• -Filmüberzug: Eisenoxidschwarz (E172), Eisenoxidgelb (E172), Polyethylenglycol, Polyvinylalkohol (partiell hydrolysiert), Talkum, Titandioxid (E171).
• +Filmüberzug: Eisenoxidschwarz (E172), Eisenoxidgelb (E172), Polyethylenglykol 3350, Polyvinylalkohol (partiell hydrolysiert), Talkum, Titandioxid (E171).
• +1 Filmtablette enthält 2,45 mg Natrium.
• +
• -·in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom (nmCRPC), bei denen ein hohes Risiko für eine Entwicklung von Metastasen besteht (insbesondere PSADT ≤ 10 Monate; siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +·in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom (nmCRPC), bei denen ein hohes Risiko für eine Entwicklung von Metastasen besteht (insbesondere PSADT ≤10 Monate; siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Die empfohlene Dosis von ERLEADA beträgt 240 mg (vier Tabletten zu 60 mg), verabreicht als orale, tägliche Einmaldosis.
• +Die empfohlene Dosis von ERLEADA beträgt 240 mg (vier Filmtabletten zu 60 mg), verabreicht als orale, tägliche Einmaldosis.
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen (Management der Arzneimittel-bedingten Hautausschläge)
• +Management der Arzneimittel-bedingten Hautausschläge
• -Es wurde keine spezielle Studie mit ERLEADA bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Der populationspharmakokinetischen Analyse aus den klinischen Studien bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC) und gesunden Probanden zufolge wurde kein signifikanter Unterschied in systemischer Exposition bei Studienteilnehmern mit vorbestehender leichter bis mittelstarker Einschränkung der Nierenfunktion (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] zwischen 30 und 89 ml/min/1,73 m2) gegenüber Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion am Anfang der Studie (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2) festgestellt.
• +Es wurde keine spezielle Studie mit ERLEADA bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Der populationspharmakokinetischen Analyse aus den klinischen Studien bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC) und gesunden Probanden zufolge wurde kein signifikanter Unterschied in systemischer Exposition bei Studienteilnehmern mit vorbestehender leichter bis mittelstarker Einschränkung der Nierenfunktion (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] zwischen 30 und 89 ml/min/1,73 m2) gegenüber Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion am Anfang der Studie (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2) festgestellt.
• -Über Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion oder mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR ≤ 29 ml/min/1,73 m2) liegen keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von ERLEADA bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion wird nicht empfohlen, weil Apalutamid nicht in dieser Patientengruppe untersucht wurde.
• +Über Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion oder mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR ≤29 ml/min/1,73 m2) liegen keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von ERLEADA bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion wird nicht empfohlen, weil Apalutamid nicht in dieser Patientengruppe untersucht wurde.
• -Bei Patienten, die Schwierigkeiten haben, Tabletten im Ganzen zu schlucken, kann die empfohlene Dosis von ERLEADA Tabletten mit 120 ml Apfelmus gemischt werden. Die Tabletten dürfen nicht zerdrückt werden. Das Apfelmus während der Zugabe der ganzen Tabletten sowie 15 Minuten und 30 Minuten danach umrühren, bis sich die Tabletten verteilt haben (d.h. gut eingemischt sind, ohne dass noch Stücke übrig sind). Die Mischung sofort mit einem Löffel einnehmen. Den Behälter, in dem die Tabletten mit dem Apfelmus gemischt worden sind, innen mit ungefähr 60 ml Wasser ausschwenken und diese Flüssigkeit sofort trinken. Das Ausschwenken noch einmal mit 60 ml Wasser wiederholen, um sicherzustellen, dass die gesamte Dosis eingenommen worden ist. Die Mischung sollte innerhalb einer Stunde nach der Zubereitung verzehrt werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten, die Schwierigkeiten haben, Tabletten im Ganzen zu schlucken, kann die empfohlene Dosis von ERLEADA Tabletten mit 120 ml Apfelmus gemischt werden. Die Tabletten dürfen nicht zerdrückt werden. Das Apfelmus nach der Zugabe der ganzen Tabletten umrühren, und dann nach 15 Minuten sowie weiteren 15 Minuten erneut umrühren, bis sich die Tabletten verteilt haben (d.h. gut eingemischt sind, ohne dass noch Stücke übrig sind). Die Mischung sofort mit einem Löffel einnehmen. Den Behälter, in dem die Tabletten mit dem Apfelmus gemischt worden sind, innen mit ungefähr 60 ml Wasser ausschwenken und diese Flüssigkeit sofort trinken. Das Ausschwenken noch einmal mit 60 ml Wasser wiederholen, um sicherzustellen, dass die gesamte Dosis eingenommen worden ist. Die Mischung sollte innerhalb einer Stunde nach der Zubereitung verzehrt werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -In einer randomisierten Studie (SPARTAN), an der Patienten mit nmCRPC teilnahmen, trat eine ischämische Herzerkrankung bei 4% der mit ERLEADA behandelten Patienten und bei 3% der Patienten, die ein Placebo erhielten, auf. In einer randomisierten Studie (TITAN) mit Patienten mit mHSPC wurde ischämische Herzerkrankung bei 4% der mit ERLEADA sowie bei 2% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. In den beiden Studien SPARTAN und TITAN starben insgesamt 6 der mit ERLEADA behandelten Patienten (0,5%) und 2 Patienten, die ein Placebo erhielten (0,2%), an einer ischämischen Herzerkrankung.
• +In einer randomisierten Studie (SPARTAN), an welcher Patienten mit nmCRPC teilnahmen, trat eine ischämische Herzerkrankung bei 4% der mit ERLEADA behandelten Patienten und bei 3% der Patienten, die ein Placebo erhielten, auf. In einer randomisierten Studie (TITAN) mit Patienten mit mHSPC wurde ischämische Herzerkrankung bei 4% der mit ERLEADA sowie bei 2% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. In den beiden Studien SPARTAN und TITAN starben insgesamt 6 der mit ERLEADA behandelten Patienten (0,5%) und 2 Patienten, die ein Placebo erhielten (0,2%), an einer ischämischen Herzerkrankung.
• +Hilfsstoffe
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tagesdosis (240 mg), d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +
• -Es wurde gezeigt, dass Apalutamid klinisch ein schwacher Induktor des P-Glykoproteins (P-gp), des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP) und des organischen Anionen-transportierenden Polypeptids 1B1 (OATP1B1) ist. In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie mit einem Cocktail Ansatz führte die Gabe von ERLEADA zusammen mit einzelnen oralen Dosen sensitiver Transportersubstrate zu einer Verringerung des AUC-Werts von Fexofenadin (P-gp-Substrat) um 30% und zu einer Verringerung des AUC-Werts von Rosuvastatin (BCRP/OATP1B1-Substrat) um 41%, hatte aber keine Auswirkungen auf die Cmax.
• +Es wurde gezeigt, dass Apalutamid klinisch ein schwacher Induktor des P-Glykoproteins (P-gp), des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP) und des organischen Anionen-transportierenden Polypeptids 1B1 (OATP1B1) ist. In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie mit einem Cocktail Ansatz führte die Gabe von ERLEADA zusammen mit einzelnen oralen Dosen sensitiver Transporter-Substrate zu einer Verringerung des AUC-Werts von Fexofenadin (P-gp-Substrat) um 30% und zu einer Verringerung des AUC-Werts von Rosuvastatin (BCRP/OATP1B1-Substrat) um 41%, hatte aber keine Auswirkungen auf die Cmax.
• -600 mg Gemfibrozil b.i.d. CT T* T* ↑ Apalutamid 240 mg als Einzeldosis: Cmax ↓ 21%, AUC ↑ 68% Steady-State: Cmax ↑ 32%, AUC ↑ 44% Aktive Einheiten (Summe aus ungebundenem Apalutamid und dem aktiven Metaboliten nach Adjustierung bzgl. der Wirkstärke) im Steady-State Cmax ↑19%, AUC ↑ 23% *Worst-Case-Szenario Es ist keine anfängliche Dosisanpassung erforderlich. Je nach Verträglichkeit kann eine Senkung der ERLEADA-Dosis in Betracht gezogen werden (siehe Dosierung/Anwendung – Abschnitt «Dosisanpassung»).
• +600 mg Gemfibrozil b.i.d. CT T* T* ↑ Apalutamid 240 mg als Einzeldosis: Cmax ↓ 21%, AUC ↑ 68% Steady-State: Cmax ↑ 32%, AUC ↑ 44% Aktive Einheiten (Summe aus ungebundenem Apalutamid und dem aktiven Metaboliten nach Adjustierung bzgl. der Wirkstärke) im Steady-State Cmax ↑19%, AUC ↑ 23% *Worst-Case-Szenario Es ist keine anfängliche Dosisanpassung erforderlich. Je nach Verträglichkeit kann eine Senkung der ERLEADA-Dosis in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» – «Dosisanpassung»).
• -200 mg Itraconazol q.d. CT ↔ Apalutamid 240 mg als Einzeldosis: Cmax ↓ 22%, AUC ↔ Es ist keine anfängliche Dosisanpassung erforderlich. Je nach Verträglichkeit kann eine Senkung der ERLEADA-Dosis in Betracht gezogen werden (siehe Dosierung/Anwendung – Abschnitt «Dosisanpassung»).
• -400 mg Ketoconazol q.d. T* T* ↑ Apalutamid Steady-State: Cmax ↑ 38%, AUC ↑ 51% Aktive Einheiten (Summe aus ungebundenem Apalutamid und dem aktiven Metaboliten nach Adjustierung bzgl. der Wirkstärke) im Steady-State: Cmax ↑ 23%, AUC ↑ 28% *Worst-Case-Szenario Es ist keine anfängliche Dosisanpassung erforderlich. Je nach Verträglichkeit kann eine Senkung der ERLEADA-Dosis in Betracht gezogen werden (siehe Dosierung/Anwendung – Abschnitt «Dosisanpassung»).
• +200 mg Itraconazol q.d. CT ↔ Apalutamid 240 mg als Einzeldosis: Cmax ↓ 22%, AUC ↔ Es ist keine anfängliche Dosisanpassung erforderlich. Je nach Verträglichkeit kann eine Senkung der ERLEADA-Dosis in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» – «Dosisanpassung»).
• +400 mg Ketoconazol q.d. T* T* ↑ Apalutamid Steady-State: Cmax ↑ 38%, AUC ↑ 51% Aktive Einheiten (Summe aus ungebundenem Apalutamid und dem aktiven Metaboliten nach Adjustierung bzgl. der Wirkstärke) im Steady-State: Cmax ↑ 23%, AUC ↑ 28% *Worst-Case-Szenario Es ist keine anfängliche Dosisanpassung erforderlich. Je nach Verträglichkeit kann eine Senkung der ERLEADA-Dosis in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» – «Dosisanpassung»).
• -ERLEADA ist bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden können, kontraindiziert. Aufgrund seines Wirkmechanismus kann ERLEADA bei Anwendung während der Schwangerschaft zu fötalen Schädigungen führen. Es liegen keine Daten zur Anwendung von ERLEADA während einer Schwangerschaft vor. Es wurden keine tierexperimentellen Reproduktions- und Entwicklungsstudien mit ERLEADA durchgeführt.
• +ERLEADA ist bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden können, kontraindiziert. Aufgrund seines Wirkmechanismus kann ERLEADA bei Anwendung während der Schwangerschaft zu fötalen Schädigungen führen. Es liegen keine Daten zur Anwendung von ERLEADA während einer Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Die unerwünschten Wirkungen werden nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1'000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10'000 bis < 1/1'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren klinischer Studiendaten nicht abschätzbar). Innerhalb der einzelnen Häufigkeiten sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigender Häufigkeit aufgeführt.
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb der einzelnen Häufigkeiten sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigender Häufigkeit aufgeführt.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Es ist kein spezifisches Antidot für eine Apalutamid-Überdosierung bekannt. Bei einer Tagesdosis von 480 mg (dem Doppelten der empfohlenen Tagesdosis) wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten festgestellt.
• -Behandlung
• +Bei einer Tagesdosis von 480 mg (dem Doppelten der empfohlenen Tagesdosis) wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten festgestellt. Es ist kein spezifisches Antidot für eine Apalutamid-Überdosierung bekannt.
• -Die vorgängige Behandlung mit GnRH sowie die chirurgische Kastration mussten ≥ 14 Tage vor der Randomisierung begonnen worden sein, die Gesamtdauer musste ≤ 6 Monate betragen. Eine Docetaxel-Behandlung aufgrund des metastasierten Prostatakarzinoms war zulässig, sofern ≤ 6 Zyklen verabreicht wurden. Ca. 11% der Patienten hatten eine vorgängige Docetaxel-Behandlung erhalten.
• +Die vorgängige Behandlung mit GnRH sowie die chirurgische Kastration mussten ≥14 Tage vor der Randomisierung begonnen worden sein, die Gesamtdauer musste ≤6 Monate betragen. Eine Docetaxel-Behandlung aufgrund des metastasierten Prostatakarzinoms war zulässig, sofern ≤6 Zyklen verabreicht wurden. Ca. 11% der Patienten hatten eine vorgängige Docetaxel-Behandlung erhalten.
• -In einer Interimsanalyse wurde ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt von Apalutamid auf das OS mit einer HR von 0,67 (95%-KI: 0,51, 0,89; p = 0,0053) beobachtet. Das mediane OS wurde in beiden Armen nicht erreicht. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 16% der Patienten (83/525) unter Erleada und 22% der Patienten (117/527) unter Placebo verstorben.
• -Es wurde ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt auf das rPFS zugunsten von Apalutamid beobachtet (HR = 0,48; 95%-KI: 0,39, 0,60; p < 0,0001).
• +In einer Interimsanalyse wurde ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt von Apalutamid auf das OS mit einer HR von 0,67 (95%-KI: 0,51-0,89; p = 0,0053) beobachtet. Das mediane OS wurde in beiden Armen nicht erreicht. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 16% der Patienten (83/525) unter Erleada und 22% der Patienten (117/527) unter Placebo verstorben. Es wurde ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt auf das rPFS zugunsten von Apalutamid beobachtet (HR = 0,48; 95%-KI: 0,39-0,60; p < 0,0001).
• -Die Verbesserung in Bezug auf OS und rPFS wurde in den folgenden Patientengruppen beobachtet: hohe/niedrige Metastasen-Last (High-/Low-Volume-Disease), Alter (< 65, ≥ 65 oder ≥ 75 Jahre alt), PSA-Anfangswert über Median (ja/nein) und Anzahl der Knochenläsionen (≤ 10 oder > 10).
• -Die Behandlung mit ERLEADA zögerte den Beginn der zytotoxischen Chemotherapie hinaus (HR = 0,391, 95%-KI = 0,274-0,558).
• -SPARTAN: Nicht-metastasiertes, kastrationsresistentes Prostate Cancer (nmCRPC)
• -In einer multizentrischen, doppelblinden, klinischen Studie (SPARTAN) wurden insgesamt 1207 Studienteilnehmer mit nmCRPC 2:1 randomisiert, um entweder ERLEADA oral in einer Dosierung von 240 mg einmal täglich in Kombination mit einer ADT (medikamentöse oder chirurgische Kastration) oder ein Placebo mit einer ADT zu erhalten. Die in die Studie aufgenommenen Patienten hatten eine Verdopplungszeit des prostataspezifischen Antigens (PSADT) von ≤ 10 Monaten. Alle Studienteilnehmer ohne chirurgische Kastration erhielten während der Studie kontinuierlich eine ADT. Dreiundsiebzig (73%) der Studienteilnehmer erhielten eine Vorbehandlung mit einem Antiandrogen der ersten Generation; 69% der Studienteilnehmer erhielten Bicalutamid und 10% erhielten Flutamid. Systemische Kortikosteroide waren bei der Aufnahme in die Studie nicht zulässig. Die PSA-Ergebnisse waren verblindet und wurden nicht für die Unterbrechung der Behandlung verwendet.
• +Die Verbesserung in Bezug auf OS und rPFS wurde in den folgenden Patientengruppen beobachtet: hohe/niedrige Metastasen-Last (High-/Low-Volume-Disease), Alter (< 65, ≥65 oder ≥75 Jahre alt), PSA-Anfangswert über Median (ja/nein) und Anzahl der Knochenläsionen (≤10 oder > 10). Die Behandlung mit ERLEADA zögerte den Beginn der zytotoxischen Chemotherapie hinaus (HR = 0,391, 95%-KI = 0,274-0,558).
• +SPARTAN: Nicht-metastasiertes, kastrationsresistentes Prostatakarzinom (nmCRPC)
• +In einer multizentrischen, doppelblinden, klinischen Studie (SPARTAN) wurden insgesamt 1207 Studienteilnehmer mit nmCRPC 2:1 randomisiert, um entweder ERLEADA oral in einer Dosierung von 240 mg einmal täglich in Kombination mit einer ADT (medikamentöse oder chirurgische Kastration) oder ein Placebo mit einer ADT zu erhalten. Die in die Studie aufgenommenen Patienten hatten eine Verdopplungszeit des prostataspezifischen Antigens (PSADT) von ≤10 Monaten. Alle Studienteilnehmer ohne chirurgische Kastration erhielten während der Studie kontinuierlich eine ADT. Dreiundsiebzig (73%) der Studienteilnehmer erhielten eine Vorbehandlung mit einem Antiandrogen der ersten Generation; 69% der Studienteilnehmer erhielten Bicalutamid und 10% erhielten Flutamid. Systemische Kortikosteroide waren bei der Aufnahme in die Studie nicht zulässig. Die PSA-Ergebnisse waren verblindet und wurden nicht für die Unterbrechung der Behandlung verwendet.
• -Unter Einbeziehung aller Daten ergaben sich bei den Studienteilnehmern unter Behandlung mit ERLEADA und ADT gegenüber solchen, die nur ADT erhielten, signifikante Verbesserungen hinsichtlich der Endpunkte progressionsfreies Überleben (Progression-free Survival, PFS) (HR = 0,29; 95%-KI: 0,24-0,36; p < 0,0001, Medianwert 41 Monate bei Anwendung von ERLEADA gegenüber 15 Monaten bei Anwendung des Placebos), dem Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) (HR = 0,78; 95%-KI:0,64-0,96; p = 0,0161) und der Zeit bis zur Einleitung der zytotoxischen Chemotherapie (HR = 0,63; 95%-KI: 0,49-0,81; p = 0,0002).
• -Bei der Zwischenanalyse nach einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 20,3 Monaten war das Gesamtüberleben unter ERLEADA länger als bei Anwendung des Placebos mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,700 (95%-KI: 0,472-1,038). Der p-Wert betrug 0,0742 und erreichte damit nicht den vorab festgelegten Wert für statistische Signifikanz. Bei der Abschlussanalyse nach einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 52,0 Monaten zeigten die Ergebnisse, dass die Behandlung mit ERLEADA das Sterberisiko im Vergleich zur Placebogruppe um 22% signifikant verringerte (HR = 0,784; 95%-KI: 0,643-0,956; 2-seitiges p = 0,0161). Das mediane OS betrug im ERLEADA-Arm 73,9 Monate und im Placeboarm 59,9 Monate. Die vorgegebene Alpha-Grenze (p ≤ 0,046) für diese Abschlussanalyse wurde überschritten und statistische Signifikanz wurde erreicht.
• +Unter Einbeziehung aller Daten ergaben sich bei den Studienteilnehmern unter Behandlung mit ERLEADA und ADT gegenüber solchen, die nur ADT erhielten, signifikante Verbesserungen hinsichtlich der Endpunkte progressionsfreies Überleben (Progression-free Survival, PFS) (HR = 0,29; 95%-KI: 0,24-0,36; p < 0,0001, Medianwert 41 Monate bei Anwendung von ERLEADA gegenüber 15 Monaten bei Anwendung des Placebos), dem Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) (HR = 0,78; 95%-KI: 0,64-0,96; p = 0,0161) und der Zeit bis zur Einleitung der zytotoxischen Chemotherapie (HR = 0,63; 95%-KI: 0,49-0,81; p = 0,0002).
• +Bei der Zwischenanalyse nach einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 20,3 Monaten war das Gesamtüberleben unter ERLEADA länger als bei Anwendung des Placebos mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,700 (95%-KI: 0,472-1,038). Der p-Wert betrug 0,0742 und erreichte damit nicht den vorab festgelegten Wert für statistische Signifikanz. Bei der Abschlussanalyse nach einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 52,0 Monaten zeigten die Ergebnisse, dass die Behandlung mit ERLEADA das Sterberisiko im Vergleich zur Placebogruppe um 22% signifikant verringerte (HR = 0,784; 95%-KI: 0,643-0,956; 2-seitiges p = 0,0161). Das mediane OS betrug im ERLEADA-Arm 73,9 Monate und im Placeboarm 59,9 Monate. Die vorgegebene Alpha-Grenze (p ≤0,046) für diese Abschlussanalyse wurde überschritten und statistische Signifikanz wurde erreicht.
• -Von den 803 Patienten, die in der SPARTAN-Studie mit ERLEADA behandelt wurden, waren 77% im Alter von 65 Jahren und darüber und 26% im Alter von 80 Jahren und darüber. Pharmakokinetische Populationsanalysen zeigten keinen klinisch relevanten Unterschied der systemischen Exposition gegenüber Apalutamid und N-desmethyl-Apalutamid zwischen Patienten ≥ 65 Jahre und Patienten < 65 Jahre.
• +Von den 803 Patienten, die in der SPARTAN-Studie mit ERLEADA behandelt wurden, waren 77% im Alter von 65 Jahren und darüber und 26% im Alter von 80 Jahren und darüber. Pharmakokinetische Populationsanalysen zeigten keinen klinisch relevanten Unterschied der systemischen Exposition gegenüber Apalutamid und N-desmethyl-Apalutamid zwischen Patienten ≥65 Jahre und Patienten < 65 Jahre.
• -Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• +Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• -Karzinogenität
• -Es wurden keine Langzeitstudien in Tiermodellen durchgeführt, um das karzinogene Potential von Apalutamid zu untersuchen.
• -Reproduktionstoxizität (Fertilität)
• +Kanzerogenität
• +Apalutamid war in einer 6-monatigen Studie an der männlichen transgenen (Tg.rasH2) Maus nicht kanzerogen, was für Apalutamid bzw. N-Desmethylapalutamid dem 1,2- bzw. 0,5-Fachen der klinischen Exposition (AUC) bei der empfohlenen klinischen Dosierung von 240 mg/Tag entspricht. Resultate einer 24-monatigen Kanzerogenitätsstudie an der männlichen Ratte liegen noch nicht vor.
• +Reproduktionstoxizität
• -In Studien zur Toxikologie mit Mehrfachgabe bei männlichen Ratten (bis zu 26 Wochen) und Hunden (bis zu 39 Wochen) wurden bei ≥ 25 mg/kg/Tag bei Ratten (entspricht dem 1,4-Fachen der Exposition beim Menschen ausgehend vom AUC-Wert) und bei ≥ 2,5 mg/kg/Tag bei Hunden (entspricht dem 0,9-Fachen der Exposition beim Menschen ausgehend vom AUC-Wert) Atrophie, Aspermie/Hypospermie, Degeneration und/oder Hyperplasie oder Hypertrophie im Reproduktionssystem festgestellt. Es wurden Geschlechtsunterschiede bei den Milchdrüsen von Ratten beobachtet (tubuloalveoläre Morphologie bei den Männchen und Hypertrophie mit Dilatation und Galactocele bei den Weibchen).
• -In einer Fertilitätsstudie bei männlichen Ratten wurden nach 4-wöchiger Dosierung mit ≥ 25 mg/kg/Tag (entspricht ungefähr der Exposition beim Menschen ausgehend vom AUC-Wert) eine Verringerung der Spermienkonzentration und -motilität sowie der Paarungs- und Fertilitätsraten (bei Paarung mit unbehandelten weiblichen Tieren) zusammen mit einem reduzierten Gewicht der sekundären Geschlechtsdrüsen und der Nebenhoden festgestellt. Die Veränderungen an den reproduktiven Organen beider Spezies waren mit der pharmakologischen Wirkung von ERLEADA konsistent. Die Auswirkungen auf männliche Ratten waren 8 Wochen nach der letzten Gabe von Apalutamid reversibel.
• -Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)
• +In Studien zur Toxikologie mit Mehrfachgabe bei männlichen Ratten (bis zu 26 Wochen) und Hunden (bis zu 39 Wochen) wurden bei ≥25 mg/kg/Tag bei Ratten (entspricht dem 1,4-Fachen der Exposition beim Menschen ausgehend vom AUC-Wert) und bei ≥2,5 mg/kg/Tag bei Hunden (entspricht dem 0,9-Fachen der Exposition beim Menschen ausgehend vom AUC-Wert) Atrophie, Aspermie/Hypospermie, Degeneration und/oder Hyperplasie oder Hypertrophie im Reproduktionssystem festgestellt. Es wurden Geschlechtsunterschiede bei den Milchdrüsen von Ratten beobachtet (tubuloalveoläre Morphologie bei den Männchen und Hypertrophie mit Dilatation und Galactocele bei den Weibchen).
• +In einer Fertilitätsstudie bei männlichen Ratten wurden nach 4-wöchiger Dosierung mit ≥25 mg/kg/Tag (entspricht ungefähr der Exposition beim Menschen ausgehend vom AUC-Wert) eine Verringerung der Spermienkonzentration und -motilität sowie der Paarungs- und Fertilitätsraten (bei Paarung mit unbehandelten weiblichen Tieren) zusammen mit einem reduzierten Gewicht der sekundären Geschlechtsdrüsen und der Nebenhoden festgestellt. Die Veränderungen an den reproduktiven Organen beider Spezies waren mit der pharmakologischen Wirkung von ERLEADA konsistent. Die Auswirkungen auf männliche Ratten waren 8 Wochen nach der letzten Gabe von Apalutamid reversibel.
• +In einer Studie zur Entwicklungstoxizität an Ratten wurde bei Dosen von 50 und 100 mg/kg/Tag ein früher Embryonalverlust beobachtet. Darüber hinaus wurde bei Dosen von ≥25 mg/kg/Tag (dem 2,3-Fachen der Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC) eine Störung der normalen embryofetalen Entwicklung festgestellt. Sie zeigte sich in einer Verkürzung des mittleren anogenitalen Abstands, einer fehlgebildeten (abgerundeten) Hypophyse und einigen Veränderungen am Skelett.
• +Weitere Daten
• -Januar 2021
• +September 2021.