• -Cemiplimab (aus gentechnisch veränderten Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters).
• +Cemiplimab (hergestellt unter Verwendung von gentechnisch veränderten CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).
• -Eine Dosisreduktion wird nicht empfohlen. Je nach Anwendungssicherheit und Verträglichkeit bei dem jeweiligen Patienten kann ein Aufschub einer Dosis oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein. Empfehlungen zur Anpassung der Behandlung beim Auftreten von Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• -Ausführliche Anweisungen zum Vorgehen bei immunvermittelten Nebenwirkungen sind im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» aufgeführt.
• +Eine Dosisreduktion wird nicht empfohlen. Je nach Anwendungssicherheit und Verträglichkeit bei dem jeweiligen Patienten kann ein Aufschub einer Dosis oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein. Empfehlungen zur Anpassung der Behandlung beim Auftreten von unerwünschten Wirkungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• +Ausführliche Anweisungen zum Vorgehen bei immunvermittelten unerwünschten Wirkungen sind in den Abschnitten «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführt.
• -Nebenwirkung Schweregrada Dosierungsanpassung Zusätzliche Behandlung
• +Unerwünschte Wirkunga Schweregradb Dosierungsanpassung Zusätzliche Behandlung
• +Unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit dem Immunsystem
• +
• -Nebenniereninsuffizienz Grad 2 bis 4 Cemiplimab unterbrechen Initialdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent, anschliessend ausschleichend absetzen
• +Nebenniereninsuffizienz Grad 2 bis 4 Cemiplimab unterbrechen Initialdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent, anschliessend ausschleichend absetzen und Hormonersatztherapie falls klinisch erforderlich
• -Nebenwirkungen der Haut Grad 2, länger als 1 Woche anhaltend, Grad 3 oder Verdacht auf Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) oder toxische epidermale Nekrolyse (TEN) Cemiplimab unterbrechen Initialdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent, anschliessend ausschleichend absetzen
• +Unerwünschte Wirkungen der Haut Grad 2, länger als 1 Woche anhaltend, Grad 3 oder Verdacht auf Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) oder toxische epidermale Nekrolyse (TEN) Cemiplimab unterbrechen Initialdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent, anschliessend ausschleichend absetzen
• -Immunvermittelte Hautreaktion oder andere immunvermittelte Nebenwirkungen bei Patienten, die zuvor mit Idelalisib behandelt wurden Grad 2 Cemiplimab unterbrechen Umgehend symptomatische Behandlung einleiten, einschliesslich Initialdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent, anschliessend ausschleichend absetzen
• -Wiederaufnahme von Cemiplimab, wenn sich die Hautreaktion oder sonstige immunvermittelte Nebenwirkung verbessert und bei Grad 0 bis 1 verbleibt, nachdem die Kortikosteroiddosis auf ≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent reduziert wurde
• -Grad 3 oder 4 (Endokrinopathien ausgenommen) oder erneut auftretender Grad 2 Dauerhaftes Absetzen Umgehend symptomatische Behandlung einleiten, einschliesslich Initialdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent, anschliessend ausschleichend absetzen
• -Nephritis Grad 2 Cemiplimab unterbrechen Initialdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent, anschliessend ausschleichend absetzen
• +Immunvermittelte Hautreaktion oder andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die zuvor mit Idelalisib behandelt wurden Grad 2 Cemiplimab unterbrechen Umgehend Behandlung einleiten, einschliesslich Initialdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent, anschliessend ausschleichend absetzen
• +Wiederaufnahme von Cemiplimab, wenn sich die Hautreaktion oder sonstige immunvermittelte unerwünschte Wirkung verbessert und bei Grad 0 bis 1 verbleibt, nachdem die Kortikosteroiddosis auf ≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent reduziert wurde
• +Grad 3 oder 4 (Endokrinopathien ausgenommen) oder erneut auftretender Grad 2 Dauerhaftes Absetzen Umgehend Behandlung einleiten, einschliesslich Initialdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent, anschliessend ausschleichend absetzen
• +Nephritis mit Nierenfunktionsstörung erhöhtes Kreatinin Grad 2 Cemiplimab unterbrechen Initialdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent, anschliessend ausschleichend absetzen
• -Grad 3 oder 4 Dauerhaftes Absetzen Initialdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent, anschliessend ausschleichend absetzen
• -Andere immunvermittelte Nebenwirkungen (einschliesslich, jedoch nicht begrenzt auf Meningitis, paraneoplastische Enzephalopathie, Enzephalomyelitis, Arthritis, Guillain-Barré-Syndrom, Enzephalitis, chronisch-entzündliche demyelinisierende Polyradikulo-neuropathie, Entzündung des Zentralnervensystems, Autoimmunmyokarditis, immunthrombozyto-penische Purpura, Myalgie, Sjögren-Syndrom, Vaskulitis, Myasthenia gravis)b Klinische Anzeichen oder Symptome, Grad 2 oder 3, einer oben nicht aufgeführten immunvermittelten Nebenwirkung Cemiplimab unterbrechen Symptomatische Behandlung und Gabe von Prednison oder Äquivalent einleiten
• +erhöhtes Kreatinin Grad 3 oder 4 Dauerhaftes Absetzen Initialdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent, anschliessend ausschleichend absetzen
• +Andere immunvermittelte Nebenwirkungen (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf paraneoplastische Enzephalomyelitis, Meningitis, Myositis, Abstossung von Transplantaten fester Organe, Graft-versus-Host-Krankheit, Guillain-Barré-Syndrom, Entzündung des zentralen Nervensystems, chronisch entzündliche demyelinisierende Polyradikuloneuropathie, Enzephalitis, Myasthenia gravis, periphere Neuropathie, Myokarditis, Perikarditis, autoimmune thrombozytopenische Purpura, Vaskulitis, Arthralgie, Arthritis, Muskelschwäche, Myalgie, Polymyalgia rheumatica, Sjögren-Syndrom, Keratitis, Stomatitis, Thyreoiditis Grad 2 oder 3 je nach Typ der Reaktion Cemiplimab unterbrechen Symptomatische Behandlung einschliesslich einer Initialdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent gemäss klinischer Indikation, anschliessend Dosis reduzieren
• -·Grad-4-Nebenwirkung (Endokrinopathien ausgenommen) ·Wiederauftretende immunvermittelte Nebenwirkungen vom Grad 3 ·Anhaltende immunvermittelte Nebenwirkungen vom Grad 2 oder 3, die 12 Wochen oder länger andauern (Endokrinopathien ausgenommen) ·Verringerung der Kortikosteroiddosis auf ≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent innerhalb von 12 Wochen nicht möglich Dauerhaftes Absetzen Initialdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent, anschliessend ausschleichend absetzen
• + ·Grad 3 je nach Typ der Reaktion oder Grad 4 (Endokrinopathien ausgenommen) ·Neurotoxizität vom Grad 3 oder 4 ·Myokarditis oder Perikarditis vom Grad 3 oder 4 ·Wiederauftretende immunvermittelte unerwünschte Wirkungen vom Grad 3 ·Anhaltende immunvermittelte unerwünschte Wirkungen vom Grad 2 oder 3, die 12 Wochen oder länger andauern (Endokrinopathien ausgenommen) ·Verringerung der Kortikosteroiddosis auf ≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent innerhalb von 12 Wochen nicht möglich Dauerhaftes Absetzen Initialdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent gemäss klinischer Indikation, anschliessend ausschleichend absetzen
• +Infusionsbedingte Reaktionena
• +
• -a Toxizitätsgrad sollte gemäss der aktuellen Version der National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) eingestuft werden.
• -b Beobachtet bei Cemiplimab oder anderen monoklonalen Anti-PD-1-/-PD-L1-Antikörpern.
• -
• +a Siehe auch die Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen».
• +b Der Toxizitätsgrad sollte gemäss der aktuellen Version der National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) eingestuft werden.
• -Libtayo muss zwingend als 30-minütige intravenöse Infusion über einen intravenösen Zugang mit einem sterilen, pyrogenfreien In-line- oder Add-on-Filter (0,2 µm bis 5 µm Porengrösse) verabreicht werden.
• -Andere Arzneimittel dürfen nicht gleichzeitig durch dieselbe Infusionsleitung verabreicht werden. Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»).
• +Libtayo wird als 30-minütige intravenöse Infusion über einen intravenösen Zugang mit einem sterilen, pyrogenfreien In-line- oder Add-on-Filter (0,2 µm bis 5 µm Porengrösse) verabreicht werden.
• +Andere Arzneimittel dürfen nicht gleichzeitig durch dieselbe Infusionsleitung verabreicht werden. Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung».
• -Unter Cemiplimab wurden schwerwiegende und tödlich verlaufende immunvermittelte Nebenwirkungen beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Diese immunvermittelten Reaktionen können jedes Organsystem betreffen. Die meisten immunvermittelten Reaktionen treten bereits während der Behandlung mit Cemiplimab erstmals auf; doch auch nach dem Absetzen von Cemiplimab kann es zu immunvermittelten Nebenwirkungen kommen.
• -Bei Verdacht auf immunvermittelte Nebenwirkungen ist der Patient entsprechend zu untersuchen, um eine immunvermittelte Nebenwirkung zu bestätigen und andere Ursachen, z.B. eine Infektion, auszuschliessen. Die Behandlung betroffener Patienten umfasst die Anpassung der bisherigen Therapie, eine Hormonersatztherapie (falls klinisch indiziert) sowie Kortikosteroide. Abhängig vom Schweregrad der Nebenwirkung ist die Behandlung mit Cemiplimab vorübergehend zu unterbrechen oder dauerhaft abzusetzen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Unter Cemiplimab wurden schwerwiegende und tödlich verlaufende immunvermittelte unerwünschte Wirkungen beobachtet (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»). Diese immunvermittelten Reaktionen können jedes Organsystem betreffen. Die meisten immunvermittelten Reaktionen treten bereits während der Behandlung mit Cemiplimab erstmals auf; doch auch nach dem Absetzen von Cemiplimab kann es zu immunvermittelten unerwünschten Wirkungen kommen.
• +Bei Patienten, die mit Cemiplimab oder anderen PD-1/PD-L1-Inhibitoren behandelt werden, können gleichzeitig immunvermittelte unerwünschte Wirkungen auftreten, die mehrere Systeme des Organismus betreffen, wie Myositis, Myokarditis oder Myasthenia gravis.
• +Überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen und Symptome immunvermittelter unerwünschter Wirkungen. Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen ist der Patient entsprechend zu untersuchen, um eine immunvermittelte Nebenwirkung zu bestätigen und andere Ursachen, z.B. eine Infektion, auszuschliessen. Die Behandlung betroffener Patienten umfasst die Anpassung der bisherigen Therapie, eine Hormonersatztherapie (falls klinisch indiziert) sowie Kortikosteroide. Abhängig vom Schweregrad der Nebenwirkung ist die Behandlung mit Cemiplimab vorübergehend zu unterbrechen oder dauerhaft abzusetzen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurde eine immunvermittelte Pneumonitis (einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang) beobachtet, die laut Definition dann vorliegt, wenn die Anwendung von Kortikosteroiden erforderlich ist und keine eindeutige andere Ätiologie vorliegt (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis zu überwachen, und andere Ursachen als eine immunvermittelte Ätiologie sind auszuschliessen. Patienten mit Verdacht auf Pneumonitis sind mittels bildgebender Verfahren wie klinisch indiziert zu untersuchen und durch Anpassung der Therapie und Gabe von Kortikosteroiden zu behandeln.
• -Kortikosteroide sind in einer Initialdosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag (Grad 2) bzw. 2 bis 4 mg/kg/Tag (Grad 3 oder höher oder Wiederauftreten von Grad 2) Prednison oder Äquivalent anzuwenden und anschliessend ausschleichend abzusetzen. Bei mittelschwerer Pneumonitis (Grad 2) ist die Behandlung mit Cemiplimab zu unterbrechen. Die Behandlung mit Cemiplimab kann wiederaufgenommen werden, wenn sich die Pneumonitis verbessert und bei Grad 0 bis 1 verbleibt, nachdem die Kortikosteroiddosis auf ≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent reduziert wurde. Die Behandlung muss dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine schwere (Grad 3) oder lebensbedrohliche (Grad 4) Pneumonitis vorliegt oder eine mittelschwere Pneumonitis (Grad 2) zum wiederholten Male auftritt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurde eine immunvermittelte Pneumonitis (einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang) beobachtet, die laut Definition dann vorliegt, wenn die Anwendung von Kortikosteroiden erforderlich ist und keine eindeutige andere Ätiologie vorliegt (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis zu überwachen, und andere Ursachen als eine immunvermittelte Ätiologie sind auszuschliessen. Patienten mit Verdacht auf Pneumonitis sind mittels bildgebender Verfahren wie klinisch indiziert zu untersuchen und durch Anpassung der Therapie und Gabe von Kortikosteroiden zu behandeln (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurde eine immunvermittelte Diarrhö oder Colitis beobachtet, die laut Definition dann vorliegt, wenn die Anwendung von Kortikosteroiden erforderlich ist und keine eindeutige andere Ätiologie vorliegt (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von Diarrhö oder Colitis zu überwachen und gegebenenfalls durch Anpassung der Therapie sowie Gabe von Antidiarrhoika und Kortikosteroiden zu behandeln. Bei Vorliegen einer Diarrhö oder Colitis vom Schweregrad 2 oder höher sind Kortikosteroide in einer Initialdosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent anzuwenden und anschliessend ausschleichend abzusetzen. Bei mittelschwerer oder schwerer Diarrhö oder Colitis (Grad 2 oder 3) ist die Behandlung mit Cemiplimab bis zum Abklingen der Nebenwirkung zu unterbrechen. Die Behandlung mit Cemiplimab kann wiederaufgenommen werden, wenn sich die Diarrhö bzw. Colitis verbessert und bei Grad 0 bis 1 verbleibt, nachdem die Kortikosteroiddosis auf ≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent reduziert wurde.
• -Die Behandlung mit Cemiplimab muss dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine lebensbedrohliche (Grad 4) Diarrhö oder Colitis vorliegt oder eine schwere Diarrhö oder Colitis (Grad 3) zum wiederholten Male auftritt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurde eine immunvermittelte Diarrhö oder Colitis beobachtet, die laut Definition dann vorliegt, wenn die Anwendung von Kortikosteroiden erforderlich ist und keine eindeutige andere Ätiologie vorliegt (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von Diarrhö oder Colitis zu überwachen und gegebenenfalls durch Anpassung der Therapie sowie Gabe von Antidiarrhoika und Kortikosteroiden zu behandeln (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurde eine immunvermittelte Hepatitis (einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang) beobachtet, die laut Definition dann vorliegt, wenn die Anwendung von Kortikosteroiden erforderlich ist und keine eindeutige andere Ätiologie vorliegt (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Vor Behandlungsbeginn und in regelmässigen Abständen während der Behandlung sind die Patienten auf jegliche anomalen Leberwerte zu untersuchen. Patienten mit Verdacht auf immunvermittelte Hepatitis sind mit Kortikosteroiden zu behandeln, und die Behandlung mit Cemiplimab ist vorübergehend zu unterbrechen oder dauerhaft abzusetzen. Bei Vorliegen einer Hepatitis vom Schweregrad 2 (AST oder ALT >3 und ≤5 × ULN oder Gesamtbilirubin >1,5 und ≤3 × ULN ) oder höher sind Kortikosteroide in einer Initialdosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent anzuwenden und anschliessend ausschleichend abzusetzen. Bei mittelschwerer Hepatitis (Grad 2) ist die Behandlung mit Cemiplimab bis zum Abklingen der Nebenwirkung zu unterbrechen. Die Behandlung mit Cemiplimab kann wiederaufgenommen werden, wenn sich die Hepatitis verbessert und bei Grad 0 bis 1 verbleibt, nachdem die Kortikosteroiddosis auf ≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent reduziert wurde. Die Behandlung muss dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine schwere (Grad 3; AST oder ALT >5 × ULN oder Gesamtbilirubin >3 × ULN ) oder lebensbedrohliche (Grad 4) immunvermittelte Hepatitis vorliegt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurde eine immunvermittelte Hepatitis (einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang) beobachtet, die laut Definition dann vorliegt, wenn die Anwendung von Kortikosteroiden erforderlich ist und keine eindeutige andere Ätiologie vorliegt (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Vor Behandlungsbeginn und in regelmässigen Abständen während der Behandlung sind die Patienten auf jegliche anomalen Leberwerte zu untersuchen, und diese sind durch Anpassung der Therapie sowie durch die Gabe von Kortikosteroiden zu behandeln (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurden immunvermittelte Schilddrüsenerkrankungen beobachtet. Schilddrüsenerkrankungen können zu jedem Zeitpunkt der Behandlung auftreten. Die Patienten sind zu Behandlungsbeginn und in regelmässigen Abständen wie klinisch indiziert während der Behandlung auf Veränderungen der Schilddrüsenfunktion zu überwachen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit Hypothyreose sind mit einer Hormonersatztherapie gemäss medizinischer Standardpraxis zu behandeln. Patienten mit Hyperthyreose sind gemäss medizinischer Standardpraxis zu behandeln.
• -Bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Schilddrüsenerkrankung muss die Behandlung mit Cemiplimab unterbrochen werden. Die Behandlung mit Cemiplimab kann wiederaufgenommen werden, wenn die Schilddrüsenerkrankung wieder Grad 0 bis 1 erreicht oder ansonsten klinisch stabil ist (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurden Schilddrüsenerkrankungen beobachtet. Schilddrüsenerkrankungen können zu jedem Zeitpunkt der Behandlung auftreten. Die Patienten sind zu Behandlungsbeginn und in regelmässigen Abständen wie klinisch indiziert während der Behandlung auf Veränderungen der Schilddrüsenfunktion zu überwachen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit Hypothyreose sind mit einer Hormonersatztherapie gemäss medizinischer Standardpraxis zu behandeln. Patienten mit Hyperthyreose sind gemäss medizinischer Standardpraxis zu behandeln (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurden Fälle von immunvermittelter Hypophysitis beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Hypophysitis zu überwachen und gegebenenfalls durch Anpassung der Therapie sowie Gabe von Kortikosteroiden mit einer Initialdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent zu behandeln, die anschliessend ausschleichend abgesetzt wird, sowie einer Hormonersatztherapie, falls klinisch erforderlich. Bei mittelschwerer (Grad 2), schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Hypophysitis muss die Behandlung mit Cemiplimab unterbrochen werden. Die Behandlung mit Cemiplimab kann wiederaufgenommen werden, wenn sich die Hypophysitis verbessert und bei Grad 0 bis 1 verbleibt, nachdem die Kortikosteroiddosis auf ≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent reduziert wurde, oder ansonsten klinisch stabil ist (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurden Fälle von Hypophysitis beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Hypophysitis zu überwachen und gegebenenfalls durch Anpassung der Therapie, Gabe von Kortikosteroiden und Hormonersatztherapie gemäss klinischer Indikation zu behandeln (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurden Fälle von Nebenniereninsuffizienz beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sind während und nach der Behandlung auf Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz zu überwachen und gegebenenfalls durch Anpassung der Therapie sowie Gabe von Kortikosteroiden mit einer Initialdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent zu behandeln, die anschliessend ausschleichend abgesetzt wird, sowie einer Hormonersatztherapie, falls klinisch erforderlich.
• -Bei mittelschwerer (Grad 2), schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Nebenniereninsuffizienz muss die Behandlung mit Cemiplimab unterbrochen werden. Die Behandlung mit Cemiplimab kann wiederaufgenommen werden, wenn sich die Nebenniereninsuffizienz verbessert und bei Grad 0 bis 1 verbleibt, nachdem die Kortikosteroiddosis auf ≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent reduziert wurde, oder ansonsten klinisch stabil ist (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurden Fälle von Nebenniereninsuffizienz beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sind während und nach der Behandlung auf Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz zu überwachen und gegebenenfalls durch Anpassung der Therapie, Gabe von Kortikosteroiden und Hormonersatztherapie gemäss klinischer Indikation zu behandeln.
• +(siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurde ein immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1, einschliesslich diabetischer Ketoazidose, beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von Hyperglykämie und Diabetes wie klinisch indiziert zu überwachen. Die Behandlung erfolgt mit oralen Antidiabetika oder Insulin sowie Anpassung der Therapie. Bei schwerer oder lebensbedrohlicher (Grad ≥3) Hyperglykämie muss die Behandlung mit Cemiplimab unterbrochen werden, und es sind Antidiabetika oder Insulin zu verabreichen. Die Behandlung mit Cemiplimab kann wiederaufgenommen werden, wenn unter der Insulin-Ersatztherapie oder Antidiabetika der Stoffwechsel unter Kontrolle ist (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Immunvermittelte Nebenwirkungen der Haut
• -In Zusammenhang mit der Cemiplimab-Behandlung wurden immunvermittelte Nebenwirkungen der Haut (einschliesslich schwerer Formen wie z.B. Stevens-Johnson-Syndrom [SJS] und toxische epidermale Nekrolyse [TEN], einige mit tödlichem Ausgang, sowie anderer Hautreaktionen wie z.B. Hautausschlag, Erythema multiforme und Pemphigoid) beobachtet, die laut Definition dann vorliegen, wenn die systemische Gabe von Kortikosteroiden erforderlich ist und keine eindeutige andere Ätiologie vorliegt (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome möglicher schwerer Hautreaktionen zu überwachen, und andere Ursachen sind auszuschliessen. Bei Vorliegen einer Nebenwirkung der Haut vom Schweregrad 2 länger als 8 Tage oder einer schweren (Grad 3) oder lebensbedrohlichen (Grad 4) Nebenwirkung der Haut ist die bisherige Therapie anzupassen, und Kortikosteroide sind in einer Initialdosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent anzuwenden und anschliessend ausschleichend abzusetzen. Bei Vorliegen einer Nebenwirkung der Haut vom Schweregrad 2 länger als 8 Tage oder einer schweren (Grad 3) Nebenwirkung der Haut ist die Behandlung mit Cemiplimab zu unterbrechen.
• -Die Behandlung mit Cemiplimab kann wiederaufgenommen werden, wenn sich die Nebenwirkung der Haut verbessert und bei Grad 0 bis 1 verbleibt, nachdem die Kortikosteroiddosis auf ≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent reduziert wurde. Bei Anzeichen oder Symptomen von SJS oder TEN ist die Behandlung mit Cemiplimab zu unterbrechen und der Patient einer entsprechenden fachärztlichen Untersuchung und Behandlung zuzuweisen. Die Behandlung mit Cemiplimab muss dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine lebensbedrohliche (Grad 4) Nebenwirkung der Haut vorliegt oder das Vorliegen von SJS oder TEN bestätigt wird (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Fälle von SJS, TEN und Stomatitis einschliesslich tödlicher TEN sind nach einer Dosis Cemiplimab bei mit Idelalisib vorbehandelten Patienten aufgetreten, die an einer klinischen Studie zur Untersuchung von Cemiplimab beim Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) teilnahmen und kurz zuvor Sulfonamid-Antibiotika erhalten hatten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung erfolgt wie zuvor beschrieben durch Anpassung der bisherigen Therapie sowie Kortikosteroide siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurde ein Diabetes mellitus Typ 1, einschliesslich diabetischer Ketoazidose, beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von Hyperglykämie und Diabetes wie klinisch indiziert zu überwachen. Die Behandlung erfolgt mit oralen Antidiabetika oder Insulin sowie Anpassung der Cemiplimab-Therapie (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen der Haut
• +In Zusammenhang mit der Cemiplimab-Behandlung wurden immunvermittelte unerwünschte Wirkungen der Haut (einschliesslich schwerer Formen wie z.B. Stevens-Johnson-Syndrom [SJS] und toxische epidermale Nekrolyse [TEN], einige mit tödlichem Ausgang, sowie anderer Hautreaktionen wie z.B. Hautausschlag, Erythema multiforme und Pemphigoid) beobachtet, die laut Definition dann vorliegen, wenn die systemische Gabe von Kortikosteroiden erforderlich ist und keine eindeutige andere Ätiologie vorliegt (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome möglicher schwerer Hautreaktionen zu überwachen, und andere Ursachen sind auszuschliessen. Die bisherige Therapie ist anzupassen, und Kortikosteroide sind anzuwenden. Bei Anzeichen oder Symptomen von SJS oder TEN ist der Patient einer entsprechenden fachärztlichen Untersuchung und Behandlung zuzuweisen und die bisherige Therapie ist anzupassen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Fälle von SJS, TEN und Stomatitis einschliesslich tödlicher TEN sind nach der Einnahme von Cemiplimab bei mit Idelalisib vorbehandelten Patienten aufgetreten, die an einer klinischen Studie zur Untersuchung von Cemiplimab beim Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) teilnahmen und kurz zuvor Sulfonamid-Antibiotika erhalten hatten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung erfolgt wie zuvor beschrieben durch Anpassung der bisherigen Therapie sowie Kortikosteroide (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurde eine immunvermittelte Nephritis beobachtet, die laut Definition dann vorliegt, wenn die Anwendung von Kortikosteroiden erforderlich ist und keine eindeutige andere Ätiologie vorliegt (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sind auf Veränderungen der Nierenfunktion zu überwachen. Die Behandlung erfolgt durch Anpassung der Therapie sowie Gabe von Kortikosteroiden mit einer Initialdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent, die anschliessend ausschleichend abgesetzt wird. Bei Nephritis vom Schweregrad 2 ist die Behandlung mit Cemiplimab zu unterbrechen. Die Behandlung mit Cemiplimab kann wiederaufgenommen werden, wenn sich die Nephritis verbessert und bei Grad 0 bis 1 verbleibt, nachdem die Kortikosteroiddosis auf ≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent reduziert wurde. Die Behandlung muss dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine schwere (Grad 3) oder lebensbedrohliche (Grad 4) Nephritis vorliegt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Andere immunvermittelte Nebenwirkungen
• -Andere tödlich oder lebensbedrohlich verlaufende immunvermittelte Nebenwirkungen einschliesslich paraneoplastischer Enzephalomyelitis und Meningitis wurden bei Patienten beobachtet, die Cemiplimab erhielten (siehe Abschnitt «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen» zu anderen immunvermittelten Nebenwirkungen).
• -Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von immunvermittelten Nebenwirkungen zu überwachen und gegebenenfalls durch Anpassung der Therapie sowie Gabe von Kortikosteroiden zu behandeln (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Abhängig vom Schweregrad der Nebenwirkung ist die Behandlung mit Cemiplimab vorübergehend zu unterbrechen oder dauerhaft abzusetzen. Die Behandlung der Patienten erfolgt mittels Kortikosteroiden mit einer Initialdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent, sowie einer Hormonersatztherapie, falls klinisch erforderlich. Wenn sich die immunvermittelte Nebenwirkung verbessert und bei Grad 0 bis 1 verbleibt, Kortikosteroide ausschleichend absetzen. Die Behandlung mit Cemiplimab kann wiederaufgenommen werden, wenn sich die andere immunvermittelte Nebenwirkung verbessert und bei Grad 0 bis 1 verbleibt, nachdem die Kortikosteroiddosis auf ≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent reduziert wurde. Die Behandlung mit Cemiplimab muss dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine lebensbedrohliche (Grad 4) Nebenwirkung (Endokrinopathien ausgenommen) oder eine wiederauftretende schwere immunvermittelte Nebenwirkung (Grad 3) oder eine anhaltende immunvermittelte Nebenwirkungen die 12 Wochen oder länger andauern (Endokrinopathien ausgenommen) vorliegen oder wenn eine Verringerung der Kortikosteroiddosis auf ≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent innerhalb von 12 Wochen nicht möglich ist (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurde eine immunvermittelte Nephritis beobachtet, die laut Definition dann vorliegt, wenn die Anwendung von Kortikosteroiden erforderlich ist und keine eindeutige andere Ätiologie vorliegt (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sind auf Veränderungen der Nierenfunktion zu überwachen. Die Behandlung erfolgt durch Anpassung der Therapie sowie Gabe von Kortikosteroiden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen
• +Andere tödlich oder lebensbedrohlich verlaufende immunvermittelte unerwünschte Wirkungen einschliesslich paraneoplastischer Enzephalomyelitis, Meningitis und Myositis wurden bei Patienten beobachtet, die Cemiplimab erhielten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Vermutete immunvermittelte unerwünschte Wirkungen sind zu bewerten, um andere Ursachen auszuschliessen. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von immunvermittelten unerwünschten Wirkungen zu überwachen und gegebenenfalls durch Anpassung der Therapie sowie Gabe von Kortikosteroiden gemäss klinischer Indikation zu behandeln (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei mit PD-1-Inhibitoren behandelten Patienten wurde nach Markteinführung die Abstossung von soliden Organtransplantaten gemeldet. Die Behandlung mit Cemiplimab kann das Abstossungsrisiko bei Empfängern von soliden Organtransplantaten erhöhen. Bei diesen Patienten sollte der Nutzen der Behandlung mit Cemiplimab im Vergleich zum Risiko einer möglichen Organabstossung berücksichtigt werden. Bei Patienten, die mit anderen PD-1-/PD-L1-Inhibitoren in Kombination mit einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation behandelt wurden, wurden nach Markteinführung Fälle einer Graft-versus-host-Reaktion gemeldet.
• -Cemiplimab kann schwere oder lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen verursachen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome infusionsbedingter Reaktionen zu überwachen und gegebenenfalls durch Anpassung der Behandlung sowie Gabe von Kortikosteroiden zu behandeln. Bei leichten oder mittelschweren infusionsbedingten Reaktionen ist die Cemiplimab-Infusion zu unterbrechen oder die Infusionsgeschwindigkeit zu verringern. Die Infusion muss beendet und die Behandlung dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine schwere (Grad 3) oder lebensbedrohliche (Grad 4) infusionsbedingte Reaktion vorliegt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Nebenwirkungen bei transplantierten Patienten
• -Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung wurde von der Abstossung transplantierter Organe bei Patienten berichtet, die mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren behandelt wurden. Die Behandlung mit Cemiplimab kann bei Transplantatempfängern das Abstossungsrisiko erhöhen. Bei diesen Patienten ist sorgfältig zwischen dem Nutzen der Behandlung mit Cemiplimab und dem Risiko der Transplantatabstossung abzuwägen.
• -
• +Cemiplimab kann schwere oder lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen verursachen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome infusionsbedingter Reaktionen zu überwachen und gegebenenfalls durch Anpassung der Therapie sowie Gabe von Kortikosteroiden zu behandeln. Die Cemiplimab-Infusion ist zu unterbrechen oder die Infusionsgeschwindigkeit zu verringern, oder die Infusion muss abhängig vom Schweregrad der Reaktion dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, waren von der Teilnahme an den klinischen Studien ausgeschlossen: Autoimmunerkrankung, die eine systemische Therapie mit Immunsuppressiva erforderte, innerhalb der vergangenen 5 Jahre; organtransplantierte Patienten; frühere Behandlung mit Anti-PD-1/-PD-L1 oder anderen Immun-Checkpoint-Inhibitoren; HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion; chronische lymphatische Leukämie (CLL); ECOG-Performance-Status ≥2 oder Nierenfunktion ClCr <30 ml/min.
• +Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, waren von der Teilnahme an den klinischen Studien ausgeschlossen: Autoimmunerkrankung, die eine systemische Therapie mit Immunsuppressiva erforderte, innerhalb der vergangenen 5 Jahre; solide Organtransplantation in der Vorgeschichte; frühere Behandlung mit Anti-PD-1/-PD-L1 oder anderen Immun-Checkpoint-Inhibitoren; HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion; chronische lymphatische Leukämie (CLL); ECOG-Performance-Status ≥2 oder Nierenfunktion ClCr <30 ml/min.
• -Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität von Cemiplimab durchgeführt. Seinem Wirkmechanismus nach zu urteilen ist es möglich, dass die Anwendung von Cemiplimab schädliche Auswirkungen auf den Fetus hat. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass die Hemmung des PD-L1-/PD-1-Signalwegs mit einem erhöhten Risiko für eine immunvermittelte Abstossung des sich entwickelnden Fetus und somit für den Tod des Fetus assoziiert ist (siehe Abschnitte «Schwangerschaft» und «Präklinische Daten»).
• +Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität von Cemiplimab durchgeführt. Seinem Wirkmechanismus nach zu urteilen ist es möglich, dass die Anwendung von Cemiplimab schädliche Auswirkungen auf den Fetus hat. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass die Hemmung des PD-L1-/PD-1-Signalwegs mit einem erhöhten Risiko für eine immunvermittelte Abstossung des sich entwickelnden Fetus und somit für den Tod des Fetus assoziiert sein kann (siehe Abschnitte «Schwangerschaft» und «Präklinische Daten»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Cemiplimab in die Muttermilch übergeht. Da Antikörper (einschliesslich IgG4) bekanntermassen in die Muttermilch übergehen, kann ein Risiko für das gestillte Neugeborene/Kind nicht ausgeschlossen werden. Angesichts des Risikos für schwerwiegende Nebenwirkungen wird empfohlen, während der Behandlung und mindestens 4 Monate nach der letzten Cemiplimab-Dosis nicht zu stillen.
• +Es ist nicht bekannt, ob Cemiplimab in die Muttermilch übergeht. Da Antikörper (einschliesslich IgG4) bekanntermassen in die Muttermilch übergehen, kann ein Risiko für das gestillte Neugeborene/Kind nicht ausgeschlossen werden. Angesichts des Risikos für schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wird empfohlen, während der Behandlung und mindestens 4 Monate nach der letzten Cemiplimab-Dosis nicht zu stillen.
• -Cemiplimab ist mit immunvermittelten Nebenwirkungen assoziiert. Die meisten dieser Nebenwirkungen, einschliesslich schwerer Reaktionen, klangen nach Einleitung einer geeigneten medizinischen Therapie oder nach dem Absetzen von Cemiplimab ab (siehe Abschnitt «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen» weiter unten).
• +Cemiplimab ist mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert. Die meisten dieser unerwünschten Wirkungen, einschliesslich schwerer Reaktionen, klangen nach Einleitung einer geeigneten medizinischen Therapie oder nach dem Absetzen von Cemiplimab ab (siehe Abschnitt «Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen» weiter unten).
• -Immunvermittelte Nebenwirkungen, einschliesslich Grad 5 (0,7%), Grad 4 (1,2%) und Grad 3 (6,1%), traten bei 20,1% der mit Cemiplimab in klinischen Studien behandelten Patienten auf. Immunvermittelte Nebenwirkungen führten bei 4,4% der Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Die häufigsten immunvermittelten Nebenwirkungen waren: Hypothyreose (7,1%), Pneumonitis (3,7%), Nebenwirkungen der Haut (2,0%), Hyperthyreose (1,9%) und Hepatitis (1,9%) (siehe Abschnitte «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen» weiter unten sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Empfehlungen zur Anpassung der Behandlung»). Bei 8,6% der Patienten traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf, die bei 5,8% der Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab führten.
• -Schwere kutane Nebenwirkungen einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) wurden im Zusammenhang mit der Cemiplimab-Behandlung berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Auflistung der Nebenwirkungen
• -Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt; hierbei gelten die folgenden Häufigkeitsangaben: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die jeweiligen unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere aufgeführt.
• +Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen, einschliesslich Grad 5 (0,7 %), Grad 4 (1,2 %) und Grad 3 (6,1 %), traten bei 20,1 % der mit Cemiplimab in klinischen Studien behandelten Patienten auf. Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen führten bei 4,4 % der Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Die häufigsten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen waren: Hypothyreose (7,1 %), Pneumonitis (3,7 %), unerwünschte Wirkungen der Haut (2,0 %), Hyperthyreose (1,9 %) und Hepatitis (1,9 %) (siehe Abschnitte «Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen» weiter unten sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Empfehlungen zur Anpassung der Behandlung»). Bei 8,6 % der Patienten traten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auf, die bei 5,8 % der Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab führten.
• +Schwere kutane unerwünschte Wirkungen einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) wurden im Zusammenhang mit der Cemiplimab-Behandlung berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Liste der unerwünschten Wirkungen
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die jeweiligen unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere aufgeführt.
• +Nicht bekannt: Abstossung eines soliden Organtransplantats.
• +
• -Gelegentlich: Diabetes mellitus Typ 1a, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis, Thyroiditis.
• +Gelegentlich: Diabetes mellitus Typ 1b, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis, Thyroiditis.
• -Gelegentlich: Paraneoplastische Enzephalomyelitis, chronisch-entzündliche demyelinisierende Polyradikuloneuropathie, Enzephalitis, Meningitisb, Guillain-Barré-Syndrom, Entzündung des Zentralnervensystems, periphere Neuropathiec, Myasthenia gravis.
• +Gelegentlich: Paraneoplastische Enzephalomyelitis, chronisch-entzündliche demyelinisierende Polyradikuloneuropathie, Enzephalitis, Meningitisc, Guillain-Barré-Syndrom, Entzündung des Zentralnervensystems, periphere Neuropathied, Myasthenia gravis.
• -Gelegentlich: Myokarditisd, Perikarditis.
• +Gelegentlich: Myokarditis e, Perikarditis.
• -Häufig: Pneumonitis.
• +Häufig: Pneumonitis, Dyspnoe f.
• -Sehr häufig: Diarrhöe (13,2%).
• +Sehr häufig: Diarrhög (13,2 %).
• -Häufig: Hepatitisf, Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht.
• +Häufig: Hepatitish, Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht.
• -Sehr häufig: Ausschlagg (23,3%), Pruritush (12,3%).
• +Sehr häufig: Ausschlagi (23,3 %), Pruritusj (12,3 %).
• -Häufig: Arthralgie, muskuloskelettale Schmerzeni, Arthritisj.
• -Gelegentlich: Muskelschwäche.
• +Häufig: Arthralgie, muskuloskelettale Schmerzenk, Arthritisl.
• +Gelegentlich: Muskelschwäche, Polymyalgia rheumatica.
• +Selten: Myositisf.
• -Sehr häufig: Fatiguek (21,5%).
• -a Diabetes mellitus Typ 1: übergeordneter Begriff; beinhaltet Diabetes mellitus, diabetische Ketoazidose und Diabetes mellitus Typ 1.
• -b Meningitis: übergeordneter Begriff; beinhaltet Meningitis und aseptische Meningitis.
• -c Periphere Neuropathie: übergeordneter Begriff; beinhaltet periphere Neuropathie und Neuritis.
• -d Myokarditis: übergeordneter Begriff; beinhaltet Autoimmunmyokarditis und Myokarditis.
• -e Diarrhö: Diarrhö: übergeordneter Begriff; beinhaltet Diarrhö und Colitis.
• -f Hepatitis: übergeordneter Begriff; beinhaltet Hepatitis und Autoimmunhepatitis.
• -g Ausschlag: übergeordneter Begriff; beinhaltet makulo-papulösen Ausschlag, Ausschlag, Dermatitis, generalisierten Ausschlag, bullöse Dermatitis, Medikamentenausschlag, Erythem, Pemphigoid, Psoriasis, erythematösen Hautausschlag, makulösen Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz und Hautreaktion.
• -h Pruritus: übergeordneter Begriff; beinhaltet Pruritus und allergischen Pruritus.
• -i Muskuloskelettale Schmerzen: übergeordneter Begriff; beinhaltet Rückenschmerzen, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Myalgie, Nackenschmerzen und Schmerz in einer Extremität.
• -j Arthritis: übergeordneter Begriff; beinhaltet Arthritis und Polyarthritis.
• -k Fatigue: übergeordneter Begriff; beinhaltet Ermüdung und Asthenie.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Die nachfolgende Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen basiert auf der Sicherheit von Cemiplimab bei 591 Patienten in nicht-vergleichenden klinischen Studien.
• -Immunvermittelte Nebenwirkungen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Sehr häufig: Fatiguem (21,5 %).
• +a Postmarketing-Ereignisse
• +b Diabetes mellitus Typ 1: übergeordneter Begriff; beinhaltet Diabetes mellitus, diabetische Ketoazidose und Diabetes mellitus Typ 1.
• +c Meningitis: übergeordneter Begriff; beinhaltet Meningitis und aseptische Meningitis.
• +d Periphere Neuropathie: übergeordneter Begriff; beinhaltet periphere Neuropathie und Neuritis.
• +e Myokarditis: übergeordneter Begriff; beinhaltet Autoimmunmyokarditis und Myokarditis.
• +f Häufigkeit basierend auf 2184 Patienten, die in die laufenden klinischen Studien zu verschiedenen Krebsarten eingeschlossen waren.
• +g Diarrhö: übergeordneter Begriff; beinhaltet Diarrhö und Colitis.
• +h Hepatitis: übergeordneter Begriff; beinhaltet Hepatitis und Autoimmunhepatitis.
• +i Ausschlag: übergeordneter Begriff; beinhaltet makulo-papulösen Ausschlag, Ausschlag, Dermatitis, generalisierten Ausschlag, bullöse Dermatitis, Medikamentenausschlag, Erythem, Pemphigoid, Psoriasis, erythematösen Hautausschlag, makulösen Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz und Hautreaktion.
• +j Pruritus: übergeordneter Begriff; beinhaltet Pruritus und allergischen Pruritus.
• +k Muskuloskelettale Schmerzen: übergeordneter Begriff; beinhaltet Rückenschmerzen, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Myalgie, Nackenschmerzen und Schmerz in einer Extremität.
• +l Arthritis: übergeordneter Begriff; beinhaltet Arthritis und Polyarthritis.
• +m Fatigue: übergeordneter Begriff; beinhaltet Ermüdung und Asthenie.
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• +Die nachfolgende Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen basiert auf der Sicherheit von Cemiplimab bei 591 Patienten in nicht-vergleichenden klinischen Studien.
• +Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Bei 22 (3,7%) von 591 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer immunvermittelten Pneumonitis, einschliesslich einer Grad-5-Pneumonitis bei 2 (0,3%) Patienten, Grad-4-Pneumonitis bei 2 (0,3%) Patienten und Grad-3-Pneumonitis bei 6 (1,0%) Patienten. Die immunvermittelte Pneumonitis führte bei 11 (1,9%) von 591 Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Bei den 22 Patienten mit immunvermittelter Pneumonitis betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 3,8 Monate (Spanne: 7 Tage bis 18 Monate) und die mediane Dauer der Pneumonitis 21,5 Tage (Spanne: 5 Tage bis 6,5 Monate). 18 Patienten (3,0%) erhielten hochdosierte Kortikosteroide über einen medianen Zeitraum von 8,5 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 5,9 Monate).
• -Bis zum Zeitpunkt der Datenerhebung war die Pneumonitis bei 14 (63,6%) der 22 Patienten abgeklungen.
• +Bei 22 (3,7 %) von 591 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer immunvermittelten Pneumonitis, einschliesslich einer Grad-5-Pneumonitis bei 2 (0,3 %) Patienten, Grad-4-Pneumonitis bei 2 (0,3 %) Patienten und Grad-3-Pneumonitis bei 6 (1,0 %) Patienten. Die immunvermittelte Pneumonitis führte bei 11 (1,9 %) von 591 Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Bei den 22 Patienten mit immunvermittelter Pneumonitis betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 3,8 Monate (Spanne: 7 Tage bis 18 Monate) und die mediane Dauer der Pneumonitis 21,5 Tage (Spanne: 5 Tage bis 6,5 Monate). 18 Patienten (3,0 %) erhielten hochdosierte Kortikosteroide über einen medianen Zeitraum von 8,5 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 5,9 Monate). Bis zum Ende der Datenerhebung war die Pneumonitis bei 14 (63,6 %) der 22 Patienten abgeklungen.
• -Bei 7 (1,2%) von 591 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer immunvermittelten Diarrhö oder Colitis, einschliesslich einer immunvermittelten Diarrhö oder Colitis vom Grad 3 bei 2 (0,3%) Patienten. Die immunvermittelte Diarrhö oder Colitis führte bei 1 (0,2%) von 591 Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Bei den 7 Patienten mit immunvermittelter Diarrhö oder Colitis betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 3,8 Monate (Spanne: 15 Tage bis 6,0 Monate) und die mediane Dauer der immunvermittelten Diarrhö oder Colitis 30 Tage (Spanne: 4 Tage bis 8,6 Monate). 4 Patienten (0,7%) mit immunvermittelter Diarrhö oder Colitis erhielten hochdosierte Kortikosteroide über einen medianen Zeitraum von 29 Tagen (Spanne: 19 Tage bis 2,0 Monate). Bis zum Ende der Datenerhebung war die immunvermittelte Diarrhö oder Kolitis bei 4 (57,1%) der 7 Patienten abgeklungen.
• +Bei 7 (1,2 %) von 591 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer immunvermittelten Diarrhö oder Colitis, einschliesslich einer immunvermittelten Diarrhö oder Colitis vom Grad 3 bei 2 (0,3 %) Patienten. Die immunvermittelte Diarrhö oder Colitis führte bei 1 (0,2 %) von 591 Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Bei den 7 Patienten mit immunvermittelter Diarrhö oder Colitis betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 3,8 Monate (Spanne: 15 Tage bis 6,0 Monate) und die mediane Dauer der immunvermittelten Diarrhö oder Colitis 30 Tage (Spanne: 4 Tage bis 8,6 Monate). 4 Patienten (0,7 %) mit immunvermittelter Diarrhö oder Colitis erhielten hochdosierte Kortikosteroide über einen medianen Zeitraum von 29 Tagen (Spanne: 19 Tage bis 2,0 Monate). Bis zum Ende der Datenerhebung war die immunvermittelte Diarrhö oder Kolitis bei 4 (57,1 %) der 7 Patienten abgeklungen.
• -Bei 11 (1,9%) von 591 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer immunvermittelten Hepatitis, einschliesslich einer immunvermittelten Hepatitis vom Grad 5 bei 1 (0,2%) Patienten, Grad 4 bei 1 (0,2%) Patienten und Grad 3 bei 9 (1,5%) Patienten. Die immunvermittelte Hepatitis führte bei 5 (0,8%) von 591 Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Bei den 11 Patienten mit immunvermittelter Hepatitis betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 1,0 Monate (Spanne: 7 Tage bis 4,2 Monate) und die mediane Dauer der Hepatitis 15 Tage (Spanne: 8 Tage bis 2,7 Monate). 10 (1,7%) Patienten mit immunvermittelter Hepatitis erhielten hochdosierte Kortikosteroide über einen medianen Zeitraum von 10,5 Tagen (Spanne: 2 Tage bis 1,9 Monate). Bis zum Ende der Datenerhebung war die Hepatitis bei 8 (72,7%) der 11 Patienten abgeklungen.
• +Bei 11 (1,9 %) von 591 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer immunvermittelten Hepatitis, einschliesslich einer immunvermittelten Hepatitis vom Grad 5 bei 1 (0,2 %) Patienten, Grad 4 bei 1 (0,2 %) Patienten und Grad 3 bei 9 (1,5 %) Patienten. Die immunvermittelte Hepatitis führte bei 5 (0,8 %) von 591 Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Bei den 11 Patienten mit immunvermittelter Hepatitis betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 1,0 Monate (Spanne: 7 Tage bis 4,2 Monate) und die mediane Dauer der Hepatitis 15 Tage (Spanne: 8 Tage bis 2,7 Monate). 10 (1,7 %) Patienten mit immunvermittelter Hepatitis erhielten hochdosierte Kortikosteroide über einen medianen Zeitraum von 10,5 Tagen (Spanne: 2 Tage bis 1,9 Monate). Bis zum Ende der Datenerhebung war die Hepatitis bei 8 (72,7 %) der 11 Patienten abgeklungen.
• -Bei 42 (7,1%) von 591 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer Hypothyreose, einschliesslich einer Hypothyreose vom Grad 3 bei 1 (0,2%) Patienten. Die Hypothyreose führte bei keinem Patienten zu einem Absetzen von Cemiplimab. Bei den 42 Patienten mit Hypothyreose betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 4,2 Monate (Spanne: 15 Tage bis 18,9 Monate).
• +Bei 42 (7,1 %) von 591 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer Hypothyreose, einschliesslich einer Hypothyreose vom Grad 3 bei 1 (0,2 %) Patienten. Die Hypothyreose führte bei keinem Patienten zu einem Absetzen von Cemiplimab. Bei den 42 Patienten mit Hypothyreose betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 4,2 Monate (Spanne: 15 Tage bis 18,9 Monate).
• -Bei 11 (1,9%) von 591 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer Hyperthyreose, einschliesslich einer Hyperthyreose vom Grad 3 bei 1 (0,2%) Patienten. Die Hyperthyreose führte bei keinem Patienten zu einem Absetzen von Cemiplimab. Bei den 11 Patienten mit Hyperthyreose betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 1,9 Monate (Spanne: 28 Tage bis 14,8 Monate).
• +Bei 11 (1,9 %) von 591 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer Hyperthyreose, einschliesslich einer Hyperthyreose vom Grad 3 bei 1 (0,2 %) Patienten. Die Hyperthyreose führte bei keinem Patienten zu einem Absetzen von Cemiplimab. Bei den 11 Patienten mit Hyperthyreose betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 1,9 Monate (Spanne: 28 Tage bis 14,8 Monate).
• -Bei 3 (0,5%) von 591 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer Nebenniereninsuffizienz, einschliesslich einer Nebenniereninsuffizienz vom Grad 3 bei 1 (0,2%) Patienten. Die Nebenniereninsuffizienz führte bei keinem Patienten zu einem Absetzen von Cemiplimab. Bei den 3 Patienten mit Nebenniereninsuffizienz betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 11,5 Monate (Spanne: 10,4 Monate bis 12,3 Monate). Einer der 3 Patienten wurde mit systemischen Kortikosteroiden behandelt.
• +Bei 3 (0,5 %) von 591 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer Nebenniereninsuffizienz, einschliesslich einer Nebenniereninsuffizienz vom Grad 3 bei 1 (0,2 %) Patienten. Die Nebenniereninsuffizienz führte bei keinem Patienten zu einem Absetzen von Cemiplimab. Bei den 3 Patienten mit Nebenniereninsuffizienz betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 11,5 Monate (Spanne: 10,4 Monate bis 12,3 Monate). Einer der 3 Patienten wurde mit systemischen Kortikosteroiden behandelt.
• -Bei 1 (0,2%) von 591 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer immunvermittelten Hypophysitis. Das Ereignis war eine Hypophysitis vom Grad 3.
• +Bei 1 (0,2 %) von 591 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer immunvermittelten Hypophysitis. Das Ereignis war eine Hypophysitis vom Grad 3.
• -Diabetes mellitus Typ 1 ohne andere Ätiologie trat bei 4 (0,7%) von 591 Patienten auf, einschliesslich eines Diabetes mellitus Typ 1 vom Grad 4 bei 3 (0,5%) Patienten und vom Grad 3 bei 1 (0,2%) Patienten.
• -Der Diabetes mellitus Typ 1 führte bei 1 (0,2%) von 591 Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Bei den 4 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 2,3 Monate (Spanne: 28 Tage bis 6,2 Monate).
• -Immunvermittelte Nebenwirkungen der Haut
• -Immunvermittelte Nebenwirkungen der Haut traten bei 12 (2,0%) von 591 Patienten auf, die Cemiplimab erhielten, einschliesslich immunvermittelter Nebenwirkungen der Haut vom Grad 3 bei 6 (1,0%) Patienten. Die immunvermittelten Nebenwirkungen der Haut führten bei 2 (0,3%) von 591 Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Bei den 12 Patienten mit immunvermittelten Nebenwirkungen der Haut betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 1,5 Monate (Spanne: 2 Tage bis 10,9 Monate) und die mediane Dauer 4,4 Monate (Spanne: 14 Tage bis 9,6 Monate). 9 (1,5%) Patienten mit immunvermittelten Nebenwirkungen der Haut erhielten hochdosierte Kortikosteroide über einen medianen Zeitraum von 16 Tagen (Spanne: 7 Tage bis 2,6 Monate). Bis zum Zeitpunkt der Datenerhebung waren die Beschwerden bei 6 (50%) der 12 Patienten abgeklungen.
• +Diabetes mellitus Typ 1 ohne andere Ätiologie trat bei 4 (0,7 %) von 591 Patienten auf, einschliesslich eines Diabetes mellitus Typ 1 vom Grad 4 bei 3 (0,5 %) Patienten und vom Grad 3 bei 1 (0,2 %) Patienten.
• +Der Diabetes mellitus Typ 1 führte bei 1 (0,2 %) von 591 Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Bei den 4 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 2,3 Monate (Spanne: 28 Tage bis 6,2 Monate).
• +Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen der Haut
• +Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen der Haut traten bei 12 (2,0 %) von 591 Patienten auf, die Cemiplimab erhielten, einschliesslich immunvermittelter unerwünschter Wirkungen der Haut vom Grad 3 bei 6 (1,0 %) Patienten. Die immunvermittelten unerwünschten Wirkungen der Haut führten bei 2 (0,3 %) von 591 Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Bei den 12 Patienten mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen der Haut betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 1,5 Monate (Spanne: 2 Tage bis 10,9 Monate) und die mediane Dauer 4,4 Monate (Spanne: 14 Tage bis 9,6 Monate). 9 (1,5 %) Patienten mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen der Haut erhielten hochdosierte Kortikosteroide über einen medianen Zeitraum von 16 Tagen (Spanne: 7 Tage bis 2,6 Monate). Bis zum Ende der Datenerhebung waren die unerwünschten Wirkungen der Haut bei 6 (50 %) der 12 Patienten abgeklungen.
• -Eine immunvermittelte Nephritis trat bei 3 (0,5%) von 591 Patienten auf, die Cemiplimab erhielten, einschliesslich einer immunvermittelten Nephritis vom Grad 3 bei 2 (0,3%) Patienten. Die immunvermittelte Nephritis führte bei 1 (0,2%) von 591 Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Bei den 3 Patienten mit immunvermittelter Nephritis betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 1,8 Monate (Spanne: 29 Tage bis 4,1 Monate) und die mediane Dauer der Nephritis 18 Tage (Spanne: 9 Tage bis 29 Tage). 2 (0,3%) Patienten mit immunvermittelter Nephritis erhielten hochdosierte Kortikosteroide über einen medianen Zeitraum von 1,5 Monaten (Spanne: 16 Tage bis 2,6 Monate). Bis zum Zeitpunkt der Datenerhebung war die Nephritis bei allen Patienten abgeklungen.
• -Andere immunvermittelte Nebenwirkungen
• -Die folgenden klinisch signifikanten, immunvermittelten Nebenwirkungen traten bei 591 mit Cemiplimab behandelten Patienten mit einer Inzidenz von unter 1% auf. Sofern nicht anders angegeben, entsprachen die Ereignisse Grad 3 oder darunter:
• -Erkrankungen des Nervensystems: Meningitisa (Grad 4), paraneoplastische Enzephalomyelitis (Grad 5), Guillain-Barré-Syndrom, Entzündung des Zentralnervensystems, chronisch-entzündliche demyelinisierende Polyradikuloneuropathie, Enzephalitisb, Myasthenia gravis, periphere Neuropathie.
• -Herzerkrankungen: Myokarditisc, Perikarditis.
• +Eine immunvermittelte Nephritis trat bei 3 (0,5 %) von 591 Patienten auf, die Cemiplimab erhielten, einschliesslich einer immunvermittelten Nephritis vom Grad 3 bei 2 (0,3 %) Patienten. Die immunvermittelte Nephritis führte bei 1 (0,2 %) von 591 Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Bei den 3 Patienten mit immunvermittelter Nephritis betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 1,8 Monate (Spanne: 29 Tage bis 4,1 Monate) und die mediane Dauer der Nephritis 18 Tage (Spanne: 9 Tage bis 29 Tage). 2 (0,3 %) Patienten mit immunvermittelter Nephritis erhielten hochdosierte Kortikosteroide über einen medianen Zeitraum von 1,5 Monaten (Spanne: 16 Tage bis 2,6 Monate). Bis zum Ende der Datenerhebung war die Nephritis bei allen Patienten abgeklungen.
• +Andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen
• +Die folgenden klinisch signifikanten, immunvermittelten unerwünschten Wirkungen traten bei 591 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die in klinischen Studien mit Cemiplimab behandelt wurden, mit einer Inzidenz von unter 1 % auf (sofern nicht anders angegeben). Sofern nicht anders angegeben, entsprachen die Ereignisse Grad 3 oder darunter:
• +Erkrankungen des Nervensystems: Meningitisa (Grad 4), paraneoplastische Enzephalomyelitis (Grad 5), Guillain-Barré-Syndrom, Entzündung des Zentralnervensystems, chronisch-entzündliche demyelinisierende Polyradikuloneuropathie, Enzephalitisb, Myasthenia gravis, periphere Neuropathiec.
• +Herzerkrankungen: Myokarditisd, Perikarditise.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Myalgie, Arthritisd, Sjögren-Syndrom.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Arthralgie (1,4 %), Arthritisf, Muskelschwäche, Myalgie, Polymyalgia rheumatica, Sjögren-Syndrom.
• -a einschliesslich Meningitis und aseptische Meningitis.
• -b einschliesslich Enzephalitis und nicht-infektiöse Enzephalitis.
• -c einschliesslich Autoimmunmyokarditis und Myokarditis.
• -d einschliesslich Arthritis und Polyarthritis.
• +Endokrine Erkrankungen: Thyroiditis.
• +a einschliesslich Meningitis und aseptische Meningitis
• +b einschliesslich Enzephalitis und nicht-infektiöse Enzephalitis
• +c einschliesslich Neuritis und periphere Neuropathie
• +d einschliesslich Autoimmunmyokarditis und Myokarditis
• +e einschliesslich Perikarditis und autoimmune Perikarditis
• +f einschliesslich Arthritis und Polyarthritis
• -Infusionsbedingte Reaktionen traten bei 54 (9,1%) von 591 der mit Cemiplimab behandelten Patienten auf, einschliesslich einer infusionsbedingten Reaktion vom Grad 3 bei 1 (0,2%) Patienten. Infusionsbedingte Reaktionen führten bei 2 (0,3%) Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Die häufigsten Symptome einer infusionsbedingten Reaktion waren Übelkeit, Fieber, Erbrechen, Abdominalschmerz, Schüttelfrost und Hitzegefühl. Bei allen Patienten klang die infusionsbedingte Reaktion wieder ab.
• +Infusionsbedingte Reaktionen traten bei 54 (9,1 %) von 591 der mit Cemiplimab behandelten Patienten auf, einschliesslich einer infusionsbedingten Reaktion vom Grad 3 bei 1 (0,2 %) Patienten. Infusionsbedingte Reaktionen führten bei 2 (0,3 %) Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Die häufigsten Symptome einer infusionsbedingten Reaktion waren Übelkeit, Fieber, Erbrechen, Abdominalschmerz, Schüttelfrost und Hitzegefühl. Bei allen Patienten klang die infusionsbedingte Reaktion wieder ab.
• -Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei Cemiplimab das Potenzial für eine Immunogenität. 5 (1,3%) von 398 Patienten, die Cemiplimab erhielten, entwickelten unter der Therapie Antikörper, wobei 1 (0,3%) von 398 Patienten eine anhaltende Antikörper-Antwort zeigte. Es wurden keine neutralisierenden Antikörper beobachtet. Es gab keine Hinweise darauf, dass die Entwicklung von Antikörpern gegen Cemiplimab zu einer Änderung des Pharmakokinetik- oder Sicherheitsprofils führt.
• -Die Daten zur Immunogenität hängen massgeblich von der Sensitivität und Spezifität des Tests sowie von weiteren Faktoren ab. Darüberhinaus können verschiedene Faktoren Einfluss darauf haben, ob ein Antikörper-Test positiv ausfällt; insbesondere die Handhabung des Probenmaterials, der Zeitpunkt der Probenahme, etwaige Komedikation sowie die zugrunde liegende Erkrankung. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Cemiplimab und gegen andere Arzneimittel irreführend sein.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei Cemiplimab das Potenzial für eine Immunogenität. 5 (1,1%) von 467 Patienten, die Cemiplimab erhielten, entwickelten unter der Therapie Antikörper, wobei 1 (0,2%) von 467 Patienten eine anhaltende Antikörper-Antwort zeigte. Es wurden keine neutralisierenden Antikörper beobachtet. Es gab keine Hinweise darauf, dass die Entwicklung von Antikörpern gegen Cemiplimab zu einer Änderung des Pharmakokinetik- oder Sicherheitsprofils führt.
• +Die Daten zur Immunogenität hängen massgeblich von der Sensitivität und Spezifität des Tests sowie von weiteren Faktoren ab. Darüber hinaus können verschiedene Faktoren Einfluss darauf haben, ob ein Antikörper-Test positiv ausfällt; insbesondere die Handhabung des Probenmaterials, der Zeitpunkt der Probenahme, etwaige Komedikation sowie die zugrunde liegende Erkrankung. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Cemiplimab und gegen andere Arzneimittel irreführend sein.
• +Die Meldung des Verdachts auf unerwünschte Wirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Im Fall einer Überdosierung müssen Patienten engmaschig auf jegliche Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht werden und es muss und eine angemessene symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
• +Im Fall einer Überdosierung müssen Patienten engmaschig auf jegliche Anzeichen oder Symptome von unerwünschten Wirkungen überwacht werden und es muss eine angemessene symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
• -Die Bindung von PD-1 an die Liganden PD-L1 und PD-L2 auf den T-Zellen hemmt deren Proliferation und die Zytokinausschüttung. Dieser Mechanismus kann dazu beitragen, die aktive Tumor-Surveillance der T-Zellen zu bremsen.
• +Die Bindung der Liganden PD-L1 und PD-L2 an PD-1 auf den T-Zellen hemmt die T-Zellproliferation und die Zytokinausschüttung. Dieser Mechanismus kann dazu beitragen, die aktive Tumor-Surveillance der T-Zellen zu bremsen.
• +Pharmakodynamik
• +
• -Patienten, die eins der folgenden Kriterien erfüllten, waren von der Teilnahme an beiden klinischen Studien ausgeschlossen: Autoimmunerkrankung, die eine systemische Therapie mit Immunsuppressiva erforderte, innerhalb der vergangenen 5 Jahre; organtransplantierte Patienten; frühere Behandlung mit Anti-PD-1/-PD-L1 oder anderen Immun-Checkpoint-Inhibitoren; HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion; chronische lymphatische Leukämie (CLL); ECOG-Performance-Status ≥2 oder Nierenfunktion CLCr <30 ml/min.
• -In beiden Studien erhielten die Patienten so lange Cemiplimab (als intravenöse Infusion über 30 Minuten), bis eine erkennbare Krankheitsprogression oder eine inakzeptable Toxizität eintrat oder das planmässige Behandlungsende erreicht war (3 mg/kg alle 2 Wochen über 48 Wochen in R2810-ONC-1423 bzw. über 96 Wochen in Gruppe 1 und 2 von R2810-ONC-1540 oder 350 mg alle 3 Wochen über 54 Wochen in Gruppe 3 von R2810-ONC-1540). Nach Ermessen des Prüfarztes konnten die Patienten die Therapie auch über eine Progression hinaus fortführen. Zeigten Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung ein ausreichendes Ansprechen auf die Behandlung, konnte eine kurative Operation erwogen werden. Die Beurteilung des Tumoransprechens erfolgte alle 8 Wochen. Der primäre Endpunkt war die bestätigte objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR), beurteilt durch unabhängige zentrale Gutachter (independent central review, ICR). Bei Patienten mit metastasiertem cSCC ohne äusserlich sichtbare Zielläsionen wurde die ORR anhand der Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST 1.1) bestimmt. Bei Patienten mit äusserlich sichtbaren Zielläsionen (lokal fortgeschrittenes cSCC und metastasiertes cSCC) wurde die ORR anhand eines kombinierten Endpunkts bestimmt, der sich aus der ICR-Beurteilung, radiologischen Daten (RECIST 1.1) und digitaler Bildgebung (WHO-Kriterien) zusammensetzte. Sekundäre Endpunkte waren die Ansprechdauer (duration of response, DOR) laut ICR und laut Einschätzung des Prüfarztes, die ORR laut Einschätzung des Prüfarztes, das progressionsfreies Überleben (progression-free survival; PFS) laut ICR und Prüfarzt, das Gesamtüberleben (overall survival; OS) und die Rate vollständigen Ansprechens (complete response rate; CRR) laut ICR.
• -Die Ergebnisse werden als gemeinsame Auswertung von 26 Patienten mit cSCC aus der Studie R2810-ONC-1423 und 193 Patienten aus der Studie R2810-ONC-1540 dargestellt. Von diesen 219 Patienten hatten 131 ein metastasiertes cSCC und 88 ein lokal fortgeschrittenes cSCC. Das mediane Alter lag bei 72 Jahren (Spanne: 38 bis 96 Jahre). 89 Patienten (40,6%) waren 75 Jahre oder älter. 182 (83,1%) Patienten waren männlich, und 211 (96,3%) Patienten waren kaukasischer Abstammung. Der ECOG-Performance-Status betrug 0 (43,8%) oder 1 (56,2%). 36,5% der Patienten hatten bereits mindestens eine systemische Krebstherapie erhalten, 90,4% der Patienten waren aufgrund eines Krebsleidens bereits operiert worden und 69,4% der Patienten hatten sich bereits einer Strahlentherapie unterzogen. Von den Patienten mit metastasiertem cSCC wiesen 76,5% Fernmetastasen auf, während 22,6% lediglich nodale Metastasen aufwiesen.
• -Bei den Patienten mit fortgeschrittenem cSCC betrug die mediane Dauer der Cemiplimab-Exposition 38 Wochen (Spanne: 2 bis 110 Wochen).
• -Die Wirksamkeitsergebnisse der Studien R2810-ONC-1423 und R2810-ONC-1540 sind in Tabelle 2 dargestellt. Bei den Patienten mit metastasiertem cSCC war mit 44,3% eine vergleichbare objektive Ansprechrate (ORR) zu verzeichnen wie bei denen mit lokal fortgeschrittenem cSCC mit 45,5%. Zum Zeitpunkt der Datenerhebung betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer 9,7 Monate; die mediane Ansprechdauer (DOR) war noch nicht erreicht. 98 (44,7%) Patienten zeigten entweder ein komplettes Ansprechen (complete response; CR) oder ein partielles Ansprechen (partial response; PR).
• -Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse der Studien R2810-ONC-1423 und R2810-ONC-1540 – metastasiertes cSCC, lokal fortgeschrittenes cSCC und cSCC gesamt
• -Wirksamkeitsendpunkte Metastasiertes cSCC (N = 131) Lokal fortgeschrittenes cSCC (N = 88) cSCC gesamt (N = 219)
• -Bestätigte objektive Ansprechrate (ORR)a
• -ORR % 44,3% 45,5% 44,7%
• -95-%-Kl (35,6%; 53,2%) (34,8%; 56,4%) (38,0%; 51,6%)
• -Rate des kompletten Ansprechens (CR)b 9,2% 11,4% 10,0%
• -Rate des partiellen Ansprechens (PR) 35,1% 34,1% 34,7%
• -Stabile Erkrankung (SD) 16,0% 34,1% 23,3%
• -Fortschreitende Erkrankung (PD) 21,4% 10,2% 16,9%
• -Ansprechdauer (DOR)a,
• -Median (Monate) NEd NE NE
• -Spanne (Monate) 2,1 - 21,6+ 1,0 - 24,2+ 1,0 - 24,2+
• -Patienten mit DOR ≥6 Monate, % 81,0% 70,0% 76,5%
• -Zeit bis zum Ansprechen (Monate)
• -Median 2,04 1,91 2,0
• -Spanne (Monate) (1,7 - 9,1) (1,8 - 8,8) (1,7 - 9,1)
• -Progressionsfreies Überleben (PFS)a,c
• -6 Monate 62,6% 73,6% 66,9%
• -95-%-Kl (53,6; 70,4) (61,9; 82,1) (60,0; 73,0)
• -12 Monate 95-%-Kl 51,2% (41,8; 59,9) 62,3% (49,1; 72,9) 55,4% (47,8; 62,3)
• -Gesamtüberleben (OS)a,c,d
• -12 Monate 95-%-Kl 80,7% (72,5; 86,7) 92,7% (84,5; 96,7) 85,4% (79,7; 89,6)
• -
• -KI: Konfidenzintervall; NE: nicht erreicht; +: Ansprechen hielt bei der letzten Untersuchung weiterhin an.
• -a: mediane Nachbeobachtungsdauer: metastasiert: 9,7 Monate; lokal fortgeschritten: 10,1 Monate; gesamt: 9,7 Monate
• -b: Beinhaltet nur Patienten mit vollständiger Abheilung vorheriger kutaner Beteiligung. In der Studie R2810-ONC-1540 musste ein komplettes Ansprechen bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem cSCC durch eine Biopsie bestätigt werden.
• -c: Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen.
• -d: Gesamtüberleben erfordert keine zentrale Prüfung.
• -Die Ergebnisse zur objektiven Ansprechrate (ORR) nur in der Studie R2810-ONC-1540 sind in Tabelle 3 dargestellt.
• -Tabelle 3: Ergebnisse zur objektiven Ansprechrate in Studie R2810-ONC-1540 – metastasiertes cSCC nach Dosisstufe, lokal fortgeschrittenes cSCC und cSCC gesamt
• - Metastasiertes cSCC Cemiplimab: 3 mg/kg alle 2 Wochen (Gruppe 1) (N = 59) Lokal fortgeschrittenes cSCC Cemiplimab: 3 mg/kg alle 2 Wochen (Gruppe 2) (N = 78) Metastasiertes cSCC Cemiplimab: 350 mg alle 3 Wochen (Gruppe 3) (N = 56) cSCC gesamt (N = 193)a
• +Patienten, die eins der folgenden Kriterien erfüllten, waren von der Teilnahme an beiden klinischen Studien ausgeschlossen: Autoimmunerkrankung, die eine systemische Therapie mit Immunsuppressiva erforderte, innerhalb der vergangenen 5 Jahre; solide Organtransplantation in der Vorgeschichte; frühere Behandlung mit Anti-PD-1/-PD-L1 oder anderen Immun-Checkpoint-Inhibitoren; HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion; chronische lymphatische Leukämie (CLL); ECOG-Performance-Status ≥2 oder Nierenfunktion CLCr <30 ml/min.
• +In beiden Studien erhielten die Patienten so lange Cemiplimab (als intravenöse Infusion über 30 Minuten), bis eine erkennbare Krankheitsprogression oder eine inakzeptable Toxizität eintrat oder das planmässige Behandlungsende erreicht war (3 mg/kg alle 2 Wochen über 48 Wochen in R2810-ONC-1423 bzw. über 96 Wochen in Gruppe 1 und 2 von R2810-ONC-1540 oder 350 mg alle 3 Wochen über 54 Wochen in Gruppe 3 von R2810-ONC-1540). Nach Ermessen des Prüfarztes konnten die Patienten die Therapie auch über eine Progression hinaus fortführen. Zeigten Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung ein ausreichendes Ansprechen auf die Behandlung, konnte eine kurative Operation erwogen werden. Die Beurteilung des Tumoransprechens erfolgte alle 8 oder 9 Wochen. Der primäre Endpunkt war die bestätigte objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR), definiert als komplettes Ansprechen (CR) und partielles Ansprechen (PR), beurteilt durch unabhängige zentrale Gutachter (independent central review, ICR). Bei Patienten mit metastasiertem cSCC ohne äusserlich sichtbare Zielläsionen wurde die ORR anhand der Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST 1.1) bestimmt. Bei Patienten mit äusserlich sichtbaren Zielläsionen (lokal fortgeschrittenes cSCC und metastasiertes cSCC) wurde die ORR anhand eines kombinierten Endpunkts bestimmt, der sich aus der ICR-Beurteilung, radiologischen Daten (RECIST 1.1) und digitaler Bildgebung (WHO-Kriterien) zusammensetzte. Sekundäre Endpunkte waren die Ansprechdauer (duration of response, DOR) laut ICR und laut Einschätzung des Prüfarztes, die ORR laut Einschätzung des Prüfarztes, das progressionsfreies Überleben (progression-free survival; PFS) laut ICR und Prüfarzt, das Gesamtüberleben (overall survival; OS) und die Rate vollständigen Ansprechens (complete response rate; CRR) laut ICR. Die primäre Wirksamkeitsanalyse für jede Gruppe wurde durchgeführt, wenn alle Patienten die Möglichkeit einer mindestens sechsmonatigen Nachbeobachtung hatten.
• +Die Ergebnisse stammen von 219 Patienten mit fortgeschrittenem cSCC, von denen 193 Patienten in die Studie 1540 und 26 in die Studie 1423 eingeschlossen wurden. Von diesen 193 Patienten der Studie R2810-ONC-1540 hatten 115 ein metastasiertes cSCC und 78 ein lokal fortgeschrittenes cSCC. Das mediane Alter lag bei 72 Jahren (Spanne: 38 bis 96 Jahre): 78 (40,4 %) Patienten waren mindestens 75 Jahre alt, 66 (34,2 %) waren zwischen 65 und 75 Jahre alt und 49 Patienten (25,4 %) waren jünger als 65 Jahre. Insgesamt waren 161 (83,4 %) der Patienten männlich und 187 (96,9 %) kaukasischer Abstammung. Der ECOG-Performance-Status betrug 0 (44,6 %) und 1 (55,4 %). 33,7 % der Patienten hatten bereits mindestens eine systemische Krebstherapie erhalten, 90,2 % der Patienten waren aufgrund des Krebsleidens bereits operiert worden und 67,9 % der Patienten hatten sich bereits einer Strahlentherapie unterzogen. Von den Patienten mit metastasiertem cSCC wiesen 76,5 % Fernmetastasen auf, während 22,6 % lediglich nodale Metastasen aufwiesen.
• +Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie R2810-ONC-1540 sind in Tabelle 2 dargestellt.
• +Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse in Studie R2810-ONC-1540 – metastasiertes cSCC nach Dosierung, lokal fortgeschrittenes cSCC und cSCC gesamt
• +Wirksamkeitskriterien Metastasiertes cSCC Cemiplimab: 3 mg/kg alle 2 Wochen (Gruppe 1) (N = 59) Lokal fortgeschrittenes cSCC Cemiplimab: 3 mg/kg alle 2 Wochen (Gruppe 2) (N = 78) Metastasiertes cSCC Cemiplimab: 350 mg alle 3 Wochen (Gruppe 3) (N = 56) cSCC gesamt (N = 193)
• -Bestätigte objektive Ansprechrate (ORR)b
• -ORR 49.2% 43.6% 39.3% 44%
• -95-%-KI für ORR (35.9, 62.5) (32.4, 55.3) (26.5, 53.2) (36.9, 51.3)
• -Komplettes Ansprechen (CR)c 16.9% 12.8% 3.6% 11.4%
• -Partielles Ansprechen (PR) 32.2% 30.8% 35.7% 32.6%
• -Stabile Erkrankung (SD) 15.3% 35.9% 14.3% 23.3%
• -Fortschreitende Erkrankung (PD) 16.9% 11.5% 26.8% 17.6%
• +Bestätigte objektive Ansprechrate (ORR)
• +ORR 49,2 % 43,6 % 41,3 % 44,6 %
• +95-%-KI für ORR (35,9, 62,5) (32,4, 55,3) (28,1, 55,0) (37,4, 51,9)
• +Komplettes Ansprechen (CR)b 16,9 % 12,8 % 5,4 % 11,9 %
• +Partielles Ansprechen (PR) 32,2 % 30,8 % 35,7 % 32,6 %
• +Stabile Erkrankung (SD) 15,3 % 35,9 % 14,3 % 23,3 %
• +Fortschreitende Erkrankung (PD) 16,9 % 11,5 % 25,0 % 17,1 %
• +Ansprechdauer (DOR)
• +Medianc (Monate) NE NE NE NE
• +Spanne (Monate) 2,8–21,6+ 1,9–24,2+ 2,1–11,1+ 1,9–24,2+
• +Patienten mit DOR ≥6 Monate 93,1 % 67,6 % 65,2 % 75,6 %
• +Patienten mit DOR ≥12 Monate 75,9 % 35,3 % 0 % 39,5 %
• +Zeit bis zum Ansprechen
• +Median (Monate) Spanne (min:max) 1,9 (1,7: 9,1) 1,9 (1,8: 8,8) 2,1 (2,0: 8,3) 2,0 (1,7, 9,1)
• +Progressionsfreies Überleben (PFS)c
• +6 Monate (95 %-KI) 65,8 % (51,8, 76,7) 71,5 % (58,9, 80,9) 59,3 % (45,0, 71,0) 66,2 % (58,6, 72,6)
• +12 Monate (95 %-KI) 52,9 % (39,0, 65,0) 58,1 % (43,7, 70,0) 47,4 % (29,6, 63,3) 54,0 % (45,7, 61,5)
• +Gesamtüberleben (OS)a, c
• +12 Monate (95 %-KI) 81,3 % (68,7, 89,2) 93,2 % (84,4, 97,1) 76,1 % (56,9, 87,6) 85,7 % (79,6, 90,1)
• -KI: Konfidenzintervall; ICR: unabhängige zentrale Gutachter (independent central review)
• -a Ohne die 26 Patienten aus Studie R2810-ONC-1423.
• -b Die mediane Nachbeobachtungszeit der Gruppen 1, 2, 3 und cSCC gesamt betrug 16,5, 9,3, 8,1 bzw. 9,4 Monate.
• -c Beinhaltet nur Patienten mit vollständiger Abheilung vorheriger kutaner Beteiligung. In der Studie R2810-ONC-1540 musste ein komplettes Ansprechen bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem cSCC durch eine Biopsie bestätigt werden.
• +KI: Konfidenzintervall; ICR: unabhängige zentrale Gutachter (independent central review); NE: nicht erreicht; +: Ansprechen hielt bei der letzten Prüfung weiterhin an.
• +a Die mediane Nachbeobachtungszeit der Gruppen 1, 2, 3 und cSCC gesamt betrug 16,5, 9,3, 8,1 bzw. 9,4 Monate.
• +b Beinhaltet nur Patienten mit vollständiger Abheilung vorheriger kutaner Beteiligung. In der Studie R2810-ONC-1540 musste ein komplettes Ansprechen bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem cSCC durch eine Biopsie bestätigt werden.
• +c Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen
• +d Gesamtüberleben erfordert keine zentrale Prüfung
• +Studie R2810-ONC-1423
• +Von den 26 Patienten mit cSCC in der Studie 1423 litten 16 unter metastasiertem cSCC und 10 unter lokal fortgeschrittenem cSCC. Das mediane Alter lag bei 73 Jahren (Spanne: 52 bis 88 Jahre). 81 % der Patienten waren männlich; 92 % der Patienten waren kaukasischer Abstammung; der ECOG-Performance-Status betrug 0 (38 %) und 1 (62 %); 58 % der Patienten hatten bereits mindestens eine systemische Krebstherapie erhalten; 92 % waren aufgrund des Krebsleidens bereits operiert worden und 81 % hatten sich bereits einer Strahlentherapie unterzogen. Ein Patient der Gruppe mit metastasiertem cSCC erhielt eine Dosis von 1 mg/kg. Die anderen erhielten alle zwei Wochen 3 mg/kg.
• +Mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 13,3 Monaten betrug die bestätigte ORR 50 % (95 %-KI: 30, 70); beim Ansprechen handelte es sich jeweils um eine PR. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 1,9 Monate (Spanne: 1,7 bis 7,3 Monate) und 85 % der ansprechenden Patienten hatten eine bestätigte Ansprechdauer ≥6 Monate.
• +
• -Von den 219 Patienten mit metastasiertem cSCC oder lokal fortgeschrittenem cSCC, die mit Cemiplimab behandelt wurden, waren 25,1% (55/219) jünger als 65 Jahre, 34,2% (75/219) zwischen 65 und 75 Jahren und 40,6% (89/219) über 75 Jahre alt.
• -Bei den 219 Patienten, die in der Wirksamkeitsanalyse ausgewertet wurden, betrug die objektive Ansprechrate laut ICR (95-%-KI) 43,6% (30,3%; 57,7%) bei Patienten unter 65 Jahren, 46,7% (35,1%; 58,6%) bei Patienten zwischen 65 und 75 Jahren und 43,8% (33,3%; 54,7%) bei Patienten, die 75 Jahre und älter waren.
• +Von den 219 Patienten mit metastasiertem cSCC oder lokal fortgeschrittenem cSCC, die mit Cemiplimab behandelt wurden, waren 25,1 % (55/219) jünger als 65 Jahre, 34,2 % (75/219) zwischen 65 und 75 Jahren und 40,6 % (89/219) über 75 Jahre alt.
• +Bei den 219 Patienten, die in der Wirksamkeitsanalyse ausgewertet wurden, betrug die objektive Ansprechrate laut ICR (95-%-KI) 43,6 % (30,3 %; 57,7 %) bei Patienten unter 65 Jahren, 46,7 % (35,1 %; 58,6 %) bei Patienten zwischen 65 und 75 Jahren und 43,8 % (33,3 %; 54,7 %) bei Patienten, die 75 Jahre und älter waren.
• -Von 548 Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren, darunter 178 Patienten mit cSCC, die Cemiplimab erhielten, wurden Daten zur Konzentration gesammelt. Bei Dosierungsschemata von 1 mg/kg bis 10 mg/kg alle 2 Wochen sowie 350 mg alle 3 Wochen wurde eine lineare und dosisproportionale Kinetik für Cemiplimab beobachtet, was auf eine Sättigung des zielvermittelten Signalwegs über das gesamte Dosisintervall hindeutet. Ähnliche Expositionen gegenüber Cemiplimab werden bei Dosen von 350 mg alle 3 Wochen bzw. 3 mg/kg alle 2 Wochen erreicht. Bei 350 mg alle 3 Wochen lag die mittlere Steady-State-Konzentration von Cemiplimab zwischen einer Cmax von 168 mg/l und einer Cmin von 61 mg/l. Die Steady-State-Exposition wird nach etwa 4-monatiger Behandlung erreicht.
• +Von 548 Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren, darunter 178 Patienten mit cSCC, die Cemiplimab erhielten, wurden Daten zur Konzentration gesammelt. Bei Dosierungsschemata von 1 mg/kg bis 10 mg/kg alle 2 Wochen sowie 350 mg alle 3 Wochen wurde eine lineare und dosisproportionale Kinetik für Cemiplimab beobachtet, was auf eine Sättigung des zielvermittelten Signalwegs über das gesamte Dosisintervall hindeutet.
• +Bei Patienten mit metastasiertem kutanem Plattenepithelkarzinom ist die Steady-State-Exposition bei 350 mg alle 3 Wochen (N=53) und 3 mg/kg alle 2 Wochen (N=135) ähnlich. Bei 350 mg alle 3 Wochen lag die mittlere Steady-State-Konzentration von Cemiplimab zwischen einer Cmin von 63 mg/l und einer Cmax von 151 mg/l.
• +Die Steady-State-Exposition wird nach etwa 4-monatiger Behandlung erreicht.
• -Bei Dosen von 1 mg/kg bis 10 mg/kg alle zwei Wochen weist Cemiplimab eine lineare Ausscheidung auf. Nach der ersten Dosis liegt die Clearance von Cemiplimab bei ungefähr 0,33 l/Tag. Die Gesamt-Clearance scheint mit der Zeit um circa 35% abzunehmen, was zu einer Steady-State-Clearance (CLss) von 0,21 l/Tag führt. Die Abnahme der Clearance wird nicht als klinisch relevant angesehen. Die Halbwertszeit zwischen den Dosisgaben beträgt im Steady-State 19,4 Tage.
• +Bei Dosen von 1 mg/kg bis 10 mg/kg alle zwei Wochen weist Cemiplimab eine lineare Ausscheidung auf. Nach der ersten Dosis liegt die Clearance von Cemiplimab bei ungefähr 0,33 l/Tag. Die Gesamt-Clearance scheint mit der Zeit um circa 35 % abzunehmen, was zu einer Steady-State-Clearance (CLss) von 0,21 l/Tag führt. Die Abnahme der Clearance wird nicht als klinisch relevant angesehen. Die Halbwertszeit zwischen den Dosisgaben beträgt im Steady-State 19,4 Tage.
• -Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Exposition gegenüber Cemiplimab wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse beurteilt. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (n = 5) (Gesamtbilirubin mehr als 1,0- bis 1,5-fach oberhalb der oberen Normalwerte [upper limit of normal, ULN] und jeglichem Aspartataminotransferase-Wert [ASAT]) wurden im Vergleich mit Patienten mit normaler Leberfunktion keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der Exposition gegenüber Cemiplimab offensichtlich. Cemiplimab wurde nicht bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung untersucht (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Exposition gegenüber Cemiplimab wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse beurteilt. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (n = 5) (Gesamtbilirubin mehr als 1,0- bis 1,5-fach oberhalb der oberen Normalwerte [upper limit of normal, ULN] und jeglicher Aspartataminotransferase-Wert [AST]) wurden im Vergleich mit Patienten mit normaler Leberfunktion keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der Exposition gegenüber Cemiplimab offensichtlich. Cemiplimab wurde nicht bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung untersucht (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Exposition gegenüber Cemiplimab wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit leichter (CLcr 60 bis <89 ml/min; n = 197), mittelschwerer (CLcr 30 bis <60 ml/min; n = 90) oder schwerer (CLcr <30 ml/min; n = 4) Nierenfunktionsstörung beurteilt. Zwischen Patienten mit Nierenfunktionsstörung und Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der Exposition gegenüber Cemiplimab offensichtlich. Cemiplimab wurde bei Patienten mit einer CLCr <25 ml/min nicht untersucht (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Exposition gegenüber Cemiplimab wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit leichter (CLcr 60 bis <89 ml/min; n = 197), mittelschwerer (CLcr 30 bis 59 ml/min; n = 90) oder schwerer (CLcr 15 bis 29 ml/min; n = 4) Nierenfunktionsstörung beurteilt. Zwischen Patienten mit Nierenfunktionsstörung und Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der Exposition gegenüber Cemiplimab offensichtlich. Cemiplimab wurde bei Patienten mit einer CLCr <25 ml/min nicht untersucht (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Anwendungssicherheit von Cemiplimab wurde in Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung (Studiendauer 1 Monat bzw. 6 Monate) bei Javaneraffen untersucht. Es zeigten sich keine Cemiplimab-assoziierten unerwünschten Wirkungen bis hin zur höchsten verabreichten Dosis (50 mg/kg/Woche/NOAEL); diese entspricht in der 6-monatigen Studie etwa dem 8-Fachen der zulässigen Höchstdosis für Menschen (350 mg alle 3 Wochen).
• +Die Anwendungssicherheit von Cemiplimab wurde in Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe (Studiendauer 1 Monat bzw. 6 Monate) bei Javaneraffen untersucht. Es zeigten sich keine Cemiplimab-assoziierten unerwünschten Wirkungen bis hin zur höchsten verabreichten Dosis (50 mg/kg/Woche/NOAEL); diese entspricht in der 6-monatigen Studie etwa dem 8-Fachen der zulässigen Höchstdosis für Menschen (350 mg alle 3 Wochen).
• -Es wurden keine tierexperimentellen Reproduktions- oder Teratogenitätsstudien zu Cemiplimab durchgeführt. Die durchgeführten Tierstudien belegen jedoch, dass die Hemmung des immunassoziierten PD-1-/PD-L1-Signalwegs mit einem erhöhten Risiko für die Abstossung und somit den Tod des sich entwickelnden Fetus einhergeht. Es ist zu erwarten, dass die Anwendung von Cemiplimab in der Schwangerschaft schädliche Auswirkungen hat und den Fetus einem erhöhten Risiko aussetzt und sogar zu seinem Tod führen kann.
• +Es wurden keine tierexperimentellen Reproduktions- oder Teratogenitätsstudien zu Cemiplimab durchgeführt. Die durchgeführten Tierstudien belegen jedoch, dass die Hemmung des immunassoziierten PD-1-/PD-L1-Signalwegs mit einem erhöhten Risiko für die Abstossung und somit den Tod des sich entwickelnden Fetus einhergehen kann. Es ist zu erwarten, dass die Anwendung von Cemiplimab in der Schwangerschaft schädliche Auswirkungen hat und den Fetus einem erhöhten Risiko aussetzt und sogar zu seinem Tod führen kann.
• -In einer Studie zur Beurteilung der Fertilität bei wiederholter Anwendung der höchsten Dosis (50 mg/kgWoche) über 3 Monate bei geschlechtsreifen Javaneraffen war kein Cemiplimab-assoziierter Effekt auf die Parameter der Fertilität (endometrialer Zyklus, Spermaanalyse, Hodengrösse) oder die Fortpflanzungsorgane der männlichen oder weiblichen Tiere festzustellen.
• +In einer Studie zur Beurteilung der Fertilität bei wiederholter Anwendung der höchsten Dosis (50 mg/kg/Woche) über 3 Monate bei geschlechtsreifen Javaneraffen war kein Cemiplimab-assoziierter Effekt auf die Parameter der Fertilität (Menstruationszyklus, Spermaanalyse, Hodengrösse) oder die Fortpflanzungsorgane der männlichen oder weiblichen Tiere festzustellen.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Durchstechflasche im Kühlschrank (2–8 °C) lagern und in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Aus mikrobiologischer Sicht ist die Verdünnung und Infusion des Arzneimittels unmittelbar nach Anbruch vorzunehmen.
• +Aus mikrobiologischer Sicht sind die Verdünnung und Infusion des Arzneimittels unmittelbar nach Anbruch vorzunehmen.
• +Libtayo enthält kein Konservierungsmittel.
• +
• -·bei Raumtemperatur von bis zu 25 °C nicht länger als 8 Stunden ab dem Zeitpunkt der Zubereitung. Dies beinhaltet die Aufbewahrung der Infusionslösung im Infusionsbehälter bei Raumtemperatur und die Anwendungsdauer der Infusion.
• +·bei Raumtemperatur von bis zu 25 °C nicht länger als 8 Stunden ab dem Zeitpunkt der Zubereitung der Infusion bis zum Ende der Infusion.
• -·im Kühlschrank bei 2–8 °C nicht länger als 24 Stunden ab dem Zeitpunkt der Zubereitung der Infusionslösung. Vor der Anwendung muss die verdünnte Lösung Raumtemperatur annehmen.
• +·im Kühlschrank bei 2–8 °C nicht länger als 24 Stunden ab dem Zeitpunkt der Zubereitung der Infusionslösung bis zum Ende der Infusion. Vor der Anwendung muss die verdünnte Lösung Raumtemperatur annehmen.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Durchstechflasche im Kühlschrank (2-8 °C) lagern und in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +
• -·Aus der/den Durchstechflasche(n) 7 ml (350 mg) Libtayo entnehmen und in einen Infusionsbeutel überführen, der 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Injektionslösung oder 50 mg/ml (5%) Glucose-Injektionslösung enthält. Die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Umdrehen des Beutels mischen. Die Lösung nicht schütteln. Die Endkonzentration der verdünnten Lösung sollte zwischen 1 mg/ml und 20 mg/ml liegen.
• +·Aus der Durchstechflasche 7 ml (350 mg) Libtayo entnehmen und in einen Infusionsbeutel überführen, der 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung oder 50 mg/ml (5 %) Glucose-Injektionslösung enthält. Die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Umdrehen des Beutels mischen. Die Lösung nicht schütteln. Die Endkonzentration der verdünnten Lösung sollte zwischen 1 mg/ml und 20 mg/ml liegen.
• -·Libtayo muss zwingend als 30-minütige intravenöse Infusion über einen intravenösen Zugang mit einem sterilen, pyrogenfreien In-line- oder Add-on-Filter (0,2 µm bis 5 µm Porengrösse) verabreicht werden.
• +·Libtayo wird als 30-minütige intravenöse Infusion über einen intravenösen Zugang mit einem sterilen, pyrogenfreien In-line- oder Add-on-Filter (0,2 µm bis 5 µm Porengrösse) verabreicht.
• -Libtayo ist erhältlich in einer durchsichtigen 10-ml-/20-mm-Durchstechflasche aus Typ-1-Glas, verschlossen mit einem grauen 20-mm-Chlorbutylstopfen mit FluroTec©-Beschichtung und einer 20-mm-Siegelkappe mit Flip-off-Deckel.
• +Libtayo ist erhältlich in einer durchsichtigen 10-ml-/20-mm-Durchstechflasche aus Typ-1-Glas, verschlossen mit einem grauen 20-mm-Chlorbutyl-Gummistopfen mit FluroTec©-Beschichtung und einer 20-mm-Siegelkappe mit Flip-off-Deckel.
• -Mai 2020.
• +März 2021.