• -Wirkstoff: Ceritinib.
• +Wirkstoffe: Ceritinib.
• -Hartgelatinekapsel:
• -Kapselinhalt: kolloidales wasserfreies Silica; L-Hydroxypropylcellulose; Magnesiumstearat; mikrokristalline Cellulose; Natriumstärkeglycolat.
• -Kapselhülle: Gelatine; Indiogotin (E132); Titandioxid (E171).
• -Drucktinte: Ammoniumhydroxid, Eisenoxidschwarz (E172), Propylenglykol, Schellackglasur.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Hartgelatinekapseln
• -Jede Kapsel enthält 150 mg Ceritinib als freie Base.
• -Kapsel der Grösse 00, opake blaue Kappe mit Beschriftung «LDK 150MG» in schwarzer Tinte, opaker weisser mit «NVR» in schwarzer Tinte beschrifteter Kapselboden, enthält ein weisses bis fast weisses Pulver.
• -Filmtabletten
• -Jede Tablette enthält 150 mg Ceritinib als freie Base.
• -Hellblaue, runde, bikonvexe Filmtablette mit angeschrägten Kanten ohne Rillen, mit eingestanztem «NVR» auf einer Seite und «ZY1» auf der anderen.
• +1 Filmtablette enthält 0.05 mg Natrium.
• +
• -Schwere oder unerträgliche Formen von Ãœbelkeit, Erbrechen oder Diarrhö trotz optimaler antiemetischer bzw. antidiarrhoischer Therapie Unterbrechung der Behandlung mit Zykadia, bis eine Besserung eingetreten ist; anschliessend kann die Behandlung mit einer um 150 mg reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden.
• +Schwere oder unerträgliche Formen von Ãœbelkeit, Erbrechen oder Diarrhö trotz optimaler antiemetischer bzw. antidiarrhoischer Therapie: Unterbrechung der Behandlung mit Zykadia, bis eine Besserung eingetreten ist; anschliessend kann die Behandlung mit einer um 150 mg reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden.
• -Erhöhte Lipase- bzw. Amylasewerte Grad 3 oder höher. Die Einnahme von Zykadia pausieren, bis die Lipase- bzw. Amylasewerte auf Grad 1 oder niedriger gesunken sind; anschliessend zur Fortsetzung der Zykadia-Behandlung die Dosis um 150 mg reduzieren.
• +Erhöhte Lipase- bzw. Amylasewerte Grad 3 oder höher (höher als das 2-Fache der ONG) Die Einnahme von ZYKADIA pausieren, bis die Lipase- bzw. Amylasewerte auf Grad 1 oder niedriger gesunken sind (auf Werte unterhalb des 1,5 Fachen der ONG), anschliessend zur Fortsetzung der Zykadia-Behandlung die Dosis um 150 mg reduzieren.
• -Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann die Anwendung nicht empfohlen werden, da keine Erfahrungen mit Zykadia bei dieser Patientengruppe vorliegen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann die Anwendung nicht empfohlen werden, da keine Erfahrungen mit Zykadia bei dieser Patientengruppe vorliegen (s. «Pharmakokinetik»)
• -Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) muss die Zykadia-Dosis um etwa ein Drittel reduziert werden. Dabei wird jeweils auf das am nächsten liegende Vielfache der Dosierungsstärke von 150 mg gerundet.
• -Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) und moderater (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe Rubrik «Pharmakokinetik» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) ist die Zykadia-Dosis um ca. ein Drittel zu reduzieren. Dabei wird jeweils auf das am nächsten liegende Vielfache der Dosierungsstärke von 150 mg gerundet.
• +Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) und moderater (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig (s. «Pharmakokinetik» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• +Die begrenzten Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Zykadia bei Patienten der Altersgruppe ab 65 Jahren lassen nicht erkennen, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist (s. «Pharmakokinetik»).
• +
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -Die begrenzten Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Zykadia bei Patienten der Altersgruppe ab 65 Jahren lassen nicht erkennen, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Bei den Patienten sind vor Beginn der Behandlung und monatlich während der Behandlung Labortests der Leberfunktion (einschliesslich ALT, AST und Gesamtbilirubin) durchzuführen. Bei einem Transaminase-Anstieg sollten, je nach klinischer Indikation, häufigere Kontrollen der Lebertransaminasen und des Gesamtbilirubins erfolgen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). ALT-Erhöhungen bis zum Grad 3 oder 4 (5x >ULN) wurden bei 25% der mit Zykadia behandelten Patienten beobachtet. Ein gleichzeitiger Anstieg der ALT/AST um mehr als die dreifache obere Normgrenze und des Gesamtbilirubinwerts um mehr als die zweifache obere Normgrenze bei einem normalen Wert der Alkalischen Phosphatase, welche Anzeichen einer möglichen arzneimittelinduzierten Leberschädigung sein können, trat bei weniger als 1% der Patienten in klinischen Studien auf. Die meisten Fälle waren durch vorübergehende Unterbrechung der Dosisgabe bzw. durch Dosisreduzierung kontrollierbar. In einigen wenigen Fällen musste Zykadia dauerhaft abgesetzt werden. Fälle von Hepatotoxizität traten bei 1,1% der Patienten auf, welche mit Zykadia in klinische Studien behandelt wurden.
• +Bei den Patienten sind vor Beginn der Behandlung und monatlich während der Behandlung Labortests der Leberfunktion (einschliesslich ALT, AST und Gesamtbilirubin) durchzuführen. Bei einem Transaminase-Anstieg sollten, je nach klinischer Indikation, häufigere Kontrollen der Lebertransaminasen und des Gesamtbilirubins erfolgen (s. «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»). ALT-Erhöhungen bis zum Grad 3 oder 4 (5x >ULN) wurden bei 25% der mit Zykadia behandelten Patienten beobachtet. Ein gleichzeitiger Anstieg der ALT/AST um mehr als die dreifache obere Normgrenze und des Gesamtbilirubinwerts um mehr als die zweifache obere Normgrenze bei einem normalen Wert der Alkalischen Phosphatase, welche Anzeichen einer möglichen arzneimittelinduzierten Leberschädigung sein können, trat bei weniger als 1 % der Patienten in klinischen Studien auf. Die meisten Fälle waren durch vorübergehende Unterbrechung der Dosisgabe bzw. durch Dosisreduzierung kontrollierbar. In einigen wenigen Fällen musste Zykadia dauerhaft abgesetzt werden. Fälle von Hepatotoxizität traten bei 1,1 % der Patienten auf, welche mit Zykadia in klinische Studien behandelt wurden.
• -Unter Behandlung mit Zykadia kam es in klinischen Studien zu schwerwiegender, lebensbedrohlicher einschliesslich tödlich verlaufender interstitieller Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis. Die meisten der schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Fälle einer interstitiellen Lungenerkrankung/Pneumonitis besserten sich oder waren reversibel nach Pausieren von Zykadia.
• -Kontrolluntersuchungen auf pulmonale Anzeichen einer ILD/Pneumonitis sind durchzuführen. Andere mögliche Ursachen der ILD/Pneumonitis sind auszuschliessen. Bei Patienten mit diagnostizierter behandlungsbedingter ILD/Pneumonitis beliebigen Grads ist Zykadia dauerhaft abzusetzen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Unter Behandlung mit Zykadia kam es in klinischen Studien zu schwerwiegender, lebensbedrohlicher einschliesslich tödlich verlaufender interstitieller Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis. Die meisten der schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Fälle einer interstitiellen Lungenerkrankung/ Pneumonitis besserten sich oder waren reversibel nach Pausieren von Zykadia.
• +Die Patienten sind auf pulmonale Symptome, die auf eine ILD/Pneumonitis hindeuten, zu überwachen. Andere mögliche Ursachen einer ILD/Pneumonitis sind auszuschliessen, und bei den Patienten, bei denen eine behandlungsbedingte ILD/Pneumonitis jeglichen Grades diagnostiziert wird, ist Zykadia dauerhaft abzusetzen (s. «Dosierung/Anwendung» und s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom ist die Anwendung von Zykadia wenn möglich, zu vermeiden. Bei Patienten mit Stauungsinsuffizienz, Bradyarrhythmien, oder Elektrolytanomalien und bei Patienten unter Behandlung mit QT-Intervall verlängernden Medikamenten ist eine regelmässige Ãœberwachung mittels EKG und eine regelmässige Kontrolle des Elektrolythaushalts (z.B. Kalium) empfohlen. Im Fall von Erbrechen, Durchfall, Dehydrierung oder verminderter Nierenfunktion soll der Elektrolythaushalt wie klinisch indiziert wieder ausgeglichen werden. Bei Auftreten von QTc einer Länge über 500 ms oder bei einer Veränderung um mehr als 60 ms gegenüber dem Baseline-Wert und bei Torsade-de-Pointes-Tachykardie oder polymorpher ventrikulärer Tachykardie oder Anzeichen bzw. Symptomen einer gravierenden Arrhythmie ist die Anwendung von Zykadia dauerhaft zu beenden. Bei Patienten mit QTc-Verlängerung auf mehr als 500 ms in mindestens 2 separaten EKGs ist die Anwendung von Zykadia zu unterbrechen, bis eine Wiederherstellung des Baseline-Musters eingetreten ist oder sich das QTc auf unter 481 ms verkürzt hat. Anschliessend ist die Behandlung mit Zykadia unter Reduzierung der Dosis um eine Dosisstufe fortzusetzen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung», Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» und Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom ist die Anwendung von Zykadia, zu vermeiden. Bei Patienten mit Stauungsinsuffizienz, Bradyarrhythmien, oder Elektrolytanomalien und bei Patienten unter Behandlung mit QT-Intervall verlängernden Medikamenten ist eine regelmässige Ãœberwachung mittels EKG und eine regelmässige Kontrolle des Elektrolythaushalts (z.B. Kalium) empfohlen. Im Fall von Erbrechen, Durchfall, Dehydrierung oder verminderter Nierenfunktion soll der Elektrolythaushalt wie klinisch indiziert wieder ausgeglichen werden. Bei Patienten, bei denen eine QTc- Verlängerung auf mehr als 500 ms oder einer Änderung von mehr als 60 ms gegenüber dem Ausgangswert auftritt und gleichzeitig eine Torsade-de-Pointes-, eine polymorphe ventrikuläre Tachykardie oder Anzeichen bzw. Symptome einer schwerwiegenden Arrhythmie vorhanden sind, ist die Behandlung mit Zykadia dauerhaft abzusetzen. Bei Patienten mit einer QTc-Verlängerung auf mehr als 500 ms in mindestens 2 separaten EKGs ist die Behandlung mit Zykadia so lange zu unterbrechen, bis das QTc-Intervall auf den Ausgangswert, bzw. auf einen Wert unter 481 ms zurückgegangen ist. Danach kann die Behandlung mit einer um 150 mg reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden (s. «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Zykadia sind in klinischen Studien Fälle einer asymptomatischen Bradykardie aufgetreten. Die Anwendung von Zykadia in Kombination mit anderen Bradykardie-verursachenden Präparaten (z.B. Betablocker, Nicht-Dihydropyridin-Calciumkanal-Blocker, Clonidin und Digoxin) ist weitestgehend zu vermeiden. Es sind regelmässige Kontrollen von Herzfrequenz und Blutdruck durchzuführen. Bei Auftreten einer symptomatischen, jedoch nicht lebensbedrohlichen Bradykardie ist die Anwendung von Zykadia zu unterbrechen, bis die Bradykardie wieder asymptomatisch ist oder sich die Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute erhöht hat. Zudem ist die Anwendung von Begleitmedikamenten zu evaluieren und die Zykadia-Dosis gegebenenfalls anzupassen. Bei einer lebensbedrohlichen Bradykardie ist die Anwendung von Zykadia dauerhaft zu beenden, wenn keine dazu beitragende Begleitmedikation vorliegt. Ist die lebensbedrohliche Bradykardie dagegen mit einer Bradykardie oder Hypotonie verursachenden Begleitbehandlung assoziiert, ist die Anwendung von Zykadia zu unterbrechen, bis die Bradykardie wieder asymptomatisch ist oder sich die Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute erhöht hat. Wenn die Begleitmedikation angepasst oder abgesetzt werden kann, ist die Behandlung mit Zykadia unter häufigen Kontrollen fortzusetzen, nachdem die Bradykardie wieder asymptomatisch ist oder sich die Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute erhöht hat, wobei die Dosis um eine Dosisstufe reduziert wird (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten, die in klinischen Studien mit Zykadia behandelt wurden, wurden Fälle von asymptomatischer Bradykardie beobachtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Anwendung von Zykadia in Kombination mit anderen Wirkstoffen, von denen bekannt ist, dass sie eine Bradykardieverursachen (z.B. Betablocker, Nicht-Dihydropyridin-Kalziumantagonisten, Clonidin und Digoxin) ist weitestgehend zu vermeiden. Es sind regelmässige Kontrollen von Herzfrequenz und Blutdruck durchzuführen. Bei Auftreten einer symptomatischen, jedoch nicht lebensbedrohlichen Bradykardie, ist die Behandlung mit Zykadia so lange zu unterbrechen, bis die Bradykardie wieder asymptomatisch geworden, oder die Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute angestiegen ist. Zudem ist die Anwendung von Begleitmedikamenten zu evaluieren und die Zykadia-Dosis gegebenenfalls anzupassen. Bei einer lebensbedrohlichen Bradykardie ist die Anwendung von Zykadia dauerhaft zu beenden, wenn keine dazu beitragende Begleitmedikation vorliegt. Ist die lebensbedrohliche Bradykardie dagegen mit einer Bradykardie oder Hypotonie verursachenden Begleitbehandlung assoziiert, ist die Anwendung von Zykadia zu unterbrechen, bis die Bradykardie asymptomatisch, oder die Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute angestiegen ist. Wenn die Begleitmedikation angepasst oder abgesetzt werden kann, ist die Behandlung mit Zykadia unter häufigen Kontrollen fortzusetzen, nachdem die Bradykardie wieder asymptomatisch ist oder sich die Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute erhöht hat, wobei die Dosis um eine Dosisstufe reduziert wird (s. «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In einer Dosisoptimierungsstudie A2112 (ASCEND-8) traten bei 74,2% von 89 Patienten, die mit der empfohlenen Dosis von 450 mg Zykadia, mit einer Mahlzeit eingenommen, behandelt wurden, Durchfall, Ãœbelkeit oder Erbrechen auf. Die Mehrzahl waren Ereignisse vom Grad 1 (49,4%). Ein Patient (1,1%) hatte Durchfall vom Grad 3. Bei sieben Patienten (7,9%) war eine Unterbrechung der Behandlung mit der Studienmedikation aufgrund von Durchfall oder Ãœbelkeit erforderlich. Die Inzidenz und Schwere gastrointestinaler Nebenwirkungen waren bei Patienten, die mit 750 mg Zykadia auf nüchternen Magen behandelt wurden, höher (Diarrhö 76%, Ãœbelkeit 50%, Erbrechen 56%; über ein Ereignis vom Grad 3/4 wurde bei 12% berichtet) im Vergleich zu 450 mg, mit einer Mahlzeit eingenommen (Diarrhö 56%, Ãœbelkeit 45%, Erbrechen 35%; über ein Ereignis vom Grad 3/4 wurde bei 1,1% berichtet).
• -Bei keinem Patienten war eine Dosisreduktion oder das Absetzen von Zykadia aufgrund von Durchfall, Ãœbelkeit oder Erbrechen erforderlich (siehe Rubrik 7 Unerwünschte Wirkungen).
• -Patienten sollen entsprechend dem Behandlungsstandard, einschliesslich Arzneimitteln gegen Durchfall und Erbrechen oder Flüssigkeitsersatz, wie indiziert überwacht und behandelt werden. Behandlungsunterbrechung und Dosisreduzierung können nach Bedarf zum Einsatz kommen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» sowie Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Falls währen der Behandlung Erbrechen auftritt, soll der Patient nicht eine weitere Dosis nehmen sondern erst mit der nächsten geplanten Dosis fortfahren.
• +In einer Dosisoptimierungsstudie A2112 (ASCEND-8) traten bei 76,9 %% von 108 Patienten, die mit der empfohlenen Dosis von 450 mg Zykadia, mit einer Mahlzeit eingenommen, behandelt wurden, Durchfall, Ãœbelkeit oder Erbrechen auf. Die Mehrzahl der Ereignisse war vom Grad 1 (52,8 %) bzw. vom Grad 2 (22,2 %) Events. Bei zwei Patienten (1,9 %) traten Ereignisse vom Grad 3 auf (Durchfall und Erbrechen). Bei neun Patienten (8,3 %) war eine Unterbrechung der Behandlung mit der Studienmedikation aufgrund von Durchfall oder Ãœbelkeit erforderlich. Bei einem Patienten (0,9 %) war eine Dosisanpassung wegen Erbrechen notwendig. Die Inzidenz und Schwere gastrointestinaler Nebenwirkungen waren bei Patienten, die mit 750 mg Zykadia auf nüchternen Magen behandelt wurden, höher (Durchfall 76 %, Ãœbelkeit 50 %, Erbrechen 56 %; über ein Ereignis vom Grad 3/4 wurde bei 12 % berichtet) im Vergleich zu 450 mg, mit einer Mahlzeit eingenommen (Durchfall 56 %, Ãœbelkeit 45 %, Erbrechen 35 %; über ein Ereignis vom Grad 3/4 wurde bei 1,1 % berichtet).
• +Bei keinem Patienten war eine Dosisreduktion oder das Absetzen von Zykadia aufgrund von Durchfall, Ãœbelkeit oder Erbrechen erforderlich (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Patienten sollen entsprechend dem Behandlungsstandard, einschliesslich Arzneimitteln gegen Durchfall und Erbrechen oder Flüssigkeitsersatz, wie indiziert überwacht und behandelt werden. Behandlungsunterbrechung und Dosisreduzierung können nach Bedarf zum Einsatz kommen (s. «Dosierung/Anwendung» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Falls während der Behandlung Erbrechen auftritt, soll der Patient nicht eine weitere Dosis nehmen, sondern erst mit der nächsten geplanten Dosis fortfahren.
• -Bei 58,1% der in klinischen Studien mit Zykadia behandelten Patienten wurden anomale (erhöhte) Laborwerte für Glukose gemessen, von denen 11,6% Grad 3-4 entsprachen. Die Häufigkeiten eines erhöhten Blutglukosespiegels, basierend auf Labordaten, waren bei Ceritinib oder Chemotherapie behandelten Patienten ähnlich.
• -Das Risiko für Hyperglykämie war bei Patienten mit Diabetes mellitus und/oder gleichzeitiger Einnahme von Steroiden höher. Der Nüchternblutzucker (Serum) soll vor dem Beginn der Zykadia-Behandlung und danach regelmässig wie klinisch indiziert überwacht werden. Antihyperglykämische Medikation soll initiiert oder wie angegeben optimiert werden. (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei 58,1 % der in klinischen Studien mit Zykadia behandelten Patienten wurden anomale (erhöhte) Laborwerte für Glukose gemessen, von denen 11,6 % Grad 3-4 entsprachen. Die Häufigkeiten eines erhöhten Blutglukosespiegels, basierend auf Labordaten, waren bei Ceritinib oder Chemotherapie behandelten Patienten ähnlich.
• +Das Risiko für Hyperglykämie war bei Patienten mit Diabetes mellitus und/oder gleichzeitiger Einnahme von Steroiden höher. Der Nüchternblutzucker (Serum) soll vor dem Beginn der Zykadia-Behandlung und danach regelmässig wie klinisch indiziert überwacht werden. Antihyperglykämische Medikation soll initiiert oder wie angegeben optimiert werden. (s. «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei weniger als 1% der Patienten, die mit Zykadia behandelt wurden, trat eine Pankreatitis auf (s. Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei weniger als 1 % der Patienten, die mit Zykadia behandelt wurden, trat eine Pankreatitis auf (s. Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Vor Beginn der Behandlung mit Zykadia die Lipase- und Amylasewerte überwachen, anschliessend regelmässig, wenn klinisch indiziert (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Vor Beginn der Behandlung mit Zykadia die Lipase- und Amylasewerte überwachen, anschliessend regelmässig, wenn klinisch indiziert (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +
• -Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Ceritinib von 450 mg auf nüchternen Magen mit Ketoconazol (200 mg zweimal täglich während 14 Tagen), einem starken CYP3A/P-gp-Inhibitor, zu einem durchschnittlich Anstieg der AUCinf und Cmax von Ceritinib um das 2,9-Fache bzw. das 1,2-Fache, verglichen mit der alleinigen Anwendung von Ceritinib. Die gleichzeitige Verabreichung von Ceritinib mit starken CYP3A-Inhibitoren bewirkt eine Erhöhung der Ceritinib-Plasmakonzentrationen. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren, wie unter anderem von Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol und Nefazodone, ist zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Anwendung moderater CYP3A-Inhibitoren ist Vorsicht geboten und es sollte aufmerksam auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen kontrolliert werden.
• +Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Ceritinib von 450 mg auf nüchternen Magen mit Ketoconazol (200 mg zweimal täglich während 14 Tagen), einem starken CYP3A/P-gp-Inhibitor, zu einem durchschnittlichen Anstieg der AUCinf und Cmax von Ceritinib um das 2,9-Fache bzw. das 1,2-Fache, verglichen mit der alleinigen Anwendung von Ceritinib.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Ceritinib mit starken CYP3A-Inhibitoren bewirkt eine Erhöhung der Ceritinib-Plasmakonzentrationen. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren, wie unter anderem von Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol und Nefazodone, ist zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Anwendung moderater CYP3A-Inhibitoren ist Vorsicht geboten und es sollte aufmerksam auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen kontrolliert werden.
• -Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Ceritinib von 750 mg auf nüchternen Magen mit Rifampin (600 mg täglich während 14 Tagen), einem starken CYP3A/P-gp-Induktor, zu einer Reduzierung der AUCinf und Cmax von Ceritinib um durchschnittlich 70% bzw. 44%, verglichen mit der alleinigen Anwendung von Ceritinib. Die gleichzeitige Verabreichung von Ceritinib mit starken CYP3A/P-gp-Induktoren bewirkt eine Verringerung der Ceritinib-Plasmakonzentrationen. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Induktoren, wie unter anderem von Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampin und Johanniskraut (Hypericum perforatum), ist zu vermeiden.
• +Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Ceritinib von 750 mg auf nüchternen Magen mit Rifampin (600 mg täglich während 14 Tagen), einem starken CYP3A/P-gp-Induktor, zu einer Reduzierung der AUCinf und Cmax von Ceritinib um durchschnittlich 70 % bzw. 44 %, verglichen mit der alleinigen Anwendung von Ceritinib. Die gleichzeitige Verabreichung von Ceritinib mit starken CYP3A/P-gp-Induktoren bewirkt eine Verringerung der Ceritinib-Plasmakonzentrationen. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Induktoren, wie unter anderem von Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampin und Johanniskraut (Hypericum perforatum), ist zu vermeiden.
• -In-vitro-Daten zufolge ist Ceritinib ein kompetitiver Inhibitor des Metabolismus von Midazolam, einem CYP3A-Substrat, und von Diclofenac, einem CYP2C9-Substrat. Es wurde auch eine zeitabhängige Hemmung von CYP3A beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von Midazolam (einem empfindlichen CYP3A-Substrat) nach dreiwöchiger Behandlung der Patienten mit Zykadia (750 mg täglich nüchtern) führte zu einem Anstieg der AUCinf (90% KI) von Midazolam auf das 5,4-Fache (4,6, 6,3) verglichen mit der alleinigen Anwendung von Midazolam.
• -Vermeiden Sie die gleichzeitige Verabreichung von Zykadia mit Substraten die hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert werden, oder mit CYP3A-Substraten von denen bekannt ist, dass sie einen kleinen therapeutischen Index haben (z.B. Astemizol, Cisaprid , Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Tacrolimus, Alfentanil und Sirolimus). Ist dies nicht vermeidbar, ist eine Dosissenkung der gleichzeitig verabreichten Medikamente, bei denen es sich um CYP3A-Substrate mit kleinem therapeutischem Index handelt, in Erwägung zu ziehen.
• -Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Warfarin (einem CYP2C9-Substrat) nach dreiwöchiger Behandlung der Patienten mit Zykadia (750 mg täglich nüchtern) führte zu einem Anstieg der AUCinf (90% KI) von S-Warfarin um 54% (36%, 75%) verglichen mit der alleinigen Anwendung von Warfarin. Die gleichzeitige Verabreichung von Zykadia mit Substraten, die primär durch CYP2C9 metabolisiert werden, oder mit CYP2C9-Substraten mit bekanntem kleinem therapeutischem Index (Phenytoin und Warfarin) ist zu vermeiden. Ist dies nicht vermeidbar, ist eine Dosissenkung der gleichzeitig verabreichten Medikamente, bei denen es sich um CYP2C9-Substrate mit kleinem therapeutischem Index handelt, in Erwägung zu ziehen. Bei nicht vermeidbarer gleichzeitiger Verabreichung von Warfarin ist die Häufigkeit der Kontrolle der INR (International Normalized Ratio) zu erhöhen, da die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarinverstärkt werden könnte.
• +In-vitro-Daten zufolge ist Ceritinib ein kompetitiver Inhibitor des Metabolismus von Midazolam, einem CYP3A-Substrat, und von Diclofenac, einem CYP2C9-Substrat. Es wurde auch eine zeitabhängige Hemmung von CYP3A beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von Midazolam (einem empfindlichen CYP3A-Substrat) nach dreiwöchiger Behandlung der Patienten mit Zykadia (750 mg täglich nüchtern) führte zu einem Anstieg der AUCinf (90 % KI) von Midazolam auf das 5,4-Fache (4,6, 6,3) verglichen mit der alleinigen Anwendung von Midazolam.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Zykadia mit Substraten die hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert werden, oder mit CYP3A-Substraten, von denen bekannt ist, dass sie einen kleinen therapeutischen Index haben (z.B. Astemizol, Cisaprid , Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Tacrolimus, Alfentanil und Sirolimus) sollte vermieden werden. Ist dies nicht vermeidbar, ist eine Dosissenkung der gleichzeitig verabreichten Medikamente, bei denen es sich um CYP3A-Substrate mit kleinem therapeutischem Index handelt, in Erwägung zu ziehen.Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Warfarin (einem CYP2C9-Substrat) nach dreiwöchiger Behandlung der Patienten mit Zykadia (750 mg täglich nüchtern) führte zu einem Anstieg der AUCinf (90 % KI) von S-Warfarin um 54 % (36 %, 75 %) verglichen mit der alleinigen Anwendung von Warfarin. Die gleichzeitige Verabreichung von Zykadia mit Substraten, die primär durch CYP2C9 metabolisiert werden, oder mit CYP2C9-Substraten mit bekanntem kleinem therapeutischem Index (Phenytoin und Warfarin) sollte vermieden werden. Ist dies nicht vermeidbar, ist eine Dosissenkung der gleichzeitig verabreichten Medikamente, bei denen es sich um CYP2C9-Substrate mit kleinem therapeutischem Index handelt, in Erwägung zu ziehen. Bei nicht vermeidbarer gleichzeitiger Verabreichung von Warfarin ist die Häufigkeit der Kontrolle der INR (International Normalized Ratio) zu erhöhen, da die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin verstärkt werden könnte.
• -In-vitro-Daten zufolge hatte Ceritinib in klinisch relevanten Konzentrationen keine Hemmwirkung auf apikale Effluxtransporter, BCRP, P-gp oder MRP2, die Aufnahmetransporter OATP1B1 oder OATP1B3 in der Leber, die renalen Aufnahmetransporter für organische Anionen OAT1 und OAT3 oder die Aufnahmetransporter für organische Kationen OCT1 oder OCT2. Klinische Arzneimittelwechselwirkungen als Ergebnis einer Ceritinib-vermittelten Hemmung von Substraten dieser Transporter sind daher unwahrscheinlich.
• -Wirkstoffe, die den pH-Wert des Magens beeinflussen
• -Wirkstoffe, die die Magensäure reduzieren (z.B. Protonenpumpeninhibitoren, H2-Rezeptor-Antagonisten, Antazida) können die Löslichkeit von Ceritinib beeinträchtigen und dessen Bioverfügbarkeit verringern, da Ceritinib eine pH-abhängige Löslichkeit zeigt und sich mit steigendem pH-Wert in vitro als nicht ausreichend löslich erweist. In einer Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen an gesunden Probanden (N = 22) verringerte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Ceritinib (750 mg) auf nüchternen Magen und einer täglichen 40-mg-Dosis Esomeprazol (ein Protonenpumpeninhibitor) für die Dauer von sechs Tagen die Ceritinib-Exposition (AUCinf und Cmax sanken um 76% bzw. 79%). Eine dezidierte Studie zur Bestimmung des Effektes von Magensäure-hemmendenden Substanzen auf die Bioverfügbarkeit von Ceritinib im Steady State wurde nicht durchgeführt. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Magensäure-hemmendenden Substanzen ist Vorsicht geboten.
• +In-vitro-Daten zufolge hatte Ceritinib in klinisch relevanten Konzentrationen keine Hemmwirkung auf apikale Effluxtransporter, BCRP, P-gp oder MRP2, die Aufnahmetransporter OATP1B1 oder OATP1B3 in der Leber, die renalen Aufnahmetransporter für organische Anionen OAT1 und OAT3 oder die Aufnahmetransporter für organische Kationen OCT1 oder OCT2. Klinische Arzneimittelwechselwirkungen als Ergebnis einer Ceritinib-vermittelten Hemmung von Substraten dieser Transporter sind daher unwahrscheinlich.Wirkstoffe, die den pH-Wert des Magens beeinflussen
• +Wirkstoffe, die die Magensäure reduzieren (z.B. Protonenpumpeninhibitoren, H2-Rezeptor-Antagonisten, Antazida) können die Löslichkeit von Ceritinib beeinträchtigen und dessen Bioverfügbarkeit verringern, da Ceritinib eine pH-abhängige Löslichkeit zeigt und sich mit steigendem pH-Wert in vitro als nicht ausreichend löslich erweist. In einer Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen an gesunden Probanden (N = 22) verringerte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Ceritinib (750 mg) auf nüchternen Magen und einer täglichen 40-mg-Dosis Esomeprazol (ein Protonenpumpeninhibitor) für die Dauer von sechs Tagen die Ceritinib-Exposition (AUCinf und Cmax sanken um 76 % bzw. 79 %). Eine dezidierte Studie zur Bestimmung des Effektes von Magensäure-hemmendenden Substanzen auf die Bioverfügbarkeit von Ceritinib im Steady State wurde nicht durchgeführt. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Magensäure-hemmendenden Substanzen ist Vorsicht geboten.
• -Zykadia sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Bioverfügbarkeit von Ceritinib ist bei Vorhandensein von Nahrung erhöht (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Zykadia sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Bioverfügbarkeit von Ceritinib ist bei Vorhandensein von Nahrung erhöht (siehe »Pharmakokinetik»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Bei den nachstehend beschriebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden alle Quellen von sicherheitsrelevanten Informationen, einschliesslich klinischer Studien, Postmarketingstudien und Berichten aus der Literatur berücksichtigt. Die Häufigkeiten der UAW bezieht sich auf die Zykadia-Exposition bei 925 Patienten mit ALK-positivem NSCLC in sieben klinischen Studien, darunter zwei randomisierte, aktiv kontrollierte Phase-III-Studien (Studien A2301 und A2303).
• -Bei 62,2% der Patienten kam es zu einer Dosisreduktion und bei 74,8% der Patienten zu einer Behandlungsunterbrechung. Die Rate unerwünschter Ereignisse (UE), die zum endgültigen Absetzen der Therapie führten, betrug 12,1%. Unerwünschte Ereignisse, die am häufigsten zu einem Behandlungsabbruch führten (>0,5%), waren Pneumonitis (0,6%) und respiratorische Insuffizienz (0,6%).
• -UAW mit einer Inzidenz ≥10% bei Patienten, die mit Zykadia 750 mg auf nüchternen Magen behandelt wurden, waren Diarrhö, Ãœbelkeit, Erbrechen, anomale Leberlaborwerte, Müdigkeit, Abdominalschmerzen, verminderter Appetit, Gewicht erniedrigt, Obstipation, Anstieg des Blutkreatinins, Ausschlag, Anämie und ösophageale Störungen.
• -UAW des Grades 3/4 mit einer Inzidenz ≥5% bei Patienten, die mit Zykadia 750 mg auf nüchternen Magen behandelt wurden, waren anomale Leberlaborwerte, Hyperglykämie, Ãœbelkeit, Diarrhö, Müdigkeit, Erbrechen.
• -In der Dosisoptimierungsstudie A2112 (ASCEND-8) war das Sicherheitsprofil von Zykadia sowohl bei zuvor behandelten als auch bei nicht behandelten Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenem NSCLC, bei der empfohlenen Dosis von 450 mg, mit einer Mahlzeit eingenommen, (N=89) insgesamt übereinstimmend zuPatienten, die mit 750 mg Zykadia auf nüchternen Magen behandelt wurden, (N=90), mit Ausnahme einer Verringerung der gastrointestinalen unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Die Inzidenz und Schwere gastrointestinaler Nebenwirkungen waren bei Patienten, die mit 750 mg Zykadia auf nüchternen Magen behandelt wurden, höher (Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten, die mit Zykadia 450 mg, mit einer Mahlzeit eingenommen, behandelt wurden, hatten 10% mindestens eine unerwünschte Wirkung, die eine Dosisreduktion erforderte, und 42% hatten mindestens eine, die einen Behandlungsunterbruch erforderte.
• -Die Häufigkeit der unten aufgeführten gastrointestinalen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Diarrhoe, Ãœbelkeit, Erbrechen) basiert auf Patienten mit einer Dosis von 450 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit eingenommen (N=89).
• +Bei den nachstehend beschriebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden alle Quellen von sicherheitsrelevanten Informationen, einschliesslich klinischer Studien, Postmarketingstudien und Berichten aus der Literatur berücksichtigt. Die Häufigkeiten der UAW bezieht sich auf die Zykadia-Exposition bei 925 Patienten mit ALK-positivem NSCLC, in sieben klinischen Studien darunter zwei randomisierte, aktiv kontrollierte Phase-III-Studien (Studien A2301 und A2303).
• +Bei 62,2 % der Patienten kam es zu einer Dosisreduktion und bei 74,8 % der Patienten zu einer Behandlungsunterbrechung. Die Rate unerwünschter Ereignisse (UE), die zum endgültigen Absetzen der Therapie führten, betrug 12,1 %. Unerwünschte Ereignisse, die am häufigsten zu einem Behandlungsabbruch führten (>0,5 %), waren Pneumonitis (0,6 %) und respiratorische Insuffizienz (0,6 %).
• +UAW mit einer Inzidenz ≥10 % bei Patienten, die mit Zykadia 750 mg auf nüchternen Magen behandelt wurden waren Diarrhö, Ãœbelkeit, Erbrechen, anomale Leberlaborwerte, Müdigkeit, Abdominalschmerzen, verminderter Appetit, Gewicht erniedrigt, Obstipation, Anstieg des Blutkreatinins, Ausschlag, Anämie und ösophageale Störungen.
• +UAW des Grades 3/4 mit einer Inzidenz ≥5 % bei Patienten, die mit Zykadia 750 mg auf nüchternen Magen behandelt wurden, waren anomale Leberlaborwerte, Hyperglykämie, Ãœbelkeit, Diarrhö, Müdigkeit, Erbrechen.
• +In der Dosisoptimierungsstudie A2112 (ASCEND-8) war das Sicherheitsprofil von Zykadia sowohl bei zuvor behandelten als auch bei nicht behandelten Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenem NSCLC, bei der empfohlenen Dosis von 450 mg, mit einer Mahlzeit eingenommen, (N=108) insgesamt übereinstimmend zu Patienten, die mit 750 mg Zykadia auf nüchternen Magen behandelt wurden, (N=110), mit Ausnahme einer Verringerung der gastrointestinalen unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Die Inzidenz und Schwere gastrointestinaler Nebenwirkungen waren bei Patienten, die 750 mg Zykadia auf nüchternen Magen behandelt wurden, höher (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten, die mit Zykadia 450 mg, mit einer Mahlzeit eingenommen, behandelt wurden, hatten 24,1 % mindestens eine unerwünschte Wirkung, die eine Dosisreduktion erforderte, und 55,6 % hatten mindestens eine, die einen Behandlungsunterbruch erforderte.
• +Die Häufigkeit der unten aufgeführten gastrointestinalen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Diarrhoe, Ãœbelkeit, Erbrechen) basiert auf Patienten mit einer Dosis von 450 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit eingenommen (N=108).
• -Sehr häufig: Diarrhö (56%)n, Ãœbelkeit (45%)n, Erbrechen (35%)n, Abdominalschmerzena (46%), Obstipation (24%), Ösophageale Störungend (14%)
• +Sehr häufig: Diarrhö (59 %), Ãœbelkeit (43 %), Erbrechen (38 %), Abdominalschmerzena (46 %), Obstipation (24 %), Ösophageale Störungend (14 %)
• -Sehr häufig: Anomale Leberlaborwerte (61%)l
• +Sehr häufig: Anomale Leberlaborwerte (61 %)l
• -Sehr häufig: Hautausschlagh (20%)
• +Sehr häufig: Hautausschlagh (20 %)
• -Sehr häufig: Blutkreatinin erhöht (22%),
• +Sehr häufig: Blutkreatinin erhöht (22 %),
• -Sehr häufig: Ermüdung e (48%)
• +Sehr häufig: Ermüdung e (48 %)
• -In sieben klinischen Studien waren 168 von 925 der mit Zykadia behandelten Patienten (18.2%) mindestens 65 Jahre alt. Das Sicherheitsprofil bei Patienten der Altersgruppe ab 65 Jahren war ähnlich wie das bei Patienten der Altersgruppe unter 65 Jahren dies allerdings bei beschränkter Datenlage (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +In sieben klinischen Studien waren 168 von 925 der mit Zykadia behandelten Patienten (18.2%) mindestens 65 Jahre alt. Das Sicherheitsprofil bei Patienten der Altersgruppe ab 65 Jahren war ähnlich wie das bei Patienten der Altersgruppe unter 65 Jahren dies allerdings bei beschränkter Datenlage (s. «Dosierung und Anwendung»).
• -ATC-Code: L01XE28
• +ATC-Code
• +L01XE28
• -Pharmakodynamische Eigenschaften
• +Pharmakodynamik
• -Klinische Studien
• +Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von Zykadia 450 mg bei Einnahme mit einer Mahlzeit wurde in der multizentrischen, offenen Dosisoptimierungsstudie A2112 (ASCEND-8) untersucht. Gesamthaft wurden 81 zuvor unbehandelte Patienten mit ALK-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC randomisiert zu Zykadia 450 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit (N=41) bzw. Zykadia 750 mg einmal täglich auf nüchternen Magen (N=40). ALK-positive Ergebnisse wurden mit VENTANA IHC ermittelt. Ein wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR) gemäss RECIST 1.1 nach Evaluierung durch das Blinded Independent Review Committee (BIRC, verblindetes unabhängiges Bewertungsgremium).
• -Populationsmerkmale der zwei Studienarme: mittleres Alter von 53 Jahren, jünger als 65 (79%), weiblich (57%), Caucasian Abstammung (54%), asiatisch (33%), nie geraucht oder frühere Raucher (95%), WHO-PS 0 oder 1 (93%), Adenokarzinom-Histologie (94%), Gehirnmetastasen (33%).
• -ORR lag gemäss Einschätzung des BIRC bei 78,0% (95% KI: 62,4, 89,4) bei den Patienten die 450 mg Zykadia mit einer Mahlzeit eingenommen haben und bei 70,0% (95% KI: 53,5, 83,4) bei den Patienten die 750 mg Zykadia auf nüchternen Magen eingenommen haben.
• +Die Wirksamkeit von Zykadia 450 mg bei Einnahme mit einer Mahlzeit wurde in der multizentrischen, offenen Dosisoptimierungsstudie A2112 (ASCEND-8) untersucht. Gesamthaft wurden -147 zuvor unbehandelte Patienten mit ALK-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC randomisiert zu Zykadia 450 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit (N=73) bzw. Zykadia 750 mg einmal täglich auf nüchternen Magen (N=74). ALK-positive Ergebnisse wurden mit VENTANA IHC ermittelt. Ein wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR) gemäss RECIST 1.1 nach Evaluierung durch das Blinded Independent Review Committee (BIRC, verblindetes unabhängiges Bewertungsgremium).
• +Die Populationsmerkmale von zuvor unbehandelten Patienten mit ALK-positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC in dem Behandlungsarmen mit mit 450 mg Zykadia zu einer Mahlzeit und dem mit 750 mg Zykadia auf nüchternen Magen sind in Tabelle 2 zusammengefasst:
• +Tabelle 2: ASCEND-8 (Studie A2112) – Zusammenfassung der demografischen Merkmale von zuvor unbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ALK-positivem NSCLC in dem Behandlungsarm mit 450 mg zu einer Mahlzeit und dem mit 750 mg auf nüchternen Magen:
• +Demografische Variable Zykadia 450 mg zu einer Mahlzeit (N=73) Zykadia 750 mg auf nüchternen Magen (N=74)
• +Mittleres Alter (Jahre) 54,3 51,3
• +Alter < 65 Jahre (%) 78,1 83,8
• +Weiblich (%) 56,2 47,3
• +Weiss (%) 49,3 54,1
• +Asiatisch (%) 39,7 35,1
• +Nie geraucht oder ehemaliger Raucher (%) 90,4 95,9
• +WHO-Leistungsstatus 0 oder 1 (%) 91,7 91,9
• +Adenokarzinom-Histologie (%) 98,6 93,2
• +Hirnmetastasen (%) 32,9 28,4
• +
• -Nach einer ersten Progression durften die Patienten die zugewiesene Studienbehandlung fortsetzen, falls laut Einschätzung des Prüfarztes weiterhin ein klinischer Nutzen bestand. Jene Patienten, die gemäss Randomisierung der Chemotherapiegruppe zugeteilt wurden, konnten nach einer RECIST-definierten, durch das unabhängige, verblindete Bewertungsgremium (Blinded Independent Review Committee, BIRC) bestätigten Krankheitsprogression mit Ceritinib weiterbehandelt werden. Von den 145 Patienten (72,4%), die die Behandlung in der Chemotherapiegruppe abgebrochen haben, erhielten einhundertfünf (105) Patienten einen nachfolgenden ALK-Inhibitor als erste Krebstherapie. Von diesen Patienten erhielten 81 Ceritinib. Die mediane Dauer des Follow-ups betrug 19,7 Monate (von der Randomisierung bis zum Cut-off-Datum).
• -Mit einer Risikoreduktion um geschätzte 45% in der Ceritinibgruppe gegenüber der Chemotherapiegruppe wurde das primäre Ziel der Studie erreicht, nämlich der Nachweis einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des PFS laut Beurteilung durch das BIRC (HR: 0,55 mit 95% KI: 0,42; 0,73, p<0,001). Das mediane PFS betrug 16,6 Monate (95% KI: 12,6; 27,2) in der Ceritinib- bzw. 8,1 Monate (95% KI: 5,8; 11,1) in der Chemotherapiegruppe.
• -Der Nutzen wurde durch die Untersuchung der Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) und der Krankheitskontrollrate (Disease Control Rate, DCR) zusätzlich untermauert. Die ORR, beurteilt durch das BIRC, lag bei 72,5% (95-%-KI: 65,5; 78,7) im Ceritinib-Arm und bei 26,7% (95-%-KI: 20,5; 33,7) im Chemotherapie-Arm, wobei die Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DOR), beurteilt durch das BIRC, im Median 23,9 Monate (95-%-KI: 16,6; NE.) bzw. 11.1 Monate (95-%-KI: 7,8; 16,4) betrug.
• -Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht aussagekräftig, da 107 Todesfälle eingetreten waren (entsprechen nur etwa 42,3% der zur finalen OS-Analyse erforderlichen Ereignisse). In der Ceritinibgruppe kam es zu weniger Todesfällen (48 Ereignisse, 25,4%) als in der Chemotherapiegruppe (59 Ereignisse, 31,6%); dies weist auf einen Vorteil für die Ceritinibgruppe hin (HR: 0,73 mit 95% KI: 0,50; 1,08, stratifizierter, einseitiger Logrank-Test: p=0,056; nicht statistisch signifikant). Das mediane OS war in der Ceritinibgruppe nicht auswertbar und betrug in der Chemotherapiegruppe 26,2 Monate (95% KI: 22,8; NE). Die geschätzte OS-Rate (95% KI) nach 24 Monaten betrug 70,6% (62,2; 77,5) in der Ceritinibund 58,2% (47,6; 67,5) in der Chemotherapiegruppe.
• -Im Rahmen der Studie A2301 wurden 44 Patienten, bei denen zu Studienbeginn Hirnmetastasen festgestellt wurden und die nach Studienbeginn mindestens einmal radiologisch untersucht wurden (22 Patienten in der Ceritinib- und 22 Patienten in der Chemotherapiegruppe), hinsichtlich des intrakraniellen Ansprechens von einem BIRC-Neuroradiologen auf Grundlage modifizierter RECIST-1.1-Kriterien (bis zu fünf Läsionen im Gehirn) bewertet. Die intrakranielle ORR (OIRR) war demnach in der Ceritinibgruppe (72,7%, 95% KI: 49,8; 89,3) höher als in der Chemotherapiegruppe (27,3%, 95% KI: 10,7; 50,2). Von den Patienten, bei denen zu Studienbeginn Hirnmetastasen festgestellt wurden und die nach Studienbeginn mindestens einmal radiologisch untersucht wurden, erhielten 59,1% (13/22) in der Ceritinib- und 81,8% (18/22) in der Chemotherapiegruppe vorgängig keine Strahlentherapie am Gehirn. In beiden Patientenuntergruppen (mit und ohne Hirnmetastasen) war das mediane PFS laut BIRC und Prüfarzt auf Grundlage der RECIST-1.1-Kriterien in der Ceritinibgruppe länger als in der Chemotherapiegruppe. Das mediane PFS bei Patienten mit Hirnmetastasen betrug 10,7 Monate (95% KI: 8,1; 16,4) in der Ceritinib- bzw. 6,7 Monate (95% KI: 4,1; 10,6) in der Chemotherapiegruppe (HR=0,70 (95% KI: 0,44, 1,12). Das mediane PFS bei Patienten ohne Hirnmetastasen betrug 26,3 Monate (95% KI: 15,4, 27,7) in der Ceritinib- bzw. 8,3 Monate (95% KI: 6,0, 13,7) in der Chemotherapiegruppe (HR=0,48 (95% KI: 0,33, 0,69)).
• +Nach einer ersten Progression durften die Patienten die zugewiesene Studienbehandlung fortsetzen, falls laut Einschätzung des Prüfarztes weiterhin ein klinischer Nutzen bestand. Jene Patienten, die gemäss Randomisierung der Chemotherapiegruppe zugeteilt wurden, konnten nach einer RECIST-definierten, durch das unabhängige, verblindete Bewertungsgremium (Blinded Independent Review Committee, BIRC) bestätigten Krankheitsprogression mit Ceritinib weiterbehandelt werden. Von den 145 Patienten (72,4 %), die die Behandlung in der Chemotherapiegruppe abgebrochen haben, erhielten einhundertfünf (105) Patienten einen nachfolgenden ALK-Inhibitor als erste Krebstherapie. Von diesen Patienten erhielten 81 Ceritinib. Die mediane Dauer des Follow-ups betrug 19,7 Monate (von der Randomisierung bis zum Cut-off-Datum).
• +Mit einer Risikoreduktion um geschätzte 45 % in der Ceritinibgruppe gegenüber der Chemotherapiegruppe wurde das primäre Ziel der Studie erreicht, nämlich der Nachweis einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des PFS laut Beurteilung durch das BIRC (HR: 0,55 mit 95 % KI: 0,42; 0,73, p<0,001). Das mediane PFS betrug 16,6 Monate (95 % KI: 12,6; 27,2) in der Ceritinib- bzw. 8,1 Monate (95 % KI: 5,8; 11,1) in der Chemotherapiegruppe.
• +Der Nutzen wurde durch die Untersuchung der Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) und der Krankheitskontrollrate (Disease Control Rate, DCR) zusätzlich untermauert. Die ORR, beurteilt durch das BIRC, lag bei 72,5 % (95-%-KI: 65,5; 78,7) im Ceritinib-Arm und bei 26,7 % (95-%-KI: 20,5; 33,7) im Chemotherapie-Arm, wobei die Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DOR), beurteilt durch das BIRC, im Median 23,9 Monate (95-%-KI: 16,6; NE.) bzw. 11.1 Monate (95-%-KI: 7,8; 16,4) betrug.
• +Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht aussagekräftig, da 107 Todesfälle eingetreten waren (entsprechen nur etwa 42,3 % der zur finalen OS-Analyse erforderlichen Ereignisse). In der Ceritinibgruppe kam es zu weniger Todesfällen (48 Ereignisse, 25,4 %) als in der Chemotherapiegruppe (59 Ereignisse, 31,6 %); dies weist auf einen Vorteil für die Ceritinibgruppe hin (HR: 0,73 mit 95 % KI: 0,50; 1,08, stratifizierter, einseitiger Logrank-Test: p=0,056; nicht statistisch signifikant). Das mediane OS war in der Ceritinibgruppe nicht auswertbar und betrug in der Chemotherapiegruppe 26,2 Monate (95 % KI: 22,8; NE). Die geschätzte OS-Rate (95 % KI) nach 24 Monaten betrug 70,6 % (62,2; 77,5) in der Ceritinib- und 58,2 % (47,6; 67,5) in der Chemotherapiegruppe.
• +Im Rahmen der Studie A2301 wurden 44 Patienten, bei denen zu Studienbeginn Hirnmetastasen festgestellt wurden und die nach Studienbeginn mindestens einmal radiologisch untersucht wurden (22 Patienten in der Ceritinib- und 22 Patienten in der Chemotherapiegruppe), hinsichtlich des intrakraniellen Ansprechens von einem BIRC-Neuroradiologen auf Grundlage modifizierter RECIST-1.1-Kriterien (bis zu fünf Läsionen im Gehirn) bewertet. Die intrakranielle ORR (OIRR) war demnach in der Ceritinibgruppe (72,7 %, 95 % KI: 49,8; 89,3) höher als in der Chemotherapiegruppe (27,3 %, 95 % KI: 10,7; 50,2). Von den Patienten, bei denen zu Studienbeginn Hirnmetastasen festgestellt wurden und die nach Studienbeginn mindestens einmal radiologisch untersucht wurden, erhielten 59,1 % (13/22) in der Ceritinib- und 81,8 % (18/22) in der Chemotherapiegruppe vorgängig keine Strahlentherapie am Gehirn.In beiden Patientenuntergruppen (mit und ohne Hirnmetastasen) war das mediane PFS laut BIRC und Prüfarzt auf Grundlage der RECIST-1.1-Kriterien in der Ceritinibgruppe länger als in der Chemotherapiegruppe. Das mediane PFS bei Patienten mit Hirnmetastasen betrug 10,7 Monate (95 % KI: 8,1; 16,4) in der Ceritinib- bzw. 6,7 Monate (95 % KI: 4,1; 10,6) in der Chemotherapiegruppe (HR=0,70 (95 % KI: 0,44, 1,12). Das mediane PFS bei Patienten ohne Hirnmetastasen betrug 26,3 Monate (95 % KI: 15,4, 27,7) in der Ceritinib- bzw. 8,3 Monate (95 % KI: 6,0, 13,7) in der Chemotherapiegruppe (HR=0,48 (95 % KI: 0,33, 0,69)).
• -Mit einer Risikoreduktion um geschätzte 51% in der Ceritinibgruppe gegenüber der Chemotherapiegruppe wurde das primäre Ziel der Studie erreicht, nämlich der Nachweis einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des PFS laut Beurteilung durch das BIRC (HR: 0,49 mit 95% KI: 0,36; 0,67). Das mediane PFS betrug 5,4 Monate (95% KI: 4,1; 6,9) in der Ceritinib- bzw. 1,6 Monate (95% KI: 1,4; 2,8) in der Chemotherapiegruppe.
• +Mit einer Risikoreduktion um geschätzte 51 % in der Ceritinibgruppe gegenüber der Chemotherapiegruppe wurde das primäre Ziel der Studie erreicht, nämlich der Nachweis einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des PFS laut Beurteilung durch das BIRC (HR: 0,49 mit 95 % KI: 0,36; 0,67). Das mediane PFS betrug 5,4 Monate (95 % KI: 4,1; 6,9) in der Ceritinib- bzw. 1,6 Monate (95 % KI: 1,4; 2,8) in der Chemotherapiegruppe.
• -Die ORR, beurteilt durch das BIRC, lag bei 39,1% (95-%-KI: 30,2; 48,7) im Ceritinibgruppe und bei 6,9% (95-%-KI: 3,0, 13,1) im Chemotherapiegruppe, wobei der Median der DOR, beurteilt durch das BIRC, 6,9 Monate (95-%-KI: 5,4; 8,9) bzw. 8,3 Monate (95-%-KI: 3,5; NE) betrug.
• -Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht aussagekräftig, da in der Ceritinibgruppe 48 Todesfälle (41,7%) und in der Chemotherapiegruppe 50 Todesfälle (43,1%) eingetreten waren. Dies entspricht etwa 50% der zur finalen OS-Analyse erforderlichen Ereignisse. Ãœberdies erhielten 81 Patienten (69,8%) der Chemotherapiegruppe anschliessend Ceritinib als erste antineoplastische Therapie nach Abbruch der Studienbehandlung.
• -Im Rahmen der Studie A2303 wurden 133 Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn hinsichtlich des intrakraniellen Ansprechens von einem BIRC-Neuroradiologen bewertet (66 Patienten in der Ceritinib- und 67 Patienten in der Chemotherapiegruppe). Die intrakranielle ORR (OIRR) bei Patienten mit messbaren Hirnmetastasen bei Studienbeginn, die nach Studienbeginn mindestens einmal radiologisch untersucht wurden, war demnach in der Ceritinibgruppe (35,3%, 95% KI: 14,2; 61,7) höher als in der Chemotherapiegruppe (5,0%, 95% KI: 0,1; 24,9).
• -In beiden Patientenuntergruppen (mit und ohne Hirnmetastasen) war das mediane PFS laut BIRC und Prüfarzt auf Grundlage der RECIST-1.1-Kriterien in der Ceritinibgruppe länger als in der Chemotherapiegruppe. Das mediane PFS bei Patienten mit Hirnmetastasen betrug 4,4 Monate (95% KI: 3,4, 6,2) in der Ceritinib- bzw. 1,5 Monate (95% KI: 1,3, 1,8) in der Chemotherapiegruppe (HR=0,54 (95% KI: 0,36, 0,80)). Das mediane PFS bei Patienten ohne Hirnmetastasen betrug 8,3 Monate (95% KI: 4,1, 14,0) in der Ceritinib, bzw. 2,8 Monate (95% KI: 1,4, 4,1) in der Chemotherapiegruppe (HR=0,41 (95% KI: 0,24, 0,69)).
• +Die ORR, beurteilt durch das BIRC, lag bei 39,1 % (95-%-KI: 30,2; 48,7) im Ceritinibgruppe und bei 6,9 % (95-%-KI: 3,0, 13,1) im Chemotherapiegruppe, wobei der Median der DOR, beurteilt durch das BIRC, 6,9 Monate (95-%-KI: 5,4; 8,9) bzw. 8,3 Monate (95-%-KI: 3,5; NE) betrug.
• +Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht aussagekräftig, da in der Ceritinibgruppe 48 Todesfälle (41,7 %) und in der Chemotherapiegruppe 50 Todesfälle (43,1 %) eingetreten waren. Dies entspricht etwa 50 % der zur finalen OS-Analyse erforderlichen Ereignisse. Ãœberdies erhielten 81 Patienten (69,8 %) der Chemotherapiegruppe anschliessend Ceritinib als erste antineoplastische Therapie nach Abbruch der Studienbehandlung.
• +Im Rahmen der Studie A2303 wurden 133 Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn hinsichtlich des intrakraniellen Ansprechens von einem BIRC-Neuroradiologen bewertet (66 Patienten in der Ceritinib- und 67 Patienten in der Chemotherapiegruppe). Die intrakranielle ORR (OIRR) bei Patienten mit messbaren Hirnmetastasen bei Studienbeginn, die nach Studienbeginn mindestens einmal radiologisch untersucht wurden, war demnach in der Ceritinibgruppe (35,3 %, 95 % KI: 14,2; 61,7) höher als in der Chemotherapiegruppe (5,0 %, 95 % KI: 0,1; 24,9).
• +In beiden Patientenuntergruppen (mit und ohne Hirnmetastasen) war das mediane PFS laut BIRC und Prüfarzt auf Grundlage der RECIST-1.1-Kriterien in der Ceritinibgruppe länger als in der Chemotherapiegruppe. Das mediane PFS bei Patienten mit Hirnmetastasen betrug 4,4 Monate (95 % KI: 3,4, 6,2) in der Ceritinib- bzw. 1,5 Monate (95 % KI: 1,3, 1,8) in der Chemotherapiegruppe (HR=0,54 (95 % KI: 0,36, 0,80)). Das mediane PFS bei Patienten ohne Hirnmetastasen betrug 8,3 Monate (95 % KI: 4,1, 14,0) in der Ceritinib, bzw. 2,8 Monate (95 % KI: 1,4, 4,1) in der Chemotherapiegruppe (HR=0,41 (95 % KI: 0,24, 0,69)).
• -Zum Datenstichtag betrug in Studie X2101 die mediane Dauer der Nachbeobachtung 10,2 Monate (95%-KI: 0,1; 24,1). Bei den 163 ALK-positiven NSCLC-Patienten dieser Studie lag die ORR gemäss Einschätzung des Prüfarztes bei 56,4% (95-%-KI: 48,5; 64,2) und bei 46,0% (95-%-KI: 38,2, 54,0) gemäss Einschätzung eines unabhängigen Komitees. Die mediane DOR bei Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, lag bei 8,3 Monaten (95-%-KI: 6,8; 9,7) und das mediane PFS 6,9 Monate (95-%-KI: 5,6; 8,7). Das OS war 16,7 Monate (95-%-KI: 14,8; NE).
• +Zum Datenstichtag betrug in Studie X2101 die mediane Dauer der Nachbeobachtung 10,2 Monate (95%-KI: 0,1; 24,1). Bei den 163 ALK-positiven NSCLC-Patienten dieser Studie lag die ORR gemäss Einschätzung des Prüfarztes bei 56,4 % (95-%-KI: 48,5; 64,2) und bei 46,0 % (95-%-KI: 38,2, 54,0) gemäss Einschätzung eines unabhängigen Komitees. Die mediane DOR bei Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, lag bei 8,3 Monaten (95-%-KI: 6,8; 9,7) und das mediane PFS 6,9 Monate (95-%-KI: 5,6; 8,7). Das OS war 16,7 Monate (95-%-KI: 14,8; NE).
• -Zum Datenstichtag betrug die mediane Dauer der Nachbeobachtung 7,4 Monate (95-%-KI: 0,1; 14,0). Die ORR gemäss Einschätzung des Prüfarztes war 37,1% (95-%-KI: 29,1; 45,7) und 34,3% (95-%-KI: 26,5, 42,8) in Urteil eines unabhängigen Komitees festgestellt. Bei den ansprechenden Patienten lag die Dauer des Ansprechens bei 9,2 Monaten (95-%-KI: 5,6; NE) und das mediane PFS bei 5,7 Monaten (95-%-KI: 5,3; 7,4). Das OS war 14,0 Monate (95-%-KI: 10,3; 14,0).
• +Zum Datenstichtag betrug die mediane Dauer der Nachbeobachtung 7,4 Monate (95-%-KI: 0,1; 14,0). Die ORR gemäss Einschätzung des Prüfarztes war 37,1 % (95-%-KI: 29,1; 45,7) und 34,3 % (95-%-KI: 26,5, 42,8) in Urteil eines unabhängigen Komitees festgestellt. Bei den ansprechenden Patienten lag die Dauer des Ansprechens bei 9,2 Monaten (95-%-KI: 5,6; NE) und das mediane PFS bei 5,7 Monaten (95-%-KI: 5,3; 7,4). Das OS war 14,0 Monate (95-%-KI: 10,3; 14,0).
• -In den Studien X2101 und A2201 wurden zu Studienbeginn bei jeweils 60,1% bzw. 71,4% der mit Crizotinib vorbehandelten Patienten Gehirnmetastasen beobachtet. Bei den Patienten mit Gehirnmetastasen waren ORR, DOR und PFS numerisch geringer aber noch vergleichbar mit denjenigen, die für Patienten ohne Gehirnmetastasen in diesen Studien berichtet wurden. In X2101 wurden Ansprechraten gemäss Einschätzung des Prüfarztes von 51,0% (95-%-KI: 40,7, 61,3) bei den Patienten mit und von 64,6% (95-%-KI: 51,8, 76,1) bei den Patienten ohne Hirnmetastasen festgestellt, mit medianen DOR von 6,9 (95-%-KI: 5,4, 8,3) Monaten und 9,7 (95-%-KI: 6,9, 11,0) Monaten bei Patienten mit respektive solche ohne Hirnmetastasen und medianen PFS von 6,9 (95-%-KI: 4,9, 8,4) respektive 8,7 (95-%-KI: 5,3, 11,1) Monaten. In der Studie A2201 lag die Ansprechrate bei 33,0% (95-%-KI: 23,9, 43,1) der Patienten mit Hirnmetastasen und bei 47,5% (95-%-KI: 31,5, 63,9) der Patienten ohne Hirnmetastasen. Für die Studien A2201 wurden bei Patienten ohne Hirnmetastasen die Medianwerte für DOR und PFS nicht erreicht.
• +In den Studien X2101 und A2201 wurden zu Studienbeginn bei jeweils 60,1 % bzw. 71,4 % der mit Crizotinib vorbehandelten Patienten Gehirnmetastasen beobachtet. Bei den Patienten mit Gehirnmetastasen waren ORR, DOR und PFS numerisch geringer aber noch vergleichbar mit denjenigen, die für Patienten ohne Gehirnmetastasen in diesen Studien berichtet wurden. In X2101 wurden Ansprechraten gemäss Einschätzung des Prüfarztes von 51,0 % (95-%-KI: 40,7, 61,3) bei den Patienten mit und von 64,6 % (95-%-KI: 51,8, 76,1) bei den Patienten ohne Hirnmetastasen festgestellt, mit medianen DOR von 6,9 (95-%-KI: 5,4, 8,3) Monaten und 9,7 (95-%-KI: 6,9, 11,0) Monaten bei Patienten mit respektive solche ohne Hirnmetastasen und medianen PFS von 6,9 (95-%-KI: 4,9, 8,4) respektive 8,7 (95-%-KI: 5,3, 11,1) Monaten. In der Studie A2201 lag die Ansprechrate bei 33,0 % (95-%-KI: 23,9, 43,1) der Patienten mit Hirnmetastasen und bei 47,5 % (95-%-KI: 31,5, 63,9) der Patienten ohne Hirnmetastasen. Für die Studien A2201 wurden bei Patienten ohne Hirnmetastasen die Medianwerte für DOR und PFS nicht erreicht.
• +Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
• +Keine Angaben.
• +Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• +Keine Angaben.
• +
• -Spitzenkonzentrationen von Ceritinib im Plasma (Cmax) werden ungefähr 4 bis 6 Stunden nach oraler Verabreichung an Patienten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ceritinib wurde nicht ermittelt. Ausgehend von den Metabolitanteilen in den Fäzes wurde die orale Absorption auf ≥25% geschätzt.
• -Die systemische Exposition mit Ceritinib nahm bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme zu. Die AUCinf-Werte von Ceritinib waren bei gesunden Probanden unter Anwendung einer Einzeldosis von 750 mg (Tablette) Ceritinib mit einer fettarmen Mahlzeit (mit ca. 330 Kilokalorien und 9 g Fett) bzw. einer fetthaltigen Mahlzeit (mit ca. 1000 Kilokalorien und 58 g Fett) ca. 39% und 64% höher (Cmax rund 42% und 58% höher) als bei Einnahme auf nüchternen Magen.
• -Die AUCinf-Werte von Ceritinib waren bei gesunden Probanden unter Anwendung einer Einzeldosis von 500 mg (Kapseln) Ceritinib mit einer fettarmen Mahlzeit (mit ca. 330 Kilokalorien und 9 g Fett) bzw. einer fetthaltigen Mahlzeit (mit ca. 1000 Kilokalorien und 58 g Fett) ca. 58% und 73% höher (Cmax rund 43% und 41% höher) als bei Einnahme auf nüchternen Magen.
• +Spitzenkonzentrationen von Ceritinib im Plasma (Cmax) werden ungefähr 4 bis 6 Stunden nach oraler Verabreichung an Patienten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ceritinib wurde nicht ermittelt. Ausgehend von den Metabolitanteilen in den Fäzes wurde die orale Absorption auf ≥25 % geschätzt.
• +Die systemische Exposition mit Ceritinib nahm bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme zu. Die AUCinf-Werte von Ceritinib waren bei gesunden Probanden unter Anwendung einer Einzeldosis von 750 mg (Tablette) Ceritinib mit einer fettarmen Mahlzeit (mit ca. 330 Kilokalorien und 9 g Fett) bzw. einer fetthaltigen Mahlzeit (mit ca. 1000 Kilokalorien und 58 g Fett) ca. 39 % und 64 % höher (Cmax rund 42 % und 58 % höher) als bei Einnahme auf nüchternen Magen.
• +Die AUCinf-Werte von Ceritinib waren bei gesunden Probanden unter Anwendung einer Einzeldosis von 500 mg (Kapseln) Ceritinib mit einer fettarmen Mahlzeit (mit ca. 330 Kilokalorien und 9 g Fett) bzw. einer fetthaltigen Mahlzeit (mit ca. 1000 Kilokalorien und 58 g Fett) ca. 58 % und 73 % höher (Cmax rund 43 % und 41 % höher) als bei Einnahme auf nüchternen Magen.
• -In einer Dosisoptimierungsstudie mit Zykadia zum Vergleich der Tagesdosen von 450 mg oder 600 mg, eingenommen mit einer Mahlzeit (circa 100 bis 500 kcal und 1,5 bis 15 g Fett), mit der Tagesdosis von 750 mg auf nüchternen Magen war die systemische Exposition im Steady-State zwischen dem Arm mit Einnahme von 450 mg mit einer Mahlzeit (N=36) und dem Arm mit Einnahme von 750 mg auf nüchternen Magen (N=31) bei nur geringen Zunahmen des AUC-Werts (90-%-KI) im Steady-State um 4% (–13%, 24%) und der Cmax (90-%-KI) um 3% (–14%, 22%) vergleichbar. Demgegenüber erhöhten sich der AUC-Wert (90-%-KI) im Steady-State und die Cmax (90-%-KI) im Arm mit Einnahme von 600 mg mit einer Mahlzeit (N=30) um 24% (3%, 49%) bzw. 25% (4%, 49%) gegenüber dem Arm mit Einnahme von 750 mg auf nüchternen Magen. Die empfohlene Höchstdosis von Zykadia beträgt 450 mg einmal täglich oral mit einer Mahlzeit (siehe Rubrik 4 Dosierung/Anwendung).
• -Bioäquivalenz:
• -Die Zykadia-Kapseln und -Filmtabletten sind bioäquivalent bei Einnahme mit einer Mahlzeit und auf nüchtern Magen.
• -
• +In einer Dosisoptimierungsstudie mit Zykadia zum Vergleich der Tagesdosen von 450 mg oder 600 mg, eingenommen mit einer Mahlzeit (circa 100 bis 500 kcal und 1,5 bis 15 g Fett), mit der Tagesdosis von 750 mg auf nüchternen Magen war die systemische Exposition im Steady-State zwischen dem Arm mit Einnahme von 450 mg mit einer Mahlzeit (N=36) und dem Arm mit Einnahme von 750 mg auf nüchternen Magen (N=31) bei nur geringen Zunahmen des AUC-Werts (90-%-KI) im Steady-State um 4 % (–13 %, 24 %) und der Cmax (90-%-KI) um 3 % (-–14 %, 22 %) vergleichbar. Demgegenüber erhöhten sich der AUC-Wert (90-%-KI) im Steady-State und die Cmax (90-%-KI) im Arm mit Einnahme von 600 mg mit einer Mahlzeit (N=30) um 24 % (3 %, 49 %) bzw. 25 % (4 %, 49 %) gegenüber dem Arm mit Einnahme von 750 mg auf nüchternen Magen. Die empfohlene Höchstdosis von Zykadia beträgt 450 mg einmal täglich oral mit einer Mahlzeit («Dosierung/Anwendung»).
• +
• -Die Bindung von Ceritinib an menschliche Plasmaproteine in vitro beträgt ungefähr 97% und ist im Bereich von 50 ng/ml bis 10'000 ng/ml konzentrationsunabhängig. Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) beträgt bei Patienten nach einer Einzeldosis Zykadia von 750 mg auf nüchternen Magen 4230 l. Ceritinib verteilt sich darüber hinaus geringfügig stärker in die Erythrozytenfraktion, relativ zum Plasma, mit einem mittleren Blut-Plasma-Verhältnis in vitro von 1,35.
• +Die Bindung von Ceritinib an menschliche Plasmaproteine in vitro beträgt ungefähr 97 % und ist im Bereich von 50 ng/ml bis 10'000 ng/ml konzentrationsunabhängig. Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) beträgt bei Patienten nach einer Einzeldosis Zykadia von 750 mg auf nüchternen Magen 4230 l. Ceritinib verteilt sich darüber hinaus geringfügig stärker in die Erythrozytenfraktion, relativ zum Plasma, mit einem mittleren Blut-Plasma-Verhältnis in vitro von 1,35.
• -Nach Gabe einer radioaktiv markierten oralen Ceritinib-Einzeldosis von 750 mg auf nüchternen Magen war Ceritinib die Hauptkomponente im zirkulierenden Humanplasma. Insgesamt 11 Metabolite wurden in geringer Konzentration im zirkulierenden Plasma identifiziert, wobei der mittlere Anteil an der Radioaktivität-AUC für jeden Metabolit ≤2,3% betrug. Als Hauptbiotransformationswege bei gesunden Probanden wurden Monooxygenierung, O-Desalkylierung und N-Formylierung identifiziert. Sekundäre Biotransformationswege der primären Biotransformationsprodukte beinhalteten Glukuronidierung und Dehydrogenierung. Es wurde ausserdem die Addition einer Thiolgruppe an O-desalkyliertes Ceritinib festgestellt.
• +Nach Gabe einer radioaktiv markierten oralen Ceritinib-Einzeldosis von 750 mg auf nüchternen Magen war Ceritinib die Hauptkomponente im zirkulierenden Humanplasma. Insgesamt 11 Metabolite wurden in geringer Konzentration im zirkulierenden Plasma identifiziert, wobei der mittlere Anteil an der Radioaktivität-AUC für jeden Metabolit ≤2,3 % betrug. Als Hauptbiotransformationswege bei gesunden Probanden wurden Monooxygenierung, O-Desalkylierung und N-Formylierung identifiziert. Sekundäre Biotransformationswege der primären Biotransformationsprodukte beinhalteten Glukuronidierung und Dehydrogenierung. Es wurde ausserdem die Addition einer Thiolgruppe an O-desalkyliertes Ceritinib festgestellt.
• -Der geometrische Mittelwert der scheinbaren Clearance (CL/F) von Ceritinib war bei täglicher Einnahme von 750 mg im Steady-State niedriger (33,2 l/h) als nach einer oralen Einzeldosis von 750 mg (88,5 l/h), was auf eine nicht-lineare PK von Ceritinib im Zeitverlauf hindeutet, die wahrscheinlich auf eine Eigeninhibition von CYP3A durch Ceritinib zurückzuführen ist.
• -Der Hauptausscheidungsweg von Ceritinib und seinen Metaboliten erfolgt über die Fäzes. Die Wiederfindung von unverändertem Ceritinib in den Fäzes beträgt im Mittel 68% der oralen Dosis. Lediglich 1,3% der verabreichten oralen Dosis ist im Urin zu finden.
• -Spezielle Patientengruppen
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Der geometrische Mittelwert der scheinbaren Clearance (CL/F) von Ceritinib war bei täglicher Einnahme von 750 mg im Steady-State niedriger (33,2 l/h) als nach einer oralen Einzeldosis von 750 mg (88,5 l/h), was auf eine nichtlineare PK von Ceritinib im Zeitverlauf hindeutet, die wahrscheinlich auf eine Eigeninhibition von CYP3A durch Ceritinib zurückzuführen ist.
• +Der Hauptausscheidungsweg von Ceritinib und seinen Metaboliten erfolgt über die Fäzes. Die Wiederfindung von unverändertem Ceritinib in den Fäzes beträgt im Mittel 68 % der oralen Dosis. Lediglich 1,3 % der verabreichten oralen Dosis ist im Urin zu finden.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Leberfunktionsstörungen
• -Im Vergleich zu Personen mit normaler Leberfunktion war der geometrische Mittelwert der systemischen Exposition (AUCinf) von Ceritinib bei Personen mit leichter Leberfunktionsstörung um 18% und bei Personen mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 2% erhöht.
• -Bei Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung war der geometrische Mittelwert der systemischen Exposition (AUCinf) von Ceritinib gegenüber Personen mit normaler Leberfunktion um 66% erhöht (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»)
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Ceritinib wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Den vorliegenden Daten zufolge ist die Elimination von Ceritinib über die Nieren jedoch vernachlässigbar (1,3% nach einer oralen Einzeldosis).
• -Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse mit 546 Patienten mit normaler Nierenfunktion (≥90 ml/min), 345 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLcr 60 bis <90 ml/min) und 82 Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CLcr 30 bis <60 ml/min) waren die Ceritinib-Expositionen bei Patienten mit leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung und mit normaler Nierenfunktion ähnlich. Dies deutet darauf hin, dass für Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung nötig ist. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) wurden in die klinischen Studien mit Zykadia nicht eingeschlossen.
• +Im Vergleich zu Personen mit normaler Leberfunktion war der geometrische Mittelwert der systemischen Exposition (AUCinf) von Ceritinib bei Personen mit leichter Leberfunktionsstörung um 18 % und bei Personen mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 2 % erhöht.
• +Bei Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung war der geometrische Mittelwert der systemischen Exposition (AUCinf) von Ceritinib gegenüber Personen mit normaler Leberfunktion um 66 % erhöht (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Ceritinib wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Den vorliegenden Daten zufolge ist die Elimination von Ceritinib über die Nieren jedoch vernachlässigbar (1,3 % nach einer oralen Einzeldosis).
• +Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse mit 546 Patienten mit normaler Nierenfunktion (≥90 ml/min), 345 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLcr 60 bis < 90 ml/min) und 82 Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CLcr 30 bis < 60 ml/min) waren die Ceritinib-Expositionen bei Patienten mit leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung und mit normaler Nierenfunktion ähnlich. Dies deutet darauf hin, dass für Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung nötig ist. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr < 30 ml/min) wurden in die klinischen Studien mit Zykadia nicht eingeschlossen.
• +Genetische Polymorphismen
• +
• -Eine pharmakokinetische/pharmakodynamische Analyse deutet darauf hin, dass Ceritinib eine konzentrationsabhängige Verlängerung des QTc-Intervalls bewirkt (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Potential einer Ceritinib-bedingten Verlängerung des QT-Intervalls wurde in 7 klinischen Studien untersucht (948 Patienten wurden in der EKG Analyse eingeschlossen). Bei einer kategorischen Ausreisseranalyse von EKG-Daten nach Einzeldosisgabe und im Steady-State gaben Aufschluss über die Wirkung von Ceritinib auf das QT-Intervall.
• -Eine Analyse der EKG-Daten der kategorisierten Ausreisser zeigte bei 12 Patienten (1,3%) ein neues QTc >500 ms. Es gab 58 Patienten (6,3%) mit einer QTc-Verlängerung von >60 ms gegenüber dem Baseline-Wert. Die gepoolte Analyse der Daten aus den 7 klinischen Studien hat gezeigt, dass die prognostizierte Verlängerung des Qtc-Intervalls gegenüber der Baseline bei der mittleren Cmax im Steady-State unter 20 msec lag.
• +Eine pharmakokinetische/pharmakodynamische Analyse deutet darauf hin, dass Ceritinib eine konzentrationsabhängige Verlängerung des QTc-Intervalls bewirkt (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Potential einer Ceritinib-bedingten Verlängerung des QT-Intervalls wurde in 7 klinischen Studien untersucht (948 Patienten wurden in der EKG Analyse eingeschlossen). Bei einer kategorischen Ausreisseranalyse von EKG-Daten nach Einzeldosisgabe und im Steady-State gaben Aufschluss über die Wirkung von Ceritinib auf das QT-Intervall.
• +Eine Analyse der EKG-Daten der kategorisierten Ausreisser zeigte bei 12 Patienten (1,3 %) ein neues QTc > 500 ms. Es gab 58 Patienten (6,3 %) mit einer QTc-Verlängerung von > 60 ms gegenüber dem Baseline-Wert. Die gepoolte Analyse der Daten aus den 7 klinischen Studien hat gezeigt, dass die prognostizierte Verlängerung des Qtc-Intervalls gegenüber der Baseline bei der mittleren Cmax im Steady-State unter 20 msec lag.
• -Karzinogenese und Mutagenese
• -Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Ceritinib durchgeführt.
• +Mutagenität
• +Es wurden keine Mutagenitätsstudien mit Ceritinib durchgeführt
• +Karzinogenität
• +Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Ceritinib durchgeführt
• +Reproduktionstoxizität
• +Inkompatibilitäten
• +Nicht bekannt
• -In der Originalpackung, vor Licht geschützt und nicht über 30 °C lagern.
• +In der Originalpackung, vor Licht geschützt und nicht über 30°C lagern.
• -Jedes ungebrauchte Produkt oder Abfallmaterial soll in Ãœbereinstimmung mit den lokalen Anforderungen entsorgt werden.
• +Jedes ungebrauchte Produkt oder Abfallmaterial soll in der Ãœbereinstimmung mit den lokalen Anforderungen entsorgt werden.
• -65386, 67233 (Swissmedic).
• +67233 (Swissmedic)
• -Zykadia Kapseln à 150 mg: 150 (3x50) [A]
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz
• -März 2020.
• +Juli 2021