• +Melanom
• +Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (Non-small cell lung cancer (NSCLC))
• +Binimetinib in Kombination mit Encorafenib ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom mit einer BRAF-V600E-Mutation angezeigt.
• +Bestimmung des BRAF-Mutationsstatus
• +Vor der Einnahme von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib müssen Patienten eine Bestätigung der BRAF-V600E-Mutation durch ein CE-gekennzeichnetes In-vitro-Diagnostikum (IVD) mit dem entsprechenden Verwendungszweck haben. Wenn das CE-gekennzeichnete IVD nicht verfügbar ist, sollte ein alternativer validierter Test verwendet werden.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib wurden nur bei Patienten mit Melanomtumoren, die BRAF-V600E- und V600K-Mutationen aufweisen oder bei NSCLC mit einer BRAF-V600E-Mutation nachgewiesen. Binimetinib in Kombination mit Encorafenib darf nicht bei Patienten mit malignem Melanom vom BRAF Wildtyp oder NSCLC vom BRAF Wildtyp verwendet werden.
• -Die empfohlene Dosis von Binimetinib beträgt 45 mg zweimal täglich im Abstand von ungefähr 12 Stunden (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 90 mg).
• +Die empfohlene Dosis von Binimetinib beträgt 45 mg zweimal täglich im Abstand von ungefähr 12 Stunden (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 90 mg.
• -Wenn die Behandlung mit Binimetinib aufgrund von Toxizitäten, die dem MEK-Inhibitor zuzuordnen sind (d.h. Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED), Netzhautvenenverschluss (RVO), interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis, kardiale Dysfunktion, Anstieg der Kreatinphosphokinase (CK), Rhabdomyolyse oder venöse Thromboembolie (VTE); siehe auch spätere Abschnitte dieses Kapitels), unterbrochen wird, so kann die Behandlung mit Encorafenib in diesem Zeitraum fortgeführt werden; jedoch ist in diesem Zeitraum eine Reduktion auf Encorafenib 300 mg einmal täglich erforderlich (siehe Tabelle 1 und 2), da Encorafenib als Einzelwirkstoff in der Dosis von 450 mg einmal täglich nicht gut verträglich ist. Falls Binimetinib dauerhaft abgesetzt wird, sollte auch Encorafenib abgebrochen werden.
• -Wenn die Behandlung mit Encorafenib unterbrochen wird (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» der Fachinformation von Encorafenib), sollte auch die Behandlung mit Binimetinib unterbrochen werden. Wenn Encorafenib dauerhaft abgesetzt wird, sollte auch Binimetinib dauerhaft abgesetzt werden.
• +Wenn die Behandlung mit Binimetinib aufgrund von Toxizitäten, die dem MEK-Inhibitor zuzuordnen sind (d.h. Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED), Netzhautvenenverschluss (RVO), interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis, kardiale Dysfunktion, Anstieg der Kreatinphosphokinase (CK), Rhabdomyolyse oder venöse Thromboembolie (VTE); siehe auch spätere Abschnitte dieses Kapitels), unterbrochen wird, so kann die Behandlung mit Encorafenib in diesem Zeitraum fortgeführt werden; jedoch ist in diesem Zeitraum eine Reduktion auf Encorafenib 300 mg einmal täglich erforderlich (siehe Tabelle 1 ), da Encorafenib als Einzelwirkstoff in der Dosis von 450 mg einmal täglich nicht gut verträglich ist. Falls Binimetinib dauerhaft abgesetzt wird, sollte auch Encorafenib abgebrochen werden.
• +Wenn die Behandlung mit Encorafenib unterbrochen wird (siehe «Dosierung/Anwendung» der Fachinformation von Encorafenib), sollte auch die Behandlung mit Binimetinib unterbrochen werden. Wenn Encorafenib dauerhaft abgesetzt wird, sollte auch Binimetinib dauerhaft abgesetzt werden.
• -Für ältere Patienten (ab 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Für ältere Patienten (ab 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Da Encorafenib bei Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden sollte, wird die Gabe von Binimetinib bei diesen Patienten ebenfalls nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» der Fachinformation von Encorafenib).
• +Da Encorafenib bei Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden sollte, wird die Gabe von Binimetinib bei diesen Patienten ebenfalls nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» der Fachinformation von Encorafenib).
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Es ist jedoch zu beachten, dass Encorafenib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nur mit Vorsicht angewendet werden soll. (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» der Fachinformation von Encorafenib).
• +Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»). Es ist jedoch zu beachten, dass Encorafenib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nur mit Vorsicht angewendet werden soll. (siehe «Dosierung/Anwendung» der Fachinformation von Encorafenib).
• -Bestimmung des BRAF-Mutationsstatus
• -Vor der Einnahme von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib muss bei den Patienten ein BRAF-V600-positiver Tumorstatus nachgewiesen worden sein. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib wurde nur für Patienten mit Tumoren, die eine BRAF V600E und V600K Mutation exprimieren, belegt. Binimetinib in Kombination mit Encorafenib darf nicht bei Patienten mit einem malignen Melanom vom BRAF Wildtyp angewendet werden
• -Die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) sollte vor Einleitung der Behandlung mit Binimetinib, einen Monat nach Behandlungsbeginn und danach während der Behandlung im Abstand von etwa 3 Monaten oder bei klinischer Indikation häufiger mittels Echokardiogramm oder MUGA (Multigated Acquisition)-Scan überwacht werden. Die Massnahmen bei einer verringerten LVEF sind Unterbrechung der Behandlung, Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) sollte vor Einleitung der Behandlung mit Binimetinib, einen Monat nach Behandlungsbeginn und danach während der Behandlung im Abstand von etwa 3 Monaten oder bei klinischer Indikation häufiger mittels Echokardiogramm oder MUGA (Multigated Acquisition)-Scan überwacht werden. Die Massnahmen bei einer verringerten LVEF sind Unterbrechung der Behandlung, Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Anwendung von Binimetinib kann eine VTE auftreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit VTE-Risiko oder VTE in der Anamnese sollte Binimetinib mit Vorsicht angewendet werden.
• -Massnahmen bei einer während der Behandlung auftretenden VTE oder Lungenembolie sind Unterbrechung der Behandlung, Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung (siehe Tabelle 1 in Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Anwendung von Binimetinib kann eine VTE auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit VTE-Risiko oder VTE in der Anamnese sollte Binimetinib mit Vorsicht angewendet werden.
• +Massnahmen bei einer während der Behandlung auftretenden VTE oder Lungenembolie sind Unterbrechung der Behandlung, Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung (siehe Tabelle 1 in «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei der Behandlung mit Binimetinib kann eine Pneumonitis/ILD auftreten. Von einer Behandlung mit Binimetinib sollte bei Patienten mit Verdacht auf Pneumonitis oder ILD, einschliesslich Patienten mit neu auftretenden oder fortschreitenden Lungensymptomen oder Befunden wie Husten, Dyspnoe, Hypoxie, retikulären Verdichtungen oder Lungeninfiltraten, abgesehen werden (siehe Tabelle 1 in Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit einer behandlungsbedingten Pneumonitis oder ILD sollte die Behandlung mit Binimetinib dauerhaft abgesetzt werden.
• +Bei der Behandlung mit Binimetinib kann eine Pneumonitis/ILD auftreten. Von einer Behandlung mit Binimetinib sollte bei Patienten mit Verdacht auf Pneumonitis oder ILD, einschliesslich Patienten mit neu auftretenden oder fortschreitenden Lungensymptomen oder Befunden wie Husten, Dyspnoe, Hypoxie, retikulären Verdichtungen oder Lungeninfiltraten, abgesehen werden (siehe Tabelle 1 in «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit einer behandlungsbedingten Pneumonitis oder ILD sollte die Behandlung mit Binimetinib dauerhaft abgesetzt werden.
• -Bei Anwendung von Binimetinib können Blutungen, inklusive grösserer Blutungen, auftreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern kann das Blutungsrisiko ansteigen. Blutungsereignisse Grad ≥3 sollten mittels Unterbrechung der Behandlung, Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung und nach klinischer Indikationsstellung behandelt werden (siehe Tabelle 1 in Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Anwendung von Binimetinib können Blutungen, inklusive grösserer Blutungen, auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern kann das Blutungsrisiko ansteigen. Blutungsereignisse Grad ≥3 sollten mittels Unterbrechung der Behandlung, Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung und nach klinischer Indikationsstellung behandelt werden (siehe Tabelle 1 in «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Anwendung von Binimetinib können okuläre Nebenwirkungen (einschliesslich Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED) und Netzhautvenenverschluss (RVO)) auftreten. Bei Patienten, die Binimetinib in Kombination mit Encorafenib erhielten, traten Fälle von Uveitis, einschliesslich Iridozyklitis und Iritis, auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Anwendung von Binimetinib können okuläre Nebenwirkungen (einschliesslich Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED) und Netzhautvenenverschluss (RVO)) auftreten. Bei Patienten, die Binimetinib in Kombination mit Encorafenib erhielten, traten Fälle von Uveitis, einschliesslich Iridozyklitis und Iritis, auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Wenn ein RVO auftritt, sollten Binimetinib dauerhaft abgesetzt werden (siehe Tabelle 1 in Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Massnahmen beim Auftreten einer symptomatischen RPED sind Unterbrechung der Behandlung, Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung (siehe Tabelle 1 in Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Wenn ein RVO auftritt, sollten Binimetinib dauerhaft abgesetzt werden (siehe Tabelle 1 in «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Massnahmen beim Auftreten einer symptomatischen RPED sind Unterbrechung der Behandlung, Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung (siehe Tabelle 1 in «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten, die Binimetinib erhielten, wurde eine asymptomatische Erhöhung der Kreatinkinase (CK) beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Rhabdomyolyse wurde als gelegentliche Nebenwirkung gemeldet. Besondere Aufmerksamkeit erfordert die Anwendung von Binimetinib bei Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen und assoziierter CK-Erhöhung und Rhabdomyolyse.
• -Die CK- und Kreatininwerte sollten während der ersten 6 Monate der Behandlung monatlich sowie entsprechend der klinischen Indikationsstellung überwacht werden. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie während der Behandlung immer ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen müssen. Abhängig vom Schweregrad der Symptome und dem Grad der CK- bzw. Kreatinin-Erhöhung kann eine Dosisreduktion, eine Unterbrechung oder das dauerhafte Absetzen der Binimetinib-Behandlung erforderlich sein (siehe Tabelle 1 in Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten, die Binimetinib erhielten, wurde eine asymptomatische Erhöhung der Kreatinkinase (CK) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Rhabdomyolyse wurde als gelegentliche Nebenwirkung gemeldet. Besondere Aufmerksamkeit erfordert die Anwendung von Binimetinib bei Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen und assoziierter CK-Erhöhung und Rhabdomyolyse.
• +Die CK- und Kreatininwerte sollten während der ersten 6 Monate der Behandlung monatlich sowie entsprechend der klinischen Indikationsstellung überwacht werden. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie während der Behandlung immer ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen müssen. Abhängig vom Schweregrad der Symptome und dem Grad der CK- bzw. Kreatinin-Erhöhung kann eine Dosisreduktion, eine Unterbrechung oder das dauerhafte Absetzen der Binimetinib-Behandlung erforderlich sein (siehe Tabelle 1 in «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei der Anwendung von Binimetinib kann eine Hypertonie oder die Verschlimmerung einer vorbestehenden Hypertonie auftreten. Der Blutdruck sollte zu Beginn der Behandlung gemessen, im Behandlungsverlauf überwacht und bei Bedarf mit einer antihypertensiven Standardtherapie kontrolliert werden. Im Fall einer schweren Hypertonie wird eine Unterbrechung der Behandlung mit Binimetinib empfohlen, bis die Hypertonie unter Kontrolle gebracht wurde (siehe Tabelle 1 in Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei der Anwendung von Binimetinib kann eine Hypertonie oder die Verschlimmerung einer vorbestehenden Hypertonie auftreten. Der Blutdruck sollte zu Beginn der Behandlung gemessen, im Behandlungsverlauf überwacht und bei Bedarf mit einer antihypertensiven Standardtherapie kontrolliert werden. Im Fall einer schweren Hypertonie wird eine Unterbrechung der Behandlung mit Binimetinib empfohlen, bis die Hypertonie unter Kontrolle gebracht wurde (siehe Tabelle 1 in «Dosierung/Anwendung»).
• -Das Auftreten von TLS, das tödlich verlaufen kann, wurde mit der Anwendung von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Zu den Risikofaktoren für TLS gehören eine hohe Tumorlast, vorbestehende chronische Niereninsuffizienz, Oligurie, Dehydratation, Hypotonie und saurer Urin. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und je nach klinischer Indikation umgehend behandelt werden, zudem sollte eine prophylaktische Flüssigkeitszufuhr in Betracht gezogen werden.
• +Das Auftreten von TLS, das tödlich verlaufen kann, wurde mit der Anwendung von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib in Verbindung gebracht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Zu den Risikofaktoren für TLS gehören eine hohe Tumorlast, vorbestehende chronische Niereninsuffizienz, Oligurie, Dehydratation, Hypotonie und saurer Urin. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und je nach klinischer Indikation umgehend behandelt werden, zudem sollte eine prophylaktische Flüssigkeitszufuhr in Betracht gezogen werden.
• -Unter Binimetinib können auffällige Leberwerte (inkl. Erhöhung von AST und ALT) auftreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Leberwerte sollten vor Einleitung der Behandlung mit Binimetinib und Encorafenib, in den ersten 6 Monaten der Behandlung monatlich oder häufiger überwacht werden und danach, falls es klinisch angezeigt ist. Massnahmen bei abnormalen Leberwerten sind Dosisreduktion und Unterbrechung bzw. Absetzen der Behandlung (siehe Tabelle 1 in Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Unter Binimetinib können auffällige Leberwerte (inkl. Erhöhung von AST und ALT) auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Leberwerte sollten vor Einleitung der Behandlung mit Binimetinib und Encorafenib, in den ersten 6 Monaten der Behandlung monatlich oder häufiger überwacht werden und danach, falls es klinisch angezeigt ist. Massnahmen bei abnormalen Leberwerten sind Dosisreduktion und Unterbrechung bzw. Absetzen der Behandlung (siehe Tabelle 1 in «Dosierung/Anwendung»).
• -Binimetinib wird primär in der Leber mittels Glucuronidierung metabolisiert und eliminiert (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Da Encorafenib bei Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden sollte, wird die Anwendung von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Binimetinib wird primär in der Leber mittels Glucuronidierung metabolisiert und eliminiert (siehe «Pharmakokinetik»). Da Encorafenib bei Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden sollte, wird die Anwendung von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Binimetinib wird vorwiegend durch UGT1A1vermittelte Glucuronidierung metabolisiert (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Da der Einfluss von UGT1A1-Inhibitoren oder -Induktoren jedoch nicht in einer formalen klinischen Studie untersucht wurde, sollten UGT1A1-Inhibitoren (z.B. Indinavir, Atazanavir und Sorafenib) und -Induktoren (z.B. Rifampicin und Phenobarbital) mit Vorsicht angewendet werden.
• +Binimetinib wird vorwiegend durch UGT1A1vermittelte Glucuronidierung metabolisiert (siehe «Pharmakokinetik»). Da der Einfluss von UGT1A1-Inhibitoren oder -Induktoren jedoch nicht in einer formalen klinischen Studie untersucht wurde, sollten UGT1A1-Inhibitoren (z.B. Indinavir, Atazanavir und Sorafenib) und -Induktoren (z.B. Rifampicin und Phenobarbital) mit Vorsicht angewendet werden.
• -Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Binimetinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Binimetinib sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist unbedingt notwendig. Wenn Binimetinib während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Behandlung mit Binimetinib schwanger wird, muss sie über die potentiellen Risiken für das ungeborene Kind aufgeklärt werden.
• +Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Binimetinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Binimetinib sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist unbedingt notwendig. Wenn Binimetinib während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Behandlung mit Binimetinib schwanger wird, muss sie über die potentiellen Risiken für das ungeborene Kind aufgeklärt werden.
• +Fertilität
• +Bisher liegen keine Erfahrungen zur Wirkung von Binimetinib auf die Fertilität beim Menschen vor.
• +
• -Binimetinib hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. In klinischen Studien sind bei einigen Patienten unter Binimetinib Sehstörungen aufgetreten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, keine Fahrzeuge zu lenken oder Maschinen zu bedienen, wenn bei ihnen Sehstörungen oder andere Nebenwirkungen auftreten, die ihre Fähigkeit zur Durchführung dieser Aktivitäten beeinträchtigen können (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Binimetinib hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. In klinischen Studien sind bei einigen Patienten unter Binimetinib Sehstörungen aufgetreten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, keine Fahrzeuge zu lenken oder Maschinen zu bedienen, wenn bei ihnen Sehstörungen oder andere Nebenwirkungen auftreten, die ihre Fähigkeit zur Durchführung dieser Aktivitäten beeinträchtigen können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Sicherheit von Binimetinib (45 mg oral zweimal täglich) in Kombination mit Encorafenib (450 mg oral einmal täglich) wurde an 274 Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation (im Weiteren als gepoolte Combo-450-mg-Population bezeichnet) in zwei Phase-II-Studien (CMEK162X2110 und CLGX818X2109) und einer Phase-III-Studie (CMEK162B2301) beurteilt.
• -In der empfohlenen Dosis (n = 274) waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥25%) bei Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom unter Binimetinib in Kombination mit Encorafenib: Fatigue, Übelkeit, Diarrhoe, Ablösung des retinalen Pigmentepithels, Erbrechen, Abdominalschmerz, Arthralgie, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht und Muskelerkrankungen/Myalgie.
• +Die Sicherheit von Binimetinib (45 mg oral zweimal täglich) in Kombination mit Encorafenib (450 mg oral einmal täglich) wurde in der integrierten Sicherheitspopulation (ISP) von 372 Patienten
• +untersucht, darunter Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation und metastasiertem NSCLC mit BRAF-V600E-Mutation (im Weiteren als
• +Combo-450-ISP bezeichnet). Im Rahmen des Combo-450-ISP erhielten 274 Patienten die Kombination zur Behandlung des nicht-resezierbaren oder metastasierten Melanoms mit BRAF-V600-Mutation (in zwei Phase-II-Studien (CMEK162X2110 und CLGX818X2109) und einer Phase-III-Studie (CMEK162B2301, Teil 1) und 98 Patienten erhielten die Kombination zur Behandlung des metastasiertem NSCLC mit BRAF-V600E-Mutation (in einer Phase-II-Studie (ARRAY-818-202) (siehe Eigenschaften/Wirkungen).
• +Die häufigsten Nebenwirkungen (≥25%) bei Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom unter Binimetinib in Kombination mit Encorafenib: Fatigue, Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, Abdominalschmerz, Myopathie/Muskelerkrankungen und Arthralgie.
• -Häufig: Plattenepithelkarzinom der Hauta, Basalzellkarzinom*, Papillom der Haut*
• +Häufig: Plattenepithelkarzinom der Hauta, Papillom der Haut*
• +Gelegentlich: Basalzellkarzinom*
• +
• -Sehr häufig: Arthralgie* (alle Grade: 27,0%; Grad 3-4: 0,7%), Muskelerkrankungen/Myalgieh (alle Grade: 25,9%; Grad 3-4: 0,7%), Schmerzen in den Extremitäten (alle Grade: 10,6%; Grad 3-4: 1,5%), Rückenschmerzen (alle Grade: 10,9%; Grad 3-4: 0,7%), Kreatinphosphokinase im Blut erhöht (alle Grade: 27,0%; Grad 3-4: 5,8%)
• +Sehr häufig: Arthralgie* (alle Grade: 27,0%; Grad 3-4: 0,7%), Myopathie/Muskelerkrankungenh (alle Grade: 25,9%; Grad 3-4: 0,7%), Schmerzen in den Extremitäten (alle Grade: 10,6%; Grad 3-4: 1,5%), Rückenschmerzen (alle Grade: 10,9%; Grad 3-4: 0,7%), Kreatinphosphokinase im Blut erhöht (alle Grade: 27,0%; Grad 3-4: 5,8%)
• -a Beinhaltet: Keratoakanthom, Plattenepithelkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Lippen und Plattenepithelkarzinom der Haut
• -b Beinhaltet: Urtikaria, Angioödem, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Überempfindlichkeit und Hypersensitivitätsvaskulitis
• -c Beinhaltet: Erkrankung des Fazialisnerven, Gesichtslähmung und Lähmung des Fazialisnerven
• +a Beinhaltet: Keratoakanthom, Plattenepithelkarzinomund Plattenepithelkarzinom der Haut
• +b Beinhaltet, jedoch nicht beschränkt auf: Urtikaria, Angioödem, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Überempfindlichkeit und Hypersensitivitätsvaskulitis
• +c Beinhaltet: Erkrankung des Fazialisnerven, Gesichtslähmung, Lähmung des Fazialisnerven und Bell-Lähmung
• -e Beinhaltet: Blutungen an verschiedenen Stellen, u. a.: Rektalblutung, Hirnblutung, Gastrointestinalblutung und Hämaturie.
• -f Beinhaltet: Lungenembolie, tiefe Beinvenenthrombose, Embolie, Thrombophlebitis, oberflächliche Thrombophlebitis und Thrombose
• +e Beinhaltet: Blutungen an verschiedenen Stellen, einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf: intrakranielle Blutung, vaginale Blutung, starke Menstruationsblutung, intermenstruelle
• +Blutung, Hämatochezie, Hämoptyse, Hämothorax Rektalblutung, Hirnblutung,Gastrointestinalblutung und Hämaturie.
• +f Beinhaltet, jedoch nicht beschränkt auf: Lungenembolie, tiefe Beinvenenthrombose, Embolie, Thrombophlebitis, oberflächliche Thrombophlebitis, Thrombose, Phlebitis, Vena-cava-superior-
• +Syndrom, Mesenterialvenenthrombose und Vena-cava-Thrombose
• -i Beinhaltet: Flüssigkeitsretention, peripheres Ödem und lokalisiertes Ödem
• +i Beinhaltet: Flüssigkeitsretention, peripheres Ödem, lokalisiertes Ödem, generalisierte Ödeme und Schwellungen
• -In der gepoolten Combo-450mg-Population trat bei 29,6% der Patienten (81/274) eine Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED) auf. Die RPED wurde bei 21,2% (58/274) der Patienten mit Grad 1 (asymptomatisch), bei 6,6% (18/274) mit Grad 2 und bei 1,8% (5/274) mit Grad 3 angegeben. Die meisten dieser Ereignisse wurden als Retinopathie (9,5%, 26/274), Netzhautablösung (6,6%, 18/274), subretinale Flüssigkeit (6,2%, 17/274), Makulaödem (5,1%, 14/274) und Chorioretinopathie (3,3%, 9/274) beschrieben und führten bei 4,7% der Patienten (13/274) zu einer Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisanpassungen. Generell war die RPED reversibel. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten RPED-Ereignisses (alle Grade) betrug 1,5 Monate (Spanne: 0,03 bis 17,5 Monate).
• -Uveitis wurde bei 4,4% der Patienten (12/274) beschrieben und bei 0,4% (1/274) mit Grad 1, bei 3,6% (10/274) mit Grad 2 und bei 0,4% (1/274) mit Grad 3 angegeben. Eine Sehstörung einschliesslich verschwommenem Sehen und verminderter Sehschärfe trat bei 21,5% der Patienten (59/274) auf. Uveitis und Sehstörungen waren im Allgemeinen reversibel.
• +In der Combo-450-ISP trat bei 22,3% der Patienten (83/372) eine Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED) auf. Die RPED wurde bei 15,6 % (58/372) der Patienten mit Grad 1 (asymptomatisch), bei 5,1 % (19/372) mit Grad 2 und bei 1,6 % (6/372) mit Grad 3 angegeben. Die meisten dieser Ereignisse wurden als Retinopathie (9,5%, 26/274), Netzhautablösung (6,6%, 18/274), subretinale Flüssigkeit (6,2%, 17/274), Makulaödem (5,1%, 14/274) und zentrale seriöse Chorioretinopathie (3,3%, 9/274) beschrieben und führten bei 3,8% der Patienten (14/372) zu einer Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisanpassungen. Generell war die RPED reversibel. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten RPED-Ereignisses (alle Grade) betrug 1,4 Monate (Spanne: 0,0 bis 17,5 Monate).
• +Uveitis wurde bei 4,4% der Patienten (12/274) beschrieben und bei 0,4% (1/274) mit Grad 1, bei 3,6% (10/274) mit Grad 2 und bei 0,4% (1/274) mit Grad 3 angegeben. Eine Sehstörung einschliesslich verschwommenem Sehen und verminderter Sehschärfe trat bei 23,1% der Patienten (86/372) auf. Uveitis und Sehstörungen waren im Allgemeinen reversibel.
• -In der gepoolten Combo-450mg-Population trat bei 8,4% der Patienten (23/274) eine LVD auf. Ereignisse vom Grad 3 traten bei 1,1% der Patienten (3/274) auf. Bei 6,6% der Patienten (18/274) führte eine LVD zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisreduktionen; bei 0,4% (1/274) führte eine LVD zum Absetzen der Behandlung.
• -Bei Patienten bei denen die LVEF unter 50% sank, betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der LVD (alle Grade) 4,4 Monate (Spanne: 0,03 bis 21,3 Monate). Der mittlere LVEF-Wert sank in der gepoolten Combo-450-mg-Populationum 5,9% (von durchschnittlich 63,9% zu Baseline auf 58,1%). Generell war die LVD nach einer Dosisreduktion bzw. Unterbrechung der Behandlung reversibel.
• +In der Combo-450-ISP trat bei 9,4% der Patienten (35/372) eine LVD auf. Ereignisse vom Grad 3 traten bei 1,3% der Patienten (5/372) auf. Bei 6,6% der Patienten (18/274) führte eine LVD zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisreduktionen; bei 0,8% (3/372) führte eine LVD zum Absetzen der Behandlung.
• +Bei Patienten bei denen die LVEF unter 50% sank, betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der LVD (alle Grade) 5,2 Monate (Spanne: 0,0 bis 25,7 Monate). Der mittlere LVEF-Wert sank in der Combo-450-ISP um 5,3% (von durchschnittlich 63,3% zu Baseline auf 58,0%). Generell war die LVD nach einer Dosisreduktion bzw. Unterbrechung der Behandlung reversibel.
• -In der gepoolten Combo-450mg-Population wurden bei 17,9% der Patienten (49/274) Blutungsereignisse verzeichnet. Die meisten Ereignisse wurden mit Grad 1 oder 2 (14,6%) und 3,3% mit Grad 3 oder 4 angegeben. Bei wenigen Patienten (0,7% oder 2/274) war eine Unterbrechung der Behandlung bzw. eine Dosisreduktion erforderlich. Bei 1,1% der Patienten (3/274) führten Blutungsereignisse zum Absetzen der Behandlung. Die häufigsten Blutungsereignisse waren Hämaturie bei 3,3% der Patienten (9/274), Rektalblutung bei 2,9% (8/274), und Blutstuhl bei 2,9% (8/274). Zu einer letalen Blutung aus einem Magengeschwür mit Multiorganversagen als begleitender Todesursache kam es bei einem Patienten. Zu einer Hirnblutung kam es bei 1,5% der Patienten (4/274), mit letalem Ausgang bei 3 Patienten; die zuletzt genannten Ereignisse traten bei Vorliegen von neuen oder progredienten Hirnmetastasen auf.
• +In der Combo-450-ISP wurden bei 16,7% der Patienten (62/372) Blutungsereignisse verzeichnet. Die meisten Ereignisse waren Grad 1 oder 2 13,2 % (49/372) und 3,5 % (13/372)Grad 3. Bei wenigen Patienten (2,4% oder 9/372) war eine Unterbrechung der Behandlung bzw. eine Dosisreduktion erforderlich. Bei 0,8% der Patienten (3/372) führten Blutungsereignisse zum Absetzen der Behandlung. Die häufigsten Blutungsereignisse waren Hämaturie bei 2,7% der Patienten (10/372), Rektalblutung bei 2,9% (8/274), Blutstuhl bei 2,7% (10/372) und Rektalblutung bei 2,2 % (8/372). Zu einer letalen Blutung aus einem Magengeschwür mit Multiorganversagen als begleitender Todesursache kam es bei einem Patienten. Zu einer Hirnblutung/interkraniellen Blutung kam es bei 1,3% der Patienten (5/372), mit letalem Ausgang bei 4 Patienten.Die zuletzt genannten Ereignisse traten bei Vorliegen von neuen oder progredienten Hirnmetastasen auf.
• -Bei 11,7% der Patienten (32/274) unter Combo 450 mg wurden unerwünschte Ereignisse gemeldet, die mit einem erstmaligen Blutdruckanstieg oder der Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie in Zusammenhang standen. Die Hypertonie-bedingten unerwünschten Ereignisse einschliesslich hypertensiver Krise (0,4% [1/274]) wurden bei 5,5% der Patienten (15/274) mit Grad 3 angegeben. Hypertonie führte bei 2,9% der Patienten zur Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung. Bei 8,0% der Patienten (22/274) erforderten Hypertonie-bedingte Nebenwirkungen eine zusätzliche Therapie.
• +Bei 11,0% der Patienten (41/372) unter Combo-450-ISP wurden unerwünschte Ereignisse gemeldet, die mit einem erstmaligen Blutdruckanstieg oder der Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie in Zusammenhang standen. Die Hypertonie-bedingten unerwünschten Ereignisse einschliesslich hypertensiver Krise (0,3% [1/372]) wurden bei 5,1% der Patienten (19/372) mit Grad 3 angegeben. Hypertonie führte bei 2,2% der Patienten zur Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung. Bei 7,5% der Patienten (28/372) erforderten Hypertonie-bedingte Nebenwirkungen eine zusätzliche Therapie.
• -Unter Combo 450 trat eine VTE bei 4,7% der Patienten (13/274) auf; darunter waren 2,2% (6/274), die eine Lungenembolie entwickelten. In der gepoolten Combo-450mg-Population wurde VTE bei 3,6% der Patienten (10/274) mit Grad 1 oder 2 und bei 1,1% (3/274) mit Grad 3 oder 4 angegeben. Eine VTE führte bei 1,1% der Patienten (3/274) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisanpassungen und 4,7% (13/274) benötigten eine zusätzliche Therapie.
• +In der Combo-450-ISP trat eine VTE bei 4,8% der Patienten (18/372) auf; darunter waren 1,9 % (7/372), die eine Lungenembolie entwickelten. Eine VTE bei 4,0% der Patienten (15/372) mit Grad 1 oder 2 und bei 0,8% (3/372) mit Grad 3 oder 4 angegeben. Eine VTE führte bei 1,1% der Patienten (4/372) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisanpassungen und 4,6% (17/372) benötigten eine zusätzliche Therapie.
• -In der gepoolten Combo-450mg-Population wurde über eine meist asymptomatische Erhöhung der Pankreasenzyme berichtet. Bei 3,3% der Patienten (9/274) bzw. 5,1% (14/274) wurde eine Erhöhung der Amylase- und Lipase-Werte festgestellt. Pankreatitis-bedingte unerwünschte Ereignisse wurden bei 0,7% der Patienten (2/274) beschrieben. Bei beiden Patienten traten Ereignisse vom Grad 3 auf. Pankreatitis führte bei 0,4% der Patienten (1/274) zur Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung.
• +In der Combo-450-ISP wurde über eine meist asymptomatische Erhöhung der Pankreasenzyme berichtet. Bei 4,0% der Patienten (15/372) bzw. 7,8% (29/372) wurde eine Erhöhung der Amylase- und Lipase-Werte festgestellt. Pankreatitis-bedingte unerwünschte Ereignisse wurden bei 0,8% der Patienten (3/372) beschrieben. Bei allen drei Patienten traten Ereignisse vom Grad 3 auf. Pankreatitis führte bei 0,3% der Patienten (1/372) zur Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung.
• -In der gepoolten Combo-450mg-Population trat Hautausschlag bei 19,7% der Patienten (54/274) auf. Die meisten Ereignisse waren leichter Natur; bei 0,7% der Patienten (2/274) wurde Grad 3 oder 4 angegeben. Bei 0,4% der Patienten (1/274) führte Hautausschlag zum Absetzen der Behandlung und bei 1,1% (3/274) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. Dosisanpassung.
• +In der Combo-450-ISP trat Hautausschlag bei 20,4% der Patienten (76/372) auf. Die meisten Ereignisse waren leichter Natur; bei 1,1% der Patienten (4/372) wurde Grad 3 oder 4 angegeben. Bei 0,8% der Patienten (3/372) führte Hautausschlag zum Absetzen der Behandlung und bei 2,4% (9/372) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. Dosisanpassung.
• -In der gepoolten Combo-450mg-Population trat bei 6,2% der Patienten (17/274) ein PPES auf. Alle PPES-bedingten unerwünschten Ereignisse wurden mit Grad 1 (3,3%) oder Grad 2 (2,9%) angegeben. Bei 1,1% der Patienten (3/274) wurde die Behandlung unterbrochen bzw. eine Dosisanpassung durchgeführt.
• +In der Combo-450-ISP trat bei 5,1% der Patienten (19/372) ein PPES auf. Alle PPES-bedingten unerwünschten Ereignisse wurden mit Grad 1 (2,7%) oder Grad 2 (2,4%) angegeben. Bei 1,1% der Patienten (4/372) wurde die Behandlung unterbrochen bzw. eine Dosisanpassung durchgeführt.
• -Unter Combo-450 trat akneiforme Dermatitis bei 4,4% (12/274) der Patienten auf; diese Ereignisse wurden mit Grad 1 und 2 angegeben und keines führte zum Abbruch der Behandlung. Bei 0,7% (2/274) der Patienten erfolgte eine Dosisanpassung.
• +In der Combo-450-ISP trat akneiforme Dermatitis bei 4,0 % (15/372) der Patienten auf. Akneiforme Dermatitis wurde mit Grad 1 oder 2 bei 3,8 % (14/372) angegeben und Grad 3 bei 0.3% (1/372) der Patienten und keines führte zum Abbruch der Behandlung. Bei 0,5 % (2/372) der Patienten erfolgte eine Dosisanpassung.
• -In der gepoolten Combo-450-mg-Population wurde bei 4,0% (11/274) der Patienten eine Photosensitivität beobachtet. Die meisten Ereignisse wurden mit Grad 1 bis 2 angegeben, wobei Grad 3 bei 0,4% (1/274) der
• -Patienten berichtet wurde und keines der Ereignisse zum Absetzen der Behandlung führte. Bei 0,4% (1/274) der Patienten wurde von einer Unterbrechung der Behandlung oder bzw. einer Dosisanpassung berichtet.
• +In der Combo-450-ISP wurde bei 4,3 % (16/372) der Patienten eine Photosensitivität beobachtet. Die meisten Ereignisse wurden mit Grad 1 bis 2 angegeben, wobei Grad 3 bei 0,3 % (1/372) der Patienten berichtet wurde und keines der Ereignisse zum Absetzen der Behandlung führte. Bei 0,3 % (1/372) der Patienten wurde von einer Unterbrechung der Behandlung oder bzw. einer Dosisanpassung berichtet.
• -In der gepoolten Combo-450-mg-Population traten bei 0,7% (2/274) der Patienten Gesichtslähmungen auf, einschließlich Grad 3 bei 0,4% (1/274). Die Ereignisse waren reversibel und keines der Ereignisse führte zum Abbruch der Behandlung. Bei 0,4% (1/274) der Patienten wurde von einer Unterbrechung der Behandlung bzw. einer Dosisanpassung berichtet.
• +In der Combo-450-ISP traten bei 0,8% (3/372) der Patienten Gesichtslähmungen auf, einschliesslich Grad 3 bei 0,3% (1/372). Die Ereignisse waren reversibel und keines der Ereignisse führte zum Abbruch der Behandlung. Bei 0,3% (1/372) der Patienten wurde von einer Unterbrechung der Behandlung bzw. einer Dosisanpassung berichtet.
• -In der gepoolten Combo-450mg-Population wurde bei 27,0% der Patienten (74/274) eine zumeist leichte, asymptomatische Erhöhung der CK im Blut beschrieben. Die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse Grad 3 oder 4 betrug 5,8% (16/274). Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses betrug 2,7 Monate (Spanne: 0,5 bis 17,5 Monate).
• +In der Combo-450-ISP wurde bei 23,9% der Patienten (89/372) eine zumeist leichte, asymptomatische Erhöhung der CK im Blut beschrieben. Die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse Grad 3 oder 4 betrug 5,1 % (19/372). Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses betrug 2,8 Monate (Spanne: 0,5 bis 26 Monate).
• -In der gepoolten Combo-450-mg-Population wurde bei 6,2% (17/274) der Patienten ein Anstieg des Kreatininspiegels im Blut, zumeist Grad 1, festgestellt. Die Häufigkeit von Grad 3- 4 Anstiegen betrug 0,7% (2/274). Nierenversagen einschliesslich akuter Nierenschädigung und Niereninsuffizienz wurde bei 3,3% der Patienten (9/274) beschrieben, die Encorafenib und Binimetinib erhielten; Grad 3 oder 4 Ereignisse zeigten sich bei 2,2% der Patienten (6/274). Die Fälle von Nierenversagen im Combo 450 mg-Arm waren generell mit Erbrechen und Dehydratation assoziiert, obwohl in einigen Fällen u.a. Diabetes, Hypertonie und Rhabdomyolyse als weitere Zusatzfaktoren vorlagen. Das Nierenversagen war generell nach Unterbrechung der Behandlung, Rehydratation und Anwendung anderer, allgemein unterstützender Massnahmen reversibel.
• +In der Combo-450-ISP wurde bei 9,4% (35/372) der Patienten ein Anstieg des Kreatininspiegels im Blut, zumeist Grad 1, festgestellt. Die Häufigkeit von Grad 3- 4 Anstiegen betrug 0,8% (3/372). Nierenversagen einschliesslich akuter Nierenschädigung und Niereninsuffizienz wurde bei 3,5% der Patienten (13/372) beschrieben, die Encorafenib und Binimetinib erhielten; Grad 3 oder 4 Ereignisse zeigten sich bei 1,9% der Patienten (7/372). Die Fälle von Nierenversagen im Combo 450 mg-Arm waren generell mit Erbrechen und Dehydratation assoziiert, obwohl in einigen Fällen u.a. Diabetes, Hypertonie und Rhabdomyolyse als weitere Zusatzfaktoren vorlagen. Das Nierenversagen war generell nach Unterbrechung der Behandlung, Rehydratation und Anwendung anderer, allgemein unterstützender Massnahmen reversibel.
• -In der gepoolten Combo-450-mg-Population kam es insgesamt bei 15,7% (43/274) der Patienten zu einer Erhöhung der Transaminasen, davon 5,5% (15/274) mit Grad 3-4. Zu einem Anstieg der Gamma-Glutamyl-Transferase kam es bei 14,6% (40/274) der Patienten, davon 8,4% (23/274) mit Grad 3-4.
• +In der Combo-450-ISP kam es insgesamt bei 16,4 % (61/372) der Patienten zu einer Erhöhung der Transaminasen, davon 6,5 % (24/372) mit Grad 3-4. Zu einem Anstieg der Gamma-Glutamyl-Transferase kam es bei 11,3 % (42/372) der Patienten, davon 6,7 % (25/372) mit Grad 3-4.
• -In der gepoolten Combo-450-mg-Population wurde bei 38,0% (104/274) der Patienten eine Diarrhoe festgestellt. Bei 3,3% (9/274) dieser Patienten zeigte sich ein Grad 3 bis 4 Ereignis. Bei 0,4% der Patienten führte die Diarrhoe zum Behandlungsabbruch, bei 4,4% zu einer Behandlungsunterbrechung oder einer Dosisanpassung. Obstipation trat bei 24,1% (66/274) der Patienten auf und wurde mit Grad 1 oder 2 angegeben. Abdominalschmerz wurde bei 27,4% (75/274) der Patienten beobachtet. Bei 2,6% (7/274) zeigte sich ein Grad 3 Ereignis. Übelkeit trat bei 41,6% (114/274) der Patienten auf und wurde bei 2,6% (7/274) mit Grad 3 oder 4 eingestuft. Erbrechen trat bei 28,1% (77/274) der Patienten auf und wurde bei 2,2% (6/274) mit Grad 3 oder 4 eingestuft.
• +In der Combo-450-ISP wurde bei 41,7 % (155/372) der Patienten eine Diarrhoe festgestellt. Bei 3,8% (14/372) dieser Patienten zeigte sich ein Grad 3 bis 4 Ereignis. Bei 0,8% der Patienten führte die Diarrhoe zum Behandlungsabbruch, bei 8,1% zu einer Behandlungsunterbrechung oder einer Dosisanpassung. Obstipation trat bei 24,7% (92/372) der Patienten auf und wurde mit Grad 1 oder 2 angegeben. Abdominalschmerz wurde bei 28,5 % (106/372) der Patienten beobachtet. Bei 2,2% (8/372) zeigte sich ein Grad 3 Ereignis. Übelkeit trat bei 46,0 % (171/372) der Patienten auf und wurde bei 3,0 % (11/372) mit Grad 3 oder 4 eingestuft. Erbrechen trat bei 31,2 % (116/372) der Patienten auf und wurde bei 1,9 % (7/372) mit Grad 3 oder 4 eingestuft.
• -In der gepoolten Combo-450-mg-Population wurde bei 19,7% (54/274) der Patienten eine Anämie festgestellt; 4,7% (13/274) der Patienten hatten ein Grad 3 oder 4 Ereignis. Kein Patient brach die Behandlung aufgrund einer Anämie ab; bei 1,5% (4/274) wurde eine Behandlungsunterbrechung bzw. eine Dosisanpassung erforderlich.
• +In der Combo-450-ISP wurde bei 23,1 % (86/372) der Patienten eine Anämie festgestellt; 7,0% (26/372) der Patienten hatten ein Grad 3 oder 4 Ereignis. Kein Patient brach die Behandlung aufgrund einer Anämie ab; bei 3,2 % (12/372) wurde eine Behandlungsunterbrechung bzw. eine Dosisanpassung erforderlich.
• -In der gepoolten Combo-450-mg-Population traten Kopfschmerzen bei 21,5% (59/274) der Patienten auf, einschließlich Grad 3 bei 1,5% (4/274).
• +In der Combo-450-ISP traten Kopfschmerzen bei 18,8 % (70/372) der Patienten auf, einschliesslich Grad 3 bei 1,1 % (4/372).
• -In der gepoolten Combo-450-mg-Population trat bei 43,8% (120/274) der Patienten eine Fatigue auf, 2,9% (8/274) der Patienten zeigte ein Grad 3 Ereignis.
• +In der Combo-450-ISP trat bei 48,1 % (179/372) der Patienten eine Fatigue auf, 4,3 % (16/372) der Patienten zeigte ein Grad 3 Ereignis.
• +In der Studie CMEK162B2301, Teil 2, im Combo-300-Arm, wurde bei 33,5 % (86/257) der Patienten
• +eine Fatigue beobachtet, 1,6 % (4/257) der Patienten zeigten Grad 3-4 Ereignisse.
• -In der Patientenpopulation (n = 274), die mit der Combo 450 behandelt wurde, waren 194 Patienten (70,8%) jünger als 65 Jahre, 65 Patienten (23,7%) waren 65-74 Jahre alt und 15 Patienten (5,5%) waren älter als 75 Jahre. Bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit wurden zwischen älteren (≥65) und jüngeren Patienten insgesamt keine Unterschiede festgestellt.
• +In der Patientenpopulation (n = 372), die mit der Combo-450-ISP behandelt wurde, waren 230 Patienten (61,8%) jünger als 65 Jahre, 107 Patienten (28,8%) waren 65-74 Jahre alt und 35 Patienten (9,4%) waren älter als 75 Jahre. Bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit wurden zwischen älteren (≥65) und jüngeren Patienten insgesamt keine Unterschiede festgestellt mit Ausnahme von Durchfall und Juckreiz, die bei älteren Patienten häufiger auftraten.
• +In der Altersuntergruppe der Patienten im Alter von ≥75 Jahren wurden Nebenwirkungen ≥ Grad 3
• +(62,9 % vs. 47,5 %), Nebenwirkungen (alle Grade), die eine Dosisänderung eines Studienmedikaments erforderten (60,0 % vs. 48,1 %) oder die zum Abbruch der Behandlung führten (25,7 % vs. 7,4 %), häufiger gemeldet als bei Patienten < 75 Jahren. Zu den am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen, die bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren häufiger auftraten als bei Patienten im Alter von < 75 Jahren, gehörten Fatigue, Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen und Anämie.
• -Binimetinib und Encorafenib (ein BRAF-Inhibitor, siehe Abschnitt «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik» der Fachinformation von Encorafenib) hemmen beide den MAP-Kinase-Signalweg, was zu einer höheren Antitumor-Aktivität führt. Darüber hinaus verhinderte die Kombination Binimetinib plus Encorafenib in vivo bei humanen Melanom-Xenografts mit BRAF-V600E-Mutation die Entwicklung einer Resistenz.
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• +Binimetinib und Encorafenib (ein BRAF-Inhibitor, siehe «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik» der Fachinformation von Encorafenib) hemmen beide den MAP-Kinase-Signalweg, was zu einer höheren Antitumor-Aktivität führt im Vergleich zu einer Behandlung mit einer der beiden Substanzen alleine.
• +Kardiale Elektrophysiologie
• +In der Sicherheitsanalyse der gepoolten Studien betrug die Häufigkeit einer neu auftretenden QTcF-Verlängerung >500 ms 1,1 % (4/363) in der Combo-450-ISP (n = 372) und 2,5 % (5/203) in der Encorafenib-Monotherapie-Gruppe von Patienten mit Melanomen. Eine QTcF-Verlängerung um > 60 ms im Vergleich zu Werten vor Behandlungsbeginn wurde bei 6,0 % (22/364) der Patienten in der Combo-450-ISP und bei 3,4 % (7/204) in der Encorafenib plus Binimetinib und bei 3,4% (7/204) in der Encorafenib-Monotherapie-Gruppe beobachtet.
• +Bitte beachten Sie die Warnhinweise bezüglich QTc-Verlängerung in der Fachinformation von Encorafenib.
• +Klinische Wirksamkeit
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib wurde in einer randomisierten, wirkstoffkontrollierten, offenen, multizentrischen Phase-III-Studie (Studie CMEK162B2301) an Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600E oder -K-Mutation beurteilt, die mittels BRAF-Assay festgestellt wurden. Die Patienten hatten ein histologisch bestätigtes kutanes Melanom oder ein histologisch bestätigtes Melanom mit unbekanntem Primärtumor; Patienten mit Aderhaut- oder Schleimhautmelanom waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen worden. Eine vorherige adjuvante Therapie und eine vorherige Immuntherapielinie zur Behandlung der nicht-resezierbaren, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung waren zulässig. Eine vorherige Behandlung mit BRAF-/MEK-Inhibitoren war nicht zulässig.
• +Die Wirksamkeit von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib wurde in einer randomisierten, wirkstoffkontrollierten, offenen, multizentrischen Phase-III-Studie (Studie CMEK162B2301) an Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600E oder -K-Mutation beurteilt, die mittels BRAF-Assay festgestellt wurden. Die Patienten hatten ein histologisch bestätigtes kutanes Melanom oder ein histologisch bestätigtes Melanom mit unbekanntem Primärtumor; Patienten mit Aderhaut- oder Schleimhautmelanom waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen worden. Eine vorherige adjuvante Therapie und eine vorherige Immuntherapielinie zur Behandlung der nicht-resezierbaren, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung waren zulässig. Eine vorherige Behandlung mit BRAF-/MEK-Inhibitoren war nicht zulässig.
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -In der Sicherheitsanalyse der gepoolten Studien betrug die Häufigkeit einer neu auftretenden QTcF-Verlängerung >500 ms in der Gruppe mit Encorafenib 450 mg einmal täglich plus Binimetinib 45 mg zweimal täglich 0,7% (2/268) und in der Encorafenib-Monotherapie-Gruppe 2,5% (5/203). Eine QTcF-Verlängerung um >60 ms im Vergleich zu Werten vor Behandlungsbeginn wurde bei 4,9% der Patienten (13/268) in der Gruppe mit Encorafenib plus Binimetinib und bei 3,4% (7/204) in der Encorafenib-Monotherapie-Gruppe beobachtet.
• -Bitte beachten Sie die Warnhinweise bezüglich QTc-Verlängerung in der Fachinformation von Encorafenib.
• +BRAF-V600E-mutiertes metastasiertes nicht-kleinzellige Lungenkarzinom - Studie ARRAY 818 202
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib wurde in einer offenen, multizentrischen, nicht vergleichenden Phase-II-Studie untersucht (Studie ARRAY-818-202, PHAROS). Die Patienten mussten ein histologisch bestätigtes metastasiertes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) mit einer BRAF-V600E-Mutation, einen ECOG-Performance Status von 0 oder 1 und eine messbare Erkrankung aufweisen. Die Patienten hatten 0 oder 1 vorherige systemische Therapie in der metastasierten Situation erhalten. Die vorherige Anwendung von BRAF-Inhibitoren oder MEK-Inhibitoren war nicht erlaubt.
• +Patienten wurden auf der Grundlage der Bestimmung einer BRAF-V600E-Mutation in Tumorgewebe oder Blut (z.B. ctDNA-Gentest) durch ein lokales Labor eingeschlossen. Die zentrale Bestätigung des BRAF-V600E-Mutationsstatus (d.h. jede Kurzvariante mit Proteineffekt V600E) wurde an archiviertem oder frischem Tumorgewebe durchgeführt, das bei der Aufnahme in die Studie entnommen wurde, und erfolgte mit dem FoundationOne CDx - F1CDx (Gewebe)-Test. Die analytische Sensitivität wurde durch die Studie zur Nachweisgrenze (Limit of Detection, LoD) für F1CDx unter Verwendung der Hit-Rate-Methode (definiert als die niedrigste Stufe mit einer Erkennungsrate von ≥95 %) bewertet, indem die Variantenallelhäufigkeit (VAF) für kurze Varianten ausgewertet wurde. Für F1CDx wurde der mediane LoD für Substitutionen auf 3,2 % VAF festgelegt.
• +Insgesamt wurden 98 Patienten in die Studie aufgenommen und mit Binimetinib 45 mg oral zweimal täglich und Encorafenib 450 mg oral einmal täglich behandelt. Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR) und wurde gemäss RECIST v1.1 von einem unabhängigen radiologischen Gutachter (IRR) bewertet. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Dauer des Ansprechens (DoR), die Krankheitskontrollrate (DCR), das PFS und das OS. Die Ergebnisse der primären Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit für PFS pro IRR von 18,2 Monaten für therapienaive und 12,8 Monaten für vorbehandelte Patienten werden im Folgenden vorgestellt.
• +Von den 98 Patienten, die in diese Studie aufgenommen wurden, waren 59 (60,2 %) therapienaiv. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 70 Jahren (47-86), 53 % waren weiblich, 88 % waren weiss und 30 % hatten nie geraucht. 74 % hatten zu Beginn der Studie einen ECOG-Performance-Status von 1 (67,8 % der Teilnehmer in der Gruppe der therapienaiven Patienten und 82,1 % in der Gruppe der bereits behandelten Patienten hatten zu Beginn der Studie einen PS 1). Alle Patienten hatten eine metastasierte Erkrankung, von denen 8 % bei Studienbeginn Hirnmetastasen aufwiesen und 97 % ein Adenokarzinom hatten.
• +Zum Zeitpunkt der Primäranalyse betrug die mediane Dauer der Exposition 15,1 Monate bei therapienaiven Patienten und 5,4 Monate bei zuvor behandelten Patienten. In der Gesamtpopulation betrug die mediane relative Dosisintensität (RDI) 95,4 % für Binimetinib und 99,2 % für Encorafenib. Zum Zeitpunkt der Primäranalyse lag der primäre Endpunkt der IRR-bewerteten ORR in der therapienaiven Population bei 74,6 % (95 %-KI: 61,6; 85,0), einschliesslich 9 (15,3 %) CR (complete response) und 35 (59,3 %) PR (partial responses). Die untere Grenze des 95 %-KI der ORR lag bei > 39 % und erfüllte den im Prüfplan festgelegten primären Endpunkt.
• +Die ORR nach IRR in der zuvor behandelten Population betrug 46,2 % (95 % KI: 30,1; 62,8), darunter 4 (10,3 %) CR und 14 (35,9 %) PR.
• +Die aktualisierten Ergebnisse mit einer zusätzlichen 10-monatigen Nachbeobachtungszeit (mediane Dauer der Exposition von 16,3 Monaten bei nicht behandelten Patienten und 5,5 Monaten bei zuvor behandelten Patienten) sind in Tabelle 6 aufgeführt.
• +Tabelle 6: Studie ARRAY-818-202: Ergebnisse zur Wirksamkeit
• + Binimetinib mit Encorafenib
• +Therapienaiv (N=59) Zuvor behandelt (N=39)
• +ORR per IRR
• +ORR, % (95% KI) 75% (62: 85) 46% (30; 63)
• +CR, % 15% 10%
• +PR, % 59% 36%
• +DoR per IRR N=44 N=18
• +Median DoR, Monate (95% KI) 40,0 (23,1; NE)* 16,7 (7,4; NE)*
• +% with DoR ≥12 Monate 64% 44%
• +
• +* Die Ergebnisse einer Sensitivitätsanalyse, bei der neben Progression und Tod auch eine neue Krebstherapie als Ereignis berücksichtigt wurde, betragen 23,1 Monate bei therapienaiven Patienten (14,8; NE) und 12,0 Monate (6,3; NE) bei bereits behandelten Patienten.
• +N = Anzahl der Patienten; ORR = Objektive Ansprechrate; CI = Konfidenzintervall; CR = komplette Remission; PR = partielle Remission; DoR = Dauer des Ansprechens; IRR= Unabhängige radiologische Untersuchung; NE = nicht abschätzbar
• -Die Pharmakokinetik von Binimetinib wurde an gesunden Probanden und an Patienten mit soliden Tumoren einschliesslich fortgeschrittener und nicht-resezierbarer oder metastasierter kutaner Melanome untersucht. Nach wiederholter zweimal täglicher Gabe wurden innerhalb von 15 Tagen Steady-State-Bedingungen erreicht. Die Akkumulation betrug etwa das 1,5fache und die interindividuelle Variabilität (CV%) der AUC im Steady State war <40%. Die Pharmakokinetik von Binimetinib verhält sich im Bereich von 30 mg BID bis 60 mg BID in etwa dosislinear.
• +Die Pharmakokinetik von Binimetinib wurde an gesunden Probanden und an Patienten mit soliden Tumoren untersucht. Nach wiederholter zweimal täglicher Gabe wurden innerhalb von 15 Tagen Steady-State-Bedingungen erreicht. Die Akkumulation betrug etwa das 1,5fache und die interindividuelle Variabilität (CV%) der AUC im Steady State war <40%. Die Pharmakokinetik von Binimetinib verhält sich im Bereich von 30 mg BID bis 60 mg BID in etwa dosislinear.
• -Ergebnisse einer entsprechenden klinischen Studie nur mit Binimetinib zeigen ähnliche Expositionen bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) und Personen mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurde ein Anstieg der Exposition (AUC) um das Doppelte beobachtet (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Dieser Anstieg erhöht sich bei moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung auf das Drei-, bzw. Vierfache, wenn die Exposition mit ungebundenem Binimetinib berücksichtigt wird (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Ergebnisse einer entsprechenden klinischen Studie nur mit Binimetinib zeigen ähnliche Expositionen bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) und Personen mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurde ein Anstieg der Exposition (AUC) um das Doppelte beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung»). Dieser Anstieg erhöht sich bei moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung auf das Drei-, bzw. Vierfache, wenn die Exposition mit ungebundenem Binimetinib berücksichtigt wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -66907 (Swissmedic).
• +66907 (Swissmedic)
• -PVC/PVDC/Alu-Blisterpackungen zu 84 Filmtabletten (7 Blisterfolienstreifen mit jeweils 12 Filmtabletten und zu 168 Filmtabletten (14 Blisterfolienstreifen mit jeweils 12 Filmtabletten) (A).
• +PVC/PVDC/Alu-Blisterpackungen zu 84 Filmtabletten (7 Blisterfolienstreifen mit jeweils 12 Filmtabletten und zu 168 Filmtabletten (14 Blisterfolienstreifen mit jeweils 12 Filmtabletten) (A)
• -Pierre Fabre Pharma AG, Basel.
• +Pierre Fabre Pharma AG, Basel
• -Oktober 2024
• +März 2025