• -Für die Auswahl von Patienten mit ROS1-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC ist ein validierter Assay erforderlich. Der ROS1-positive Status sollte vor Beginn der Therapie mit Rozlytrek festgestellt werden.
• +Für die Auswahl von erwachsenen Patienten mit ROS1-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC ist ein validierter Assay erforderlich. Der ROS1-positive Status sollte vor Beginn der Therapie mit Rozlytrek festgestellt werden.
• -Bei Erwachsenen kann die Dosis von Rozlytrek je nach Verträglichkeit bis zu zweimal reduziert werden. Tabelle 2 enthält allgemeine Empfehlungen zur Dosisreduktion bei erwachsenen Patienten. Die Behandlung mit Rozlytrek sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn der Patient eine einmal tägliche Dosis von 200 mg nicht verträgt.
• +Bei Erwachsenen kann die Dosis von Rozlytrek je nach Verträglichkeit bis zu zweimal reduziert werden. Tabelle 2 enthält Empfehlungen zur Dosisreduktion bei erwachsenen Patienten. Die Behandlung mit Rozlytrek sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn der Patient eine einmal tägliche Dosis von 200 mg nicht verträgt.
• -Empfohlene Dosis 300 mg 400 mg 600 mg
• +Empfohlene Anfangsdosis 300 mg 400 mg 600 mg
• -Wirksamkeit bei verschiedene Tumortypen
• +Wirksamkeit bei verschiedenen Tumortypen
• -Vorgängige Behandlungen mit anderen Wirkstoffen, welche dieselben Kinasen hemmen, führen möglicherweise zu einer Resistenz gegen Entrectinib. Mutationen in der TRK-Kinasedomäne welche nach klinisch festgestellter Resistenz gegen Entrectinib identifiziert wurden, umfassen NTRK1 (G595R, G667C) und NTRK3 (G623R, G623E und G623K).
• +Vorgängige Behandlungen mit anderen Wirkstoffen, welche dieselben Kinasen hemmen, führen möglicherweise zu einer Resistenz gegen Entrectinib. Mutationen in der TRK-Kinasedomäne, welche nach klinisch festgestellter Resistenz gegen Entrectinib identifiziert wurden, umfassen NTRK1 (G595R, G667C) und NTRK3 (G623R, G623E und G623K).
• -Rozlytrek erhöht das Risiko von Frakturen (siehe Beschreibung ausgewählter UAW). Patienten mit Anzeichen oder Symptomen (z.B. Schmerzen, Veränderungen der Mobilität, Deformität) einer Fraktur sollten unverzüglich untersucht werden. Bei erwachsenen Patienten traten manche Frakturen infolge eines Sturzes oder eines anderen Traumas des betroffenen Bereichs auf, während bei pädiatrischen Patienten Frakturen auch bei minimalem oder keinem Trauma auftraten. Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Rozlytrek auf die Ausheilung bekannter Frakturen und zum Risiko des Auftretens zukünftiger Frakturen vor. Bei der Mehrzahl der pädiatrischen Patienten wurde die Behandlung mit Rozlytrek fortgesetzt und es trat eine Heilung der Fraktur ein.
• +Rozlytrek erhöht das Risiko von Frakturen, insbesondere bei pädiatrischen Patienten (siehe Beschreibung ausgewählter UAW). Patienten mit Anzeichen oder Symptomen (z.B. Schmerzen, Veränderungen der Mobilität, Deformität) einer Fraktur sollten unverzüglich untersucht werden. Bei erwachsenen und bei pädiatrischen Patienten traten manche Frakturen infolge eines Sturzes oder eines anderen Traumas des betroffenen Bereichs auf, während bei pädiatrischen Patienten Frakturen auch bei minimalem oder keinem Trauma auftraten. Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Rozlytrek auf die Ausheilung bekannter Frakturen und zum Risiko des Auftretens zukünftiger Frakturen vor. Bei der Mehrzahl der pädiatrischen Patienten wurde die Behandlung mit Rozlytrek fortgesetzt und es trat eine Heilung der Fraktur ein.
• -In einer klinischen Studie erhöhte sich bei gleichzeitiger Gabe mehrerer Dosen von Entrectinib und Midazolam, einem empfindlichen CYP3A-Substrat, die systemische Midazolam-Exposition um etwa 50 %, was auf einen schwachen inhibitorischen Effekt von Entrectinib auf den Metabolismus von Midazolam hindeutet (das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (Geometric Mean Ratio bzw. GMR) mit/ohne Entrectinib bzgl. AUCinf (90 %-KI) betrug 150 % (129 %, 173 %)).
• +In einer klinischen Studie bei gesunden Erwachsenen erhöhte sich bei gleichzeitiger Gabe mehrerer Dosen von Entrectinib und Midazolam, einem empfindlichen CYP3A-Substrat, die systemische Midazolam-Exposition um etwa 50 %, was auf einen schwachen inhibitorischen Effekt von Entrectinib auf den Metabolismus von Midazolam hindeutet (das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (Geometric Mean Ratio bzw. GMR) mit/ohne Entrectinib bzgl. AUCinf (90 %-KI) betrug 150 % (129 %, 173 %)).
• -In einer klinischen Studie bewirkte die Gabe einer oralen Einzeldosis von Entrectinib zusammen mit einem empfindlichen P-gp-Substrat (Digoxin) eine Erhöhung der Digoxin-Cmax um etwa 28 % und der Gesamtexposition um etwa 18 % (der GMR-Wert mit/ohne Entrectinib bzgl. Cmax (90 %-KI) betrug 128 % (98,2 %, 167 %) und bzgl. AUCinf (90 %-KI) 118 % (106 %, 132 %)). Die renale Clearance von Digoxin war bei einem Vergleich von Behandlungen nur mit Digoxin und einer gleichzeitigen Verabreichung von Digoxin und Entrectinib ähnlich, was auf eine minimale Wirkung von Entrectinib auf die renale Clearance von Digoxin hinweist.
• +In einer klinischen Studie bei gesunden Erwachsenen bewirkte die Gabe einer oralen Einzeldosis von Entrectinib zusammen mit einem empfindlichen P-gp-Substrat (Digoxin) eine Erhöhung der Digoxin-Cmax um etwa 28 % und der Gesamtexposition um etwa 18 % (der GMR-Wert mit/ohne Entrectinib bzgl. Cmax (90 %-KI) betrug 128 % (98,2 %, 167 %) und bzgl. AUCinf (90 %-KI) 118 % (106 %, 132 %)). Die renale Clearance von Digoxin war bei einem Vergleich von Behandlungen nur mit Digoxin und einer gleichzeitigen Verabreichung von Digoxin und Entrectinib ähnlich, was auf eine minimale Wirkung von Entrectinib auf die renale Clearance von Digoxin hinweist.
• -Bei gleichzeitiger Gabe mehrerer oraler Dosen von Rifampin, einem starken CYP3A-Induktor, zusammen mit einer oralen Einzeldosis Entrectinib verringerte sich die systemische Exposition von Entrectinib um 77 %. Der GMR-Wert mit/ohne Rifampin bezüglich AUCinf (90 %-KI) betrug 23,3 % (18,4 %, 29,5 %) und bezüglich Cmax (90 %-KI) 44,4 % (35,3 %, 55,9 %).
• +Bei gleichzeitiger Gabe mehrerer oraler Dosen von Rifampin, einem starken CYP3A-Induktor, zusammen mit einer oralen Einzeldosis Entrectinib an gesunden Erwachsenen verringerte sich die systemische Exposition von Entrectinib um 77 %. Der GMR-Wert mit/ohne Rifampin bezüglich AUCinf (90 %-KI) betrug 23,3 % (18,4 %, 29,5 %) und bezüglich Cmax (90 %-KI) 44,4 % (35,3 %, 55,9 %).
• -Bei gleichzeitiger Gabe einer oralen Einzeldosis von Entrectinib mit mehreren oralen Dosen von Itraconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, erhöhte sich die systemische Exposition von Entrectinib um 500 %. Der GMR-Wert mit/ohne Itraconazol bezüglich AUCinf (90 %-KI) betrug 604 % (454 %, 804 %) und bezüglich Cmax (90 %-KI) 173 % (137 %, 218 %).
• +Bei gleichzeitiger Gabe einer oralen Einzeldosis von Entrectinib mit mehreren oralen Dosen von Itraconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, an gesunden Erwachsenen erhöhte sich die systemische Exposition von Entrectinib um 500 %. Der GMR-Wert mit/ohne Itraconazol bezüglich AUCinf (90 %-KI) betrug 604 % (454 %, 804 %) und bezüglich Cmax (90 %-KI) 173 % (137 %, 218 %).
• -Im Rahmen des klinischen Programms zur Entwicklung von Rozlytrek haben in 5 klinischen Studien (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2, STARTRK-NG und TAPISTRY) insgesamt 709 Patienten Rozlytrek erhalten. Die Sicherheit von Rozlytrek wurde als integrierte Analyse dieser 5 klinischen Studien bewertet. Die mediane Expositionsdauer gegenüber Rozlytrek betrug 6,4 Monate.
• -Die Sicherheit von Rozlytrek bei erwachsenen Patienten wurde bei insgesamt 653 Patienten mit NTRK-Fusion-positiven, ROS1-positiven oder ALK-positiven soliden Tumoren in den Studien ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2 und TAPISTRY bewertet.
• -Die Sicherheit von Rozlytrek wurde bei 56 pädiatrischen Patienten und jungen erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren untersucht: 53 Patienten in STARTRK-NG, 2 Patienten in STARTRK-2 und 1 Patient in TAPISTRY. Davon waren 11 Patienten jünger als 2 Jahre alt, 35 Patienten waren im Alter von 2 bis 11 Jahre, 10 Patienten waren im Alter von 12 bis 17 Jahren.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10 %) waren Abgeschlagenheit (Fatigue) (43,7 %), Obstipation (42,0 %), Schwindel (38,5 %), Dysgeusie (37,9 %), Diarrhoe (36,7 %), Ödem (35,5 %), Gewichtszunahme (33,4 %), Übelkeit (32,2 %), Anämie (30,9 %), erhöhter Kreatininwert im Blut (29,2 %), Dysästhesie (26,9 %), Schmerzen (25,2 %), Erbrechen (25,1 %), Dyspnoe (25,0 %), Kognitionsstörungen (23,8 %), Arthralgie (20,6 %), Pyrexie (20,3 %), Husten (20,0 %), AST erhöht (19,9 %), Myalgie (19,6 %), ALT erhöht (19,3 %), Hypotonie (16,8 %), Kopfschmerzen (16,5 %), periphere sensorische Neuropathie (15,9 %), Harnwegsinfektion (15,9 %), Ataxie (15,7 %), Hyperurikämie (14,5 %), Neutropenie (14,0 %), Schlafstörungen (13,7 %), verminderter Appetit (13,0 %), Hautausschlag (13,0 %), Lungeninfektion (12,8 %), Bauchschmerzen (12,1 %), Verschwommensehen (11,4 %), Muskelschwäche (11,0 %), Dysphagie (10,9 %) und Harnverhalt (10,7 %).
• -In der untenstehenden Liste sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) zusammengefasst, die bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten unter Behandlung mit Rozlytrek auftraten (N = 709). Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien sind nach MedDRA-Systemorganklasse gelistet. Es wurden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000).
• +Im Rahmen des klinischen Programms zur Entwicklung von Rozlytrek haben in 5 klinischen Studien (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2, STARTRK-NG und TAPISTRY) insgesamt 853 Patienten Rozlytrek erhalten. Die Sicherheit von Rozlytrek wurde als integrierte Analyse dieser 5 klinischen Studien bewertet. Die mediane Expositionsdauer gegenüber Rozlytrek betrug 8,6 Monate.
• +Die Sicherheit von Rozlytrek bei erwachsenen Patienten wurde bei insgesamt 762 Patienten mit NTRK-Fusion-positiven, ROS1-positiven oder ALK-positiven soliden Tumoren in den Studien ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2 und TAPISTRY bewertet.
• +Die integrierte Population zur Untersuchung der Sicherheit umfasst 91 pädiatrische Patienten. Von diesen waren 21 Patienten 28 Tage bis < 2 Jahre alt, 55 Patienten waren ≥2 bis < 12 Jahre alt und 15 Patienten waren ≥12 bis <18 Jahre alt. Die mediane Dauer der Rozlytrek-Exposition betrug 11,1 Monate.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10 %) waren Abgeschlagenheit (Fatigue) (43,5 %), Obstipation (42,3 %), Diarrhoe (37,9 %), Schwindel (36,5 %), Dysgeusie (35,8 %), Ödem (34,3 %), Gewichtszunahme (34,1 %), Anämie (33,4 %), erhöhter Kreatininwert im Blut (31,5 %), Übelkeit (30,0 %), Schmerzen (25,6 %), Erbrechen (25,1 %), Dysästhesie (24,9 %), Dyspnoe (23,8 %), Pyrexie (23,8 %), Kognitionsstörungen (23,3 %), Husten (21,1 %), AST erhöht (21,1 %), Arthralgie (21,0 %), ALT erhöht (20,2 %), Myalgie (19,7 %), Hyperurikämie (16,4 %), periphere sensorische Neuropathie (16,2 %), Kopfschmerzen (16,1 %), Hypotonie (15,9 %), Neutropenie (15,8 %), Harnwegsinfektion (15,7 %), Ataxie (15,1 %), Lungeninfektion (14,4 %), Hautausschlag (13,4 %), verminderter Appetit (13,0 %), Schlafstörungen (12,8 %), Verschwommensehen (11,7 %), Bauchschmerzen (11,6 %), Frakturen (11,3 %), Dysphagie (10,7 %), Muskelschwäche (10,4 %) und Harnverhalt (10,4 %).
• +In der untenstehenden Liste sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) zusammengefasst, die bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten unter Behandlung mit Rozlytrek auftraten (N = 853). Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien sind nach MedDRA-Systemorganklasse gelistet. Es wurden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000).
• -Sehr häufig: Lungeninfektion1 (12,8 %; Grad ≥3: 5,8 %*), Harnwegsinfektion (15,9 %; Grad ≥3: 3,1 %).
• +Sehr häufig: Harnwegsinfektion (15,7 %; Grad ≥3: 2,7 %), Lungeninfektion1 (14,4 %; Grad ≥3: 6,1 %*).
• -Sehr häufig: Anämie (30,9 %; Grad ≥3: 9,4 %) einschliesslich vermindertes Hämoglobin, Neutropenie2 (14,0 %; Grad ≥3: 6,3 %).
• +Sehr häufig: Anämie (33,4 %; Grad ≥3: 9,7 %) einschliesslich vermindertes Hämoglobin, Neutropenie2 (15,8 %; Grad ≥3: 6,1 %).
• -Sehr häufig: Gewichtszunahme (33,4 %; Grad ≥3: 10,2 %), verminderter Appetit (13,0 %; Grad ≥3: 0,7 %), Hyperurikämie (14,5 %; Grad ≥3: 0,1 %).
• +Sehr häufig: Gewichtszunahme (34,1 %; Grad ≥3: 10,6 %), Hyperurikämie (16,4 %; Grad ≥3: 2,3 %), verminderter Appetit (13,0 %; Grad ≥3: 0,7 %).
• -Sehr häufig: Dysgeusie (37,9 %; Grad ≥3: 0,3 %), Schwindel3 (38,5 %; Grad ≥3: 1,7 %), Dysästhesie4 (26,9 %; Grad ≥3: 0,6 %), Kognitionsstörungen5 (23,8 %; Grad ≥3: 4,4 %), Periphere sensorische Neuropathie6 (15,9 %; Grad ≥3: 1,0 %), Kopfschmerzen (16,5 %; Grad ≥3: 0,7 %); Ataxie7 (15,7 %; Grad ≥3: 1,6 %), Schlafstörungen8 (13,7 %; Grad ≥3: 0,4 %).
• +Sehr häufig: Schwindel3 (36,5 %; Grad ≥3: 1,9 %), Dysgeusie (35,8 %; Grad ≥3: 0,2 %), Dysästhesie4 (24,9 %; Grad ≥3: 0,4 %), Kognitionsstörungen5 (23,3%; Grad ≥3: 3,6 %), Periphere sensorische Neuropathie6 (16,2 %; Grad ≥3: 1,1 %), Kopfschmerzen (16,1 %; Grad ≥3: 0,6 %); Ataxie7 (15,1 %; Grad ≥3: 1,5 %), Schlafstörungen8 (12,8 %; Grad ≥3: 0,4 %).
• -Sehr häufig: Verschwommensehen10 (11,4 %; Grad ≥3: 0,3 %).
• -Häufig: Photophobie (4,9 %; Grad ≥3: 0,0 %), Diplopie (2,1 %; Grad ≥3: 0,3 %).
• +Sehr häufig: Verschwommensehen10 (11,7 %; Grad ≥3: 0,2 %).
• +Häufig: Photophobie (4,5 %; Grad ≥3: 0,0 %), Diplopie (1,8 %; Grad ≥3: 0,2 %).
• -Häufig: Stauungsinsuffizienz11, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm.
• +Häufig: Stauungsinsuffizienz*11, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm.
• -Sehr häufig: Hypotonie12 (16,8 %; Grad ≥3: 2,3 %).
• +Sehr häufig: Hypotonie12 (15,9 %; Grad ≥3: 2,3 %).
• -Sehr häufig: Dyspnoe (25,0 %; Grad ≥3: 5,4 %*), Husten (20,0 %; Grad ≥3: 0,4 %).
• +Sehr häufig: Dyspnoe (23,8 %; Grad ≥3: 4,9 %*), Husten (21,1 %; Grad ≥3: 0,4 %).
• -Sehr häufig: Obstipation (42,0 %; Grad ≥3: 0,4 %), Diarrhö (36,7 %; Grad ≥3: 2,4 %), Übelkeit (32,2 %; Grad ≥3: 0,7 %), Erbrechen (25,1 %; Grad ≥3: 1,1 %), Bauchschmerzen (12,1 %; Grad ≥3: 0,6 %), Dysphagie (10,9 %; Grad ≥3: 0,4 %).
• +Sehr häufig: Obstipation (42,3 %; Grad ≥3: 0,4 %), Diarrhö (37,9 %; Grad ≥3: 2,2 %), Übelkeit (30,0 %; Grad ≥3: 0,6 %), Erbrechen (25,1 %; Grad ≥3: 1,1 %), Bauchschmerzen (11,6 %; Grad ≥3: 0,6 %), Dysphagie (10,7 %; Grad ≥3: 0,6 %).
• -Sehr häufig: AST erhöht (19,9 %; Grad ≥3: 2,8 %), ALT erhöht (19,3 %; Grad ≥3: 3,1 %).
• +Sehr häufig: AST erhöht (21,1 %; Grad ≥3: 2,9 %), ALT erhöht (20,2 %; Grad ≥3: 3,2 %).
• -Sehr häufig: Hautausschlag13 (13,0 %; Grad ≥3: 1,4 %).
• +Sehr häufig: Hautausschlag13 (13,4 %; Grad ≥3: 1,2 %).
• -Sehr häufig: Arthralgie (20,6 %; Grad ≥3: 0,6 %), Myalgie (19,6 %; Grad ≥3: 1,0 %), Muskelschwäche (19,6 %; Grad ≥3: 1,0 %).
• -Häufig: Frakturen14.
• -
• +Sehr häufig: Arthralgie (21,0 %; Grad ≥3: 0,7 %), Myalgie (19,7 %; Grad ≥3: 0,8 %), Frakturen14 (11,3 %; Grad ≥3: 3,4 %), Muskelschwäche (10,4 %; Grad ≥3: 1,3 %).
• -Sehr häufig: Erhöhter Kreatininwert im Blut (29,2 %; Grad ≥3: 1,1 %), Harnverhalt15 (10,7 %; Grad ≥3: 0,6 %).
• +Sehr häufig: Erhöhter Kreatininwert im Blut (31,5 %; Grad ≥3: 1,2 %), Harnverhalt15 (10,4 %; Grad ≥3: 0,6 %).
• -Sehr häufig: Abgeschlagenheit (Fatigue)16 (43,7 %; Grad ≥3: 4,9 %), Ödem17 (35,5 %; Grad ≥3: 1,7 %), Schmerzen18 (25,2 %; Grad ≥3: 1,7 %), Pyrexie (20,3 %; Grad ≥3: 0,8 %).
• +Sehr häufig: Abgeschlagenheit (Fatigue)16 (43,5 %; Grad ≥3: 5,0 %), Ödem17 (34,3 %; Grad ≥3: 1,8 %), Schmerzen18 (25,6 %; Grad ≥3: 1,5 %), Pyrexie (23,8 %; Grad ≥3: 0,9 %).
• -* Grad 3 bis 5, einschliesslich tödlicher unerwünschter Wirkungen (darunter 2 Fälle von Pneumonie, 2 Fälle von Dyspnoe und 1 Fall von Tumorlysesyndrom)
• +* Grad 3 bis 5, einschliesslich tödlicher unerwünschter Wirkungen (darunter 4 Fälle von Pneumonie, 3 Fälle von Dyspnoe, 1 Fall von Herzversagen und 1 Fall von Tumorlysesyndrom)
• -5 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Kognitionsstörung, Verwirrtheitszustand, Aufmerksamkeitsstörung, Gedächtnisstörung, Amnesie, psychische Veränderungen, Halluzination, Delirium, «visuelle Halluzination» und psychische Störung
• +5 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Kognitionsstörung, Verwirrtheitszustand, Gedächtnisstörung, Aufmerksamkeitsstörung, Amnesie, psychische Veränderungen, Halluzination, Delirium, Desorientiertheit, Gehirnnebel («Brain Fog»), Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, «visuelle Halluzination», «Halluzination, akustisch», geistige Beeinträchtigungen und psychische Störung
• -14 Frakturen (Sprunggelenkfraktur, Oberschenkelhalsfraktur, Oberschenkelfraktur, Fibulafraktur, Fussfraktur, Fraktur, Humerusfraktur, pathologische Fraktur, Rippenfraktur, Wirbelfraktur, Ermüdungsfraktur, Handgelenksfraktur)
• +14 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Acetabulumfraktur, Knöchelfraktur, Avulsionsfraktur, Bursitis, Knorpelverletzung, Fraktur des Schlüsselbeins, Kompressionsfraktur, Oberschenkelhalsfraktur, Oberschenkelfraktur, Fibulafraktur, Fraktur des Fusses, Fraktur, Kreuzbeinfraktur, Fraktur der Hand, Fraktur der Hüfte, Humerusfraktur, Iliumfraktur, Kieferfraktur, Gelenksverletzung, Gliedmassenfraktur, Fraktur einer unteren Extremität, Fraktur eines Lendenwirbels, Osteoporosefraktur, pathologische Fraktur, Beckenfraktur, Rippenfraktur, Wirbelsäulenkompressionsfraktur, Wirbelfraktur, Spondylolisthesis, Fraktur des Brustbeins, Belastungssfraktur, Ruptur der Synovialis, Fraktur eines Brustwirbels, Tibiafraktur, Ulnafraktur, Handgelenksfraktur
• -In den klinischen Studien wurde über verschiedene kognitive Symptome berichtet (siehe «Allgemein Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dazu gehörten Ereignisse, die als Kognitionsstörungen (6,3 %), Verwirrtheitszustand (7,1 %), Aufmerksamkeitsstörung (4,5 %), Gedächtnisstörung (4,7 %), Amnesie (2,3 %), psychische Veränderungen (1,1 %), Halluzinationen (0,7 %), Delirium (0,8 %), visuelle Halluzination (0,3 %) und psychische Störung (0,1 %) angegeben wurden. Grad-3-Ereignisse wurden bei 4,4 % der Patienten berichtet. In der pädiatrischen Population wiesen 3,6 % (2/56) eine Aufmerksamkeitsstörung mit Schweregrad 1 auf. Bei Patienten mit Hirnmetastasen zum Studienbeginn waren diese Ereignisse häufiger (29,3 %) als bei solchen ohne Hirnmetastasen (22,8 %).
• +In den klinischen Studien wurde über verschiedene kognitive Symptome berichtet (siehe «Allgemein Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dazu gehörten Ereignisse, die als Kognitionsstörungen (6,4 %), Verwirrtheitszustand (6,2 %), Gedächtnisstörung (4,9 %), Aufmerksamkeitsstörung (4,1 %), Amnesie (2,3 %), psychische Veränderungen (0,9 %), Halluzinationen (0,8 %), Delirium (0,8 %), Orientierungslosigkeit (0,5 %), Gehirnnebel («Brain Fog») (0,4 %), Aufmerksamskeitdefizit-Hyperaktivitätsstörung (0,2 %), visuelle Halluzination (0,2 %), akustische Halluzination (0,1%), geistige Beeinträchtigungen (0,1%) und psychische Störung (0,1 %) angegeben wurden. Grad-3-Ereignisse wurden bei 3,6 % der Patienten berichtet. Bei erwachsenen Patienten, bei denen zu Studienbeginn Hirnmetastasen vorhanden waren, traten diese Ereignisse häufiger auf (30,0 %) als bei Patienten ohne Hirnmetastasen (22,6 %). In der pädiatrischen Population wurde bei 2,2 % (2/91) der Patienten eine Aufmerksamkeitsstörung Grad 1 und bei 2,2 % (2/91) der Patienten eine Aufmerksamkeitsstörung Grad 2 berichtet.
• -Laboranomalien mit Erhöhung der AST jeglichen Grades traten bei 46,2 % der Patienten auf, und Erhöhungen der ALT jeglichen Grades traten bei 43,7 % auf. Eine Erhöhung der AST oder ALT vom Grad 3 bis 4 trat bei 3,3 % bzw. 3,0 % der Patienten auf. Die Inzidenz könnte unterschätzt sein, da bei 5 % der Patienten nach der Behandlung keine Leberfunktionstests durchgeführt wurden. Bei 0,6 % bzw. 0,7 % der Patienten traten Ereignisse mit Erhöhung der AST oder ALT auf, die zu Dosisreduktionen führten. Bei 2,4 % bzw 2,3 % der Patienten kam es aufgrund unerwünschter Ereignisse mit erhöhter AST oder ALT zu Dosis-Unterbrechungen.
• +Laboranomalien mit Erhöhung der AST jeglichen Grades traten bei 46,2 % der Patienten auf, und Erhöhungen der ALT jeglichen Grades traten bei 43,7 % auf. Eine Erhöhung der AST oder ALT vom Grad 3 bis 4 trat bei 3,3 % bzw. 3,0 % der Patienten auf. Die Inzidenz könnte unterschätzt sein, da bei 5 % der Patienten nach der Behandlung keine Leberfunktionstests durchgeführt wurden. Bei 0,6 % bzw. 0,7 % der Patienten traten Ereignisse mit Erhöhung der AST oder ALT auf, die zu Dosisreduktionen führten. Bei 2,4 % bzw. 2,3 % der Patienten kam es aufgrund unerwünschter Ereignisse mit erhöhter AST oder ALT zu Dosis-Unterbrechungen.
• -Bei 8,0 % (N = 653) der erwachsenen Patienten und bei 23,2 % (N = 56) der pädiatrischen Patienten traten Frakturen auf. Im Allgemeinen fand keine ausreichende Abklärung in Bezug auf den Zusammenhang mit dem Tumor an der Frakturstelle statt, jedoch wurde bei einigen Patienten über radiologische Anomalien berichtet, die möglicherweise auf eine Tumorbeteiligung hinweisen. Sowohl bei erwachsenen als auch bei pädiatrischen Patienten handelte es sich meist um Hüftfrakturen oder um andere Frakturen der unteren Extremitäten (z.B. Femur- oder Tibiaschaft). Bei 2 pädiatrischen Patienten traten bilaterale Schenkelhalsfrakturen auf.
• -Bei erwachsenen Patienten traten manche Frakturen infolge eines Sturzes oder eines anderen Traumas des betroffenen Bereichs auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Fraktur betrug bei Erwachsenen 7,64 Monate (Bereich: 0,26 Monate bis 45,1 Monate). Bei 28,8 % der erwachsenen Patienten wurde die Gabe von Rozlytrek aufgrund von Frakturen unterbrochen.
• -Bei pädiatrischen Patienten traten alle Frakturen bei minimalem oder keinem Trauma auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Fraktur betrug bei pädiatrischen Patienten 4,27 Monate (Bereich: 2,10 Monate bis 28,65 Monate). Bei 23,1 % der pädiatrischen Patienten wurde die Gabe von Rozlytrek aufgrund von Frakturen unterbrochen, bei 7,7 % wurde die Dosis reduziert und bei 30,8 % abgesetzt.
• -Ataxie
• -Ataxie (einschliesslich Ataxie, Gleichgewichtsstörung und Störungen des Gangbildes) wurde bei 15,7 % der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Ataxie betrug 0,46 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 31,8 Monate) und die mediane Dauer betrug 0,72 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 17,1 Monate). Bei 63,1 % der Patienten war die Ataxie reversibel. Ataxie-bedingte unerwünschte Ereignisse wurden bei älteren Patienten häufiger festgestellt als bei Patienten unter 65 Jahren (25,7 % bzw. 11,9 %).
• +Bei 9,1 % (69/762) der erwachsenen Patienten und bei 29,7 % (27/91) der pädiatrischen Patienten traten Frakturen auf. Im Allgemeinen fand keine ausreichende Abklärung in Bezug auf den Zusammenhang mit dem Tumor an der Frakturstelle statt, jedoch wurde bei einigen erwachsenen Patienten über radiologische Anomalien berichtet, die möglicherweise auf eine Tumorbeteiligung hinweisen. Sowohl bei erwachsenen als auch bei pädiatrischen Patienten handelte es sich meist um Hüftfrakturen oder um andere Frakturen der unteren Extremitäten (z.B. Femur- oder Tibiaschaft), wobei einige Frakturen im Zusammenhang mit einem Sturz oder einem anderen Trauma auftraten.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Fraktur betrug bei Erwachsenen 8,1 Monate (Bereich: 0,26 Monate bis 45,34 Monate). Bei 26,1 % (18/69) der erwachsenen Patienten wurde die Gabe von Rozlytrek aufgrund von Frakturen unterbrochen. Zwei erwachsene Patienten setzten Rozlytrek aufgrund von Frakturen ab. Bei 2 erwachsenen Patienten wurde die Dosis von Rozlytrek aufgrund von Frakturen reduziert.
• +Es wurden insgesamt 52 Frakturereignisse bei 27 pädiatrischen Patienten berichtet, wobei bei 14 Patienten mehr als ein Frakturereignis auftrat. Bei pädiatrischen Patienten traten Frakturen überwiegend bei Patienten im Alter unter 12 Jahren auf. Bei 85,2 % (23/27) der pädiatrischen Patienten heilten die Frakturen aus. Bei 2 pädiatrischen Patienten traten bilaterale Schenkelhalsfrakturen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Fraktur betrug bei pädiatrischen Patienten 4,3 Monate (Bereich: 2,0 Monate bis 28,7 Monate). Bei 18,5 % der pädiatrischen Patienten wurde die Gabe von Rozlytrek aufgrund von Frakturen unterbrochen. Bei sechs pädiatrischen Patienten wurde die Gabe von Rozlytrek aufgrund von Frakturen beendet. Die Rozlytrek-Dosis wurde bei einem pädiatrischen Patienten reduziert. Bei 12 Patienten traten Frakturen von Grad 2 und bei 10 Patienten Frakturen von Grad 3 auf, welche in 7 Fällen schwerwiegend waren. Ataxie
• +Ataxie (einschliesslich Ataxie, Gleichgewichtsstörung und Störungen des Gangbildes) wurde bei 15,1 % der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Ataxie betrug 0,46 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 65,48 Monate) und die mediane Dauer betrug 0,72 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 11,99 Monate). Bei 55,8 % der Patienten war die Ataxie reversibel. Ataxie-bedingte unerwünschte Ereignisse wurden bei älteren Patienten häufiger festgestellt als bei Patienten unter 65 Jahren (24,2 % bzw. 11,8 %).
• -Vorfälle mit Synkope wurden bei 5,1 % der Patienten berichtet. Bei einigen Patienten wurde über Synkope mit gleichzeitiger Hypotonie, Dehydrierung oder QTc-Verlängerung berichtet.
• +Vorfälle mit Synkope wurden bei 5,0 % der Patienten berichtet. Bei einigen Patienten wurde über Synkope mit gleichzeitiger Hypotonie, Dehydrierung oder QTc-Verlängerung berichtet.
• -Unter den 709 Patienten, die Entrectinib in klinischen Studien erhielten, wurde bei 34 (5,6 %) Patienten mit mindestens einem EKG nach Studienbeginn eine Verlängerung des QTcF-Intervalls von > 60 ms nach Beginn der Entrectinib-Behandlung festgestellt, und 22 (3,6 %) Patienten hatten ein QTcF-Intervall von >500 ms.
• +Unter den 853 Patienten, die Entrectinib in klinischen Studien erhielten, wurde bei 47 (7,2 %) Patienten mit mindestens einem EKG nach Studienbeginn eine Verlängerung des QTcF-Intervalls von > 60 ms nach Beginn der Entrectinib-Behandlung festgestellt, und 27 (4,1 %) Patienten hatten ein QTcF-Intervall von >500 ms.
• -Bei 15,9 % der Patienten wurde über eine periphere sensorische Neuropathie berichtet. Die mediane Zeit bis zum Beginn betrug 0,66 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 30,0 Monate) und die mediane Dauer betrug 0,9 Monate (Bereich: 0,07 Monate bis 35,6 Monate). Bei 56,6 % der Patienten war die periphere Neuropathie reversibel.
• +Bei 16,2 % der Patienten wurde über eine periphere sensorische Neuropathie berichtet. Die mediane Zeit bis zum Beginn betrug 0,7 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 81,97 Monate) und die mediane Dauer betrug 0,9 Monate (Bereich: 0,07 Monate bis 41,00 Monate). Bei 48,6 % der Patienten war die periphere Neuropathie reversibel.
• -Zu den Visusstörungen, über die in klinischen Studien berichtet wurde, zählten Ereignisse mit verschwommenem Sehen (8,9 %), Diplopie (2,1 %) und Visusbeeinträchtigung (1,4 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Visusstörungen betrug 1,87 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 27,9 Monate). Die mediane Dauer der Visusstörungen betrug 1,25 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 11,1 Monate). Bei 60,5 % der Patienten waren die Visusstörungen reversibel.
• +Zu den Visusstörungen, über die in klinischen Studien berichtet wurde, zählten Ereignisse mit verschwommenem Sehen (9,0 %), Visusbeeinträchtigung (1,9 %) und Diplopie (1,8 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Visusstörungen betrug 1,89 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 49,61 Monate). Die mediane Dauer der Visusstörungen betrug 1,18 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 14,98 Monate). Bei 54 % der Patienten waren die Visusstörungen reversibel.
• -Insgesamt ist das Sicherheitsprofil von Rozlytrek bei pädiatrischen Patienten ähnlich wie bei Erwachsenen. Das Risiko für Neutropenie und Anämie war im Vergleich zu Erwachsenen erhöht.
• -Die Sicherheit von Rozlytrek bei pädiatrischen Patienten wurde anhand der Extrapolation von Daten aus vier offenen einarmigen klinischen Studien bei erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren mit NTRK-Genfusion (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2 und TAPISTRY) sowie von Daten von 56 pädiatrischen Patienten ermittelt.
• +Insgesamt wurde bei pädiatrischen Patienten generell ein ähnliches Sicherheitsprofil festgestellt wie bei erwachsenen Patienten. Rozlytrek war bei pädiatrischen Patienten mit einer höheren Inzidenz von Knochenfrakturen verbunden als bei erwachsenen Patienten.
• +Die Sicherheit von Rozlytrek bei pädiatrischen Patienten wurde anhand der Extrapolation von Daten aus vier offenen einarmigen klinischen Studien bei erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren mit NTRK-Genfusion (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2 und TAPISTRY) sowie von Daten von 91 pädiatrischen Patienten ermittelt.
• -Gewichtszunahme (44,6 % [25] vs. 32,5 % [212]), Anämie (42,9 % [25] vs. 29,9 % [195]), Erbrechen (41,1 % [23] vs. 23,7 % [48]), Pyrexie (41,1 % [23] vs. 18,5 % [121]), Husten (35,7 % [20] vs. 18,7 % [122]), Neutropenie (39,3 % [22] vs. 11,8 % [77]), ALT erhöht (37,5 % [21] vs. 17,8 % [116]), AST erhöht (35,7 % [20] vs. 18,5 % [121]), verminderter Appetit (26,8 % [15] vs. 11,8 % [77]), Frakturen (23,2 % [13] vs. 8,0 % [52]), Bauchschmerzen (21,4 % [12] vs. 11,3 % [74]) und Harnverhalt (21,4 % [12] vs. 9,8 % [64]).
• +Pyrexie (50,5 % [46] vs. 20,6 % [157]), Erbrechen (40,7 % [37] vs. 23,2 % [177]), Husten (37,4 % [34] vs. 19,2 % [146]), AST erhöht (36,3 % [33] vs. 19,3 % [147]), ALT erhöht (34,1 % [31] vs. 18,5 % [141]), Neutropenie (33,0 % [30] vs. 13,8 % [105]), verminderter Appetit (23,1 % [21] vs. 11,8 % [90]) und Frakturen (29,7 % [27] vs. 9,1 % [69]).
• +Bei den 91 Patienten in der erweiterten pädiatrischen Population zur Untersuchung der Sicherheit traten keine Ereignisse vom Grad 5 auf. Ereignisse vom Grad 3 bis 4, die mit einer Häufigkeit ≥5 % auftraten, waren Neutropenie (19,8 %), Gewichtszunahme (18,7 %), Frakturen (11,0 %), Lungeninfektion (11,0 %) und Anämie (8,8 %).
• -Fusionsproteine, die TRK-, ROS1- oder ALK-Kinase-Domänen enthalten, verstärken das Tumor fördernde Potenzial durch Hyperaktivierung nachgeordneter Signalwege, was zu einer ungehinderten Zellproliferation führt. Entrectinib hemmt die TRK-Kinasen sowie ROS1 und ALK stark, was zur Hemmung von nachgeordneten Signalwegen und der Zellproliferation und zur Induktion von Tumorzellapoptose führt. Entrectinib wirkt stark hemmend auf Krebszelllinien, welche NTRK-, ROS1- und ALK-Fusionsgene enthalten, unabhängig vom Tumortyp. Entrectinib ist in Modellen mit NTRK- und ROS1-Fusion-gesteuerten Tumoren antitumoral wirksam und bewirkt bei mehreren Tumorarten eine Tumorregression, beispielsweise bei Sarkom, Kopf-Hals-Karzinom, nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC), Kolorektalkarzinom (CRC), akuter myeloischer Leukämie (AML) und Gliom.
• +Fusionsproteine, die TRK-, ROS1- oder ALK-Kinase-Domänen enthalten, verstärken das Tumor fördernde Potenzial durch Hyperaktivierung nachgeordneter Signalwege, was zu einer ungehinderten Zellproliferation führt. Entrectinib hemmt die TRK-Kinasen sowie ROS1 und ALK stark, was zur Hemmung von nachgeordneten Signalwegen und der Zellproliferation und zur Induktion von Tumorzellapoptose führt. Entrectinib wirkt stark hemmend auf Krebszelllinien, welche NTRK-, ROS1- oder ALK-Fusionsgene enthalten, unabhängig vom Tumortyp. Entrectinib ist in Modellen mit NTRK- und ROS1-Fusion-gesteuerten Tumoren antitumoral wirksam und bewirkt bei mehreren Tumorarten eine Tumorregression, beispielsweise bei Sarkom, Kopf-Hals-Karzinom, nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC), Kolorektalkarzinom (CRC), akuter myeloischer Leukämie (AML) und Gliom.
• -Die Wirksamkeit von Rozlytrek bei der Behandlung von erwachsenen Patienten mit NTRK-Fusion-positiven soliden Tumoren wurde durch Kombinieren der Ergebnisse aus 3 einarmigen, unverblindeten klinischen Studien (ALKA, STARTRK-1 und STARTRK-2) im Rahmen einer vorab festgelegten integrierten Analyse bewertet.
• +Die Wirksamkeit von Rozlytrek bei der Behandlung von erwachsenen Patienten mit NTRK-Fusion-positiven soliden Tumoren wurde durch Kombinieren der Ergebnisse aus 3 einarmigen, unverblindeten klinischen Studien (ALKA, STARTRK-1 und STARTRK-2) und aus einer offenen klinischen Studie mit mehreren Kohorten (TAPISTRY) bewertet.
• +Bei der Studie TAPISTRY handelt es sich um eine multizentrische, offene Phase-II-Studie bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit gezielter Therapien oder einer Immuntherapie bei Patienten mit nicht resezierbaren, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren mit spezifischen onkogenen genomischen Veränderungen, einschliesslich NTRK-Fusion-positiver oder ROS1-Fusion-positiver Tumoren. Die Patienten erhielten Dosen von 600 mg einmal täglich in 4-wöchigen Zyklen.
• -Die hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbare Analysegruppe umfasste insgesamt 150 erwachsene Patienten mit bestätigtem NTRK-Fusion-positiven Tumoren, die mit Rozlytrek behandelt wurden, keine Vorbehandlung mit einem TRK-Inhibitor erhalten hatten, bei denen die Erkrankung zum Studienbeginn messbar war (per Prüfarztbeurteilung) und die ab der ersten Tumorbeurteilung nach Behandlungsbeginn ≥12 Monate nachbeobachtet wurden. Der NTRK-Fusion-positive Status wurde anhand eines validierten molekularbiologischen Tests auf Nukleinsäurebasis festgestellt, der vor der Aufnahme in die Studie in einem CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments)-zertifizierten oder entsprechend akkreditierten Labor durchgeführt wurde.
• -Die demographischen und krankheitsspezifischen Charakteristika der hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Patientengruppe waren: 49,3 % Männer, Durchschnittsalter 59 Jahre (Bereich: 21 bis 88 Jahre), 58,7 % Weisse, 26 % Asiaten, 5,4 % mit hispanischer Abstammung oder Latinos und 63 % lebenslange Nichtraucher. Der ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Performancestatus zum Studienbeginn betrug 0 (41,3 %), 1 (50 %) oder 2 (8,7 %). Die meisten Patienten (95,3 %) wiesen Metastasen auf [die häufigsten Stellen waren Lunge (60,7 %), Lymphknoten (54,7 %), Knochen (27,3 %), Leber (36 %) und Gehirn (20 %)], bei 4,7 % der Patienten war die Erkrankung lokal fortgeschritten. Aufgrund ihres Krebsleidens wurden 81,3 % der Patienten operiert und 60,7 % hatten eine Strahlentherapie erhalten. 77,3 % der Patienten hatten vorgängig eine systemische Therapie, einschliesslich von Chemotherapie, gegen ihre Tumorerkrankung erhalten, (69,3 %). 34 % der Patienten hatten vorgängig keine systemischen Therapien erhalten. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug insgesamt 30,6 Monate.
• -Von 150 Patienten waren 92 Responder mit einer ORR von 61,3 % (95-%-KI 53,0, 69,2), davon war bei 16,7 % ein vollständiges und bei 44,7 % ein teilweises Ansprechen zu beobachten. Von den 92 Respondern trat bei 54,3 % (n=50) der Patienten ein Ereignis auf, die mediane Dauer des Ansprechens betrug dabei 20 Monate (95-%-KI 13,2, 31,1). Nach 6 Monaten war bei 83 % (95-%-KI 75, 91), nach 9 Monaten bei 77 % (95-%-KI 68, 86) und nach 12 Monaten war bei 66 % der Patienten ein andauerndes Ansprechen festzustellen (95-%-KI 56, 76).
• +Die hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbare Analysegruppe umfasste insgesamt 242 erwachsene Patienten mit bestätigtem NTRK-Fusion-positiven Tumoren, die mit Rozlytrek behandelt wurden, keine Vorbehandlung mit einem TRK-Inhibitor erhalten hatten, bei denen die Erkrankung zum Studienbeginn messbar war (per Prüfarztbeurteilung) und die ab der ersten Tumorbeurteilung nach Behandlungsbeginn ≥12 Monate nachbeobachtet wurden. Der NTRK-Fusion-positive Status wurde anhand eines validierten molekularbiologischen Tests auf Nukleinsäurebasis festgestellt, der vor der Aufnahme in die Studie in einem CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments)-zertifizierten oder entsprechend akkreditierten Labor durchgeführt wurde.
• +Die demographischen und krankheitsspezifischen Charakteristika der hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Patientengruppe waren: 47,5 % Männer, Durchschnittsalter 58 Jahre (Bereich: 19 bis 92 Jahre), 49,4 % Weisse, 36,5 % Asiaten, 3,3 % mit hispanischer Abstammung oder Latinos und 61,9 % lebenslange Nichtraucher. Der ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Performancestatus zum Studienbeginn betrug 0 (42,1 %), 1 (50 %) oder 2 (7,9 %). Die meisten Patienten (95,5 %) wiesen Metastasen auf [die häufigsten Stellen waren Lunge (62,8 %), Lymphknoten (49,2 %), Leber (33,1 %), Knochen (31,0 %) und Gehirn (16,5 %)], bei 4,5 % der Patienten war die Erkrankung lokal fortgeschritten. Aufgrund ihres Krebsleidens wurden 76.9 % der Patienten operiert und 52,5 % hatten eine Strahlentherapie erhalten. 71,5 % der Patienten hatten vorgängig eine systemische Therapie, einschliesslich von Chemotherapie, gegen ihre Tumorerkrankung erhalten (61,6 %). 35,1 % der Patienten hatten vorgängig keine systemischen Therapien erhalten. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug insgesamt 35,1 Monate.
• +Von 242 Patienten waren 152 Responder mit einer ORR von 62,8 % (95-%-KI 56,4, 68,9), davon war bei 16,9 % ein vollständiges und bei 45,9 % ein teilweises Ansprechen zu beobachten. Von den 152 Respondern trat bei 56,6 % (n=86) der Patienten ein Ereignis auf, die mediane Dauer des Ansprechens betrug dabei 22 Monate (95-%-KI 16,6, 30,4). Nach 6 Monaten war bei 85 % (95-%-KI 80, 91), nach 9 Monaten bei 78 % (95-%-KI 71, 84) und nach 12 Monaten war bei 69 % der Patienten ein andauerndes Ansprechen festzustellen (95-%-KI 62, 77).
• -Tumortyp N=150 ORR DOR Bereich (Monate)
• +Tumortyp N=242 ORR DOR Bereich (Monate)
• -Sarkom 32 19 (59,4) (40,6, 76,3) 2,8, 44,6*
• -Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom 31 20 (64,5) (45,4, 80,8) 3,7, 58,8*
• -Speicheldrüsenkarzinom (MASC) 26 22 (84,6) (65,1, 95,6) 2,8, 49,7*
• -Mammakarzinom (sekretorisch) 6 5 (83,3) (35,9, 99,6) 5,5, 53,4*
• -Mammakarzinom (nicht-sekretorisch) Mammakarzinom (nicht weiter spezifiziert) 2 1 NE, PR NE NA NA 4,2 NA
• -Schilddrüsenkarzinom 16 10 (62,5) (35,4, 84,8) 5,6, 44,2*
• -Kolorektalkarzinom 11 3 (27,3) (6,0, 61,0) 1,9*, 20,0
• -Neuroendokrines Karzinom Kopf und Hals 5 5 2 (40,0) 3 (60,0) (5,3, 85,3) (14,7, 94,7) 11,1, 31,1 4,0, 32,6*
• -Pankreaskarzinom Unbekannter Primärtumor (CUP) 4 3 3 (75,0) 1 (33,3) (19,4, 99,4) (0,8, 90,6) 7,1, 12,9 9,1
• +Sarkom 46 29 (63,0) (47,6, 76,8) 2,8, 68,6*
• +Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom 60 38 (63,3) (49,9, 75,4) 3,1, 71,6*
• +Speicheldrüsenkarzinom (MASC) 38 32 (84,2) (68,8, 94,0) 2,8, 73,5*
• +Mammakarzinom (sekretorisch) 12 10 (83,3) (51,6, 97,9) 5,5, 69,9*
• +Mammakarzinom (nicht-sekretorisch) Mammakarzinom (nicht weiter spezifiziert) Mammakarzinom (duktal) 2 2 1 NE, PR NE, NE PD NA NA NA 4,2 NA NA
• +Schilddrüsenkarzinom 33 20 (60,6) (42,1, 77,1) 5,6, 60,7
• +Kolorektalkarzinom 17 6 (35,3) (14,2, 61,7) 5,6*, 24*
• +Neuroendokrines Karzinom Kopf und Hals 8 5 5 (62,5) 3 (60,0) 24,5 (91,5) (14,7, 94,7) 7,4, 31,1 4,0, 56,5*
• +Pankreaskarzinom Unbekannter Primärtumor (CUP) 6 3 4 (66,7) 1 (33,3) (22,3, 95,7) (0,8, 90,6) 5,6*, 12,9 9,1
• -Gastrointestinalkarzinom (andere) 1 CR NA 30,4*
• -Neuroblastom Prostata Peniskarzinom Krebs der Nebennieren 1 1 1 1 Fehlt PD PD PD NA NA NA NA NA NA NA NA
• -* Zensiert ORR: Objektive Ansprechrate; DOR: Dauer des Ansprechens; MASC; MASC: Mammary Analogue Secretory Carcinoma (Mamma-analoges Speicheldrüsenkarzinom); NE: nicht abschätzbar Die Konfidenzintervalle (KI) wurden mit dem Clopper-Pearson-Verfahren berechnet.
• +Gastrointestinalkarzinom (andere) Gastrointestinalkarzinom (non-CRC) 1 1 CR PR NA NA 30,4* NA
• +Neuroblastom Prostata Peniskarzinom Krebs der Nebennieren 1 1 1 1 NE PD PD PD NA NA NA NA NA NA NA NA
• +* Zensiert ORR: Objektive Ansprechrate; DOR: Dauer des Ansprechens; MASC; MASC: Mammary Analogue Secretory Carcinoma (Mamma-analoges Speicheldrüsenkarzinom); CRC: kolorektales Karzinom; NE: nicht abschätzbar Die Konfidenzintervalle (KI) wurden mit dem Clopper-Pearson-Verfahren berechnet.
• -Bei 78 von 150 Patienten, bei denen vor der Rozlytrek-Therapie eine umfassende molekulare Charakterisierung vorgenommen wurde, betrug die ORR 53,8 % (42,2, 65,2); bei 61 von den 78 Patienten, die zusätzlich zur NTRK-Genfusion andere Genomabweichungen aufwiesen, betrug die ORR 47,5 % (34,6, 60,7) und bei 17 von den 78 Patienten, die keine zusätzliche Genomabweichung aufwiesen, betrug die ORR 76,5 % (50,1, 93,2).
• +Bei 122 von 242 Patienten, bei denen vor der Rozlytrek-Therapie eine umfassende molekulare Charakterisierung vorgenommen wurde, betrug die ORR 59,8 % (50,6, 68,6); bei 97 von den 122 Patienten, die zusätzlich zur NTRK-Genfusion andere Genomabweichungen aufwiesen, betrug die ORR 55,7 % (45,2, 65,8) und bei 25 von den 122 Patienten, die keine zusätzliche Genomabweichung aufwiesen, betrug die ORR 76,0 % (54,9, 90,6).
• -Bei 22 der 150 erwachsenen Patienten mit NTRK-Fusion-positivem solidem Tumor in der hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Analysegruppe waren per BICR zum Studienbeginn ZNS-Metastasen festgestellt worden, darunter 13 Patienten mit messbaren ZNS-Läsionen.
• +Bei 36 der 242 erwachsenen Patienten mit NTRK-Fusion-positivem solidem Tumor in der hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Analysegruppe waren per BICR zum Studienbeginn ZNS-Metastasen festgestellt worden, darunter 20 Patienten mit messbaren ZNS-Läsionen.
• -Die durch BICR bewerteten primäre Endpunkte waren die objektive Ansprechrate (ORR) und die Dauer des Ansprechens (DOR). Von 172 Patienten waren 116 Responder mit einer ORR von 67,4 % (95-%-KI 59,9, 74,4), davon war bei 13,4 % ein vollständiges und bei 54,1 % ein teilweises Ansprechen zu beobachten. Von den 116 Respondern trat bei 65,5 % (n=76) der Patienten ein Ereignis auf, die mediane Dauer des Ansprechens betrug dabei 20,4 Monate (95-%-KI 14,8, 34,8). Nach 6 Monaten war bei 82 % (95-%-KI 75, 89), nach 9 Monaten bei 75 % (95-%-KI 67, 83) und nach 12 Monaten war bei 65 % der Patienten ein andauerndes Ansprechen festzustellen (95-%-KI 56, 74).
• +Die durch BICR bewerteten primäre Endpunkte waren die objektive Ansprechrate (ORR) und die Dauer des Ansprechens (DOR). Von 172 Patienten waren 116 Responder mit einer ORR von 67,4 % (95-%-KI (berechnet mit dem Clopper-Pearson-Verfahren) 59,9, 74,4), davon war bei 13,4 % ein vollständiges und bei 54,1 % ein teilweises Ansprechen zu beobachten. Von den 116 Respondern trat bei 65,5 % (n=76) der Patienten ein Ereignis auf, die mediane Dauer des Ansprechens betrug dabei 20,4 Monate (95-%-KI 14,8, 34,8). Nach 6 Monaten war bei 82 % (95-%-KI 75, 89), nach 9 Monaten bei 75 % (95-%-KI 67, 83) und nach 12 Monaten war bei 65 % der Patienten ein andauerndes Ansprechen festzustellen (95-%-KI 56, 74).
• -In einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie in juvenilen Ratten von Tag 7 bis Tag 97 nach der Geburt (entspricht beim Menschen einem Zeitraum von nach der Geburt bis ungefähr zum Alter von 16 Jahren) wurden in den Dosierungs- und Regenerationsphasen Auswirkungen auf Wachstum und Entwicklung beobachtet, einschliesslich einer verringerten Körpergewichtszunahme und einer verzögerten Geschlechtsreife (bei ≥4 mg/kg/Tag, Plasmaexposition ca. das 0,1-Fache der klinischen Exposition), Defiziten bei der verhaltensneurologischen Beurteilung, beispielsweise anhand von funktionellen Beobachtungen und Untersuchungen der Lernfähigkeit und des Gedächtnisses (bei ≥8 mg/kg/Tag, Plasmaexposition ca. das 0,2-Fache der klinischen Exposition), und einer verringerten Femurlänge (bei 16 mg/kg/Tag, Plasmaexposition ca. das 0,3-Fache der klinischen Exposition). Die 16 mg/kg/d-Dosis war ausserdem mit schwerer systemischer Toxizität, einschliesslich Mortalität, assoziiert. Weitere Befunde in den juvenilen Tieren waren ähnlich zu Entrectinibinduzierten Befunden in adulten Ratten.
• +In einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie in juvenilen Ratten von Tag 7 bis Tag 97 nach der Geburt (entspricht beim Menschen einem Zeitraum von nach der Geburt bis ungefähr zum Alter von 16 Jahren) wurden in den Dosierungs- und Regenerationsphasen Auswirkungen auf Wachstum und Entwicklung beobachtet, einschliesslich einer verringerten Körpergewichtszunahme und einer verzögerten Geschlechtsreife (bei ≥4 mg/kg/Tag, Plasmaexposition ca. das 0,1-Fache der klinischen Exposition), Defiziten bei der verhaltensneurologischen Beurteilung, beispielsweise anhand von funktionellen Beobachtungen und Untersuchungen der Lernfähigkeit und des Gedächtnisses (bei ≥8 mg/kg/Tag, Plasmaexposition ca. das 0,2-Fache der klinischen Exposition), und einer verringerten Femurlänge (bei 16 mg/kg/Tag, Plasmaexposition ca. das 0,3-Fache der klinischen Exposition). Die 16 mg/kg/d-Dosis war ausserdem mit schwerer systemischer Toxizität, einschliesslich Mortalität, assoziiert. Weitere Befunde in den juvenilen Tieren waren ähnlich zu Entrectinib-induzierten Befunden in adulten Ratten.
• -Juni 2025.
• +Juli 2025.