• -Tabelle 1
• -Mavenclad-Dosis je Behandlungswoche pro Behandlungsjahr in Abhängigkeit vom Patientengewicht
• +Tabelle 1 Mavenclad-Dosis je Behandlungswoche pro Behandlungsjahr in Abhängigkeit vom Patientengewicht
• -40 bis <50 40 mg (4 Tabletten) 40 mg (4 Tabletten)
• -50 bis <60 50 mg (5 Tabletten) 50 mg (5 Tabletten)
• -60 bis <70 60 mg (6 Tabletten) 60 mg (6 Tabletten)
• -70 bis <80 70 mg (7 Tabletten) 70 mg (7 Tabletten)
• -80 bis <90 80 mg (8 Tabletten) 70 mg (7 Tabletten)
• -90 bis <100 90 mg (9 Tabletten) 80 mg (8 Tabletten)
• -100 bis <110 100 mg (10 Tabletten) 90 mg (9 Tabletten)
• +40 bis < 50 40 mg (4 Tabletten) 40 mg (4 Tabletten)
• +50 bis < 60 50 mg (5 Tabletten) 50 mg (5 Tabletten)
• +60 bis < 70 60 mg (6 Tabletten) 60 mg (6 Tabletten)
• +70 bis < 80 70 mg (7 Tabletten) 70 mg (7 Tabletten)
• +80 bis < 90 80 mg (8 Tabletten) 70 mg (7 Tabletten)
• +90 bis < 100 90 mg (9 Tabletten) 80 mg (8 Tabletten)
• +100 bis < 110 100 mg (10 Tabletten) 90 mg (9 Tabletten)
• -Tabelle 2
• -Mavenclad 10 mg Tabletten pro Wochentag
• +Tabelle 2 Mavenclad 10 mg Tabletten pro Wochentag
• -Auch wenn die Bedeutung der Leberfunktion bei der Eliminierung von Cladribin als vernachlässigbar anzusehen ist (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»), wird aufgrund fehlender Erfahrung die Anwendung von Mavenclad bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score >6) nicht empfohlen.
• +Auch wenn die Bedeutung der Leberfunktion bei der Eliminierung von Cladribin als vernachlässigbar anzusehen ist (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»), wird aufgrund fehlender Erfahrung die Anwendung von Mavenclad bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score > 6) nicht empfohlen.
• +Leberfunktion
• +Serum-Aminotransferase, alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin und Gerinnungsparameter (z.B. aPTT und INR) sollen jeweils vor Beginn der ersten und zweiten Behandlungswoche in Jahr 1, zwei Monate nach Behandlungsbeginn in Jahr 1 und vor der ersten Behandlungswoche in Jahr 2 bestimmt werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -Mittelschwere oder schwere Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <60 ml/min) (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Mittelschwere oder schwere Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt «Schwangerschaft und Stillzeit»).
• -Bei Patienten unter Cladribin war die Inzidenz von Herpes Zoster erhöht. Sinkt die Lymphozytenzahl unter 200 Zellen/mm3, ist während der Grad-4-Lymphopenie eine Herpesprophylaxe gemäss der lokalen Standardpraxis in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten unter Cladribin war die Inzidenz von Herpes Zoster erhöht. Sinkt die Lymphozytenzahl unter 200 Zellen/mm3, ist während der Grad-4-Lymphopenie eine Herpesprophylaxe gemäss der lokalen Standardpraxis in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt »Unerwünschte Wirkungen»).
• +Leberfunktion
• +Leberschäden, einschliesslich schwerer Fälle, wurden bei Patienten, die mit Mavenclad behandelt wurden, berichtet, insbesondere bei abnormalen Lebertests in der Anamnese und/oder gleichzeitiger oder früherer Behandlung mit Medikamenten mit bekannter Lebertoxizität, wie z.B. Isoniazid oder Methylprednisolon. Der zeitliche Abstand zwischen dem Auftreten einer gestörten Leberfunktion und dem Beginn der Mavenclad-Therapie war variabel, meist entwickelten sich die Veränderungen aber innerhalb von vier bis acht Wochen nach Therapiebeginn.
• +Bei Patienten sollen daher Serum-Aminotransferase, alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin und Gerinnungsparameter (z.B. aPTT und INR) vor Beginn der ersten und zweiten Behandlungswoche in Jahr 1, zwei Monate nach Behandlungsbeginn in Jahr 1 und vor der ersten Behandlungswoche in Jahr 2 bestimmt werden (siehe Abschnitt «Dosierung / Anwendung»).
• +Wenn ein Patient klinische Anzeichen entwickelt, einschliesslich ungeklärter Erhöhungen der Leberenzyme oder Symptome, die auf eine Leberfunktionsstörung hindeuten (z.B. ungeklärte Ãœbelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie oder Gelbsucht und/oder dunkler Urin), sind umgehend weitergehende laborchemische und klinische Untersuchungen im Hinblick auf eine Leberfunktionsstörung in die Wege zu leiten und die Behandlung mit Mavenclad gegebenenfalls zu unterbrechen bzw. abzubrechen.
• +Patienten mit Lebererkrankungen
• +Es wurden keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.
• +Auch wenn die Bedeutung der Leberfunktion bei der Eliminierung von Cladribin als vernachlässigbar anzusehen ist (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»), wird aufgrund fehlender Erfahrung die Anwendung von Mavenclad bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score > 6) nicht empfohlen. Patienten mit bekannten abnormalen Lebertests in der Anamnese bedürfen der intensivierten klinischen und laborchemischen Ãœberwachung unter einer Mavenclad-Therapie, da in diesen Fällen ein erhöhtes Risiko für hepatische Nebenwirkungen beobachtet worden ist.
• +
• -Patienten mit Lebererkrankungen
• -Es wurden keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.
• -Auch wenn die Bedeutung der Leberfunktion bei der Eliminierung von Cladribin als vernachlässigbar anzusehen ist (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»), wird aufgrund fehlender Erfahrung die Anwendung von Mavenclad bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score >6) nicht empfohlen.
• -Eine akute Kurzzeitbehandlung mit systemischen Kortikosteroiden ist während der Behandlung mit Cladribin möglich.
• +Eine akute Kurzzeitbehandlung mit systemischen Kortikosteroiden ist während der Behandlung mit Cladribin möglich. Bei Kortikosteroidtherapie ist auf hepatische Nebenwirkungen zu achten (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Leberfunktion).
• -Hinsichtlich der Resorption von Cladribin scheint die einzig denkbare, klinisch relevante Wechselwirkungsmöglichkeit über das Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP oder ABCG2) zu bestehen. Die Hemmung von BCRP im Gastrointestinaltrakt erhöht möglicherweise die orale Bioverfügbarkeit von Cladribin und die systemische Exposition. Zu den bekannten BCRP-Inhibitoren, die die Pharmakokinetik von BCRP-Substraten in vivo um 20% verändern, gehört unter anderem Eltrombopag.
• +Hinsichtlich der Resorption von Cladribin scheint die einzig denkbare, klinisch relevante Wechselwirkungsmöglichkeit über das Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP oder ABCG2) zu bestehen. Die Hemmung von BCRP im Gastrointestinaltrakt erhöht möglicherweise die orale Bioverfügbarkeit von Cladribin und die systemische Exposition. Zu den bekannten BCRP-Inhibitoren, die die Pharmakokinetik von BCRP-Substraten in vivo um 20 % verändern, gehört unter anderem Eltrombopag.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Die klinisch relevantesten unerwünschten Wirkungen, die bei MS-Patienten berichtet wurden, die in klinischen Studien über 2 Jahre Cladribin in der empfohlenen kumulativen Dosis von 3.5 mg/kg erhielten, waren Lymphopenie und Herpes Zoster. Die Inzidenz von Herpes Zoster war während einer Lymphopenie Grad 3 oder 4 (<500 bis 200 Zellen/mm3 oder <200 Zellen/mm3) höher als in dem Zeitraum, in dem die Patienten keine Lymphopenie Grad 3 oder 4 aufwiesen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die klinisch relevantesten unerwünschten Wirkungen, die bei MS-Patienten berichtet wurden, die in klinischen Studien über 2 Jahre Cladribin in der empfohlenen kumulativen Dosis von 3.5 mg/kg erhielten, waren Lymphopenie und Herpes Zoster. Die Inzidenz von Herpes Zoster war während einer Lymphopenie Grad 3 oder 4 (< 500 bis 200 Zellen/mm3 oder < 200 Zellen/mm3) höher als in dem Zeitraum, in dem die Patienten keine Lymphopenie Grad 3 oder 4 aufwiesen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Häufig (≥1/100, <1/10)
• -Gelegentlich (≥1/1'000, <1/100)
• -Selten (≥1/10'000, <1/1'000)
• -Sehr selten (<1/10'000)
• +Häufig (≥1/100, < 1/10)
• +Gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100)
• +Selten (≥1/10'000, < 1/1'000)
• +Sehr selten (< 1/10'000)
• -Sehr häufig Lymphopenie* (24.4%)
• -
• +Sehr häufig Lymphopenie* (24.4 %)
• +Leber- und Gallenerkrankung
• +Häufigkeit unbekannt Leberfunktionsstörung***
• +*** unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
• +
• -In klinischen Studien entwickelten 20% bis 25% der Patienten, die über 2 Jahre mit einer kumulativen Cladribin-Dosis von 3.5 mg/kg als Monotherapie behandelt wurden, eine vorübergehende Lymphopenie Grad 3 oder 4. Eine Lymphopenie vom Grad 4 war bei weniger als 1% der Patienten zu beobachten. Bei den meisten Patienten mit einer Lymphopenie Grad 3 oder 4 trat diese zwei Monate nach der ersten Cladribin-Dosis im jeweiligen Jahr auf (4.0% bzw. 11.3% bei Patienten mit Lymphopenie vom Grad 3 in Jahr 1 bzw. 2 sowie 0% bzw. 0.4% bei Patienten mit Lymphopenie vom Grad 4 in Jahr 1 bzw. 2). Es wird erwartet, dass sich die Lymphozytenwerte bei den meisten Patienten innerhalb von 9 Monaten entweder wieder normalisieren oder auf eine Lymphopenie Grad 1 zurückgehen.
• -Um das Risiko für eine schwere Lymphopenie zu reduzieren, müssen die Lymphozytenzahlen vor, während und nach der Behandlung mit Cladribin bestimmt (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und strikte Kriterien zur Einleitung und Fortführung der Behandlung mit Cladribin eingehalten werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +In klinischen Studien entwickelten 20 % bis 25 % der Patienten, die über 2 Jahre mit einer kumulativen Cladribin-Dosis von 3.5 mg/kg als Monotherapie behandelt wurden, eine vorübergehende Lymphopenie Grad 3 oder 4. Eine Lymphopenie vom Grad 4 war bei weniger als 1 % der Patienten zu beobachten. Bei den meisten Patienten mit einer Lymphopenie Grad 3 oder 4 trat diese zwei Monate nach der ersten Cladribin-Dosis im jeweiligen Jahr auf (4.0 % bzw. 11.3 % bei Patienten mit Lymphopenie vom Grad 3 in Jahr 1 bzw. 2 sowie 0 % bzw. 0.4 % bei Patienten mit Lymphopenie vom Grad 4 in Jahr 1 bzw. 2). Es wird erwartet, dass sich die Lymphozytenwerte bei den meisten Patienten innerhalb von 9 Monaten entweder wieder normalisieren oder auf eine Lymphopenie Grad 1 zurückgehen.
• +Um das Risiko für eine schwere Lymphopenie zu reduzieren, müssen die Lymphozytenzahlen vor, während und nach der Behandlung mit Cladribin bestimmt (siehe Abschnitt »Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und strikte Kriterien zur Einleitung und Fortführung der Behandlung mit Cladribin eingehalten werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
• +Leberfunktion
• +Nach der Marktzulassung wurden Fälle von Leberschädigungen, einschliesslich symptomatischer Hepatitis und meist vorübergehendem Anstieg der Transaminasen und des Bilirubins, mit unbekannter Häufigkeit im Zusammenhang mit der Verabreichung von Mavenclad beobachtet, insbesondere bei Patienten mit bekannten Lebererkrankungen und / oder früheren Episoden einer medikamenteninduzierten Leberschädigung in Verbindung mit anderen Arzneimitteln.
• +
• -ATC-Code: L04AA40
• +ATC-Code
• +L04AA40
• -In allen Studien war der Anteil an Patienten mit Lymphopenie Grad 3 oder 4 (<500 bis 200 Zellen/mm³ oder <200 Zellen/mm³) in jedem Jahr zwei Monate nach der ersten Cladribin-Dosis am höchsten. Dies weist auf eine zeitliche Verzögerung zwischen den Plasmakonzentrationen von Cladribin und der maximalen hämatologischen Wirkung hin.
• -In allen klinischen Studien zeigte sich bei der vorgeschlagenen kumulativen Dosis von 3.5 mg/kg Körpergewicht ab der 84. Woche nach der ersten Cladribin-Dosis eine stetige Verbesserung der medianen Lymphozytenzahlen zu Normalwerten hin (ungefähr 30 Wochen nach der letzten Cladribin-Dosis). Die Lymphozytenzahlen erreichten bei mehr als 75% der Patienten bis Woche 144 ab der ersten Cladribin-Dosis wieder Normalwerte (ungefähr 90 Wochen nach der letzten Cladribin-Dosis).
• +In allen Studien war der Anteil an Patienten mit Lymphopenie Grad 3 oder 4 (< 500 bis 200 Zellen/mm³ oder < 200 Zellen/mm³) in jedem Jahr zwei Monate nach der ersten Cladribin-Dosis am höchsten. Dies weist auf eine zeitliche Verzögerung zwischen den Plasmakonzentrationen von Cladribin und der maximalen hämatologischen Wirkung hin.
• +In allen klinischen Studien zeigte sich bei der vorgeschlagenen kumulativen Dosis von 3.5 mg/kg Körpergewicht ab der 84. Woche nach der ersten Cladribin-Dosis eine stetige Verbesserung der medianen Lymphozytenzahlen zu Normalwerten hin (ungefähr 30 Wochen nach der letzten Cladribin-Dosis). Die Lymphozytenzahlen erreichten bei mehr als 75 % der Patienten bis Woche 144 ab der ersten Cladribin-Dosis wieder Normalwerte (ungefähr 90 Wochen nach der letzten Cladribin-Dosis).
• -Die Mehrheit der Patienten in der Placebogruppe (87.0%) und in den Behandlungsgruppen mit 3.5 mg/kg (91.9%) bzw. 5.25 mg/kg (89.0%) Cladribin beendeten die gesamten 96 Studienwochen.
• +Die Mehrheit der Patienten in der Placebogruppe (87.0 %) und in den Behandlungsgruppen mit 3.5 mg/kg (91.9 %) bzw. 5.25 mg/kg (89.0 %) Cladribin beendeten die gesamten 96 Studienwochen.
• -Tabelle 3
• -Klinische Ergebnisse der CLARITY-Studie (96 Wochen)
• +Tabelle 3 Klinische Ergebnisse der CLARITY-Studie (96 Wochen)
• -Jährliche Schubrate (95% -KI) 0.33 (0.29, 0.38) 0.14* (0.12, 0.17) p <0.001 0.15* (0.12, 0.17) p <0.001
• -Relative Verringerung (Cladribin vs. Placebo) 57.6% 54.5%
• -Anteil von schubfreien Patienten über 96 Wochen 60.9% 79.7% 78.9%
• +Jährliche Schubrate (95 % -KI) 0.33 (0.29, 0.38) 0.14* (0.12, 0.17) p < 0.001 0.15* (0.12, 0.17) p < 0.001
• +Relative Verringerung (Cladribin vs. Placebo) 57.6 % 54.5 %
• +Anteil von schubfreien Patienten über 96 Wochen 60.9 % 79.7 % 78.9 %
• -Hazard Ratio (95% -KI) 0.67* (0.48, 0.93) p = 0.018 0.69* (0.49, 0.96) p = 0.026
• +Hazard Ratio (95 % -KI) 0.67* (0.48, 0.93) p = 0.018 0.69* (0.49, 0.96) p = 0.026
• -Darüber hinaus hat sich die Behandlungsgruppe mit Cladribin 3.5 mg/kg gegenüber Placebo hinsichtlich Anzahl und relativer Reduktion von T1-Gd+-Läsionen, aktiver T2-Läsionen sowie kombinierter Einzelläsionen als statistisch signifikant überlegen gezeigt, nachweisbar durch MRT des Gehirns über die gesamten 96 Studienwochen. Patienten unter Cladribin hatten gegenüber der Placebogruppe eine relative Reduktion der mittleren Anzahl von T1-Gd+-Läsionen um 86% (angepasste Mittelwerte für die Gruppen unter 3.5 mg/kg Cladribin bzw. Placebo betrugen 0.12 bzw. 0.91), eine relative Reduktion der mittleren Anzahl von aktiven T2-Läsionen um 73% (angepasste Mittelwerte für die Gruppen unter 3.5 mg/kg Cladribin bzw. Placebo betrugen 0.38 bzw. 1.43) sowie eine relative Reduktion der mittleren Anzahl von kombinierten Einzelläsionen um 74% je Patient und Scan (angepasste Mittelwerte für die Gruppen unter 3.5 mg/kg Cladribin bzw. Placebo betrugen 0.43 bzw. 1.72) (p <0.001 für alle 3 MRT-Befunde).
• -Eine Post-Hoc-Analyse der Zeitspanne bis zur 6 Monate anhaltenden, bestätigten EDSS-Progression ergab eine Reduktion des Risikos für eine Behinderungsprogression um 47% unter 3.5 mg/kg Cladribin im Vergleich zu Placebo (Hazard Ratio = 0.53; 95%-KI [0.36; 0.79]; p <0.05). In der Placebogruppe wurde das 10. Perzentil nach 245 Tagen erreicht, während es in der Gruppe unter 3.5 mg/kg Cladribin innerhalb des Studienzeitraums nicht erreicht wurde.
• -Wie oben in Tabelle 3 gezeigt, führten höhere kumulative Dosen zu keinem weiteren klinisch relevanten Nutzen, waren aber mit einem vermehrten Auftreten von Lymphopenie Grad ≥3 (44.9% in der Gruppe unter 5.25 mg/kg vs. 25.6% in der Gruppe unter 3.5 mg/kg) assoziiert.
• +Darüber hinaus hat sich die Behandlungsgruppe mit Cladribin 3.5 mg/kg gegenüber Placebo hinsichtlich Anzahl und relativer Reduktion von T1-Gd+-Läsionen, aktiver T2-Läsionen sowie kombinierter Einzelläsionen als statistisch signifikant überlegen gezeigt, nachweisbar durch MRT des Gehirns über die gesamten 96 Studienwochen. Patienten unter Cladribin hatten gegenüber der Placebogruppe eine relative Reduktion der mittleren Anzahl von T1-Gd+-Läsionen um 86 % (angepasste Mittelwerte für die Gruppen unter 3.5 mg/kg Cladribin bzw. Placebo betrugen 0.12 bzw. 0.91), eine relative Reduktion der mittleren Anzahl von aktiven T2-Läsionen um 73 % (angepasste Mittelwerte für die Gruppen unter 3.5 mg/kg Cladribin bzw. Placebo betrugen 0.38 bzw. 1.43) sowie eine relative Reduktion der mittleren Anzahl von kombinierten Einzelläsionen um 74 % je Patient und Scan (angepasste Mittelwerte für die Gruppen unter 3.5 mg/kg Cladribin bzw. Placebo betrugen 0.43 bzw. 1.72) (p < 0.001 für alle 3 MRT-Befunde).
• +Eine Post-Hoc-Analyse der Zeitspanne bis zur 6 Monate anhaltenden, bestätigten EDSS-Progression ergab eine Reduktion des Risikos für eine Behinderungsprogression um 47 % unter 3.5 mg/kg Cladribin im Vergleich zu Placebo (Hazard Ratio = 0.53; 95 %-KI [0.36; 0.79]; p < 0.05). In der Placebogruppe wurde das 10. Perzentil nach 245 Tagen erreicht, während es in der Gruppe unter 3.5 mg/kg Cladribin innerhalb des Studienzeitraums nicht erreicht wurde.
• +Wie oben in Tabelle 3 gezeigt, führten höhere kumulative Dosen zu keinem weiteren klinisch relevanten Nutzen, waren aber mit einem vermehrten Auftreten von Lymphopenie Grad ≥3 (44.9 % in der Gruppe unter 5.25 mg/kg vs. 25.6 % in der Gruppe unter 3.5 mg/kg) assoziiert.
• -Bei der Analyse der CLARITY-Daten wurde ein gleichbleibender Effekt der Behandlung bezüglich Schüben beobachtet, mit einer jährlichen Schubrate im Bereich von 0.16 bis 0.18 in der Cladribin-Gruppe und von 0.47 bis 0.50 in der Placebogruppe (p <0.0001). Verglichen mit der Gesamtbevölkerung wurde ein grösserer Effekt hinsichtlich der Zeitspanne bis zur über 6 Monate anhaltenden Behinderung beobachtet, wobei Cladribin das Risiko für eine Behinderungsprogression um 82% verringerte (Hazard Ratio = 0.18; 95%-KI [0.07; 0.47]). In der Placebogruppe wurde das 10. Perzentil für eine Behinderungsprogression zwischen der 16. und 23. Woche erreicht, während es in den Cladribin-Gruppen innerhalb des gesamten Studienzeitraums nicht erreicht wurde.
• +Bei der Analyse der CLARITY-Daten wurde ein gleichbleibender Effekt der Behandlung bezüglich Schüben beobachtet, mit einer jährlichen Schubrate im Bereich von 0.16 bis 0.18 in der Cladribin-Gruppe und von 0.47 bis 0.50 in der Placebogruppe (p < 0.0001). Verglichen mit der Gesamtbevölkerung wurde ein grösserer Effekt hinsichtlich der Zeitspanne bis zur über 6 Monate anhaltenden Behinderung beobachtet, wobei Cladribin das Risiko für eine Behinderungsprogression um 82 % verringerte (Hazard Ratio = 0.18; 95 %-KI [0.07; 0.47]). In der Placebogruppe wurde das 10. Perzentil für eine Behinderungsprogression zwischen der 16. und 23. Woche erreicht, während es in den Cladribin-Gruppen innerhalb des gesamten Studienzeitraums nicht erreicht wurde.
• -Wurde orales Cladribin nüchtern eingenommen, betrug die mediane Tmax 0.5 h (Bereich 0.5 bis 1.5 h). Bei Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit war die Resorption von Cladribin verzögert (mediane Tmax 1.5 h, Bereich 1 bis 3 h) und die Cmax um 29% vermindert (auf Grundlage des geometrischen Mittelwerts), während sich die AUC nicht veränderte. Die absolute Bioverfügbarkeit von 10 mg oralem Cladribin betrug ungefähr 40%.
• +Wurde orales Cladribin nüchtern eingenommen, betrug die mediane Tmax 0.5 h (Bereich 0.5 bis 1.5 h). Bei Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit war die Resorption von Cladribin verzögert (mediane Tmax 1.5 h, Bereich 1 bis 3 h) und die Cmax um 29 % vermindert (auf Grundlage des geometrischen Mittelwerts), während sich die AUC nicht veränderte. Die absolute Bioverfügbarkeit von 10 mg oralem Cladribin betrug ungefähr 40 %.
• -Das Verteilungsvolumen ist gross, was auf eine umfangreiche Verteilung im Gewebe und eine intrazelluläre Aufnahme hinweist. Studien zeigten ein mittleres Verteilungsvolumen von Cladribin im Bereich von 480 bis 490 l. Die Plasmaproteinbindung von Cladribin beträgt 20% und ist unabhängig von der Plasmakonzentration.
• +Das Verteilungsvolumen ist gross, was auf eine umfangreiche Verteilung im Gewebe und eine intrazelluläre Aufnahme hinweist. Studien zeigten ein mittleres Verteilungsvolumen von Cladribin im Bereich von 480 bis 490 l. Die Plasmaproteinbindung von Cladribin beträgt 20 % und ist unabhängig von der Plasmakonzentration.
• -Der Metabolismus von Cladribin wurde bei MS-Patienten nach Einnahme einer einzelnen 10 mg Tablette sowie nach einer einmaligen intravenösen Gabe von 3 mg untersucht. Sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Anwendung war unverändertes Cladribin der Hauptbestandteil im Plasma und Urin. Der Metabolit 2-Chloradenin war in unbedeutenden Mengen im Plasma und Urin nachweisbar, so betrug er nach oraler Anwendung nur ≤3% der Ausgangssubstanz im Plasma. Andere Metaboliten konnten nur in Spuren im Plasma und Urin nachgewiesen werden.
• -In hepatischen Invitro-Systemen wurde eine vernachlässigbare Metabolisierung von Cladribin beobachtet (mindestens 90% waren unverändertes Cladribin).
• +Der Metabolismus von Cladribin wurde bei MS-Patienten nach Einnahme einer einzelnen 10 mg Tablette sowie nach einer einmaligen intravenösen Gabe von 3 mg untersucht. Sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Anwendung war unverändertes Cladribin der Hauptbestandteil im Plasma und Urin. Der Metabolit 2-Chloradenin war in unbedeutenden Mengen im Plasma und Urin nachweisbar, so betrug er nach oraler Anwendung nur ≤3 % der Ausgangssubstanz im Plasma. Andere Metaboliten konnten nur in Spuren im Plasma und Urin nachgewiesen werden.
• +In hepatischen Invitro-Systemen wurde eine vernachlässigbare Metabolisierung von Cladribin beobachtet (mindestens 90 % waren unverändertes Cladribin).
• -Der nicht-renale Teil der Elimination von Cladribin (ungefähr 50%) besteht aus einer vernachlässigbaren hepatischen Metabolisierung sowie einer umfassenden intrazellulären Verteilung und aus der Aufnahme der aktiven Cladribin-Komponente (Cd-ATP) in das intrazelluläre Ziel-Kompartiment (d.h. in die Lymphozyten) mit nachfolgender Elimination des intrazellulären Cd-ATP entsprechend dem Lebenszyklus und den Eliminationswegen dieser Zellen.
• +Der nicht-renale Teil der Elimination von Cladribin (ungefähr 50 %) besteht aus einer vernachlässigbaren hepatischen Metabolisierung sowie einer umfassenden intrazellulären Verteilung und aus der Aufnahme der aktiven Cladribin-Komponente (Cd-ATP) in das intrazelluläre Ziel-Kompartiment (d.h. in die Lymphozyten) mit nachfolgender Elimination des intrazellulären Cd-ATP entsprechend dem Lebenszyklus und den Eliminationswegen dieser Zellen.
• -Es wurde gezeigt, dass die renale Clearance von Cladribin von der Kreatinin-Clearance abhängt. Aufgrund einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit normaler Nierenfunktion sowie mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion ist anzunehmen, dass die Gesamt-Clearance bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (CLKR = 60 ml/min) mässig absinkt und zu einer Zunahme der Exposition um 25% führt.
• +Es wurde gezeigt, dass die renale Clearance von Cladribin von der Kreatinin-Clearance abhängt. Aufgrund einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit normaler Nierenfunktion sowie mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion ist anzunehmen, dass die Gesamt-Clearance bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (CLKR = 60 ml/min) mässig absinkt und zu einer Zunahme der Exposition um 25 % führt.
• -66831 (Swissmedic).
• +66831 (Swissmedic)
• -Merck (Schweiz) AG, Zug.
• +Merck (Schweiz) AG, Zug
• -April 2019.
• +Juni 2021