• -Weitere mögliche Zeichen einer NNR-Insuffizienz sind Hyponatriämie, Hyperkaliämie und Hyperglykämie. Kommt es unter der Behandlung mit Isturisa zu solchen Symptomen, muss der Cortisolspiegel bestimmt und ggf. die Osilodrostat-Dosis reduziert bzw. die Therapie vorübergehend unterbrochen werden. Serumelektrolyte und Blutzucker müssen überwacht werden. Eine vorübergehende Kortikosteroid-Substitution kann erforderlich sein. Nach Abklingen der Symptome und Wiederanstieg der Cortisolspiegel kann die Behandlung mit Isturisa in einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden.
• +Weitere mögliche Zeichen einer NNR-Insuffizienz sind Hyponatriämie, Hyperkaliämie und Hypoglykämie. Kommt es unter der Behandlung mit Isturisa zu solchen Symptomen, muss der Cortisolspiegel bestimmt und ggf. die Osilodrostat-Dosis reduziert bzw. die Therapie vorübergehend unterbrochen werden. Nach Unterbrechung der Einnahme von Isturisa kann es bei einigen Patienten zu einem anhaltenden Cortisolabfall kommen. Die Patienten sollten nach der Unterbrechung der Einnahme eng und regelmässig überwacht werden. Serumelektrolyte und Blutzucker müssen überwacht werden. Eine vorübergehende Kortikosteroid-Substitution kann erforderlich sein. Nach Abklingen der Symptome und Wiederanstieg der Cortisolspiegel kann die Behandlung mit Isturisa in einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden.
• -ACTH-produzierende Tumoren
• +ACTH-produzierende Tumore
• -Es kann nicht vollständig ausgeschlossen werden, dass es unter der Behandlung mit Osilodrostat zu einer Grössenzunahme solcher endokrinen Tumoren kommen könnte. Bei Vorliegen nachweisbarer Adenome sollte deren Grösse daher in regelmässigen Intervallen mittels MRT überwacht werden.
• +Es kann nicht vollständig ausgeschlossen werden, dass es unter der Behandlung mit Osilodrostat zu einer Grössenzunahme solcher endokrinen Tumore kommen könnte. Bei Vorliegen nachweisbarer Adenome sollte deren Grösse daher in regelmässigen Intervallen mittels MRT überwacht werden.
• +Die Osilodrostat-Behandlung sollte bei Patienten abgebrochen werden, bei denen sich während der Behandlung ein mittels MRT nachgewiesener invasiver kortikotropher Tumor entwickelt.
• +Gleichzeitige Anwendung starker Enzyminhibitoren oder -induktoren
• +Vorsicht und engmaschigere Kontrollen sind geboten, wenn während der Behandlung mit Osilodrostat eine gleichzeitige Therapie mit Arzneimitteln aufgenommen oder beendet wird, die mehrere Enzyme stark inhibieren oder induzieren (siehe «Interaktionen»). Dies kann Auswirkungen auf die Osilodrostat-Exposition haben: Als Folge kann ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Ereignisse (wegen der Möglichkeit einer erhöhten Exposition) oder eine verringerte Wirksamkeit (wegen der Möglichkeit einer verringerten Exposition) bestehen.
• +
• -Invitro-Daten zu Osilodrostat und seinem Hauptmetaboliten M34.5 deuten auf ein inhibitorisches Potenzial auf OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 und MATE1 hin. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Osilodrostat die Exposition sensitiver Substrate dieser Transporter beeinflussen kann. Invitro-Daten legen nahe, dass weder Osilodrostat noch sein Hauptmetabolit M34.5 die folgenden Enzyme und Transportsysteme in klinisch relevanten Konzentrationen hemmen: CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, UGT2B7, P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, OATP1B3 und MATE2-K.
• +Invitro-Daten zu Osilodrostat und seinem Hauptmetaboliten M34.5 deuten auf ein inhibitorisches Potenzial auf OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 und MATE1 hin. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Osilodrostat die Exposition sensitiver Substrate dieser Transporter beeinflussen kann. Invitro-Daten legen nahe, dass weder Osilodrostat noch sein Hauptmetabolit M34.5 die folgenden Enzyme und Transportsysteme in klinisch relevanten Konzentrationen hemmen: CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, UGT2B7, Pgp, BCRP, BSEP, MRP2, OATP1B3 und MATE2-K.
• -In den klinischen Studien erhielten mehr als 1000 Patienten oder gesunde Probanden mindestens eine Dosis Osilodrostat, davon 173 Patienten mit endogenem Hypercortisolismus. Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in der pivotalen Phase III-Studie unter Osilodrostat berichtet wurden, waren NNR-Insuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Müdigkeit, gastrointestinale Störungen, Kopfschmerzen und Ödeme.
• -Das Sicherheitsprofil von Osilodrostat war unabhängig von der Ursache des endogenen Hypercortisolismus.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, welche in der pivotalen Studie (n=137) berichtet wurden, nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien beruhen auf folgender Konvention: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100); selten (≥1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000).
• -
• +Insgesamt 210 Patienten mit Morbus Cushing wurden in den Phase-III-Zulassungsstudien (C2301 und C2302) mit Osilodrostat behandelt.
• +Die häufigsten in den Phase-III-Zulassungsstudien (C2301 und C2302) mit Isturisa gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW, Inzidenz ≥ 10%) waren Nebenniereninsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Ermüdung, Ödeme, Erbrechen, Übelkeit, reduzierter Appetit, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Hypotonie, Hypertension Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen, periphere Ödeme, Erhöhung des kortikotropen Hormons (ACTH), Tachykardie und Testosteronanstieg.
• +Das Sicherheitsprofil von Isturisa war im Allgemeinen bei allen Arten des Cushing-Syndroms, die in klinischen Studien untersucht wurden, gleich.
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, welche in klinischen Studien (C2301 und C2302) berichtet wurden, nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien beruhen auf folgender Konvention: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100); selten (≥1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Nicht bekannt: Neutropenie inkl. febriler Neutropenie
• +
• -Sehr häufig: NNR-Insuffizienz (51%), ACTH im Blut erhöht (17%)
• +Sehr häufig: NNR-Insuffizienz (54%), ACTH im Blut erhöht (20%)
• -Sehr häufig: Hypokaliämie (14%), reduzierter Appetit (14%)
• +Sehr häufig: reduzierter Appetit (40%), Hypokaliämie (14%)
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (34%), Schwindel (15%)
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (37%), Schwindel (22%)
• -Häufig: Tachykardie, verlängerte QT-Dauer im EKG
• +Sehr häufig: Tachykardie (14%)
• +Häufig: verlängerte QT-Dauer im EKG
• -Sehr häufig: Hypotonie (14%)
• +Sehr häufig: Hypotonie (18%)
• -Sehr häufig: Übelkeit (42%), Erbrechen (22%), Diarrhoe (18%), Abdominalschmerzen (17%)
• +Sehr häufig: Übelkeit (45%), Erbrechen (25%), Diarrhoe (22%), Abdominalschmerzen (21%)
• -Sehr häufig: Ausschlag (16%); bei Frauen: Hirsutismus (12%), Akne (11%)
• +Sehr häufig: Akne (14%), bei Frauen: Hirsutismus (11%), Ausschlag (17%),
• -Sehr häufig: Arthralgien (41%), Myalgien (23%)
• +Sehr häufig: Arthralgien (48%), Myalgien (29%)
• -Sehr häufig: Testosteronanstieg (11%; siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Sehr häufig: Testosteronanstieg (23%; siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Sehr häufig: Müdigkeit (44%), Ödeme (21%)
• -
• +Sehr häufig: Müdigkeit (49%), Ödeme (22%)
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Die CYP11B1-Inhibition durch Osilodrostat ist mit einer Akkumulation adrenaler Steroidvorstufen und einer Erhöhung des Testosteronspiegels assoziiert. In einer klinischen Studie zu Osilodrostat stieg der mittlere Testosteronspiegel bei Patientinnen, bei denen dieser zu Studienbeginn im oberen Teil des Normbereichs lag, auf einen Wert oberhalb der Obergrenze des Normbereichs an. Nach Unterbrechung der Behandlung gingen die Anstiege zurück. Der Anstieg des Testosteronspiegels war in einer Subgruppe von Patientinnen mit leichten bis mässig stark ausgeprägten Fällen von Hirsutismus oder Akne verbunden.
• +Bei manchen der in den klinischen Studien mit Osilodrostat behandelten Patienten mit Cushing-Syndrom wurden ACTH-Werte beobachtet, die oberhalb des 10-Fachen der Obergrenze des Normbereichs lagen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Diese können mit Cortisolwerten unterhalb der Untergrenze des Normbereichs assoziiert sein.
• +
• -Pivotale Studie bei Morbus Cushing
• -Wirksamkeit und Sicherheit von Osilodrostat wurden in einer prospektiven, placebokontrollierten Phase-III-Studie an 137 erwachsenen Patienten mit Morbus Cushing untersucht. Die Studie begann mit einer 26-wöchigen einarmigen, offenen Behandlungsphase mit Osilodrostat. Danach wurden Patienten, die die Randomisierungskriterien erfüllten, in einer 8-wöchigen doppelblinden Withdrawal-Phase im Verhältnis 1:1 zu Osilodrostat oder Placebo randomisiert. Dem schloss sich eine weitere 14-wöchige offene Behandlungsphase mit Osilodrostat an. Patienten, die für die Randomisierung nicht in Frage kamen, konnten unverblindet weiter mit Osilodrostat behandelt werden. Eingeschlossen wurden Patienten mit bestätigter hypophysärer Ursache des Hypercortisolismus und einem mittleren freien Cortisol im Urin (mUFC, basierend auf dem Mittelwert aus drei 24-Stunden-Sammelurin-Proben) von mindestens dem 1,5-Fachen der Obergrenze des Normwerts (ULN=138 nmol/24h).
• -Das mittlere Alter der Patienten lag bei 41,2 Jahren, 77% waren Frauen. Bei 96% der Patienten war der Morbus Cushing bereits vorbehandelt; bei 88% war ein chirurgischer Eingriff, bei 75% eine medikamentöse Behandlung erfolgt. Relevante Komorbiditäten waren Hypertonie (68%), Adipositas (30%), Diabetes mellitus (22%) und Osteoporose (28%). Das mediane mUFC bei Baseline betrug 476,4 nmol/24h (entsprechend 3,5 x ULN).
• -Die Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 2 mg zweimal täglich (BID) Osilodrostat, die während der ersten 12 Wochen schrittweise erhöht werden konnte bis auf maximal 30 mg BID. Randomisiert werden für die Withdrawal-Phase konnten alle Patienten, die in Woche 24 ein mUFC ≤ ULN aufwiesen und die während Woche 13-24 keine weitere Dosiserhöhung benötigt hatten. 71 Patienten wurden randomisiert (Osilodrostat n=36; Placebo n=35). Dabei wurde stratifiziert nach der in Woche 24 applizierten Dosis (≤5 mg BID vs. >5 mg BID) sowie einer Radiotherapie der Hypophyse in der Anamnese.
• -Primärendpunkt der Studie war der Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen auf die Behandlung („complete response“) am Ende der 8-wöchigen doppelblinden Studienphase. Ein vollständiges Ansprechen setzte ein mUFC≤ULN in Woche 34 voraus, und während der doppelblinden Phase durfte die Dosis nicht über die in Woche 26 benötigte Dosis hinaus gesteigert worden sein. Patienten, welche die Studie während der doppelblinden Phase abgebrochen hatten, wurden als Non-Responder klassifiziert.
• -Haupt-Sekundärendpunkt war die Ansprechrate in Woche 24. Das vollständige Ansprechen war hier definiert als mUFC≤ULN, wobei die Osilodrostat-Dosis nach Woche 12 nicht mehr weiter erhöht worden sein durfte. Patienten, für die in Woche 24 kein mUFC-Wert vorlag, galten als Non-Responder.
• +Phase-III-Studien (Studie C2301 und C2302) bei Morbus Cushing
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Osilodrostat bei erwachsenen Patienten mit endogenem Cushing-Syndrom wurden in zwei multizentrischen Phase-III-Studien untersucht (Studie C2301 und C2302).
• +Studie C2301 ist eine randomisierte Entzugsstudie (randomised withdrawal, RW). Studie C2302 ist eine doppelblinde, randomisierte Studie zu Osilodrostat im Vergleich zu Placebo.
• +Studie C2301
• +Die Studie C2301 begann mit einer 26-wöchigen einarmigen, offenen Behandlungsphase mit Osilodrostat. Danach wurden Patienten, welche die Randomisierungskriterien erfüllten, in einer 8-wöchigen doppelblinden Withdrawal-Phase im Verhältnis 1:1 zu Osilodrostat oder Placebo randomisiert. Dem schloss sich eine weitere 14-wöchige offene Behandlungsphase mit Osilodrostat an.
• +Patienten, bei denen weiterhin ein klinischer Nutzen unter Osilodrostat bestand, konnten in einer offenen, unkontrollierten Verlängerungsphase weiter teilnehmen bis der letzte Patient Woche 72 erreichte.
• +Eingeschlossen wurden Patienten mit bestätigter hypophysärer Ursache des Hypercortisolismus und einem mittleren freien Cortisol im Urin (mUFC, basierend auf dem Mittelwert aus drei 24-Stunden-Sammelurin-Proben) von mindestens dem 1,5-Fachen der Obergrenze des Normwerts (ULN=138 nmol/24h).
• +Insgesamt wurden 137 erwachsene Patienten in die Studie aufgenommen. Das mittlere Alter der Patienten lag bei 41,2 Jahren, 77% waren Frauen. Bei 96% der Patienten war der Morbus Cushing bereits vorbehandelt; bei 88% war ein chirurgischer Eingriff, bei 75% eine medikamentöse Behandlung erfolgt. Der mUFC-Ausgangsspiegel lag im Mittel bei 1‘006,0 nmol/24h (7 x ULN) und im Median bei 476,4 nmol/24 h (3,5 x ULN). Relevante Komorbiditäten waren Hypertonie (68%), Adipositas (30%), Diabetes mellitus (22%) und Osteoporose (28%).
• +Die Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 2 mg zweimal täglich (BID) Osilodrostat, die während der ersten 12 Wochen schrittweise erhöht werden konnte bis auf maximal 30 mg BID. Randomisiert werden für die Withdrawal-Phase konnten alle Patienten, die in Woche 24 ein mUFC≤ULN aufwiesen und die während Woche 13-24 keine weitere Dosiserhöhung benötigt hatten. 71 Patienten wurden randomisiert (Osilodrostat n=36; Placebo n=35). Dabei wurde stratifiziert nach der in Woche 24 applizierten Dosis (≤5 mg BID vs. >5 mg BID) sowie einer Radiotherapie der Hypophyse in der Anamnese. Patienten, die in Woche 24 nicht die Kriterien für die Randomisierung erfüllten (n=47), setzten die offene Behandlung mit Osilodrostat fort. 19 Patienten brachen die Studie vor Woche 26 ab. 113 Patienten schlossen die Studie bis Woche 48 ab, und 106 Patienten wurden in die Verlängerungsphase aufgenommen. Weitere 8 Patienten brachen die Studie zwischen Woche 48 und Woche 72 ab.
• +Primärendpunkt der Studie war der Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen auf die Behandlung („complete response“) am Ende der 8-wöchigen doppelblinden Studienphase. Ein vollständiges Ansprechen setzte ein mUFC≤ULN in Woche 34 voraus. Patienten, deren Dosis während der randomisierten Entzugsphase erhöht wurde oder welche die Studie während der doppelblinden Phase abgebrochen hatten, wurden als Non-Responder klassifiziert.
• +Haupt-Sekundärendpunkt war die Bewertung der Ansprechrate in Woche 24. Das vollständige Ansprechen war hier definiert als mUFC≤ULN, wobei die Osilodrostat-Dosis nach Woche 12 nicht mehr weiter erhöht worden sein durfte. Patienten, für die in Woche 24 kein mUFC-Wert vorlag, galten als Non-Responder.
• -Im Primärendpunkt fand sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Osilodrostat gegenüber Placebo. Die vollständige Ansprechrate lag unter Osilodrostat bei 86%, unter Placebo bei 29% (OR 13.7; 95%-CI 3.7-53.4).
• -Für den Haupt-Sekundärendpunkt wurde als Wirksamkeitskriterium eine „complete response“ von ≥30% verlangt. Dieses Kriterium war erfüllt, die Ansprechrate lag bei 53% (95% CI 44%; 61%).
• -Die Wirkung von Osilodrostat auf das mUFC trat rasch ein; die mittlere Zeitdauer bis zum ersten Unterschreiten des ULN betrug 41 Tage. Die während der 12-wöchigen Dosistitration erreichte Suppression des mUFC konnte über den gesamten 48-wöchigen Beobachtungszeitraum aufrechterhalten werden.
• +Die Studie C2301 erreichte ihren primären Endpunkt und den Haupt-Sekundärendpunkt.
• +Im Primärendpunkt fand sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Osilodrostat gegenüber Placebo. Die vollständige Ansprechrate lag unter Osilodrostat bei 86,1%, unter Placebo bei 29,4% (OR 13,7; 95%-CI 3,7; 53,4).
• +Für den Haupt-Sekundärendpunkt wurde als Wirksamkeitskriterium eine „complete response“ von ≥30% verlangt. Dieses Kriterium war erfüllt, die Ansprechrate lag bei 52,6% (95% CI 43,9%; 61,1%).
• +Die Analysen ausserhalb des primären und des Haupt-Sekundärendpunktes sowie zur Langzeitwirksamkeit wurden ohne Kontrollgruppe und ohne statistische Hypothesen in einem abnehmenden Patientenkollektiv durchgeführt und sind deshalb ausschliesslich deskriptiv. Die vollständige Ansprechrate nach 48 Wochen lag bei 66,4% (95% CI 57,9%; 74,3%), die vollständige Ansprechrate nach 72 Wochen lag bei 62,8% (95% CI 54,1%; 70,9%).
• +Die Wirkung von Osilodrostat auf das mUFC trat rasch ein; die mittlere Zeitdauer bis zum ersten Unterschreiten des ULN betrug 41 Tage. Die während der 12-wöchigen Dosistitration erreichte Suppression des mUFC konnte bei den Patienten, die nicht vorzeitig aus der Studie ausgeschieden waren, über den gesamten 72-wöchigen Beobachtungszeitraum aufrechterhalten werden.
• -Patienten, welche weiterhin von der Behandlung mit Osilodrostat profitierten, konnten an einer (noch nicht abgeschlossenen) Verlängerungsstudie teilnehmen, in der weitere Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten erhoben werden.
• -In der pivotalen Studie lag die durchschnittliche Dosis bei 5-6 mg BID.
• +In der pivotalen Studie lag die durchschnittliche mediane Dosis bei 7,4 (25.-75. Perzentil: 3,5-13,6) mg/Tag, die durchschnittliche mittlere Dosis (SD) lag bei 9,7 (8,13) mg/Tag.
• +Studie C2302
• +Die Studie C2302 war eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie an 74 erwachsenen Patienten (von denen 73 behandelt wurden) mit Morbus Cushing (MC). Die Studie bestand aus einer Hauptphase mit 12 Wochen doppelblinder, placebokontrollierter Behandlung, gefolgt von einer 36-wöchigen offenen Behandlungsphase mit Osilodrostat.
• +Eingeschlossen wurden Patienten mit bestätigter hypophysärer Ursache des Hypercortisolismus und einem mittleren freien Cortisol im Urin (mUFC, basierend auf dem Mittelwert aus drei 24-Stunden-Sammelurin-Proben) von mindestens dem 1,3-Fachen der Obergrenze des Normwerts (ULN=138 nmol/24h).
• +Das mittlere Alter der eingeschlossenen Patienten betrug 41,2 Jahre, 83,6% waren Frauen. Insgesamt waren 87,7% der Patienten vor Beginn der Studie operiert worden, und 12,3% der Patienten hatten vor Studienbeginn eine Strahlentherapie erhalten. In der Anamnese der teilnehmenden Patienten wurden folgende relevante Komorbiditäten angegeben: Bluthochdruck (61,6%), Adipositas (13,7%), Diabetes mellitus (11,0%), Hypothyreose (20,5%) und Osteoporose (26,0 %). Der Medianwert bzw. der Mittelwert der mUFC-Ausgangswerte lagen bei jeweils 340,3 nmol/24h (2,5 x ULN) bzw. 431,7 nmol/24h (3 x ULN).
• +Zu Beginn der Studie wurden die Patienten nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 2:1 entweder einer Behandlung mit Osilodrostat, 2 mg zweimal täglich (BID), oder Placebo zugeordnet. Die Dosis konnte in 3wöchigen Abständen schrittweise bis auf 20 mg BID erhöht werden. Am Ende der 12wöchigen randomisierten Doppelblindphase wurden alle Patienten offen mit Osilodrostat behandelt. Die Anfangsdosis betrug 2 mg BID. Patienten, welche während der 12-wöchigen doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase eine Tagesdosis von < 2 mg BID erhielten, wurden unabhängig von der Behandlung mit ihrer letzten Dosis aus Phase 1 weiterbehandelt.
• +Das primäre Studienziel war der Vergleich des Anteils mit vollständigem Ansprechen am Ende der 12-wöchigen placebokontrollierten Phase (mUFC<ULN) zwischen den Patienten, die mit Osilodrostat behandelt wurden, und denen unter Placebo. Patienten, welche die randomisierte Behandlung abbrachen oder die Studie während des placebokontrollierten Zeitraums abbrachen, wurden als Non-Responder eingestuft.
• +Der Haupt-Sekundärendpunkt war die Bewertung des Anteils an mit Osilodrostat behandelten Patienten mit vollständigem Ansprechen in beiden Armen kombiniert in Woche 36 (mUFC<ULN). Dosisreduzierungen und vorübergehende Dosisunterbrechungen aus Sicherheitsgründen schlossen nicht aus, dass Patienten für den Haupt-Sekundärendpunkt als Patienten mit vollständigem Ansprechen gezählt wurden.
• +Ergebnisse
• +In Studie C2302 wurde der primäre Wirksamkeitsendpunkt (Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen am Ende des 12-wöchigen placebokontrollierten Zeitraums) erreicht.
• +Im Primärendpunkt fand sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Osilodrostat gegenüber Placebo. Die vollständige Ansprechrate lag unter Osilodrostat bei 77,1%, unter Placebo bei 8% (OR 43.4; 95%-CI 7.1; 343.2).
• +Der Anteil der mit Osilodrostat in beiden Armen kombiniert behandelten Patienten mit vollständiger Ansprechrate (mUFC< ULN) in Woche 36 lag bei 80,9% (95% CI 69,9; 89,1).
• +Insgesamt ging die mUFC während der Behandlung mit Osilodrostat kontinuierlich zurück.
• +In der Studie C2302 lag die durchschnittliche mediane Dosis bei 4,6 (25.-75. Perzentil: 3,7-9,2) mg/Tag, die durchschnittliche mittlere Dosis (SD) lag bei 8,8 (9,73) mg/Tag.
• -Die Wirksamkeit von Osilodrostat wurde auch in einer offenen, unkontrollierten Studie an 9 erwachsenen japanischen Patienten mit anderen Ursachen eines Cushing-Syndroms (NNR-Adenom, ACTH-unabhängige makronoduläre Nebennierenhyperplasie oder ektopisches ACTH-Syndrom) untersucht. In Woche 12 wurde bei 6/9 Patienten ein vollständiges Ansprechen (mUFC≤ULN) sowie bei 1/9 Patienten ein partielles Ansprechen (Abnahme des mUFC um ≥50%) beobachtet. In dieser Studie lag die durchschnittliche benötigte Dosis bei 2.6 mg pro Tag.
• +Die Wirksamkeit von Osilodrostat wurde auch in einer offenen, unkontrollierten Studie (C1201) an 9 erwachsenen japanischen Patienten mit anderen Ursachen eines Cushing-Syndroms (NNR-Adenom, ACTH-unabhängige makronoduläre Nebennierenhyperplasie oder ektopisches ACTH-Syndrom) untersucht. In Woche 12 (deskriptiver sekundärer Endpunkt ohne statistische Hypothese) wurde bei 6/9 Patienten (66.7%) ein vollständiges Ansprechen (mUFC≤ULN) sowie bei 1/9 Patienten (11.1%) ein partielles Ansprechen (Abnahme des mUFC um ≥50%) beobachtet. In dieser Studie lag die durchschnittliche benötigte mediane Dosis bei 2.1 mg pro Tag (Bereich 1.3-7.5 mg pro Tag).Nach Woche 12 nahmen 3 Patienten weiterhin an der Studie C1201 teil. Somit war die Langzeitexposition begrenzt.
• -Bei Ratten trat bei Dosierungen von ≥5 mg/kg/Tag maternale Toxizität sowie erhöhte Fruchtwassermenge auf. Eine erhöhte Zahl abgestorbener Embryonen und Foeten, eine verminderte Anzahl lebensfähiger Foeten, ein vermindertes Gewicht der Foeten, äussere Missbildungen sowie viszerale und skelettale Variationen der Foeten traten bei Dosierungen von 50 mg/kg/Tag auf. Der NOAEL (no observed adverse effect level) für maternale und embryo-foetale Toxizität wurde als 0,5 bzw. 5 mg/kg/Tag festgelegt, wobei die systemische Exposition (basierend auf AUC) 0,5 und 9-fach jene war, die beim Menschen bei der maximal empfohlenen Dosis von 30 mg zweimal täglich erwartet wird.
• -Bei Kaninchen traten bei Dosierungen von 10 mg/kg/Tag maternale Toxizität sowie embryo-foetale Toxizität (erhöhte Resorption und verminderte Anzahl lebensfähiger Foeten) auf. Der NOAEL für maternale und embryo-foetale Toxizität wurde als 3 mg/kg/Tag festgelegt, wobei die systemische Exposition (basierend auf AUC) 0,6-fach jene war, die beim Menschen bei der maximal empfohlenen Dosis von 30 mg zweimal täglich erwartet wird.
• +Bei Ratten trat bei Dosierungen von ≥5 mg/kg/Tag maternale Toxizität sowie erhöhte Fruchtwassermenge auf. Eine erhöhte Zahl abgestorbener Embryonen und Foeten, eine verminderte Anzahl lebensfähiger Foeten, ein vermindertes Gewicht der Foeten, äussere Missbildungen sowie viszerale und skelettale Variationen der Foeten traten bei Dosierungen von 50 mg/kg/Tag auf. Der NOAEL (no observed adverse effect level) für maternale und embryofoetale Toxizität wurde als 0,5 bzw. 5 mg/kg/Tag festgelegt, wobei die systemische Exposition (basierend auf AUC) 0,5 und 9-fach jene war, die beim Menschen bei der maximal empfohlenen Dosis von 30 mg zweimal täglich erwartet wird.
• +Bei Kaninchen traten bei Dosierungen von 10 mg/kg/Tag maternale Toxizität sowie embryofoetale Toxizität (erhöhte Resorption und verminderte Anzahl lebensfähiger Foeten) auf. Der NOAEL für maternale und embryofoetale Toxizität wurde als 3 mg/kg/Tag festgelegt, wobei die systemische Exposition (basierend auf AUC) 0,6-fach jene war, die beim Menschen bei der maximal empfohlenen Dosis von 30 mg zweimal täglich erwartet wird.
• -September 2023
• +Oktober 2024