis berücksichtigt wurde, betragen 23,1 Monate bei therapienaiven Patienten (14,8; NE) und 12,0 Monate (6,3; NE) bei bereits behandelten Patienten.
• +N = Anzahl der Patienten; ORR = Objektive Ansprechrate; CI = Konfidenzintervall; CR = komplette Remission; PR = partielle Remission; DoR = Dauer des Ansprechens; IRR= Unabhängige radiologische Untersuchung; NE = nicht abschätzbar
• -Die Pharmakokinetik von Encorafenib wurde an gesunden Probanden und an Patienten mit soliden Tumoren einschliesslich fortgeschrittener und nicht-resezierbarer oder metastasierter kutaner Melanome mit einer BRAF-V600E- oder -K-Mutation und in erwachsenen Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom untersucht.
• +Die Pharmakokinetik von Encorafenib wurde an gesunden Probanden und an Patienten mit soliden Tumoren untersucht.
• -Ergebnisse einer speziellen klinischen Studie zeigen eine um 25% höhere Encorafenib-Exposition bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) im Vergleich zu Personen mit normaler Leberfunktion. Das entspricht einem 55%-igen Anstieg der Exposition mit ungebundenem Encorafenib. Die Pharmakokinetik von Encorafenib wurde nicht bei Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) bis schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung untersucht. Da Encorafenib vorwiegend über die Leber metabolisiert und eliminiert wird, kann die Exposition bei Patienten mit moderater bis schwerer Leberfunktionsstörung stärker ansteigen als bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung. Bei Patienten mit moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosierungsempfehlung möglich (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ergebnisse einer speziellen klinischen Studie zeigen eine um 25% höhere Encorafenib-Exposition bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) im Vergleich zu Personen mit normaler Leberfunktion. Das entspricht einem 55%-igen Anstieg der Exposition mit ungebundenem Encorafenib. Die Pharmakokinetik von Encorafenib wurde nicht bei Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) bis schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung untersucht. Da Encorafenib vorwiegend über die Leber metabolisiert und eliminiert wird, kann die Exposition bei Patienten mit moderater bis schwerer Leberfunktionsstörung stärker ansteigen als bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung. Bei Patienten mit moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosierungsempfehlung möglich (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• -In der 4- und 13wöchigen Toxizitätsstudie an Ratten wurden klinische Zeichen, reduziertes Körpergewicht, reduziertes Nebenhoden- und Prostatagewicht und mikroskopische Veränderungen der Hoden, Nebenhoden, des Magens und der Haut festgestellt. Nach einer vierwöchigen behandlungsfreien Phase wurde eine partielle Reversibilität dieser Befunde verzeichnet. Zusätzlich wurden in der 13wöchigen Toxizitätsstudie an Ratten bei Dosen ≥100 mg/kg/Tag reversible klinisch-pathologische Veränderungen beobachtet. In der 4-wöchigen Studie konnte kein NOAEL (no observed adverse effect level) festgelegt werden. Der in der 13-wöchigen Studie ermittelte NOAEL war höher als das 10-Fache der therapeutischen Exposition im Menschen.
• +Toxizität bei wiederholter Gabe
• +In der 4- und 13wöchigen Toxizitätsstudie an Ratten wurden klinische Zeichen, reduziertes Körpergewicht, reduziertes Nebenhoden- und Prostatagewicht und mikroskopische Veränderungen der Hoden, Nebenhoden, des Magens und der Haut festgestellt. Nach einer vierwöchigen behandlungsfreien Phase wurde eine partielle Reversibilität dieser Befunde verzeichnet. In der 4-wöchigen Studie konnte kein NOAEL (no observed adverse effect level) festgelegt werden. Der in der 13-wöchigen Studie ermittelte NOAEL war höher als das 10-Fache der therapeutischen Exposition im Menschen.
• -Mit Encorafenib wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. In der 13wöchigen Studie zur Toxizität an Ratten führte die Anwendung von Encorafenib in einer Dosierung von 6 mg/kg/Tag (mehr als das 5-Fache der therapeutischen Exposition im Menschen) zu Tubulusdegeneration und Oligo- oder Aspermie. Nach einer vierwöchigen Behandlungspause wurden in der höchsten Dosisstufe (60 mg/kg/Tag) Anzeichen einer Reversibilität festgestellt.
• +Mit Encorafenib wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. In der 13wöchigen Studie zur Toxizität an Ratten führte die Anwendung von Encorafenib in einer Dosierung von 6 mg/kg/Tag (mehr als das 5-Fache der therapeutischen Exposition im Menschen) zu einem reduzierten Hoden- und Nebenhodengewicht mit Tubulusdegeneration und Oligo- oder Aspermie. Nach einer vierwöchigen Behandlungspause wurden in der höchsten Dosisstufe (60 mg/kg/Tag) Anzeichen eine partielle Reversibilität festgestellt.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Pierre Fabre Pharma AG, Basel
• +Pierre Fabre Pharma AG, Basel.
• -Juli 2024
• +März 2025