• -Libtayo ist indiziert als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem kutanem Plattenepithelkarzinom oder lokal fortgeschrittenem kutanem Plattenepithelkarzinom, die für eine kurative Operation oder kurative Strahlentherapie nicht in Betracht kommen.
• +Kutanes Plattenepithelkarzinom
• +Libtayo ist indiziert als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kutanem Plattenepithelkarzinom oder lokal fortgeschrittenem kutanem Plattenepithelkarzinom, die für eine kurative Operation oder kurative Strahlentherapie nicht in Betracht kommen.
• +Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom
• +Libtayo ist indiziert als Monotherapie für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) mit PD-L1-Expression in ≥50 % der Tumorzellen, ohne EGFR-, ALK- oder ROS1-Aberrationen, die:
• +·an lokal fortgeschrittenem NSCLC leiden und nicht für eine chirurgische Resektion oder definitive Radiochemotherapie qualifiziert sind, oder
• +·ein metastasiertes NSCLC aufweisen.
• +Patienten mit einer Anamnese von weniger als hundert Zigaretten im Leben waren von der pivotalen Studie ausgeschlossen.
• +Patientenauswahl bei NSCLC
• +Wählen Sie Patienten für die Behandlung mit Cemiplimab anhand der PD-L1-Expression aus, die durch einen validierten Test bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC bestätigt wurde (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• +Thyreoiditis Grad 3 oder 4 Cemiplimab unterbrechen Symptomatische Behandlung einleiten
• +Wiederaufnahme von Cemiplimab, wenn die Thyreoiditis auf Grad 0 bis1 abklingt oder ansonsten klinisch stabil ist
• +
• -Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wird bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung von Cemiplimab empfohlen. Cemiplimab wurde nicht bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung untersucht (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wird bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung von Cemiplimab empfohlen. Cemiplimab wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung untersucht (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Libtayo wird als 30-minütige intravenöse Infusion über einen intravenösen Zugang mit einem sterilen, pyrogenfreien In-line- oder Add-on-Filter (0,2 µm bis 5 µm Porengrösse) verabreicht werden.
• +Cemiplimab wird als 30-minütige intravenöse Infusion über einen intravenösen Zugang mit einem sterilen, pyrogenfreien In-line- oder Add-on-Filter (0,2 µm bis 5 µm Porengrösse) verabreicht.
• +Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen
• -Schilddrüsenerkrankungen (Hypothyreose/Hyperthyreose)
• -Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurden Schilddrüsenerkrankungen beobachtet. Schilddrüsenerkrankungen können zu jedem Zeitpunkt der Behandlung auftreten. Die Patienten sind zu Behandlungsbeginn und in regelmässigen Abständen wie klinisch indiziert während der Behandlung auf Veränderungen der Schilddrüsenfunktion zu überwachen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit Hypothyreose sind mit einer Hormonersatztherapie gemäss medizinischer Standardpraxis zu behandeln. Patienten mit Hyperthyreose sind gemäss medizinischer Standardpraxis zu behandeln (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Schilddrüsenerkrankungen (Hypothyreose/Hyperthyreose/Thyreoiditis)
• +Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurden Schilddrüsenerkrankungen beobachtet. Eine Thyreoiditis kann mit oder ohne Veränderung der Schilddrüsenfunktionstests auftreten. Eine Hypothyreose kann auf eine Hyperthyreose folgen. Schilddrüsenerkrankungen können zu jedem Zeitpunkt der Behandlung auftreten. Die Patienten sind zu Behandlungsbeginn und in regelmässigen Abständen wie klinisch indiziert während der Behandlung auf Veränderungen der Schilddrüsenfunktion zu überwachen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit Hypothyreose sind mit einer Hormonersatztherapie gemäss medizinischer Standardpraxis zu behandeln. Patienten mit Hyperthyreose sind gemäss medizinischer Standardpraxis zu behandeln (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurden Fälle von Nebenniereninsuffizienz beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sind während und nach der Behandlung auf Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz zu überwachen und gegebenenfalls durch Anpassung der Therapie, Gabe von Kortikosteroiden und Hormonersatztherapie gemäss klinischer Indikation zu behandeln.
• -(siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurden Fälle von Nebenniereninsuffizienz beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sind während und nach der Behandlung auf Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz zu überwachen und gegebenenfalls durch Anpassung der Therapie, Gabe von Kortikosteroiden und Hormonersatztherapie gemäss klinischer Indikation zu behandeln (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Anwendungssicherheit von Cemiplimab wurde in nicht-vergleichenden klinischen Studien bei 591 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Malignomen untersucht, einschliesslich 219 Patienten mit fortgeschrittenem kutanem Plattenepithelkarzinom, die mit Cemiplimab behandelt wurden. 131 der Patienten hatten ein metastasiertes kutanes Plattenepithelkarzinom (nodale oder Fernmetastasen) (metastasiertes cSCC), 88 Patienten hatten ein lokal fortgeschrittenes kutanes Plattenepithelkarzinom (lokal fortgeschrittenes cSCC) und 372 Patienten hatten andere fortgeschrittene solide Malignome.
• -Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen, einschliesslich Grad 5 (0,7 %), Grad 4 (1,2 %) und Grad 3 (6,1 %), traten bei 20,1 % der mit Cemiplimab in klinischen Studien behandelten Patienten auf. Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen führten bei 4,4 % der Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Die häufigsten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen waren: Hypothyreose (7,1 %), Pneumonitis (3,7 %), unerwünschte Wirkungen der Haut (2,0 %), Hyperthyreose (1,9 %) und Hepatitis (1,9 %) (siehe Abschnitte «Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen» weiter unten sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Empfehlungen zur Anpassung der Behandlung»). Bei 8,6 % der Patienten traten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auf, die bei 5,8 % der Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab führten.
• +Die Anwendungssicherheit von Cemiplimab wurde in vier nicht-vergleichenden klinischen Studien bei 816 Patienten untersucht, die eine Cemiplimab-Monotherapie erhielten. Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Cemiplimab betrug 30,8 Wochen (Bereich: 2 Tage bis 144 Wochen).
• +Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen, einschliesslich Grad 5 (0,4%), Grad 4 (0,7%) Grad 3 (5,4%) und Grad 2 (11,8%), traten bei 22,1% der mit Cemiplimab in klinischen Studien behandelten Patienten auf. Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen führten bei 4,0% der Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Die häufigsten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen waren Hypothyreose (7,5%), Hyperthyreose (3,3%), Pneumonitis (3,2%), Hepatitis (2,0%), Colitis (2,2%) und immunbedingte unerwünschte Wirkungen der Haut (1,6%) (siehe Abschnitte «Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen» weiter unten sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Empfehlungen zur Anpassung der Behandlung»). Bei 30,1% der Patienten traten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auf, die bei 5,1% der Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab führten.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die jeweiligen unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere aufgeführt.
• +Unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien mit Cemiplimab als Monotherapie (N=816) beobachtet oder aus der Anwendung von Cemiplimab nach der Markteinführung berichtet wurden, sind im Folgenden aufgeführt.
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwegea (10,8%)
• +Häufig: Harnwegsinfektion
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Sehr häufig: Anämie (13,0 %)
• -Häufig: infusionsbedingte Reaktionen.
• -Gelegentlich: Sjögren-Syndrom, autoimmun-thrombozytopenische Purpura, Vaskulitis.
• -Nicht bekannt: Abstossung eines soliden Organtransplantats.
• +Häufig: infusionsbedingte Reaktionen
• +Gelegentlich: Sjögren-Syndrom, autoimmun-thrombozytopenische Purpura
• +Nicht bekannt: Abstossung eines soliden Organtransplantats
• -Häufig: Hypothyreose, Hyperthyreose.
• -Gelegentlich: Diabetes mellitus Typ 1b, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis, Thyroiditis.
• +Häufig: Hypothyreoseb, Hyperthyreose
• +Gelegentlich: schilddrüsenstimulierendes Hormon im Blut erhöht, Thyreoiditisc, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis, Diabetes mellitus Typ 1d, schilddrüsenstimulierendes Hormon im Blut erniedrigt
• -Gelegentlich: Paraneoplastische Enzephalomyelitis, chronisch-entzündliche demyelinisierende Polyradikuloneuropathie, Enzephalitis, Meningitisc, Guillain-Barré-Syndrom, Entzündung des Zentralnervensystems, periphere Neuropathied, Myasthenia gravis.
• +Häufig: Kopfschmerzen, periphere Neuropathiee
• +Gelegentlich: Meningitisf, Enzephalitis, Myasthenia gravis, Paraneoplastische Enzephalomyelitis, chronisch-entzündliche demyelinisierende Polyradikuloneuropathie
• -Gelegentlich: Keratitis.
• +Gelegentlich: Keratitis
• -Gelegentlich: Myokarditis e, Perikarditis.
• +Gelegentlich: Myokarditisg, Perikarditish
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig: Bluthochdrucki
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Sehr häufig: verminderter Appetit (12,5%)
• -Häufig: Pneumonitis, Dyspnoe f.
• +Sehr häufig: Hustenj (12,5%)
• +Häufig: Dyspnoek, Pneumonitisl
• -Sehr häufig: Diarrhög (13,2 %).
• -Häufig: Stomatitis.
• +Sehr häufig: Diarrhö (16,7%), Übelkeit (12,3 %), Verstopfung (10,8%)
• +Häufig: abdominale Schmerzenm, Erbrechen, Kolitisn, Stomatitis
• -Häufig: Hepatitish, Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht.
• +Häufig: Aspartat-Aminotransferase erhöht, Alanin-Aminotransferase erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Hepatitiso
• +Gelegentlich: Transaminasen erhöht, Blutbilirubin erhöht
• -Sehr häufig: Ausschlagi (23,3 %), Pruritusj (12,3 %).
• +Sehr häufig: Ausschlagp (22,7%), Pruritusq (13,1%).
• -Häufig: Arthralgie, muskuloskelettale Schmerzenk, Arthritisl.
• -Gelegentlich: Muskelschwäche, Polymyalgia rheumatica.
• -Selten: Myositisf.
• +Sehr häufig: muskuloskelettale Schmerzenr (29,8%)
• +Häufig: Arthritiss
• +Gelegentlich: Muskelschwäche, Myositis, Polymyalgia rheumatica
• -Häufig: Kreatinin im Blut erhöht.
• -Gelegentlich: Nephritis.
• +Häufig: Kreatinin im Blut erhöht, Nephritist
• -Sehr häufig: Fatiguem (21,5 %).
• -a Postmarketing-Ereignisse
• -b Diabetes mellitus Typ 1: übergeordneter Begriff; beinhaltet Diabetes mellitus, diabetische Ketoazidose und Diabetes mellitus Typ 1.
• -c Meningitis: übergeordneter Begriff; beinhaltet Meningitis und aseptische Meningitis.
• -d Periphere Neuropathie: übergeordneter Begriff; beinhaltet periphere Neuropathie und Neuritis.
• -e Myokarditis: übergeordneter Begriff; beinhaltet Autoimmunmyokarditis und Myokarditis.
• -f Häufigkeit basierend auf 2184 Patienten, die in die laufenden klinischen Studien zu verschiedenen Krebsarten eingeschlossen waren.
• -g Diarrhö: übergeordneter Begriff; beinhaltet Diarrhö und Colitis.
• -h Hepatitis: übergeordneter Begriff; beinhaltet Hepatitis und Autoimmunhepatitis.
• -i Ausschlag: übergeordneter Begriff; beinhaltet makulo-papulösen Ausschlag, Ausschlag, Dermatitis, generalisierten Ausschlag, bullöse Dermatitis, Medikamentenausschlag, Erythem, Pemphigoid, Psoriasis, erythematösen Hautausschlag, makulösen Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz und Hautreaktion.
• -j Pruritus: übergeordneter Begriff; beinhaltet Pruritus und allergischen Pruritus.
• -k Muskuloskelettale Schmerzen: übergeordneter Begriff; beinhaltet Rückenschmerzen, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Myalgie, Nackenschmerzen und Schmerz in einer Extremität.
• -l Arthritis: übergeordneter Begriff; beinhaltet Arthritis und Polyarthritis.
• -m Fatigue: übergeordneter Begriff; beinhaltet Ermüdung und Asthenie.
• +Sehr häufig: Fatigueu (28,1%).
• +a Ereignis nach der Markteinführung.
• +b Hypothyreose umfasst Hypothyreose und immunbedingte Hypothyreose.
• +c Thyreoiditis umfasst Autoimmun-Thyreoiditis und Thyreoiditis.
• +d Typ-1-Diabetes mellitus umfasst diabetische Ketoazidose und Typ-1-Diabetes mellitus.
• +e Periphere Neuropathie umfasst periphere Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Polyneuropathie, Neuritis, Parästhesie und periphere motorische Neuropathie.
• +f Meningitis umfasst die aseptische Meningitis.
• +g Myokarditis umfasst Autoimmun-Myokarditis, immunbedingte Myokarditis.
• +h Perikarditis umfasst Autoimmun-Perikarditis und Perikarditis.
• +i Hypertonie umfasst Bluthochdruck und hypertensive Krise.
• +j Husten umfasst Husten, produktiven Husten und Hustensyndrom der oberen Atemwege.
• +k Dyspnoe umfasst Dyspnoe und Dyspnoe bei Anstrengung.
• +l Pneumonitis umfasst Pneumonitis, immunbedingte Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung.
• +m Zu den abdominalen Schmerzen gehören Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, abdominale Beschwerden, Unterbauchschmerzen und gastrointestinale Schmerzen.
• +n Kolitis umfasst Kolitis, Enterokolitis, immunbedingte Enterokolitis und Autoimmunkolitis.
• +o Hepatitis umfasst Autoimmunhepatitis, hepatozelluläre Schädigung, immunbedingte Hepatitis, Leberversagen, Hepatitis und Hepatotoxizität.
• +p Ausschlag umfasst Hautausschlag, Dermatitis, Urtikaria, makulo-papulösen Ausschlag, Erythem, erythematösen Ausschlag, pruriginösen Ausschlag, Psoriasis, autoimmune Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, Drogeneruption, dyshidrotisches Ekzem, Lichen planus, Hautreaktion, exfoliative Dermatitis, Parapsoriasis, Pemphigoid, makulösen Ausschlag und papulösen Ausschlag.
• +q Pruritus umfasst Juckreiz und allergischen Juckreiz.
• +r Muskuloskelettale Schmerzen umfassen Rückenschmerzen, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, muskuloskelettale Schmerzen, muskuloskelettale Brustschmerzen, Knochenschmerzen, Myalgie, Nackenschmerzen, Wirbelsäulenschmerzen, muskuloskelettale Steifheit und muskuloskelettale Beschwerden.
• +s Arthritis umfasst Arthritis und Polyarthritis.
• +t Nephritis umfasst Nephritis, toxische Nephropathie, akute Nierenschädigung und Nierenversagen.
• +u Fatigue umfasst Müdigkeit, Asthenie und Unwohlsein.
• -Die nachfolgende Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen basiert auf der Sicherheit von Cemiplimab bei 591 Patienten in nicht-vergleichenden klinischen Studien.
• +Die nachfolgende Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen basiert auf der Sicherheit von Cemiplimab bei 816 Patienten in klinischen Studien in Monotherapie.
• -Bei 22 (3,7 %) von 591 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer immunvermittelten Pneumonitis, einschliesslich einer Grad-5-Pneumonitis bei 2 (0,3 %) Patienten, Grad-4-Pneumonitis bei 2 (0,3 %) Patienten und Grad-3-Pneumonitis bei 6 (1,0 %) Patienten. Die immunvermittelte Pneumonitis führte bei 11 (1,9 %) von 591 Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Bei den 22 Patienten mit immunvermittelter Pneumonitis betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 3,8 Monate (Spanne: 7 Tage bis 18 Monate) und die mediane Dauer der Pneumonitis 21,5 Tage (Spanne: 5 Tage bis 6,5 Monate). 18 Patienten (3,0 %) erhielten hochdosierte Kortikosteroide über einen medianen Zeitraum von 8,5 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 5,9 Monate). Bis zum Ende der Datenerhebung war die Pneumonitis bei 14 (63,6 %) der 22 Patienten abgeklungen.
• +Bei 26 (3,2%) von 816 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer immunvermittelten Pneumonitis, einschliesslich einer Grad-4-Pneumonitis bei 4 (0,5%) Patienten und Grad-3-Pneumonitis bei 4 (0,5%) Patienten. Die immunvermittelte Pneumonitis führte bei 11 (1,3%) von 816 Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Bei den 26 Patienten mit immunvermittelter Pneumonitis betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 2,5 Monate (Spanne: 7 Tage bis 18 Monate) und die mediane Dauer der Pneumonitis 22 Tage (Spanne: 5 Tage bis 16,9 Monate). 22 der 26 Patienten (84,6%) erhielten hochdosierte Kortikosteroide über einen medianen Zeitraum von 11 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 5,9 Monate). Bis zum Ende der Datenerhebung war die Pneumonitis bei 15 (57,7%) der 26 Patienten abgeklungen.
• -Bei 7 (1,2 %) von 591 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer immunvermittelten Diarrhö oder Colitis, einschliesslich einer immunvermittelten Diarrhö oder Colitis vom Grad 3 bei 2 (0,3 %) Patienten. Die immunvermittelte Diarrhö oder Colitis führte bei 1 (0,2 %) von 591 Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Bei den 7 Patienten mit immunvermittelter Diarrhö oder Colitis betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 3,8 Monate (Spanne: 15 Tage bis 6,0 Monate) und die mediane Dauer der immunvermittelten Diarrhö oder Colitis 30 Tage (Spanne: 4 Tage bis 8,6 Monate). 4 Patienten (0,7 %) mit immunvermittelter Diarrhö oder Colitis erhielten hochdosierte Kortikosteroide über einen medianen Zeitraum von 29 Tagen (Spanne: 19 Tage bis 2,0 Monate). Bis zum Ende der Datenerhebung war die immunvermittelte Diarrhö oder Kolitis bei 4 (57,1 %) der 7 Patienten abgeklungen.
• +Bei 18 (2,2%) von 816 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer immunvermittelten Diarrhö oder Colitis, einschliesslich einer immunvermittelten Diarrhö oder Colitis vom Grad 3 bei 7 (0,9%) Patienten. Die immunvermittelte Diarrhö oder Colitis führte bei 3 (0,4%) von 816 Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Bei den 18 Patienten mit immunvermittelter Diarrhö oder Colitis betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 3,8 Monate (Spanne: 21 Tage bis 15,5 Monate) und die mediane Dauer der immunvermittelten Diarrhö oder Colitis 2,3 Monate (Spanne: 64 Tage bis 10 Monate). 13 von den 18 Patienten (72,2%) mit immunvermittelter Diarrhö oder Colitis erhielten hochdosierte Kortikosteroide über einen medianen Zeitraum von 20 Tagen (Spanne: 5 Tage bis 5,2 Monate). Bis zum Ende der Datenerhebung war die immunvermittelte Diarrhö oder Kolitis bei 84 (44,4%) der 18 Patienten abgeklungen.
• -Bei 11 (1,9 %) von 591 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer immunvermittelten Hepatitis, einschliesslich einer immunvermittelten Hepatitis vom Grad 5 bei 1 (0,2 %) Patienten, Grad 4 bei 1 (0,2 %) Patienten und Grad 3 bei 9 (1,5 %) Patienten. Die immunvermittelte Hepatitis führte bei 5 (0,8 %) von 591 Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Bei den 11 Patienten mit immunvermittelter Hepatitis betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 1,0 Monate (Spanne: 7 Tage bis 4,2 Monate) und die mediane Dauer der Hepatitis 15 Tage (Spanne: 8 Tage bis 2,7 Monate). 10 (1,7 %) Patienten mit immunvermittelter Hepatitis erhielten hochdosierte Kortikosteroide über einen medianen Zeitraum von 10,5 Tagen (Spanne: 2 Tage bis 1,9 Monate). Bis zum Ende der Datenerhebung war die Hepatitis bei 8 (72,7 %) der 11 Patienten abgeklungen.
• +Bei 16 (2,0%) von 816 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer immunvermittelten Hepatitis, einschliesslich einer immunvermittelten Hepatitis vom Grad 5 bei 1 (0,1%) Patienten, Grad 4 bei 1 (0,1%) Patienten und Grad 3 bei 11 (1,3%) Patienten. Die immunvermittelte Hepatitis führte bei 10 (1,2%) von 816 Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Bei den 16 Patienten mit immunvermittelter Hepatitis betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 2,5 Monate (Spanne: 7 Tage bis 22,5 Monate) und die mediane Dauer der Hepatitis 27,5 Tage (Spanne: 10 Tage bis 7,6 Monate). 14 (87,5%) Patienten mit immunvermittelter Hepatitis erhielten hochdosierte Kortikosteroide über einen medianen Zeitraum von 30Tagen (Spanne: 6 Tage bis 3,1 Monate). Bis zum Ende der Datenerhebung war die Hepatitis bei 8 (50,0%) der 16 Patienten abgeklungen.
• -Schilddrüsenerkrankungen (Hypothyreose/Hyperthyreose)
• +Schilddrüsenerkrankungen (Hypothyreose/Hyperthyreose/Thyreoiditis)
• -Bei 42 (7,1 %) von 591 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer Hypothyreose, einschliesslich einer Hypothyreose vom Grad 3 bei 1 (0,2 %) Patienten. Die Hypothyreose führte bei keinem Patienten zu einem Absetzen von Cemiplimab. Bei den 42 Patienten mit Hypothyreose betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 4,2 Monate (Spanne: 15 Tage bis 18,9 Monate).
• +Bei 61 (7,5%) von 816 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer Hypothyreose. Einer (0,1%) von 816 Patienten brach Cemiplimab aufgrund von Hypothyreose ab. Bei den 61 Patienten mit Hypothyreose betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 4,1Monate (Spanne: 15 Tage bis 18,9 Monate) mit einer medianen Dauer von 7,9 Monaten (Bereich: 1 Tag bis 23,3 Monate). Eine Auflösung der Hypothyreose war bei 5 (8,2 %) der 61 Patienten zum Zeitpunkt der Datenerhebung eingetreten.
• -Bei 11 (1,9 %) von 591 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer Hyperthyreose, einschliesslich einer Hyperthyreose vom Grad 3 bei 1 (0,2 %) Patienten. Die Hyperthyreose führte bei keinem Patienten zu einem Absetzen von Cemiplimab. Bei den 11 Patienten mit Hyperthyreose betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 1,9 Monate (Spanne: 28 Tage bis 14,8 Monate).
• +Bei 27 (3,3 %) von 816 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer Hyperthyreose, einschliesslich einer Hyperthyreose vom Grad 2 bei 7 (0,9%) Patienten. Die Hyperthyreose führte bei keinem Patienten zu einem Absetzen von Cemiplimab. Bei den 27 Patienten mit Hyperthyreose betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 2,1 Monate (Spanne: 20 Tage bis 23,8 Monate)
• +und die mediane Dauer betrug 1,9 Monate (Bereich: 1 Tag bis 24,5 Monate). Die Hyperthyreose war bei 13 (48,1%) der 27 Patienten zum Zeitpunkt der Datenerhebung verschwunden.
• +Thyreoiditis
• +Bei 5 (0,6%) von 816 Patienten, die Cemiplimab erhielten, trat eine Thyreoiditis auf, darunter 2 (0,2%) Patienten mit einer Thyreoiditis vom Grad 2. Kein Patient brach Cemiplimab aufgrund einer Thyreoiditis ab. Die Schilddrüsenentzündung war bei keinem Patienten zum Zeitpunkt der Datenerhebung abgeklungen.
• -Bei 3 (0,5 %) von 591 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer Nebenniereninsuffizienz, einschliesslich einer Nebenniereninsuffizienz vom Grad 3 bei 1 (0,2 %) Patienten. Die Nebenniereninsuffizienz führte bei keinem Patienten zu einem Absetzen von Cemiplimab. Bei den 3 Patienten mit Nebenniereninsuffizienz betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 11,5 Monate (Spanne: 10,4 Monate bis 12,3 Monate). Einer der 3 Patienten wurde mit systemischen Kortikosteroiden behandelt.
• +Bei 3 (0,4%) von 816 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer Nebenniereninsuffizienz, einschliesslich einer Nebenniereninsuffizienz vom Grad 3 bei 3 (0,4 %) Patienten. Einer (0,1%) von 816 Patienten brach Cemiplimab aufgrund von Nebenniereninsuffizienz ab. Die Nebenniereninsuffizienz führte bei keinem Patienten zu einem Absetzen von Cemiplimab. Bei den 3 Patienten mit Nebenniereninsuffizienz betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 11,5 Monate (Spanne: 4,2 Monate bis 18,3 Monate) und die mediane Dauer betrug 5,1 Monate (Spanne: 4,9 Monate bis 6,1 Monate). Einer der 3 Patienten erhielt hochdosierte Kortikosteroide. Die Nebenniereninsuffizienz war bei keinem Patienten zum Zeitpunkt der Datenerhebung abgeklungen.
• -Bei 1 (0,2 %) von 591 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer immunvermittelten Hypophysitis. Das Ereignis war eine Hypophysitis vom Grad 3.
• +Bei 3 (0,4 %) von 816 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer immunvermittelten Hypophysitis einschliesslich 2 (0,2%) Patienten mit Hypophysitis vom Grad 3. Einer (0,1%) von 816 Patienten brach Cemiplimab aufgrund einer Hypophysitis ab. Bei den 3 Patienten mit Hypophysitis betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 4,6 Monate (Spanne: 2,6 Monate bis 7,4 Monate) mit einer medianen Dauer von 23 Tagen (Spanne: 9 Tage bis 1,5 Monate). Einer der 3 Patienten erhielt hochdosierte Kortikosteroide. Die Hypophysitis war bei keinem Patienten zum Zeitpunkt der Datenauswertung abgeklungen.
• -Diabetes mellitus Typ 1 ohne andere Ätiologie trat bei 4 (0,7 %) von 591 Patienten auf, einschliesslich eines Diabetes mellitus Typ 1 vom Grad 4 bei 3 (0,5 %) Patienten und vom Grad 3 bei 1 (0,2 %) Patienten.
• -Der Diabetes mellitus Typ 1 führte bei 1 (0,2 %) von 591 Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Bei den 4 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 2,3 Monate (Spanne: 28 Tage bis 6,2 Monate).
• +Diabetes mellitus Typ 1 ohne andere Ätiologie trat bei 1 (0,1%) von 816 Patienten auf, darunter 1 (0,1%) Patient mit Typ-1-Diabetes mellitus vom Grad 4.
• -Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen der Haut traten bei 12 (2,0 %) von 591 Patienten auf, die Cemiplimab erhielten, einschliesslich immunvermittelter unerwünschter Wirkungen der Haut vom Grad 3 bei 6 (1,0 %) Patienten. Die immunvermittelten unerwünschten Wirkungen der Haut führten bei 2 (0,3 %) von 591 Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Bei den 12 Patienten mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen der Haut betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 1,5 Monate (Spanne: 2 Tage bis 10,9 Monate) und die mediane Dauer 4,4 Monate (Spanne: 14 Tage bis 9,6 Monate). 9 (1,5 %) Patienten mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen der Haut erhielten hochdosierte Kortikosteroide über einen medianen Zeitraum von 16 Tagen (Spanne: 7 Tage bis 2,6 Monate). Bis zum Ende der Datenerhebung waren die unerwünschten Wirkungen der Haut bei 6 (50 %) der 12 Patienten abgeklungen.
• +Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen der Haut traten bei 13 (1,6%) von 816 Patienten auf, die Cemiplimab erhielten, einschliesslich immunvermittelter unerwünschter Wirkungen der Haut vom Grad 3 bei 7 (0,9%) Patienten. Die immunvermittelten unerwünschten Wirkungen der Haut führten bei 1 (0,1%) von 816 Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Bei den 13 Patienten mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen der Haut betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 1,2 Monate (Spanne: 2 Tage bis 10,9 Monate) und die mediane Dauer 4,4 Monate (Spanne: 2 Tage bis 17 Monate) und die mediane Dauer betrug 2,7 Monate (Spanne: 13 Tage bis 12,5 Monate). 8 (61,5%) Patienten mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen der Haut erhielten hochdosierte Kortikosteroide über einen medianen Zeitraum von 15 Tagen (Spanne: 4 Tage bis 2,6 Monate). Bis zum Ende der Datenerhebung waren die unerwünschten Wirkungen der Haut bei 9 (69,2%) der 13 Patienten abgeklungen.
• -Eine immunvermittelte Nephritis trat bei 3 (0,5 %) von 591 Patienten auf, die Cemiplimab erhielten, einschliesslich einer immunvermittelten Nephritis vom Grad 3 bei 2 (0,3 %) Patienten. Die immunvermittelte Nephritis führte bei 1 (0,2 %) von 591 Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Bei den 3 Patienten mit immunvermittelter Nephritis betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 1,8 Monate (Spanne: 29 Tage bis 4,1 Monate) und die mediane Dauer der Nephritis 18 Tage (Spanne: 9 Tage bis 29 Tage). 2 (0,3 %) Patienten mit immunvermittelter Nephritis erhielten hochdosierte Kortikosteroide über einen medianen Zeitraum von 1,5 Monaten (Spanne: 16 Tage bis 2,6 Monate). Bis zum Ende der Datenerhebung war die Nephritis bei allen Patienten abgeklungen.
• +Eine immunvermittelte Nephritis trat bei 5 (0,6%) von 816 Patienten auf, die Cemiplimab erhielten, darunter 1 (0,1%) Patient mit Grad 5 und 1 (0,1%) Patient mit Grad 3 immunbedingter Nephritis. Die immunvermittelte Nephritis führte bei 1 (0,1%) von 816 Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Bei den 5 Patienten mit immunvermittelter Nephritis betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 1,8 Monate (Spanne: 14 Tage bis 1,6 Monate) und die mediane Dauer der Nephritis 26 Tage (Spanne: 9 Tage bis 1,6 Monate). 4 (80%) Patienten mit immunvermittelter Nephritis erhielten hochdosierte Kortikosteroide über einen medianen Zeitraum von 16 Tagen(Spanne: 3 Tage bis 1,0 Monat). Bis zum Ende der Datenerhebung war die Nephritis bei 4 (80%) von 5 Patienten abgeklungen.
• -Die folgenden klinisch signifikanten, immunvermittelten unerwünschten Wirkungen traten bei 591 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die in klinischen Studien mit Cemiplimab behandelt wurden, mit einer Inzidenz von unter 1 % auf (sofern nicht anders angegeben). Sofern nicht anders angegeben, entsprachen die Ereignisse Grad 3 oder darunter:
• -Erkrankungen des Nervensystems: Meningitisa (Grad 4), paraneoplastische Enzephalomyelitis (Grad 5), Guillain-Barré-Syndrom, Entzündung des Zentralnervensystems, chronisch-entzündliche demyelinisierende Polyradikuloneuropathie, Enzephalitisb, Myasthenia gravis, periphere Neuropathiec.
• +Die folgenden klinisch signifikanten, immunvermittelten unerwünschten Wirkungen traten bei 816 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die in klinischen Studien mit Cemiplimab-Monotherapie behandelt wurden, mit einer Inzidenz von unter 1 % auf Sofern nicht anders angegeben, entsprachen die Ereignisse Grad 3 oder darunter:
• +Erkrankungen des Nervensystems: Meningitisa (Grad 4), paraneoplastische Enzephalomyelitis (Grad 5), chronisch-entzündliche demyelinisierende Polyradikuloneuropathie, Enzephalitisb, Myasthenia gravis, periphere Neuropathiec.
• -Gefässerkrankungen: Vaskulitis.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Arthralgie (1,4 %), Arthritisf, Muskelschwäche, Myalgie, Polymyalgia rheumatica, Sjögren-Syndrom.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Arthralgie, Arthritisf, Muskelschwäche, Myalgie, Myositis, Polymyalgia rheumatica, Sjögren-Syndrom.
• -Endokrine Erkrankungen: Thyroiditis.
• +Die folgenden zusätzlichen immunbezogenen Nebenwirkungen wurden bei Patienten, die eine Kombinationstherapie erhielten, in klinischen Studien beobachtet: Vaskulitis, Guillain-Barre-Syndrom und Entzündungen des zentralen Nervensystems, jeweils mit seltener Häufigkeit.
• -Infusionsbedingte Reaktionen traten bei 54 (9,1 %) von 591 der mit Cemiplimab behandelten Patienten auf, einschliesslich einer infusionsbedingten Reaktion vom Grad 3 bei 1 (0,2 %) Patienten. Infusionsbedingte Reaktionen führten bei 2 (0,3 %) Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Die häufigsten Symptome einer infusionsbedingten Reaktion waren Übelkeit, Fieber, Erbrechen, Abdominalschmerz, Schüttelfrost und Hitzegefühl. Bei allen Patienten klang die infusionsbedingte Reaktion wieder ab.
• +Infusionsbedingte Reaktionen traten bei 63 (7,7%) von 816 der mit Cemiplimab behandelten Patienten auf, einschliesslich einer infusionsbedingten Reaktion vom Grad 3 bei 1 (0,1%) Patienten. Infusionsbedingte Reaktionen führten bei 1 (0,1%) Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Die häufigsten Symptome einer infusionsbedingten Reaktion waren Fieber, Übelkeit und Hautausschlag. Bei allen Patienten klang die infusionsbedingte Reaktion wieder ab.
• -Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei Cemiplimab das Potenzial für eine Immunogenität. 5 (1,1%) von 467 Patienten, die Cemiplimab erhielten, entwickelten unter der Therapie Antikörper, wobei 1 (0,2%) von 467 Patienten eine anhaltende Antikörper-Antwort zeigte. Es wurden keine neutralisierenden Antikörper beobachtet. Es gab keine Hinweise darauf, dass die Entwicklung von Antikörpern gegen Cemiplimab zu einer Änderung des Pharmakokinetik- oder Sicherheitsprofils führt.
• +Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei Cemiplimab das Potenzial für eine Immunogenität. In klinischen Studien mit Patienten, die mit Cemiplimab behandelt wurden, entwickelten 2,2% der Patienten behandlungsbedingte Antikörper, wobei etwa 0,4% persistierende Antikörperreaktionen aufwiesen. Es wurden keine neutralisierenden Antikörper beobachtet. Es gab keine Hinweise darauf, dass die Entwicklung von Antikörpern gegen Cemiplimab zu einer Änderung des Pharmakokinetik- oder Sicherheitsprofils führt.
• +Kutanes Plattenepithelkarzinom (cSCC)
• +
• -Patienten, die eins der folgenden Kriterien erfüllten, waren von der Teilnahme an beiden klinischen Studien ausgeschlossen: Autoimmunerkrankung, die eine systemische Therapie mit Immunsuppressiva erforderte, innerhalb der vergangenen 5 Jahre; solide Organtransplantation in der Vorgeschichte; frühere Behandlung mit Anti-PD-1/-PD-L1 oder anderen Immun-Checkpoint-Inhibitoren; HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion; chronische lymphatische Leukämie (CLL); ECOG-Performance-Status ≥2 oder Nierenfunktion CLCr <30 ml/min.
• -In beiden Studien erhielten die Patienten so lange Cemiplimab (als intravenöse Infusion über 30 Minuten), bis eine erkennbare Krankheitsprogression oder eine inakzeptable Toxizität eintrat oder das planmässige Behandlungsende erreicht war (3 mg/kg alle 2 Wochen über 48 Wochen in R2810-ONC-1423 bzw. über 96 Wochen in Gruppe 1 und 2 von R2810-ONC-1540 oder 350 mg alle 3 Wochen über 54 Wochen in Gruppe 3 von R2810-ONC-1540). Nach Ermessen des Prüfarztes konnten die Patienten die Therapie auch über eine Progression hinaus fortführen. Zeigten Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung ein ausreichendes Ansprechen auf die Behandlung, konnte eine kurative Operation erwogen werden. Die Beurteilung des Tumoransprechens erfolgte alle 8 oder 9 Wochen. Der primäre Endpunkt war die bestätigte objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR), definiert als komplettes Ansprechen (CR) und partielles Ansprechen (PR), beurteilt durch unabhängige zentrale Gutachter (independent central review, ICR). Bei Patienten mit metastasiertem cSCC ohne äusserlich sichtbare Zielläsionen wurde die ORR anhand der Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST 1.1) bestimmt. Bei Patienten mit äusserlich sichtbaren Zielläsionen (lokal fortgeschrittenes cSCC und metastasiertes cSCC) wurde die ORR anhand eines kombinierten Endpunkts bestimmt, der sich aus der ICR-Beurteilung, radiologischen Daten (RECIST 1.1) und digitaler Bildgebung (WHO-Kriterien) zusammensetzte. Sekundäre Endpunkte waren die Ansprechdauer (duration of response, DOR) laut ICR und laut Einschätzung des Prüfarztes, die ORR laut Einschätzung des Prüfarztes, das progressionsfreies Überleben (progression-free survival; PFS) laut ICR und Prüfarzt, das Gesamtüberleben (overall survival; OS) und die Rate vollständigen Ansprechens (complete response rate; CRR) laut ICR. Die primäre Wirksamkeitsanalyse für jede Gruppe wurde durchgeführt, wenn alle Patienten die Möglichkeit einer mindestens sechsmonatigen Nachbeobachtung hatten.
• +Patienten, die eins der folgenden Kriterien erfüllten, waren von der Teilnahme an beiden klinischen Studien ausgeschlossen: Autoimmunerkrankung, die eine systemische Therapie mit Immunsuppressiva erforderte, innerhalb der vergangenen 5 Jahre; solide Organtransplantation in der Vorgeschichte; frühere Behandlung mit Anti-PD-1/-PD-L1 oder anderen Immun-Checkpoint-Inhibitoren; HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion; chronische lymphatische Leukämie (CLL); ECOG-Performance-Status ≥2 oder Nierenfunktion CLcr <30 ml/min.
• +In beiden Studien erhielten die Patienten so lange Cemiplimab (als intravenöse Infusion über 30 Minuten), bis eine erkennbare Krankheitsprogression oder eine inakzeptable Toxizität eintrat oder das planmässige Behandlungsende erreicht war (3 mg/kg alle 2 Wochen über 48 Wochen in R2810-ONC-1423 bzw. über 96 Wochen in Gruppe 1 und 2 von R2810-ONC-1540 oder 350 mg alle 3 Wochen über 54 Wochen in Gruppe 3 von R2810-ONC-1540). Nach Ermessen des Prüfarztes konnten die Patienten die Therapie auch über eine Progression hinaus fortführen. Zeigten Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung ein ausreichendes Ansprechen auf die Behandlung, konnte eine kurative Operation erwogen werden. Die Beurteilung des Tumoransprechens erfolgte alle 8 oder 9 Wochen. Der primäre Endpunkt war die bestätigte objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR), definiert als komplettes Ansprechen (CR) und partielles Ansprechen (PR), beurteilt durch unabhängige zentrale Gutachter (independent clinical review, ICR). Bei Patienten mit metastasiertem cSCC ohne äusserlich sichtbare Zielläsionen wurde die ORR anhand der Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST 1.1) bestimmt. Bei Patienten mit äusserlich sichtbaren Zielläsionen (lokal fortgeschrittenes cSCC und metastasiertes cSCC) wurde die ORR anhand eines kombinierten Endpunkts bestimmt, der sich aus der ICR-Beurteilung, radiologischen Daten (RECIST 1.1) und digitaler Bildgebung (WHO-Kriterien) zusammensetzte. Sekundäre Endpunkte waren die Ansprechdauer (duration of response, DOR) laut ICR und laut Einschätzung des Prüfarztes, die ORR laut Einschätzung des Prüfarztes, das progressionsfreies Überleben (progression-free survival; PFS) laut ICR und Prüfarzt, das Gesamtüberleben (overall survival; OS) und die Rate vollständigen Ansprechens (complete response rate; CRR) laut ICR. Die primäre Wirksamkeitsanalyse für jede Gruppe wurde durchgeführt, wenn alle Patienten die Möglichkeit einer mindestens sechsmonatigen Nachbeobachtung hatten.
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
• -Von den 219 Patienten mit metastasiertem cSCC oder lokal fortgeschrittenem cSCC, die mit Cemiplimab behandelt wurden, waren 25,1 % (55/219) jünger als 65 Jahre, 34,2 % (75/219) zwischen 65 und 75 Jahren und 40,6 % (89/219) über 75 Jahre alt.
• -Bei den 219 Patienten, die in der Wirksamkeitsanalyse ausgewertet wurden, betrug die objektive Ansprechrate laut ICR (95-%-KI) 43,6 % (30,3 %; 57,7 %) bei Patienten unter 65 Jahren, 46,7 % (35,1 %; 58,6 %) bei Patienten zwischen 65 und 75 Jahren und 43,8 % (33,3 %; 54,7 %) bei Patienten, die 75 Jahre und älter waren.
• -Insgesamt waren keine Unterschiede bei der Anwendungssicherheit oder Wirksamkeit des Arzneimittels zwischen Patienten unter und ≥75 Jahren zu beobachten.
• +Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC)
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cemiplimab im Vergleich zu einer platinbasierten Dubletten-Chemotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem NSCLC, die nicht für eine chirurgische Resektion oder eine definitive Radiochemotherapie qualifiziert waren bzw. ein metastasiertes NSCLC aufwiesen, wurden in der randomisierten, offenen, multizentrischen Studie R2810-ONC-1624 untersucht.
• +Die Studie war so konzipiert, dass Patienten mit einer Tumor-PD-L1-Expression ≥50 % gemäss dem PD L1 ICH 22C3 pharmDX Assay aufgenommen wurden. Insgesamt wurden 710 Patienten (Intent-To-Treat [ITT]-Population) in die Studie eingeschlossen.
• +Die Studie schloss Patienten mit genomischen EGFR-, ALK- oder ROS1-Tumoraberrationen, Erkrankungen, die eine systemische Immunsuppression erforderten, unkontrollierten Infektionen mit Hepatitis B (HBV) oder Hepatitis C (HCV) oder dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), die nie geraucht hatten (definiert als <100 Zigaretten/Lebenszeit) oder Autoimmunerkrankungen hatten, die eine systemische Therapie innerhalb von 2 Jahren nach der Behandlung erforderten, aus. Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder Hypothyreose, die nur eine Hormonsubstitution erforderten, waren teilnahmeberechtigt. In die Studie wurden Patienten eingeschlossen, die keine vorherige systemische Therapie für rezidivierten oder metastasierten NSCLC erhalten hatten. Patienten mit Hirnmetastasen durften eingeschlossen werden, vorausgesetzt, diese waren behandelt und klinisch stabil.
• +Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Histologie (nicht-Plattenepithel vs. Plattenepithel) und geografischen Regionen (Europa vs. Asien vs. Rest der Welt). Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Cemiplimab 350 mg intravenös (IV) alle drei Wochen über einen Zeitraum von bis zu 108 Wochen oder eine platinbasierte Doppelchemotherapie nach Wahl des Prüfarztes über 4 bis 6 Zyklen, gefolgt von einer optionalen Pemetrexed-Erhaltungstherapie für Patienten mit nicht-squamöser Histologie, die inital eine Pemetrexed-haltige Therapie erhielten.
• +Die Behandlung mit Cemiplimab wurde bis zu einer nach RECIST 1.1 definierten progressiven Erkrankung, inakzeptabler Toxizität oder bis zu 108 Wochen fortgesetzt. Patienten, bei denen unter der Therapie mit Cemiplimab eine vom IRC gemäss RECIST 1.1 definierte progrediente Erkrankung auftrat, konnten die Behandlung mit Cemiplimab fortsetzen und zusätzlich 4 Zyklen einer histologiespezifischen Chemotherapie erhalten, bis eine weitere Progression beobachtet wurde. Bei Progress unter Chemotherapie war Cross-over zu Cemiplimab bis max. 108 Wochen erlaubt. Von den 203 Patienten, die für eine Chemotherapie randomisiert wurden und bei denen eine nach RECIST 1.1 definierte Krankheitsprogression vorlag, wechselten 150 (73,9 %) Patienten zur Behandlung mit Cemiplimab über. Die Beurteilung des Tumorstatus wurde alle 9 Wochen durchgeführt. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS), bewertet durch verblindete IRC unter Verwendung von RECIST 1.1.
• +Ein weiterer Wirksamkeitsendpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR).
• +Unter den 710 Patienten in der ITT-Population waren die Ausgangscharakteristika: mittleres Alter 63 Jahre (45% waren 65 oder älter), 85% männlich, 86% weiss, mit einem ECOG-Performance-Score von 0 bzw. 1 bei 27% bzw. 73% und 12% mit einer Vorgeschichte von Hirnmetastasen. Die Krankheitscharakteristika waren lokal fortgeschritten (16%), metastasiert (84%), Plattenepithelkarzinom (44%) und Nicht-Plattenepithelkarzinom (56%).
• +Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS und PFS bei zu Cemiplimab randomisierten Patienten im Vergleich mit der Chemotherapie
• +Die Wirksamkeitsergebnisse für die ITT Population sind in Tabelle 3 dargestellt.
• +Tabelle 3: Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie R2810-ONC-1624 bei nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom
• + Intent-to-treat (ITT) Population (N=710)a
• +Wirksamkeitsendpunkte Cemiplimab 350 mg alle 3 Wochen N=356 Chemotherapie N=354
• +Gesamtüberleben (OS)
• +Anzahl der Todesfälle (%) 108 (30,3) 141 (39,8)
• +Median in Monaten (95 % CI)b 22,1 (17,7 NE) 14,3 (11,7, 19,2)
• +Hazard ratio (95 % CI)c 0,68 (0,53, 0,87)
• +p-Wertd 0,0022
• +OS nach 12 Monatenb 70 % 56 %
• +Progressionsfreies Überleben (PFS)
• +Anzahl der Ereignisse (%) 201 (56,5) 262 (74,0)
• +Median in Monaten (95 % CI)b 6,2 (4,5, 8,3) 5,6 (4,5, 6,1)
• +Hazard ratio (95 % CI)c 0,59 (0,49, 0,72)
• +p-Wertd <0,0001
• +PFS nach 12 Monatenb 38 % 7 %
• +Objektive Ansprechrate (%)e
• +Objektive Ansprechrate (ORR) (95 % CI) 36,5 (31,5, 41,8) 20,6 (16,5, 25,2)
• +Komplettes Ansprechen (CR) 3,1 0,8
• +Partielles Ansprechen (PR) 33,4 19,8
• +Dauer des Ansprechense N=130 responders N=73 responders
• +Median (Monate)b 21.0 6.0
• +Reichweite (Monate) (1.9 +, 23.3+) (1.3+, 16.5+)
• +Patienten mit beobachteter DOR ≥6 Monate, % 69% 41%
• +
• +CI: Konfidenzintervall; NE: Nicht auswertbar; NR: Nicht erreicht
• +a Mediane Dauer der Nachbeobachtung: Cemiplimab: 13,1 Monate; Chemotherapie: 13,1 Monate
• +b Basierend auf der Kaplan-Meier-Methode
• +c Basierend auf dem stratifizierten Proportional-Hazard-Modell
• +d Basierend auf einem zweiseitigen p-Wert
• +e Basierend auf einem exakten Konfidenzintervall nach Clopper-Pearson
• +Ältere Patienten
• +Insgesamt wurden keine Unterschiede im Hinblick auf die Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet.
• +Von den 816 Patienten, die in klinischen Studien mit Cemiplimab behandelt wurden, waren 45,8 % (374/816) jünger als 65 Jahre, 31,9 % (260/816) waren 65 bis unter 75 Jahre und 22,3 % (182/816) waren 75 Jahre oder älter.
• +Bei den 193 fortgeschrittenen cSCC-Patienten in der Wirksamkeitsanalyse betrug die ORR nach ICR (95 % CI) 40,8 % (27,0 %, 55,8 %) bei Patienten unter 65 Jahren, 48,5 % (36,0 %, 61,1 %) bei Patienten von 65 bis unter 75 Jahren und 43,6 % (32,4 %, 55,3 %) bei Patienten ab 75 Jahren.
• -Von 548 Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren, darunter 178 Patienten mit cSCC, die Cemiplimab erhielten, wurden Daten zur Konzentration gesammelt. Bei Dosierungsschemata von 1 mg/kg bis 10 mg/kg alle 2 Wochen sowie 350 mg alle 3 Wochen wurde eine lineare und dosisproportionale Kinetik für Cemiplimab beobachtet, was auf eine Sättigung des zielvermittelten Signalwegs über das gesamte Dosisintervall hindeutet.
• -Bei Patienten mit metastasiertem kutanem Plattenepithelkarzinom ist die Steady-State-Exposition bei 350 mg alle 3 Wochen (N=53) und 3 mg/kg alle 2 Wochen (N=135) ähnlich. Bei 350 mg alle 3 Wochen lag die mittlere Steady-State-Konzentration von Cemiplimab zwischen einer Cmin von 63 mg/l und einer Cmax von 151 mg/l.
• +Daten zur Konzentration wurden in einer Populations-PK-Analyse bei 1062 Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren, die Cemiplimab erhielten, zusammengefasst. Bei Dosierungsschemata von 1 mg/kg bis 10 mg/kg alle 2 Wochen sowie 350 mg alle 3 Wochen war die Pharmakokinetik für Cemiplimab linear und dosisproportional, was auf eine Sättigung des zielvermittelten Signalwegs über das gesamte Dosisintervall hindeutet.
• +Bei 350 mg alle 3 Wochen lag die mittlere Steady-State-Konzentration von Cemiplimab zwischen einer Cmin von 61 mg/l und einer Cmax von 171 mg/l.
• +Bei Patienten mit cSCC ist die Cemiplimab-Exposition im Steady State bei 350 mg alle drei Wochen (N=53) und bei 3 mg/kg alle zwei Wochen (N=135) ähnlich.
• +
• -Cemiplimab wird überwiegend im Gefässsystem verteilt, mit einem Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) von 5,2 l.
• +Cemiplimab wird überwiegend im Gefässsystem verteilt, mit einem Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) von 5,3 l.
• -Bei Dosen von 1 mg/kg bis 10 mg/kg alle zwei Wochen weist Cemiplimab eine lineare Ausscheidung auf. Nach der ersten Dosis liegt die Clearance von Cemiplimab bei ungefähr 0,33 l/Tag. Die Gesamt-Clearance scheint mit der Zeit um circa 35 % abzunehmen, was zu einer Steady-State-Clearance (CLss) von 0,21 l/Tag führt. Die Abnahme der Clearance wird nicht als klinisch relevant angesehen. Die Halbwertszeit zwischen den Dosisgaben beträgt im Steady-State 19,4 Tage.
• +Bei Dosen von 1 mg/kg bis 10 mg/kg alle zwei Wochen weist Cemiplimab eine lineare Ausscheidung auf. Nach der ersten Dosis liegt die Clearance von Cemiplimab bei ungefähr 0,29 l/Tag. Die Gesamt-Clearance scheint mit der Zeit um circa 29 % abzunehmen, was zu einer Steady-State-Clearance (CLss) von 0,20 l/Tag führt. Die Abnahme der Clearance wird nicht als klinisch relevant angesehen. Die Halbwertszeit zwischen den Dosisgaben beträgt im Steady-State 20,3 Tage.
• -Bei Dosierungsschemata von 1 mg/kg bis 10 mg/kg alle 2 Wochen zeigte sich, dass die Kinetik von Cemiplimab linear und dosisproportional war, was auf eine Sättigung des zielvermittelten Signalwegs hindeutet.
• +Bei Dosierungsschemata von 1 mg/kg bis 10 mg/kg alle 2 Wochen zeigte sich, dass die Pharmakokinetik von Cemiplimab linear und dosisproportional war, was auf eine Sättigung des zielvermittelten Signalwegs hindeutet.
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse hat ergeben, dass die folgenden Faktoren keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Exposition gegenüber Cemiplimab haben: Alter, Geschlecht, Körpergewicht, ethnische Abstammung, Krebsart, Albuminspiegel, leichte Leberfunktionsstörung und leichte Nierenfunktionsstörung.
• +Eine populationspharmakokinetische Analyse hat ergeben, dass die folgenden Faktoren keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Exposition gegenüber Cemiplimab haben: Alter, Geschlecht, Körpergewicht, ethnische Abstammung, Krebsart, Albuminspiegel, Nierenfunktionsstörung und leichte bis mittelschwere Leberfunktionsstörung.
• -Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Exposition gegenüber Cemiplimab wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse beurteilt. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (n = 5) (Gesamtbilirubin mehr als 1,0- bis 1,5-fach oberhalb der oberen Normalwerte [upper limit of normal, ULN] und jeglicher Aspartataminotransferase-Wert [AST]) wurden im Vergleich mit Patienten mit normaler Leberfunktion keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der Exposition gegenüber Cemiplimab offensichtlich. Cemiplimab wurde nicht bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung untersucht (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Exposition gegenüber Cemiplimab wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse beurteilt. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (n=22) (Gesamtbilirubin mehr als 1,0- bis 1,5-fach oberhalb der oberen Normalwerte [upper limit of normal, ULN] und jeglicher Aspartataminotransferase-Wert [AST] und Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (n=3) (Gesamtbilirubin >1,5-fach ULN bis 3,0-fach ULN)) und beliebiger AST) wurden im Vergleich mit Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der Exposition gegenüber Cemiplimab offensichtlich. Cemiplimab wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung untersucht (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Exposition gegenüber Cemiplimab wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit leichter (CLcr 60 bis <89 ml/min; n = 197), mittelschwerer (CLcr 30 bis 59 ml/min; n = 90) oder schwerer (CLcr 15 bis 29 ml/min; n = 4) Nierenfunktionsstörung beurteilt. Zwischen Patienten mit Nierenfunktionsstörung und Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der Exposition gegenüber Cemiplimab offensichtlich. Cemiplimab wurde bei Patienten mit einer CLCr <25 ml/min nicht untersucht (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Exposition gegenüber Cemiplimab wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit leichter (CLcr 60 bis <89 ml/min; n = 396), mittelschwerer (CLcr 30 bis 59 ml/min; n = 166) oder schwerer (CLcr 15 bis 29 ml/min; n = 74) Nierenfunktionsstörung beurteilt. Zwischen Patienten mit Nierenfunktionsstörung und Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der Exposition gegenüber Cemiplimab offensichtlich. Cemiplimab wurde bei Patienten mit einer CLcr <21 ml/min nicht untersucht (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• +Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Mutagenität
• +Genotoxizität
• -Karzinogenität
• +Kanzerogenität
• +Weitere Daten
• +
• -67094 (Swissmedic).
• +67094 (Swissmedic)
• -sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.
• +sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE
• -März 2021.
• +Januar 2022