• -Libtayo in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie ist indiziert als Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit NSCLC mit einer Plattenepithel-Histologie, unabhängig von der mit PD-L1-Expression, sowie für Patienten mit NSCLC mit einer Nicht-Plattenepithel-Histologie mit PD-L1-Expression in mindestens 1 % der Tumorzellen, ohne genomische EGFR-, ALK- oder ROS1-Aberrationen, die:
• +Libtayo in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie ist indiziert als Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit NSCLC mit einer Plattenepithel-Histologie, unabhängig von der PD-L1-Expression, sowie für Patienten mit NSCLC mit einer Nicht-Plattenepithel-Histologie mit PD-L1-Expression in mindestens 1 % der Tumorzellen, ohne genomische EGFR-, ALK- oder ROS1-Aberrationen, die:
• +Basalzellkarzinom
• +Libtayo ist indiziert als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Basalzellkarzinom (locally advanced basal cell carcinoma, laBCC, oder metastatic basal cell carcinoma, mBCC), bei denen unter einem Hedgehog-Signalweg-Inhibitor (hedgehog pathway inhibitor, HHI) eine Krankheitsprogression aufgetreten ist oder die eine Unverträglichkeit gegen HHI haben.
• +
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der in «Zusammensetzung» aufgeführten Hilfsstoffe.
• +Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der unter «Zusammensetzung» aufgeführten Hilfsstoffe.
• +Abgesehen von physiologischen Dosen systemischer Kortikosteroide (≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) sollte die Anwendung von systemischen Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva vor Beginn der Therapie mit Cemiplimab vermieden werden, da diese die pharmakodynamische Aktivität und die Wirksamkeit von Cemiplimab beeinträchtigen können, Nach Einleitung der Therapie mit Cemiplimab können systemische Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva jedoch zur Behandlung immunvermittelter unerwünschten Wirkungen angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +
• -Eine immunvermittelte Hepatitis trat bei 2 (0,6 %) von 312 Patienten auf, die Cemiplimab in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten, darunter 2 (0,6 %) Patienten mit einer immunvermittelten Hepatitisc vom Grad ≥3***. Es wurden keine Fälle von immunvermittelter Hepatitisc vom Grad 5 beobachtet.
• +Eine immunvermittelte Hepatitis trat bei 2 (0,6 %) von 312 Patienten auf, die Cemiplimab in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten, darunter 2 (0,6 %) Patienten mit einer immunvermittelten Hepatitisc vom Grad ≥3. Es wurden keine Fälle von immunvermittelter Hepatitisc vom Grad 5 beobachtet.
• -Bei 6 (0,5 %) von 1' 281 Patienten, die Cemiplimab in Monotherapie erhielten, kam es zu einer Nebenniereninsuffizienz, einschliesslich einer Nebenniereninsuffizienz vom Grad 3 bei 4 (0,2 %) Patienten. Einer (< 0,1%) von 1'281 Patienten brach die Therapie mit Cemiplimab aufgrund von Nebenniereninsuffizienz ab. Bei den 6 Patienten mit Nebenniereninsuffizienz betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 7,5 Monate (Spanne: 4,2 Monate bis 18,3 Monate) und die mediane Dauer betrug 2,9 Monate (Spanne: 22 Tage bis 6,1 Monate). 5 der 6 Patienten (83,3 %) erhielten systemisch verabreichte Kortikosteroide. Die Nebenniereninsuffizienz war bei einem (16,7 %) der 6 Patienten zum Zeitpunkt der Datenerhebung abgeklungen. Es wurden keine Fälle der immunvermittelten Nebenniereninsuffizienz vom Grad 5 beobachtet.
• +Bei 6 (0,5 %) von 1' 281 Patienten, die Cemiplimab in Monotherapie erhielten, kam es zu einer Nebenniereninsuffizienz, einschliesslich einer Nebenniereninsuffizienz vom Grad 3 bei 6 (0,5 %) Patienten. Einer (< 0,1%) von 1'281 Patienten brach die Therapie mit Cemiplimab aufgrund von Nebenniereninsuffizienz ab. Bei den 6 Patienten mit Nebenniereninsuffizienz betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 7,5 Monate (Spanne: 4,2 Monate bis 18,3 Monate) und die mediane Dauer betrug 2,9 Monate (Spanne: 22 Tage bis 6,1 Monate). 5 der 6 Patienten (83,3 %) erhielten systemisch verabreichte Kortikosteroide. Die Nebenniereninsuffizienz war bei einem (16,7 %) der 6 Patienten zum Zeitpunkt der Datenerhebung abgeklungen. Es wurden keine Fälle der immunvermittelten Nebenniereninsuffizienz vom Grad 5 beobachtet.
• -Eine immunvermittelte Nephritis trat bei 2 (0,6 %) von 312 Patienten auf, die Cemiplimab in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten, wobei bei keinem Patienten eine immunvermittelte Nephritisi vom Grad ≥3*** auftrat.
• +Eine immunvermittelte Nephritis trat bei 2 (0,6 %) von 312 Patienten auf, die Cemiplimab in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten, wobei bei keinem Patienten eine immunvermittelte Nephritisi vom Grad ≥3 auftrat.
• -Infusionsbedingte Reaktionen traten bei 94 (7,3 %) von 1'281 der mit Cemiplimab in Monotherapie behandelten Patienten auf, einschliesslich einer infusionsbedingten Reaktion vom Grad 3 oder 4 bei 2 (0,2 %) Patienten. Infusionsbedingte Reaktionen führten bei 1 Patient (0,1 %) zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Häufige Symptome einer infusionsbedingten Reaktion umfassten Fieber, Übelkeit und Hautausschlag. Bei allen Patienten klang die infusionsbedingte Reaktion wieder ab. Es wurden keine Fälle infusionsbedingter Reaktionen vom Grad 5 beobachtet.
• +Infusionsbedingte Reaktionen traten bei 94 (7,3 %) von 1'281 der mit Cemiplimab in Monotherapie behandelten Patienten auf, einschliesslich einer infusionsbedingten Reaktion vom Grad 3 oder 4 bei 2 (0,2 %) Patienten. Infusionsbedingte Reaktionen führten bei 1 Patient (0,1 %) zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Häufige Symptome einer infusionsbedingten Reaktion umfassen Fieber, Übelkeit und Hautausschlag. Bei allen Patienten klang die infusionsbedingte Reaktion wieder ab. Es wurden keine Fälle infusionsbedingter Reaktionen vom Grad 5 beobachtet.
• -In beiden Studien erhielten die Patienten so lange Cemiplimab (als intravenöse Infusion über 30 Minuten), bis eine erkennbare Krankheitsprogression oder eine inakzeptable Toxizität eintrat oder das planmässige Behandlungsende erreicht war (3 mg/kg alle 2 Wochen über 48 Wochen in R2810-ONC-1423 bzw. über 96 Wochen in Gruppe 1 und 2 von R2810-ONC-1540 oder 350 mg alle 3 Wochen über 54 Wochen in Gruppe 3 oder 108 Wochen in Gruppe 6 von R2810-ONC-1540). Nach Ermessen des Prüfarztes konnten die Patienten die Therapie auch über eine Progression hinaus fortführen. Zeigten Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung ein ausreichendes Ansprechen auf die Behandlung, konnte eine kurative Operation erwogen werden. Die Beurteilung des Tumoransprechens erfolgte alle 8 oder 9 Wochen. Der primäre Endpunkt war die bestätigte objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR), definiert als komplettes Ansprechen (CR) und partielles Ansprechen (PR), beurteilt durch unabhängige zentrale Gutachter (independent clinical review, ICR). Bei Patienten mit metastasiertem cSCC ohne äusserlich sichtbare Zielläsionen wurde die ORR anhand der Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST 1.1) bestimmt. Bei Patienten mit äusserlich sichtbaren Zielläsionen (lokal fortgeschrittenes cSCC und metastasiertes cSCC) wurde die ORR anhand eines kombinierten Endpunkts bestimmt, der sich aus der Beurteilung des unabhängigen Gutachterausschusses ICR, radiologischen Daten (RECIST 1.1) und digitaler Bildgebung (WHO-Kriterien) zusammensetzte. Sekundäre Endpunkte waren die Ansprechdauer (duration of response, DOR) laut ICR und laut Einschätzung des Prüfarztes, die ORR laut Einschätzung des Prüfarztes, das progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS) laut ICR und Prüfarzt, das Gesamtüberleben (overall survival, OS) und die Rate vollständigen Ansprechens (complete response rate, CRR) laut ICR. Die primäre Wirksamkeitsanalyse für jede Gruppe wurde durchgeführt, wenn alle Patienten die Möglichkeit einer mindestens sechsmonatigen Nachbeobachtung hatten.
• +In beiden Studien erhielten die Patienten so lange Cemiplimab (als intravenöse Infusion über 30 Minuten), bis eine erkennbare Krankheitsprogression oder eine inakzeptable Toxizität eintrat oder das planmässige Behandlungsende erreicht war (3 mg/kg alle 2 Wochen über 48 Wochen in R2810-ONC-1423 bzw. über 96 Wochen in Gruppe 1 und 2 von R2810-ONC-1540 oder 350 mg alle 3 Wochen über 54 Wochen in Gruppe 3 oder 108 Wochen in Gruppe 6 von R2810-ONC-1540). Nach Ermessen des Prüfarztes konnten die Patienten die Therapie auch über eine Progression hinaus fortführen. Zeigten Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung ein ausreichendes Ansprechen auf die Behandlung, konnte eine kurative Operation erwogen werden. Die Beurteilung des Tumoransprechens erfolgte alle 8 oder 9 Wochen. Der primäre Endpunkt war die bestätigte objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR), definiert als komplettes Ansprechen (CR) und partielles Ansprechen (PR), beurteilt durch unabhängige zentrale Gutachter (Independent Central Review, ICR). Bei Patienten mit metastasiertem cSCC ohne äusserlich sichtbare Zielläsionen wurde die ORR anhand der Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST 1.1) bestimmt. Bei Patienten mit äusserlich sichtbaren Zielläsionen (lokal fortgeschrittenes cSCC und metastasiertes cSCC) wurde die ORR anhand eines kombinierten Endpunkts bestimmt, der sich aus der Beurteilung des unabhängigen Gutachterausschusses ICR, radiologischen Daten (RECIST 1.1) und digitaler Bildgebung (WHO-Kriterien) zusammensetzte. Sekundäre Endpunkte waren die Ansprechdauer (duration of response, DOR) laut ICR und laut Einschätzung des Prüfarztes, die ORR laut Einschätzung des Prüfarztes, das progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS) laut ICR und Prüfarzt, das Gesamtüberleben (overall survival, OS) und die Rate vollständigen Ansprechens (complete response rate, CRR) laut ICR. Die primäre Wirksamkeitsanalyse für jede Gruppe wurde durchgeführt, wenn alle Patienten die Möglichkeit einer mindestens sechsmonatigen Nachbeobachtung hatten.
• -KI: Konfidenzintervall; ICR: unabhängige zentrale Gutachter (independent clinical review); NR: nicht erreicht; NE: nicht auswertbar;
• +KI: Konfidenzintervall; ICR: unabhängige zentrale Gutachter (Independent Central Review); NR: nicht erreicht; NE: nicht auswertbar;
• -Die Behandlung mit Cemiplimab wurde bis zu einer nach RECIST 1.1 definierten progressiven Erkrankung, inakzeptabler Toxizität oder bis zu 108 Wochen fortgesetzt. Patienten, bei denen unter der Therapie mit Cemiplimab eine vom IRC gemäss RECIST 1.1 definierte progrediente Erkrankung auftrat, konnten die Behandlung mit Cemiplimab fortsetzen und zusätzlich 4 Zyklen einer histologiespezifischen Chemotherapie erhalten, bis eine weitere Progression beobachtet wurde. Bei Progress unter Chemotherapie war Cross-over zu Cemiplimab bis max. 108 Wochen erlaubt. Von den 203 Patienten, die für eine Chemotherapie randomisiert wurden und bei denen eine nach RECIST 1.1 definierte Krankheitsprogression vorlag, wechselten 150 (73,9 %) Patienten zur Behandlung mit Cemiplimab über. Die Beurteilung des Tumorstatus wurde alle 9 Wochen durchgeführt. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS), bewertet durch das verblindete IRC unter Verwendung von RECIST 1.1.
• +Die Behandlung mit Cemiplimab wurde bis zu einer nach RECIST 1.1 definierten progressiven Erkrankung, inakzeptabler Toxizität oder bis zu 108 Wochen fortgesetzt. Patienten, bei denen unter der Therapie mit Cemiplimab eine durch unabhängige zentrale Gutachter (ICR, Independent Central Review) gemäss RECIST 1.1 definierte progrediente Erkrankung auftrat, konnten die Behandlung mit Cemiplimab fortsetzen und zusätzlich 4 Zyklen einer histologiespezifischen Chemotherapie erhalten, bis eine weitere Progression beobachtet wurde. Bei Progress unter Chemotherapie war Cross-over zu Cemiplimab bis max. 108 Wochen erlaubt. Von den 203 Patienten, die für eine Chemotherapie randomisiert wurden und bei denen eine nach RECIST 1.1 definierte Krankheitsprogression vorlag, wechselten 150 (73,9 %) Patienten zur Behandlung mit Cemiplimab über. Die Beurteilung des Tumorstatus wurde alle 9 Wochen durchgeführt. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS), bewertet durch das verblindete ICR unter Verwendung von RECIST 1.1.
• +Basalzellkarzinom
• +Die Wirksamkeit und Anwendungssicherheit von Cemiplimab bei Patienten mit fortgeschrittenem Basalzellkarzinom (BCC) [lokal fortgeschritten und inoperabel (laBCC) oder metastasiert (Nodal- oder Fernmetastasen) (mBCC)], bei denen unter Therapie mit einem Hedgehog-Signalweg-Inhibitor (HHI) eine Krankheitsprogression aufgetreten war, die eine frühere HHI-Therapie nicht vertragen hatten oder deren Erkrankung nach 9 Monaten Therapie mit HHI (ohne Behandlungspausen) nicht besser als stabil war (SD), wurden in Studie 1620 untersucht, wobei es sich um eine offene, multizentrische, nicht randomisierte Studie handelte.
• +Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die innerhalb der vergangenen 5 Jahre mittels einer systemischen Immunsuppressiva-Therapie behandelt weden musste, mit solider Organtransplantation in der Vorgeschichte, mit vorangegangener Behandlung mit Anti-PD-1/-PD-L1 oder einem anderen Immun-Checkpoint-Inhibitor, mit einer HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion oder mit einem ECOG-Performance-Status (PS) ≥2.
• +Die Patienten erhielten Cemiplimab 350 mg intravenös (IV) alle 3 Wochen über 5 Zyklen zu je 9 Wochen, gefolgt von 4 Zyklen zu je 12 Wochen bis zu einer Therapiedauer von 93 Wochen. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression, einer inakzeptablen Toxizität oder dem planmässigen Behandlungsende fortgesetzt. Die Beurteilung des Tumoransprechens erfolgte in den Zyklen 1 bis 5 alle 9 Wochen und in den Zyklen 6 bis 9 alle 12 Wochen.
• +Das wichtigste Wirksamkeitskriterium war die objektive Ansprechrate (ORR), beurteilt durch unabhängige zentrale Gutachter (ICR, Independent Central Review). Die sekundären Wirksamkeitskriterien umfassten die Ansprechdauer (DOR) laut ICR, die Zeit bis zum Ansprechen des Tumors (TTR), das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS). Bei Patienten mit mBCC ohne äusserlich sichtbare Zielläsionen wurde die ORR anhand der Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren (RECIST 1.1) bestimmt. Bei Patienten mit äusserlich sichtbaren Zielläsionen (laBCC und mBCC) wurde die ORR anhand eines kombinierten Endpunkts bestimmt, der sich aus den ICR-Beurteilungen der radiologischen Daten (RECIST 1.1) und digitaler medizinischer Fotografie (WHO-Kriterien) zusammensetzte.
• +Insgesamt wurden 138 Patienten mit fortgeschrittenem BCC in die Wirksamkeitsanalyse der Studie 1620 aufgenommen. Davon hatten 39 % (54 Patienten) ein mBCC und 61 % (84 Patienten) ein laBCC.
• +In der laBCC-Gruppe lag das mediane Alter bei 70,0 Jahren (Spanne: 42 bis 89 Jahre): 31 (37 %) Patienten waren jünger als 65 Jahre und 53 (63 %) waren mindestens 65 Jahre alt. Insgesamt 56 (67 %) Patienten waren männlich und 57 (68 %) waren kaukasischer Abstammung; der ECOG-Performance-Status betrug 0 (61 %) und 1 (39 %); dreiundachtzig Prozent (83 %) der Patienten hatten zuvor mindestens einen krebsbedingten operativen Eingriff und 35 % der Patienten hatten zuvor mehr als 3 krebsbedingte operative Eingriffe (Median: 3,0 Eingriffe, Spanne: 1 bis 43); 50 % der Patienten hatten zuvor mindestens eine Strahlentherapie (Radiotherapie, RT) gegen Krebs erhalten (Median: 1,0 RT, Spanne: 1 bis 6).
• +In der mBCC-Gruppe lag das mediane Alter bei 63,5 Jahren (Spanne: 38 bis 90 Jahre): 27 (50 %) Patienten waren jünger als 65 Jahre und 27 (50 %) waren mindestens 65 Jahre alt. Insgesamt 38 (70 %) Patienten waren männlich und 47 (87 %) waren kaukasischer Abstammung; der ECOG-Performance-Status betrug 0 (67 %) und 1 (33 %); 85 % der Patienten hatten zuvor mindestens einen krebsbedingten operativen Eingriff und 28 % der Patienten hatten zuvor mehr als 3 krebsbedingte operative Eingriffe (Median: 2,0 Eingriffe, Spanne: 1 bis 8); 59 % der Patienten hatten zuvor mindestens eine Strahlentherapie (Radiotherapie, RT) gegen Krebs erhalten (Median: 1,0 RT, Spanne: 1 bis 4).
• +Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie 1620 an Patienten mit fortgeschrittenem Basalzellkarzinom (BCC) sind in Tabelle 7 dargestellt.
• +Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnise der Studie 1620 an Patienten mit Basalzellkarzinom (BCC)
• +Wirksamkeitsendpunkte laBCC Cemiplimab 350 mg alle 3 Wochen mBCC Cemiplimab 350 mg alle 3 Wochen BCC im fortgeschrittenen Stadium
• +N = 84 N = 54 N = 138
• +ICR ICR ICR
• +Bestes Gesamtansprechen (BOR)a
• +Objektive Ansprechrate (ORR: CR + PR) (95-%-KI) 27 (32,1 %) (22,4; 43,2) 13 (24,1 %) (13,5; 37,6) 40 (29,0 %) (21,6; 37,3)
• +Komplettes Ansprechen (CR)b (95-%-KI) 6 (7,1 %) (2,7; 14,9) 1 (1,9 %) (0,0; 9,9) 7 (5,1 %) (2,1; 10,2)
• +Partielles Ansprechen (PR) 21 (25,0 %) 12 (22,2 %) 33 (23,9 %)
• +Stabile Erkrankung (SD) 40 (47,6 %) 16 (29,6 %) 56 (40,6 %)
• +Fortschreitende Erkrankung (PD) 9 (10,7 %) 16 (29,6 %) 25 (18,1 %)
• +Ansprechdauer (DOR)
• +Medianc (Monate) (95-%-KI) NR (15,5; NE) 16,7 (9,8; NE) NR (15,5; NE)
• +Spanne (beobachtet) (Monate) 2,1–36,8+ 4,8–25,8+ 2,1–36,8+
• +Patienten mit DOR ≥6 Monate, % c (95-%-KI) 88,5 % (68,4; 96,1) 100,0 % (NE; NE) 92,2 % (77,8; 97,4)
• +Patienten mit DOR ≥12 Monate, % (95-%-KI)c 83,8 % (62,2; 93,6) 53,5 % (21,2; 77,7) 73,5 % (54,9; 85,3)
• +Zeit bis zum Ansprechen (TTR)
• +Median (Monate) (Spanne) 4,3 (2,1–21,4) 4,0 (2,0–10,5) 4,2 (2,0–21,4)
• +Progressionsfreies Überleben (PFS)c
• +6 Monate (95-%-KI) 76,3 % (65,1; 84,4) 59,1 % (43,9; 71,4) 69,6 % (60,7; 76,9)
• +Gesamtüberleben (OS)c, d
• +12 Monate (95-%-KI) 92,2 % (83,4; 96,4) 84,4 % (71,3; 91,9) 89,1 % (82,3; 93,4)
• +Mediane Dauer der Nachbeobachtung (Monate) (Spanne) 15,9 (0,5–39,7) 8,4 (1,5–36,2) 12,3 (0,5–39,7)
• +
• +ICR: unabhängige zentrale Gutachter (Independent Central Review); KI: Konfidenzintervall; NR: nicht erreicht; NE: nicht auswertbar; +: kennzeichnet ein Ereignis, das bei der letzten Prüfung weiterhin anhielt
• +a. Die nicht auswertbaren Patienten und die Non-CR-/Non-PD-Patienten sind nicht in den Ergebnissen der BOR vertreten.
• +b. In der Studie 1620 musste das komplette Ansprechen bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem BCC durch eine Biopsie bestätigt werden.
• +c. Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen.
• +d. Das OS erfordert keine zentrale Überprüfung.
• +Bei den 138 Patienten mit fortgeschrittenem BCC, die an der Wirksamkeitsanalyse teilnahmen, betrug die objektive Ansprechrate (ORR) nach ICR (95-%-KI) bei 58 der 138 Patienten unter 65 Jahren 29,3 % (18,1; 42,7), bei 37 der 138 Patienten von 65 bis unter 75 Jahren 27,0 % (13,8; 44,1) und bei 43 der 138 Patienten ab 75 Jahren 30,2 % (17,2; 46,1).