• -Falls bei einer Behandlung einer HIV-1 Infektion die Therapie mit einem der Wirkstoffe von Emtricitabin/Tenofovir Mylan abgesetzt werden soll oder falls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilauch als Monopräparate zur Verfügung. Beachten Sie in diesem Fall die Fachinformationen dieser Arzneimittel.
• +Falls bei einer Behandlung einer HIV-1 Infektion die Therapie mit einem der Wirkstoffe von Emtricitabin/Tenofovir Mylan abgesetzt werden soll oder falls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil auch als Monopräparate zur Verfügung. Beachten Sie in diesem Fall die Fachinformationen dieser Arzneimittel.
• -Das renale Sicherheitsprofil von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil wurde nur in sehr limitiertem Umfang bei HIV-1 infizierten Patienten mit Nierenfunktionsstörung untersucht (Kreatinin-Clearance <80 ml/min). Es wird empfohlen, das Dosisintervall bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Limitierte Daten aus klinischen Studien zeigen, dass die verlängerten Dosisintervalle möglicherweise nicht optimal sind und zu einer erhöhten Toxizität und ungenügender Wirksamkeit führen könnten. Darüber hinaus zeigte sich in einer kleinen klinischen Studie bei einer Untergruppe von Patienten mit Kreatinin-Clearance-Werten zwischen 50 und 60 ml/min, welche alle 24 Stunden Tenofovirdisoproxilt in Kombination mit Emtricitabin erhielten, dass die Exposition gegenüber Tenofovir 2-4 mal höher war und dass sich die Nierenfunktion verschlechterte (siehe «Pharmakokinetik»). Deshalb ist es nötig, eine sorgfältige Nutzen-Risikobewertung durchzuführen und die Nierenfunktion engmaschig zu überwachen, wenn Emtricitabin/Tenofovir Mylan bei Patienten mit Kreatinin-Clearance-Werten <60 ml/min angewendet wird. Ausserdem sollte bei Patienten, die Emtricitabin/Tenofovir Mylan in verlängerten Dosisintervallen erhalten, das klinische Ansprechen auf die Behandlung engmaschig überwacht werden. Die Einnahme von Emtricitabin/Tenofovir Mylan ist bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) und bei dialysepflichtigen Patienten kontraindiziert, weil die erforderliche Dosisreduktion mit der Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Das renale Sicherheitsprofil von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil wurde nur in sehr limitiertem Umfang bei HIV-1 infizierten Patienten mit Nierenfunktionsstörung untersucht (Kreatinin-Clearance <80 ml/min). Es wird empfohlen, das Dosisintervall bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Limitierte Daten aus klinischen Studien zeigen, dass die verlängerten Dosisintervalle möglicherweise nicht optimal sind und zu einer erhöhten Toxizität und ungenügender Wirksamkeit führen könnten. Darüber hinaus zeigte sich in einer kleinen klinischen Studie bei einer Untergruppe von Patienten mit Kreatinin-Clearance-Werten zwischen 50 und 60 ml/min, welche alle 24 Stunden Tenofovirdisoproxil in Kombination mit Emtricitabin erhielten, dass die Exposition gegenüber Tenofovir 2-4 mal höher war und dass sich die Nierenfunktion verschlechterte (siehe «Pharmakokinetik»). Deshalb ist es nötig, eine sorgfältige Nutzen-Risikobewertung durchzuführen und die Nierenfunktion engmaschig zu überwachen, wenn Emtricitabin/Tenofovir Mylan bei Patienten mit Kreatinin-Clearance-Werten <60 ml/min angewendet wird. Ausserdem sollte bei Patienten, die Emtricitabin/Tenofovir Mylan in verlängerten Dosisintervallen erhalten, das klinische Ansprechen auf die Behandlung engmaschig überwacht werden. Die Einnahme von Emtricitabin/Tenofovir Mylan ist bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) und bei dialysepflichtigen Patienten kontraindiziert, weil die erforderliche Dosisreduktion mit der Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Bei Kombinationen von Tenofovirdisoproxilmit Lamivudin und Abacavir, mit Lamivudin und Didanosin, mit Didanosin und Efavirenz sowie mit Lamivudin und Nevirapin in einer einmal täglichen Dosierung wurde bei HIV-1 infizierten Patienten über eine hohe Rate an frühem virologischem Versagen und früher Resistenzentwicklung berichtet. Es gibt eine enge strukturelle Ähnlichkeit zwischen Lamivudin und Emtricitabin und Ähnlichkeiten in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der beiden Wirkstoffe. Diese Kombinationen, sowie Dreifach-NRTI-Kombinationen allgemein, welche Emtricitabin und/oder Tenofovirdisoproxil enthalten, werden deshalb nicht empfohlen.
• +Bei Kombinationen von Tenofovirdisoproxil mit Lamivudin und Abacavir, mit Lamivudin und Didanosin, mit Didanosin und Efavirenz sowie mit Lamivudin und Nevirapin in einer einmal täglichen Dosierung wurde bei HIV-1 infizierten Patienten über eine hohe Rate an frühem virologischem Versagen und früher Resistenzentwicklung berichtet. Es gibt eine enge strukturelle Ähnlichkeit zwischen Lamivudin und Emtricitabin und Ähnlichkeiten in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der beiden Wirkstoffe. Diese Kombinationen, sowie Dreifach-NRTI-Kombinationen allgemein, welche Emtricitabin und/oder Tenofovirdisoproxil enthalten, werden deshalb nicht empfohlen.
• -Knochen-Effekte
• -Knochenanomalien (selten als Mitursache bei Frakturen) können mit einer proximalen renalen Tubulopathie assoziiert sein (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Verdacht auf Knochenanomalien sollte ein Spezialist konsultiert werden.
• +Wirkung auf die Knochen
• +Knochenanomalien, wie z.B. eine Osteomalazie, die sich als persistierende oder verschlechternde Knochenschmerzen manifestieren und in seltenen Fällen zu Frakturen beitragen können, sind möglicherweise mit einer durch Tenofovirdisoproxil induzierten proximalen renalen Tubulopathie assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Tenofovirdisoproxil kann ausserdem ein Absinken der Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) verursachen.
• +Bei vermuteten oder nachgewiesenen Knochenanomalien sollte eine entsprechende medizinische Beratung eingeholt werden.
• -In einer kontrollierten klinischen Studie über 144 Wochen, die Tenofovirdisoproxil mit Stavudin jeweils in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei antiretroviral naiven Patienten verglich, wurde in beiden Behandlungsgruppen eine leichte Abnahme der Knochenmineraldichte der Hüfte und Wirbelsäule beobachtet. Die Reduktion der Knochenmineraldichte in der Wirbelsäule und die Veränderungen der Knochen-Biomarker gegenüber dem Ausgangswert waren nach 144 Wochen in der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patientengruppe signifikant grösser. Die Abnahme der Knochenmineraldichte der Hüfte war in dieser Gruppe bis zur Woche 96 signifikant grösser. Es bestand allerdings kein erhöhtes Fraktur-Risiko und kein Anzeichen auf klinisch relevante Knochenanomalien in Woche 144.
• +In einer kontrollierten klinischen Studie über 144 Wochen bei HIV-infizierten Patienten, die Tenofovirdisoproxil mit Stavudin jeweils in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei antiretroviral naiven erwachsenen Patienten verglich, wurde in beiden Behandlungsgruppen ein leichtes Absinken der BMD der Hüfte und Wirbelsäule beobachtet. Das Absinken der BMD der Wirbelsäule und die Veränderungen der Knochen-Biomarker gegenüber dem Ausgangswert waren nach 144 Wochen signifikant grösser in der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patientengruppe. Das Absinken der BMD der Hüfte war in dieser Gruppe bis zur Woche 96 signifikant grösser. In dieser Studie bestand allerdings kein erhöhtes Fraktur-Risiko oder kein Anzeichen auf klinisch relevante Knochenanomalien über 144 Wochen.
• +In anderen (prospektiven und Querschnitts-) Studien wurde das grösste Absinken der BMD bei Patienten beobachtet, die Tenofovirdisoproxil im Rahmen einer Behandlung erhielten, die einen geboosteten Proteasehemmer beinhaltete. Angesichts der mit Tenofovirdisoproxil assoziierten Knochenanomalien und der begrenzten Langzeitdaten über die Auswirkungen von Tenofovirdisoproxil auf die Knochengesundheit und das Frakturrisiko, sollten bei Patienten mit Osteoporose und hohem Frakturrisiko alternative Behandlungen in Erwägung gezogen werden.
• -Patienten mit HIV/HBV- oder HCV-Koinfektion: Nur eine limitierte Anzahl von Patienten in Studie GS-01-934 war mit HBV (n = 13) oder HCV (n = 26) koinfiziert. Das Nebenwirkungsprofil von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil bei diesen koinfizierten Patienten ähnelte dem von HIVinfizierten Patienten ohne Koinfektion. Wie jedoch bei dieser Patienten-Population zu erwarten, kamen erhöhte AST- und ALT-Werte häufiger vor als bei Patienten mit alleiniger HIV-Infektion.
• +Patienten mit HIV/HBV- oder HCV-Koinfektion: Nur eine limitierte Anzahl von Patienten in Studie GS-01-934 war mit HBV (n = 13) oder HCV (n = 26) koinfiziert. Das Nebenwirkungsprofil von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil bei diesen koinfizierten Patienten ähnelte dem von HIV-infizierten Patienten ohne Koinfektion. Wie jedoch bei dieser Patienten-Population zu erwarten, kamen erhöhte AST- und ALT-Werte häufiger vor als bei Patienten mit alleiniger HIV-Infektion.
• +Laktatazidose: Fälle von Laktatazidose wurden bei der Einnahme von Tenofovirdisoproxil allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln berichtet. Patienten mit prädisponierenden Faktoren wie einer dekompensierten Lebererkrankung oder Patienten, die Begleitmedikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie eine Laktatazidose auslösen, haben ein erhöhtes Risiko, während der Tenofovirdisoproxilbehandlung eine schwere Laktatazidose zu bekommen, einschliesslich tödlicher Verläufe.
• +
• -Die Bioäquivalenz einer Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil-Filmtablette mit einer 200-mg-Emtricitabin-Hartkapsel in Kombination mit einer 245-mg-Tenofovirdisoproxil-Filmtablette (entsprechend 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat) wurde nach Verabreichung der Einzeldosierungen bei nüchternen Probanden untersucht. Nach oraler Anwendung von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil an Probanden werden Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil rasch absorbiert, und Tenofovirdisoproxil wird in Tenofovir umgewandelt. Die maximalen Serumkonzentrationen von Emtricitabin und Tenofovir werden bei der Einnahme auf nüchternen Magen innerhalb von 0,5 bis 3,0 Stunden erreicht. Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Einnahme von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilzusammen mit einer fettreichen oder einer leichten Mahlzeit zu einer Verzögerung von circa einer Dreiviertelstunde bis zum Erreichen der maximalen Tenofovir-Konzentration und zu einem Anstieg der AUC von Tenofovir um ca. 35% und der Cmax von Tenofovir um ca. 15%. Emtricitabin/Tenofovir Mylan sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um die Bioverfügbarkeit von Tenofovir zu erhöhen.
• +Die Bioäquivalenz einer Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil-Filmtablette mit einer 200-mg-Emtricitabin-Hartkapsel in Kombination mit einer 245-mg-Tenofovirdisoproxil-Filmtablette (entsprechend 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat) wurde nach Verabreichung der Einzeldosierungen bei nüchternen Probanden untersucht. Nach oraler Anwendung von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil an Probanden werden Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil rasch absorbiert, und Tenofovirdisoproxil wird in Tenofovir umgewandelt. Die maximalen Serumkonzentrationen von Emtricitabin und Tenofovir werden bei der Einnahme auf nüchternen Magen innerhalb von 0,5 bis 3,0 Stunden erreicht. Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Einnahme von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil zusammen mit einer fettreichen oder einer leichten Mahlzeit zu einer Verzögerung von circa einer Dreiviertelstunde bis zum Erreichen der maximalen Tenofovir-Konzentration und zu einem Anstieg der AUC von Tenofovir um ca. 35% und der Cmax von Tenofovir um ca. 15%. Emtricitabin/Tenofovir Mylan sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um die Bioverfügbarkeit von Tenofovir zu erhöhen.
• -Mutagenität
• +Genotoxizität
• -Karzinogenität
• -Tenofovirdisoproxil zeigte im Rahmen einer Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Ratten bei oraler Anwendung kein karzinogenes Potenzial. Eine Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration von Tenofovirdisoproxilt im Gastrointestinaltrakt bei Dosierungen von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Zwar ist der Entstehungsmechanismus der Tumore unklar, doch ist es unwahrscheinlich, dass diese Studienergebnisse für die Anwendung beim Menschen relevant sind.
• +Kanzerogenität
• +Tenofovirdisoproxil zeigte im Rahmen einer Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Ratten bei oraler Anwendung kein karzinogenes Potenzial. Eine Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration von Tenofovirdisoproxilt im Gastrointestinaltrakt bei Dosierungen von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Zwar ist der Entstehungsmechanismus der Tumore unklar, doch ist es unwahrscheinlich, dass diese Studienergebnisse für die Anwendung beim Menschen relevant sind.
• -Januar 2020.
• -[Emtricitabin/Tenofovir Mylan 104 D]
• +April 2021
• +[Emtricitabin/Tenofovir Mylan 105 D]