• -·die einen Tumor mit einer NTRK (neurotrophe Tyrosin-Rezeptor-Kinase)-Genfusion ohne bekannter NTRK Resistenzmutation haben und
• -·deren Tumor metastasiert ist oder bei denen eine chirurgische Resektion wahrscheinlich zu schwerer Morbidität führt und
• -·die keine zufriedenstellenden Therapieoptionen zur Verfügung oder einen Progress nach vorausgegangener Therapie haben.
• -Vitrakvi ist nicht indiziert zur Behandlung von Lymphomen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +- die einen Tumor mit einer NTRK (neurotrophe Tyrosin-Rezeptor-Kinase)-Genfusion ohne bekannter NTRK Resistenzmutation haben und
• +- deren Tumor metastasiert ist oder bei denen eine chirurgische Resektion wahrscheinlich zu schwerer Morbidität führt und
• +- die keine zufriedenstellenden Therapieoptionen zur Verfügung oder einen Progress nach vorausgegangener Therapie haben.
• +Vitrakvi ist nicht indiziert zur Behandlung von Lymphomen (siehe Rubrik «Eigenschaften / Wirkungen»).
• -Pädiatrische Patienten: Die Dosierung bei pädiatrischen Patienten basiert auf der Körperoberfläche. Die empfohlene Dosis Vitrakvi bei pädiatrischen Patienten mit einer Körperoberfläche von mindestens 1 m2 beträgt 100 mg oral zweimal täglich, bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis inakzeptable Toxizität auftritt. Die empfohlene Dosis Vitrakvi bei pädiatrischen Patienten mit einer Körperoberfläche von weniger als 1 m2 beträgt 100 mg/m2 oral zweimal täglich, bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis inakzeptable Toxizität auftritt.
• +Pädiatrische Patienten: Die Dosierung bei pädiatrischen Patienten basiert auf der Körperoberfläche. Die empfohlene Dosis Vitrakvi bei pädiatrischen Patienten mit einer Körperoberfläche von mindestens 1 m2 beträgt 100 mg oral zweimal täglich, bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis inakzeptable Toxizität auftritt. Die empfohlene Dosis Vitrakvi bei pädiatrischen Patienten mit einer Körperoberfläche von weniger als 1 m2 beträgt 100 mg/m2 oral zweimal täglich, bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis inakzeptable Toxizität auftritt. Bei der Behandlung von Kindern im Alter unter 3 Monaten ist besondere Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -3. Dosisanpassung 100 mg einmal täglich 25 mg/m2 zweimal täglich
• +3. Dosisanpassung 100 mg einmal täglich 25 mg/m2 zweimal täglich a
• +a Pädiatrische Patienten die mit einer Dosis von 25 mg/m² zweimal täglich behandelt werden, sollten mit dieser Dosis weiterbehandelt werden, selbst wenn die Körperoberfläche sich während der Behandlung auf mehr als 1,0 m² vergrössert. Die maximale Dosis sollte bei der dritten Dosisanpassung 25 mg/m² zweimal täglich betragen.
• -Bei Patienten mit mässig (Child Pugh B) bis stark (Child Pugh C) eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anfangsdosis von Vitrakvi um 50% reduziert werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit mässig (Child Pugh B) bis stark (Child Pugh C) eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anfangsdosis von Vitrakvi um 50 % reduziert werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A4-Inhibitoren
• +Wenn die gleichzeitige Verabreichung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor nicht vermieden werden kann, ist die Vitrakvi Dosis um 50 % zu reduzieren. Nach dem Absetzen des Inhibitors für 3 bis 5 Eliminationshalbwertszeiten kann zu der vor der Behandlung mit dem starken CYP3A4-Inhibitor eingenommenen Dosis zurückgekehrt werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Die Konsumation von Grapefruits und Grapefruitsaft ist zu vermeiden, da sich dadurch ebenfalls die Plasmakonzentration von Larotrectinib erhöhen kann.
• +Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4- und P-gp-Induktoren
• +Wenn die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4- und P-gp-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin oder Johanniskraut) nicht vermieden werden kann, ist die Vitrakvi Dosis zu verdoppeln. Nach dem Absetzen des starken CYP3A4-Induktors für 3 – 5 Eliminations-Halbwertszeiten kann zur der vor der Behandlung mit dem starken CYP3A4-Induktor eingenommenen Dosis zurückgekehrt werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• +
• -Kapseln: Die Vitrakvi Kapseln sind ganz und mit viel Wasser zu schlucken. Die Kapsel darf nicht geöffnet, zerkaut oder zerdrückt werden.
• +Kapseln: Die Vitrakvi Kapseln sind ganz und mit Wasser zu schlucken. Die Kapsel darf wegen des bitteren Geschmacks nicht geöffnet, zerkaut oder zerdrückt werden.
• -Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n=208) wurden neurologische Reaktionen bei 53% der Patienten berichtet. Der maximale Schweregrad der beobachteten neurologischen Reaktionen war Grad 3, der bei sechs Patienten (3%) beobachtet wurde. Diese Grad 3 Reaktionen waren Schwindelgefühl, Gangstörung und Parästhesie (je 1%) (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Keine dieser unerwünschten Wirkungen führte zu einem Behandlungsabbruch.
• +Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n=279) wurden neurologische Reaktionen bei 38% der Patienten berichtet. Der maximale Schweregrad der beobachteten neurologischen Reaktionen war Grad 3, der bei acht Patienten (3%) beobachtet wurde. Diese Grad 3 Reaktionen waren Schwindelgefühl, Gangstörung und Parästhesie (je 1%) (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Keine dieser unerwünschten Wirkungen führte zu einem Behandlungsabbruch.
• -Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n = 208) wurde eine Erhöhung der ALT bzw. der AST bei je 26% der Patienten berichtet. Der maximale Schweregrad des beobachteten Transaminasenstiegs war eine Grad 4-Erhöhung der ALT bei einem Patienten (<1%) (siehe Abschnitt «unerwünschte Wirkungen»). Eine Grad 3-Erhöhung der ALT und AST wurden bei je 6 Patienten (3%) beobachtet. Die meisten Grad 3-Erhöhungen waren vorübergehend, traten im ersten oder zweiten Behandlungsmonat auf, und gingen bis zum Ende des 3.–4. Monats auf Grad 1 zurück. Im ersten Monat brachen 3 Patienten (1%) die Behandlung aufgrund von Grad 3 oder Grad 4 ALT- und AST-Erhöhungen dauerhaft ab. Erhöhungen der ALT und AST, die zu Dosismodifikationen führten, traten bei je 11 (5%) der Patienten auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n = 279) wurde eine Erhöhung der ALT bzw. der AST bei 28% bzw. 25% der Patienten berichtet. Der maximale Schweregrad des beobachteten Transaminasenstiegs war eine Grad 4-Erhöhung der ALT bei zwei Patienten (1%) und eine Grad 4-Erhöhung der AST bei einem Patienten (<1%) (siehe Abschnitt «unerwünschte Wirkungen»). Eine Grad 3-Erhöhung der ALT und AST wurden bei 7 (3%) bzw. 6 (2%) Patienten beobachtet. Die meisten Grad 3-Erhöhungen waren vorübergehend, traten im ersten oder zweiten Behandlungsmonat auf, und gingen bis zum Ende des 3.–4. Monats auf Grad 1 zurück. Im ersten Monat brachen 3 Patienten (1 %) die Behandlung aufgrund von Grad 3 oder Grad 4 ALT- und AST-Erhöhungen dauerhaft ab. Erhöhungen der ALT und AST, die zu Dosismodifikationen führten, traten bei 14 (5%) bzw. 13 (5%) Patienten auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Dosisempfehlung für Kinder im Alter unter 3 Monaten
• +Da aufgrund der sehr begrenzten pharmakokinetischen Daten für Kinder im Alter unter 3 Monaten nicht ausgeschlossen werden kann, dass es zu einer deutlich höheren Exposition als bei Erwachsenen kommt (siehe «Pharmakokinetik»), sind Kinder dieses Alters besonders engmaschig auf unerwünschte Wirkungen zu kontrollieren und allenfalls Dosisanpassungen gemäss «Dosierung/Anwendung» vorzunehmen.
• +
• -·Sucrose: Kann schädlich für die Zähne sein. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +·Saccharose: Kann schädlich für die Zähne sein. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -·Hydroxypropylbetadex: Es liegen unzureichende Informationen zu den Auswirkungen von Cyclodextrinen bei Kindern <2 Jahren vor. Daher ist im Einzelfall das Nutzen-/Risiko Verhältnis für den Patienten abzuwägen. Basierend auf tierexperimentellen Studien und Erfahrungen beim Menschen, sind bei Dosen unter 20 mg/kg/Tag keine schädlichen Auswirkungen zu erwarten.
• +·Hydroxypropylbetadex: Es liegen unzureichende Informationen zu den Auswirkungen von Cyclodextrinen bei Kindern < 2 Jahren vor. Daher ist im Einzelfall das Nutzen-/Risiko Verhältnis für den Patienten abzuwägen. Basierend auf tierexperimentellen Studien und Erfahrungen beim Menschen, sind bei Dosen unter 20 mg/kg/Tag keine schädlichen Auswirkungen zu erwarten.
• -Larotrectinib ist in vitro und in vivo ein schwacher CYP3A-Inhibitor. Die Anwendung von CYP3A-Substraten mit engem therapeutischem Bereich (z.B. Alfentanil, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus oder Tacrolimus) bei Patienten unter Vitrakvi muss mit Vorsicht erfolgen. Wenn die gleichzeitige Anwendung dieser CYP3A-Substrate mit engem therapeutischem Bereich bei Patienten unter Vitrakvi erforderlich ist, muss unter Umständen die Dosis der CYP3A-Substrate aufgrund von unerwünschten Wirkungen angepasst werden.
• -Klinische Daten von gesunden Probanden haben gezeigt, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Vitrakvi (100 mg zweimal täglich über 10 Tage) die Cmax und AUC von oralem Midazolam im Vergleich zu Midazolam allein um das 1,7-fache ansteigen, was darauf hindeutet, dass Larotrectinib ein schwacher Inhibitor von CYP3A ist.
• -
• +Klinische Daten von gesunden Probanden haben gezeigt, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Vitrakvi (100 mg zweimal täglich über 10 Tage) die Cmax und AUC von oralem Midazolam (einem empfindlichen CYP3A4-Substrat) im Vergleich zu Midazolam allein um das 1,7-fache ansteigen, was darauf hindeutet, dass Larotrectinib ein schwacher Inhibitor von CYP3A4 ist.
• +Die Anwendung von CYP3A4-Substraten mit engem therapeutischem Bereich (z.B. Alfentanil, Ciclosporin, Fentanyl, Sirolimus oder Tacrolimus) bei Patienten unter Vitrakvi muss mit Vorsicht erfolgen. Wenn die gleichzeitige Anwendung dieser CYP3A4-Substrate mit engem therapeutischem Bereich bei Patienten unter Vitrakvi erforderlich ist, muss unter Umständen die Dosis der CYP3A4-Substrate aufgrund von unerwünschten Wirkungen angepasst werden.
• -Wirkung von CYP3A-, P Gp- und BCRP-Inhibitoren auf Larotrectinib:
• -Bei Verabreichung von Vitrakvi zusammen mit starken CYP3A-Inhibitoren sowie P-gp- und BCRP-Inhibitoren steigt die Plasmakonzentration von Larotrectinib an. Die gleichzeitige Verabreichung von Vitrakvi mit starken CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden; falls doch erforderlich, ist die Vitrakvi Dosis um 50% zu reduzieren. Nach Absetzen des starken CYP3A4-Inhibitors für 3 – 5 Eliminations-Halbwertszeiten kann zu der vor der Behandlung mit dem starken CYP3A4-Inhibitor eingenommenen Dosis zurückgekehrt werden. Die Konsumation von Grapefruits und Grapefruitsaft ist zu vermeiden, da sich dadurch ebenfalls die Plasmakonzentration von Larotrectinib erhöhen kann.
• -Klinische Daten von gesunden erwachsenen Probanden haben gezeigt, dass bei Gabe einer Einzeldosis von 100 mg Vitrakvi zusammen mit 200 mg Itraconazol (einem starken CYP3A-Inhibitor sowie P-gp- und BCRP-Inhibitor) einmal täglich über 7 Tage die Cmax und AUC von Larotrectinib um das 2,8- bzw. 4,3-fache anstiegen.
• +Wirkung von CYP3A4-, P Gp- und BCRP-Inhibitoren auf Larotrectinib:
• +Bei Verabreichung von Vitrakvi zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren sowie P-gp- und BCRP-Inhibitoren steigt die Plasmakonzentration von Larotrectinib an (Siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Klinische Daten von gesunden erwachsenen Probanden haben gezeigt, dass bei Gabe einer Einzeldosis von 100 mg Vitrakvi zusammen mit 200 mg Itraconazol (einem starken CYP3A4-Inhibitor sowie P-gp- und BCRP-Inhibitor) einmal täglich über 7 Tage die Cmax und AUC von Larotrectinib um das 2,8- bzw. 4,3-fache anstiegen.
• -Physiologisch basierte pharmakokinetische (PBPK) Modelle weisen darauf hin, dass moderate CYP3A-Inhibitoren (Fluconazol und Diltiazem) die Cmax und AUC von Larotrectinib um das 1,5- bis 1,9- bzw. 1,9- bis 2,8-fache erhöhen können.
• +Physiologisch basierte pharmakokinetische (PBPK) Modelle weisen darauf hin, dass moderate CYP3A4-Inhibitoren (Fluconazol und Diltiazem) die Cmax und AUC von Larotrectinib um das 1,5- bis 1,9- bzw. 1,9- bis 2,8-fache erhöhen können.
• -Bei Verabreichung von Vitrakvi zusammen mit starken CYP3A- und P-gp-Induktoren sinkt die Plasmakonzentration von Larotrectinib. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A- und P-gp-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin oder Johanniskraut) ist zu vermeiden. Falls die Kombination nicht vermieden werden kann, ist die Vitrakvi Dosis zu verdoppeln. Nach dem Absetzen des starken CYP3A4-Induktors für 3 – 5 Eliminations-Halbwertszeiten kann zur der vor der Behandlung mit dem starken CYP3A4-Induktor eingenommenen Dosis zurückgekehrt werden.
• -Klinische Daten von gesunden erwachsenen Probanden haben gezeigt, dass bei Gabe einer Einzeldosis von 100 mg Vitrakvi zusammen mit 600 mg Rifampicin (einem starken CYP3A- und P-gp-Induktor) zweimal täglich über 11 Tage die Cmax und AUC von Larotrectinib um 71% bzw. 81% abfielen.
• -Physiologisch basierte pharmakokinetische (PBPK) Modelle weisen darauf hin, dass ein moderater CYP3A-Induktor (Efavirenz) die Cmax und AUC von Larotrectinib um 60%- bzw. 70% reduzieren kann.
• +Bei Verabreichung von Vitrakvi zusammen mit starken CYP3A4- und P-gp-Induktoren sinkt die Plasmakonzentration von Larotrectinib (Siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Klinische Daten von gesunden erwachsenen Probanden haben gezeigt, dass bei Gabe einer Einzeldosis von 100 mg Vitrakvi zusammen mit 600 mg Rifampicin (einem starken CYP3A4- und P-gp-Induktor) zweimal täglich über 11 Tage die Cmax und AUC von Larotrectinib um 71% bzw. 81% abfielen.
• +Physiologisch basierte pharmakokinetische (PBPK) Modelle weisen darauf hin, dass ein moderater CYP3A4-Induktor (Efavirenz) die Cmax und AUC von Larotrectinib um 60%- bzw. 70% reduzieren kann.
• -Die Sicherheit von Vitrakvi wurde an 208 Patienten (gesamte Sicherheitspopulation) mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren (unabhängig vom NTRK-Genfusionsstatus) beurteilt, welche mindestens eine Dosis Vitrakvi in einer der drei klinischen Studien «LOXO-TRK-14001», «NAVIGATE» und «SCOUT» erhalten hatten. Die gesamte Sicherheitspopulation umfasste Patienten mit einem medianen Alter von 42 Jahren (Spanne: 28 Tage bis 82 Jahre), wobei 27% der Patienten pädiatrische Patienten (Alter 28 Tage bis 18 Jahre) waren.
• -Die Mehrheit (82%) der Erwachsenen (ab 18 Jahren) erhielt 100 mg Vitrakvi zweimal täglich als Anfangsdosis. Es wurden drei pädiatrische Dosisstärken beurteilt, wobei 75% der pädiatrischen Patienten eine Anfangsdosis von 100 mg/m2 (maximal 100 mg) zweimal täglich erhielten. Die mediane Behandlungsdauer für die gesamte Sicherheitspopulation betrug 4,1 Monate (Spanne: 0,03 bis 40,7).
• -Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen unter Vitrakvi waren Fatigue (36%), Schwindelgefühl (29%), Übelkeit (28%), Obstipation (27%), ALT erhöht (26%), AST erhöht (26%), Anämie (26%), Erbrechen (24%), Myalgie (16%), Gewichtszunahme (14%), Muskelschwäche (13%), Neutrophilenzahl erniedrigt (12%), Leukozytenzahl erniedrigt (11%).
• -Die meisten unerwünschten Wirkungen waren von Grad 1 oder 2. Die höchsten für Vitrakvi gemeldeten Grade waren erniedrigte Neutrophilenzahl und erhöhte ALT (Grad 4) sowie Anämie, Fatigue, Schwindelgefühl, Gangstörung, Parästhesie, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Myalgie, AST erhöht, Alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Leukozytenzahl erniedrigt und Gewichtszunahme (Grad 3). Es wurden keine unerwünschten Wirkungen von Grad 5 berichtet.
• +Die Sicherheit von Vitrakvi wurde an 279 Patienten (gesamte Sicherheitspopulation) mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren (unabhängig vom NTRK-Genfusionsstatus) beurteilt, welche mindestens eine Dosis Vitrakvi in einer der drei klinischen Studien «LOXO-TRK-14001», «NAVIGATE» und «SCOUT» erhalten hatten. Die gesamte Sicherheitspopulation umfasste Patienten mit einem medianen Alter von 46 Jahren (Spanne: 28 Tage bis 84 Jahre), wobei 33% der Patienten pädiatrische Patienten (Alter 28 Tage bis 18 Jahre) waren.
• +Die Mehrheit (86%) der Erwachsenen (ab 18 Jahren) erhielt 100 mg Vitrakvi zweimal täglich als Anfangsdosis. Es wurden drei pädiatrische Dosisstärken beurteilt, wobei 85% der pädiatrischen Patienten eine Anfangsdosis von 100 mg/m2 (maximal 100 mg) zweimal täglich erhielten. Die mediane Behandlungsdauer für die gesamte Sicherheitspopulation betrug 6,8 Monate (Spanne: 0,03 bis 51,6).
• +Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen unter Vitrakvi waren Fatigue (33%), ALT erhöht (28%), Obstipation (27%), Schwindelgefühl (26%), Übelkeit (25%), AST erhöht (25%), Anämie (25%), Erbrechen (25%), Myalgie (17%), anormale Gewichtszunahme (14%), Neutrophilenzahl erniedrigt (13%), Leukozytenzahl erniedrigt (11%), Muskelschwäche (10%).
• +Die meisten unerwünschten Wirkungen waren von Grad 1 oder 2. Die höchsten für Vitrakvi gemeldeten Grade waren Neutrophilenzahl erniedrigt, erhöhte ALT und erhöhte AST (Grad 4) sowie Anämie, Gewichtszunahme, Fatigue, Myalgie, Gangstörung, Schwindelgefühl, Übelkeit, Erbrechen, Muskelschwäche, Parästhesie, Obstipation, Leukozytenzahl erniedrigt und Alkalische Phosphatase im Blut erhöht (Grad 3). Es wurden keine unerwünschten Wirkungen von Grad 5 berichtet.
• -Zum dauerhaften Absetzen von Vitrakvi aufgrund behandlungsbedingter unerwünschter Wirkungen des Prüfpräparats kam es bei 2% der Patienten (ALT erhöht, AST erhöht, Muskelschwäche, Übelkeit, Enterokutanfistel und Amylase erhöht).
• +Zum dauerhaften Absetzen von Vitrakvi aufgrund behandlungsbedingter unerwünschter Wirkungen des Prüfpräparats kam es bei 2% der Patienten (ALT erhöht, AST erhöht, Muskelschwäche, Übelkeit, Enterokutanfistel, Neutrophilenzahl erniedrigt, Lipase erhöht und Amylase erhöht).
• -Die in den klinischen Studien «LOXO-TRK-14001», «NAVIGATE» und «SCOUT» bei Patienten unter Vitrakvi aufgetretenen unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse (MedDRA Version 21.0) aufgelistet.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit zusammengefasst. Es werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• +Die in den klinischen Studien «LOXO-TRK-14001», «NAVIGATE» und «SCOUT» bei Patienten unter Vitrakvi aufgetretenen unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse (MedDRA Version 22.0) aufgelistet.
• +Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit zusammengefasst. Es werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000).
• -Unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien bei Patienten unter Vitrakvi aufgetreten sind (gesamte Sicherheitspopulation, n =208):
• +Unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien bei Patienten unter Vitrakvi aufgetreten sind (gesamte Sicherheitspopulation, n =279):
• -Sehr häufig: Fatigue (36%).
• +Sehr häufig: Fatigue (33%).
• -Sehr häufig: Schwindelgefühl (29%).
• +Sehr häufig: Schwindelgefühl (26%).
• -Sehr häufig: Übelkeit (28%), Erbrechen (24%), Obstipation (27%).
• +Sehr häufig: Übelkeit (25%), Erbrechen (25%), Obstipation (27%).
• -Sehr häufig: Myalgie (16%), Muskelschwäche (13%).
• +Sehr häufig: Myalgie (17%), Muskelschwäche (10%).
• -Sehr häufig: Anämie (30%), Neutrophilenzahl erniedrigt (12%), Leukozytenzahl erniedrigt (11%).
• +Sehr häufig: Anämie (25%), Neutrophilenzahl erniedrigt (Neutropenie) (13%), Leukozytenzahl erniedrigt (Leukopenie) (11%).
• -Sehr häufig: Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht (26%), Alanin-Aminotransferase (ALT) erhöht (26%), Gewichtszunahme (14%).
• +Sehr häufig: ALT erhöht (28%), AST erhöht (25%), anormale Gewichtszunahme (14%).
• -Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n=208) war der maximale Schweregrad der beobachteten neurologischen Reaktionen Grad 3, der bei sechs Patienten (3%) beobachtet wurde. Diese Grad 3 Reaktionen waren Schwindelgefühl, Gangstörung und Parästhesie (je 1%). Unerwünschte Wirkungen von Grad 2 traten bei weniger als 5% der Patienten auf, und die Mehrheit der gemeldeten Ereignisse wurde als Grad 1 eingestuft. Unerwünschte Wirkungen von Grad 4 wurden nicht gemeldet. Neurologische Reaktionen, die zu Dosisanpassungen führten, waren Schwindelgefühl, bei 5 Patienten (2%), und Gangstörung, bei 1 Patient (<1%). Keine dieser unerwünschten Wirkungen führte zu einem Behandlungsabbruch. In allen Fällen konnten Patienten mit Evidenz für Antitumoraktivität, die eine Dosisreduktion benötigten, die Behandlung mit einer reduzierten Dosis und/oder einem reduzierten Behandlungsschema fortsetzen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n=279) war der maximale Schweregrad der beobachteten neurologischen Reaktionen Grad 3, der bei acht Patienten (3%) beobachtet wurde. Diese Grad 3 Reaktionen waren Schwindelgefühl, Gangstörung und Parästhesie (je 1%). Unerwünschte Wirkungen von Grad 2 traten bei weniger als 6% der Patienten auf, und die Mehrheit der gemeldeten Ereignisse wurde als Grad 1 eingestuft. Unerwünschte Wirkungen von Grad 4 wurden nicht gemeldet. Neurologische Reaktionen, die zu Dosisanpassungen führten, waren Schwindelgefühl, bei 4 Patienten (1%), und Parästhesie, bei 1 Patienten (< 1%). Keine dieser unerwünschten Wirkungen führte zu einem Behandlungsabbruch. In allen Fällen konnten Patienten mit Evidenz für Antitumoraktivität, die eine Dosisreduktion benötigten, die Behandlung mit einer reduzierten Dosis und/oder einem reduzierten Behandlungsschema fortsetzen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n = 208) war der maximale Schweregrad des beobachteten Transaminasenstiegs eine Grad 4-Erhöhung der ALT bei einem Patienten (<1%) und eine Grad 3-Erhöhung der ALT und AST bei je 6 Patienten (3%). Die meisten Grad 3-Erhöhungen traten vorübergehend in den ersten zwei Behandlungsmonaten auf und klangen in den Monaten 3-4 bis auf Grad 1 ab. Grad 2-Erhöhungen der ALT und AST wurden je bei 11 Patienten (5%) beobachtet, eine Grad 1-Erhöhung der ALT und AST trat bei 37 Patienten (18%) bzw. 38 Patienten (18%) auf. Die meisten Transaminasenanstiege von Grad 1 und 2 verschlechterten sich nicht, wenn die Dosierung unverändert beibehalten wurde. Erhöhungen der ALT und AST, die zu Dosismodifikationen führten, traten bei je 11Patienten (5%) auf (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n = 279) war der maximale Schweregrad des beobachteten Transaminasenstiegs eine Grad 4-Erhöhung der ALT bei zwei Patienten (1%) und eine Grad 4-Erhöhung der AST bei einem Patienten (<1%). Grad 3-Erhöhungen der ALT bzw. AST traten bei sieben (3 %) bzw. sechs (2%) Patienten auf. Die meisten Grad 3-Erhöhungen traten vorübergehend in den ersten zwei Behandlungsmonaten auf und klangen in den Monaten 3-4 bis auf Grad 1 ab. Grad 2-Erhöhungen der ALT und AST wurden je bei 13 Patienten (5%) beobachtet, eine Grad 1-Erhöhung der ALT und AST trat bei 57 Patienten (20%) bzw. 51 Patienten (18%) auf. Die meisten Transaminasenanstiege von Grad 1 und 2 verschlechterten sich nicht, wenn die Dosierung unverändert beibehalten wurde. Erhöhungen der ALT und AST, die zu Dosismodifikationen führten, traten bei 14 (5%) bzw. 13 (5%) Patienten auf (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Von den 208 Patienten (gesamte Sicherheitspopulation), die mit Vitrakvi behandelt wurden, waren 56 Patienten (27%) 28 Tage bis 18 Jahre alt (pädiatrische Studienpopulation). Die unerwünschten Wirkungen Erbrechen (41% versus 17% bei Erwachsenen), erniedrigte Leukozytenzahl (25% versus 5% bei Erwachsenen), erniedrigte Neutrophilenzahl (32% versus 5% bei Erwachsenen), alkalische Phosphatase im Blut erhöht (14% versus 6% bei Erwachsenen) und Anstieg der Transaminasen (ALT 43% versus 20% bei Erwachsenen, und AST 39% versus 22% bei Erwachsenen) traten bei pädiatrischen Patienten häufiger auf als bei erwachsenen Patienten. Die Gewichtszunahme war in der Altersgruppe <18 Jahre häufiger als bei Erwachsenen (Alter 18-65 Jahre) (18% versus 13%).
• +Von den 279 Patienten (gesamte Sicherheitspopulation), die mit Vitrakvi behandelt wurden, waren 92 Patienten (33%) 28 Tage bis 18 Jahre alt (pädiatrische Studienpopulation). Die unerwünschten Wirkungen Anstieg der Transaminasen (ALT 37% versus 24% bei Erwachsenen, und AST 32% versus 22% bei Erwachsenen), Erbrechen (42% versus 17% bei Erwachsenen),erniedrigte Neutrophilenzahl (29% versus 5% bei Erwachsenen), erniedrigte Leukozytenzahl (20% versus 7% bei Erwachsenen), und alkalische Phosphatase im Blut erhöht (13% versus 7% bei Erwachsenen) traten bei pädiatrischen Patienten häufiger (mehr als 5% häufiger) auf als bei erwachsenen Patienten.
• -Von den 208 Patienten in der gesamten Sicherheitspopulation, die Vitrakvi erhielten, waren 47 Patienten (23%) ≥65 Jahre und 11 Patienten (5%) ≥75 Jahre. Das Sicherheitsprofil der älteren Patienten (≥65 Jahre) stimmt mit dem Profil jüngerer Patienten (<65 Jahre) überein. Die unerwünschten Wirkungen Anämie (38% versus 28% bei Patienten <65 Jahre), Gangstörung (13% versus 6% bei Patienten <65 Jahre) und Obstipation (34% versus 26% bei Patienten <65 Jahre) traten bei Patienten ≥65 Jahren häufiger auf.
• +Von den 279 Patienten in der gesamten Sicherheitspopulation, die Vitrakvi erhielten, waren 54 Patienten (19%) ≥65 Jahre und 13 Patienten (5%) ≥75 Jahre. Das Sicherheitsprofil der älteren Patienten (≥65 Jahre) stimmt mit dem Profil jüngerer Patienten (<65 Jahre) überein. Die unerwünschten Wirkungen Anämie (46% versus 29% bei Patienten < 65 Jahre), Schwindel (44% versus 35% bei Patienten < 65 Jahre), und Gangstörung (15% versus 6% bei Patienten < 65 Jahre) traten bei Patienten ≥65 Jahren häufiger auf (mehr als 5 % häufiger).
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vitrakvi wurde in drei multizentrischen, offenen, einarmigen klinischen Studien an erwachsenen und pädiatrischen Krebspatienten nachgewiesen (n=111). Die untersuchte Population umfasst 93 Patienten mit IRC-Beurteilung des Tumoransprechens und 18 Patienten mit primären ZNS-Tumoren (einschliesslich Gliom, Glioblastom und Astrozytom) mit Beurteilung des Tumoransprechens durch den Prüfarzt.
• -Phase I Studie «LOXO-TRK-14001» (NCT02122913): Offene Dosiseskalations- und expansionsstudie, welche erwachsene Patienten (≥18 Jahre) mit fortgeschrittenen soliden Tumoren einschloss (für die Expansionsphase war das Vorliegen einer NTRK Genfusion erforderlich). In der Dosiseskalationsphase wurde Larotrectinib in Dosen verabreicht im Bereich von 50 mg täglich bis zu 200 mg zweimal täglich. Aus dieser Studie flossen 8 Patienten mit den folgenden Tumortypen in die gesamte Wirksamkeitspopulation ein: Speicheldrüsenkarzinom (n=3), gastrointestinaler Stromatumor (GIST) (n=2), Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) (n=1), Weichteilsarkom (n = 1), Schilddrüsenkarzinom (n=1).
• -Phase II Studie «NAVIGATE» (NCT02576431): Offene Basket-Studie, welche erwachsene und pädiatrische Patienten (≥12 Jahre) mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit NTRK-Genfusion einschloss. Die verabreichte Dosis betrug 100 mg zweimal täglich. Aus dieser Studie flossen 65 Patienten in die gesamte Wirksamkeitspopulation ein: Speicheldrüsenkarzinom (n=14), Weichteilsarkom (n=9), Schilddrüsenkarzinom (n=9), Primärer ZNS-Tumor (n=7), Kolorektalkarzinom (n=6), Melanom (n=6), nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC, n=5), gastrointestinaler Stromatumor (GIST, n=2), Biliär (n=2), kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC, n=1), Appendix (n=1), Brust (n=1), Knochensarkom (n=1), Pankreas (n=1).
• -Phase I/II Studie «SCOUT» (NCT02637687): Offene Dosiseskalations- und expansionsstudie, welche pädiatrische Patienten (≥28 Tage bis 21 Jahre) mit fortgeschrittenen soliden Tumoren oder primären ZNS-Tumoren einschloss (für die Expansionsphase war das Vorliegen einer NTRK Genfusion erforderlich). Die verabreichte Dosis betrug bis zu 100 mg/m2 zweimal täglich. Aus dieser Studie flossen 38 Patienten in die gesamte Wirksamkeitspopulation ein: Infantiles Fibrosarkom (n=13), Weichteilsarkom (n = 11), Primärer ZNS-Tumor (n=11), Knochensarkom (n=1), Kongenitales mesoblastisches Nephrom (n=1) und Melanom (n=1).
• -Die gesamte Population für die Wirksamkeitsanalyse (gesamte Wirksamkeitspopulation) beinhaltete 93 Patienten mit einer Tumorerkrankung mit NTRK-Genfusion aus allen drei Studien. Zusätzlich hatten die Patienten eine messbare Erkrankung nach den RECIST-Kriterien, einen nicht im ZNS liegenden Primärtumor und mindestens eine Dosis Larotrectinib erhalten. Die Patienten mussten entweder eine vorherige Standardtherapie entsprechend der Art des Tumors und des Krankheitsstadiums erhalten haben, hätten sich nach Einschätzung des Prüfarztes einer Radikaloperation (z.B. Gliedmassenamputation, Gesichtsresektion oder Eingriffe, die zu Lähmungen führen) unterziehen müssen oder hätten wahrscheinlich die verfügbaren Standardtherapien für fortgeschrittene Erkrankungen nicht vertragen bzw. keinen klinisch relevanten Nutzen daraus gezogen.
• -Die Identifizierung der NTRK-Genfusionen beruhte auf den molekularen Testverfahren Next Generation Sequencing (NGS; 98 Patienten), Reverse-Transkriptase Polymerase-Kettenreaktion (RT PCR; 1 Patient) und Fluoreszenzin-situ-Hybridisierung (FISH; 6 Patienten), die routinemässig in zertifizierten Laboratorien durchgeführt werden.
• -Zusätzlich wurden 18 Patienten mit primären ZNS-Tumoren und messbarer Erkrankung zu Baseline in den Studien «NAVIGATE» und «SCOUT» behandelt (Siehe Abschnitt unten «Patienten mit primären ZNS-Tumoren»).
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vitrakvi wurde in drei multizentrischen, offenen, einarmigen klinischen Studien an erwachsenen und pädiatrischen Krebspatienten nachgewiesen (n=188). Die untersuchte Population umfasst 164 Patienten mit IRC-Beurteilung des Tumoransprechens und 24 Patienten mit primären ZNS-Tumoren (für letztere, siehe Abschnitt unten «Patienten mit primären ZNS-Tumoren») mit Beurteilung des Tumoransprechens durch den Prüfarzt.
• +Phase I Studie «LOXO-TRK-14001» (NCT02122913): Offene Dosiseskalations- und expansionsstudie, welche erwachsene Patienten (≥18 Jahre) mit fortgeschrittenen soliden Tumoren einschloss (für die Expansionsphase war das Vorliegen einer NTRK Genfusion erforderlich). In der Dosiseskalationsphase wurde Larotrectinib in Dosen verabreicht im Bereich von 50 mg täglich bis zu 200 mg zweimal täglich. Aus dieser Studie flossen 13 Patienten mit den folgenden Tumortypen in die gesamte Wirksamkeitspopulation ein: Schilddrüsenkarzinom (n=4), Speicheldrüsenkarzinom (n=3), gastrointestinaler Stromatumor (GIST) (n=2), Weichteilsarkom (n = 2), Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) (n=1), unbekannter Primärtumor (n=1).
• +Phase II Studie «NAVIGATE» (NCT02576431): Offene Basket-Studie, welche erwachsene und pädiatrische Patienten (≥12 Jahre) mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit NTRK-Genfusion einschloss. Die verabreichte Dosis betrug 100 mg zweimal täglich. Aus dieser Studie flossen 105 Patienten in die gesamte Wirksamkeitspopulation ein: Schilddrüsenkarzinom (n=23), Speicheldrüsenkarzinom (n=18), Weichteilsarkom (n=16), nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC, n=11), Kolorektalkarzinom (n=8), Primärer ZNS-Tumor (n=7), Melanom (n=6), Brustkrebs, nicht sekretorisch (n=3), Brustkrebs, sekretorisch (n=2), gastrointestinaler Stromatumor (GIST, n=2), Cholangiokarzinom (n=2), Pankreaskarzinom (n=2), kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC, n=1), Appendixkarzinom (n=1), Knochensarkom (n=1),, hepatozelluläres Karzinom (n=1), Prostatakarzinom (n=1).
• +Phase I/II Studie «SCOUT» (NCT02637687): Offene Dosiseskalations- und expansionsstudie, welche pädiatrische Patienten (≥28 Tage bis 21 Jahre) mit fortgeschrittenen soliden Tumoren oder primären ZNS-Tumoren einschloss (für die Expansionsphase war das Vorliegen einer NTRK Genfusion erforderlich). Die verabreichte Dosis betrug bis zu 100 mg/m2 zweimal täglich. Aus dieser Studie flossen 70 Patienten in die gesamte Wirksamkeitspopulation ein: Infantiles Fibrosarkom (n=32), Weichteilsarkom (n = 18), Primärer ZNS-Tumor (n=17), Knochensarkom (n=1), Kongenitales mesoblastisches Nephrom (n=1) und Melanom (n=1).
• +Die gesamte Population für die Wirksamkeitsanalyse (gesamte Wirksamkeitspopulation) beinhaltete 164 Patienten mit einer Tumorerkrankung mit NTRK-Genfusion aus allen drei Studien. Zusätzlich hatten die Patienten eine messbare Erkrankung nach den RECIST-Kriterien, einen nicht im ZNS liegenden Primärtumor und mindestens eine Dosis Larotrectinib erhalten. Die Patienten mussten entweder eine vorherige Standardtherapie entsprechend der Art des Tumors und des Krankheitsstadiums erhalten haben, hätten sich nach Einschätzung des Prüfarztes einer Radikaloperation (z.B. Gliedmassenamputation, Gesichtsresektion oder Eingriffe, die zu Lähmungen führen) unterziehen müssen oder hätten wahrscheinlich die verfügbaren Standardtherapien für fortgeschrittene Erkrankungen nicht vertragen bzw. keinen klinisch relevanten Nutzen daraus gezogen.
• +Die Identifizierung der NTRK-Genfusionen beruhte auf den molekularen Testverfahren Next Generation Sequencing (NGS; 143 Patienten), Reverse-Transkriptase Polymerase-Kettenreaktion (RT PCR; 8 Patienten), Fluoreszenzin-situ-Hybridisierung (FISH; 12 Patienten) und Nanostring bei einem Patienten, die routinemässig in zertifizierten Laboratorien durchgeführt werden.
• +Zusätzlich wurden 24 Patienten mit primären ZNS-Tumoren und messbarer Erkrankung zu Baseline in den Studien «NAVIGATE» und «SCOUT» behandelt (Siehe Abschnitt unten «Patienten mit primären ZNS-Tumoren»).
• -Baseline-Charakteristika für die 93 Patienten mit soliden Tumoren mit einer NTRK-Genfusion: medianes Alter 41 Jahre (Spanne 28 Tage bis 78 Jahre); 30% <18 Jahre und 70% ≥18 Jahre; 70% weiss, 4% asiatisch, 4% schwarz und 21% Gemischte/Andere/Unbekannte/ohne Angabe; 53% männlich und 47% weiblich; ECOG PS 0 - 1 (89%) oder 2 (11%).
• -97% der Patienten hatten zuvor eine Behandlung für ihre Krebserkrankung erhalten (definiert als chirurgischer Eingriff, Radiotherapie oder systemische Therapie). Von diesen Patienten hatten 77% zuvor eine systemische Therapie (median 1 früheres systemisches Therapieregime) erhalten. 23% aller Patienten hatten zuvor keine systemischen Therapien erhalten.
• -Die häufigsten Tumortypen waren Weichteilsarkom (21 Patienten; 23%), Speicheldrüsentumor (17 Patienten; 18%), infantiles Fibrosarkom (13 Patienten; 14%), Schilddrüsentumor (10 Patienten; 11%), Bronchialkarzinom und Melanom (je 7 Patienten; je 8%) und Kolonkarzinom (6 Patienten; 6%).
• +Baseline-Charakteristika für die 164 Patienten mit soliden Tumoren mit einer NTRK-Genfusion: medianes Alter 42 Jahre (Spanne 28 Tage bis 84 Jahre); 34% <18 Jahre und 66% ≥18 Jahre; 77% weiss, 5% asiatisch, 3% schwarz und 15% Gemischte/Andere/Unbekannte/ohne Angabe; 49% männlich und 51% weiblich; ECOG PS 0 (49%), 1 (38%), 2 (12%) oder 3 (2%).
• +94% der Patienten hatten zuvor eine Behandlung für ihre Krebserkrankung erhalten (definiert als chirurgischer Eingriff, Radiotherapie oder systemische Therapie). Von diesen Patienten hatten 77% zuvor eine systemische Therapie (median 1 früheres systemisches Therapieregime) erhalten. 22% aller Patienten hatten zuvor keine systemischen Therapien erhalten.
• +Die häufigsten Tumortypen waren Weichteilsarkom (36 Patienten; 22%), infantiles Fibrosarkom (32 Patienten; 20%), Schilddrüsentumor (27 Patienten; 16%), Speicheldrüsentumor (21 Patienten; 13%) und Lungenkarzinom (13 Patienten; 8%).
• -In der Wirksamkeitspopulation der soliden Tumoren ohne primäre ZNS-Tumoren betrug die ORR 72% (95% Konfidenzintervall: 62%; 81%). Bei 15 Patienten (16%) wurde ein komplettes Ansprechen beobachtet; bei einem pädiatrischen Patienten (1%), 6 Monate alt bei Studieneinschluss, mit lokal fortgeschrittenem nicht-resezierbarem infantilem Fibrosarkom wurde ein komplettes chirurgisches Ansprechen beobachtet. 51 Patienten (55%) erreichten ein partielles Ansprechen.
• -Die ORR in der erwachsenen Subpopulation (n = 65) betrug 68% und in der pädiatrischen Subpopulation (n = 28) 82%.
• -Bei 85 Patienten mit umfangreicher molekularer Charakterisierung vor der Larotrectinib-Behandlung betrug die ORR bei 48 Patienten, die neben der NTRK-Genfusion noch andere genomische Veränderungen aufwiesen, 58% und bei 37 Patienten ohne andere genomische Veränderungen betrug die ORR 84%.
• -Die Ergebnisse für die Gesamtansprechrate und Ansprechdauer nach Tumortyp (mit Ausnahme der primären ZNS-Tumoren) sind in Tabelle 2 aufgelistet.
• -Table 2: Gesamtansprechrate und Ansprechdauer nach Tumortyp
• -Tumortyp Patienten (n = 93) ORRa DOR
• -% 95%-KI ≥ 12 Monate Spanne (Monate)
• -Weichteilsarkom 21 81% 58%; 95% 78% 1,9+; 38,7+
• -Speicheldrüse 17 88% 64%; 99% 91% 3,7+; 33,7+
• -Infantiles Fibrosarkom 13 92% 64%; 100% 60% 1,6+; 17,3+
• -Schilddrüse 10 70% 35%; 93% 86% 3,7; 29,8+
• -Lunge 7 71% 29%; 96% 75% 7,4+; 25,8+
• -Melanom 7 43% 10%; 82% 50% 1,9+; 23,2+
• -Kolon 6 33% 4%; 78% NR 5,6; 9,2+
• -Gastrointestinaler Stromatumor 4 100% 40%; 100% 67% 7,4+; 20,0+
• -Knochensarkom 2 50% 1%; 99% 0% 9,5
• -Cholangiokarzinom 2 SD, NE NA NA NA
• -Kongenitales mesoblastisches Nephrom 1 100% 3%; 100% NR 9,8+
• -Appendix 1 SD NA NA NA
• -Brust b 1 PD NA NA NA
• -Pankreas 1 SD NA NA NA
• +In der Wirksamkeitspopulation der soliden Tumoren ohne primäre ZNS-Tumoren (n=164) betrug die ORR 73% (95% Konfidenzintervall: 65%; 79%). Bei 31 Patienten (19%) wurde ein komplettes Ansprechen beobachtet; bei 8 Patienten (5%) wurde ein komplettes pathologisches Ansprechen beobachtet. 80 Patienten (49%) erreichten ein partielles Ansprechen. 13 Patienten wiesen eine Progression auf und 7 waren nicht auswertbar.
• +Die ORR in der erwachsenen Subpopulation (n = 109) betrug 63% und in der pädiatrischen Subpopulation (n = 55) 91%.
• +Bei 142 Patienten mit umfangreicher molekularer Charakterisierung vor der Larotrectinib-Behandlung betrug die ORR bei 70 Patienten, die neben der NTRK-Genfusion noch andere genomische Veränderungen aufwiesen, 62 % und bei 72 Patienten ohne andere genomische Veränderungen betrug die ORR 84%.
• +Die Ergebnisse für die Gesamtansprechrate und Ansprechdauer nach Tumortyp (mit Ausnahme der primären ZNS Tumoren) sind in Tabelle 2 aufgelistet.
• +Tabelle 2: Gesamtansprechrate und Ansprechdauer nach Tumortyp
• +Tumortyp Patienten (n = 164) ORR DOR
• +% 95%-KI Monate Spanne (Monate)
• +≥ 12 ≥ 24
• +Weichteilsarkoma 36 81 % 64 %; 92 % 69 % 69 % 0,0+; 50,6+
• +Infantiles Fibrosarkoma 32 97 % 84 %; 100 % 72 % 63 % 1,6+; 28,6+
• +Schilddrüsentumora 27 56 % 35 %; 75 % 93 % 58 % 3,7+; 32,9
• +Speicheldrüsen-tumora 21 86 % 64 %, 97 % 94 % 87 % 1,9+; 44,7+
• +Lungenkarzinoma 13 77 % 46 %; 95 % 62 % 62 % 3,7; 36,8+
• +Kolonkarzinoma 8 38 % 9 %; 76 % 50 % NR 5,4+; 20,7+
• +Melanoma 7 43 % 10 %; 82 % 50 % NR 1,9+; 23,2+
• +Brustkrebsa, b 5 60 % 15 %; 95 % NR NR 5,6+; 9,2+
• +Gastrointestinaler Stromatumora 4 100 % 40 %; 100 % 75 % 38 % 9,5; 31,1+
• +Knochensarkoma 2 50 % 1 %; 99 % 0 % 0 % 9,5
• +Cholangiokarzinoma 2 SD, NE NA NA NA NA
• +Pankreaskarzinoma 2 SD, SD NA NA NA NA
• +Kongenitales mesoblastisches Nephroma 1 100 % 3 %; 100 % 100 % NR 20,8+
• +Unbekannter Primärtumor 1 100 % 3 %; 100 % 0 % 0 % 7,4
• +Appendixkarzinoma 1 SD NA NA NA NA
• +Hepatozelluläres Karzinom 1 NE NA NA NA NA
• +Prostatakarzinom 1 PD NA NA NA NA
• -b Adenokarzinom
• +b wobei drei Patienten nicht-sekretorischen (eine vollständige, eine partielle Remission und eine progressive Erkrankung) und zwei Patienten sekretorischen Brustkrebs (eine partielle Remission und eine stabile Erkrankung) aufwiesen
• -Table 3: Wirksamkeitsergebnisse nach NTRK Genfusion-Isoform
• +Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse nach NTRK Genfusion-Isoform
• -Gesamt 93 72% (62%, 81%) 1.58+, 38.70+
• -ETV6-NTRK3 43 84% (69%, 93%) 1.58+, 33.68+
• -TPM3-NTRK1 17 71% (44%, 90%) 1.87+, 15.77+
• -LMNA-NTRK1 10 60% (26%, 88%) 5.55, 38.70+
• -TPR-NTRK1 3 33% (1%, 91%) 8.21, 8.21
• -IRF2BP2-NTRK1 2 100% (16%, 100%) 3.71, 25.79+
• +Gesamt 164 73% (65%, 79%) 0.0+, 50.6+
• +ETV6-NTRK3 80 85% (75%, 92%) 0.03+, 44.7+
• +TPM3-NTRK1 30 73% (54%, 88%) 1.05+, 27.5+
• +LMNA-NTRK1 13 62% (32%, 86%) 2.8, 50.6+
• +TPR-NTRK1 5 20% (1%, 72%) 8.2, 8.2 b
• +EML4-NTRK3 4 25% (1%, 81%) 7.9; 7.9b
• +IRF2BP2-NTRK1 4 100% (40%, 100%) 3.7, 36.8+
• +EPS15-NTRK1 2 100% (16%, 100%) 9.26+, 9.49
• +ARNT2-NTRK3 1 0% (NB) NA
• +ATP1A4-NTRK1 1 0% (NB) NA
• +CD74-NTRK1 1 100% (3%, 100%) 3.65, 3.65
• +CLIP1-NTRK1 1 0% (NB) NA
• -EML4-NTRK3 1 0% (NB) NA
• +DDR2-NTRK1 1 0% (NB) NA
• +DIAPH1-NTRK1 1 0% (NB) NA
• +IQGAP1-NTRK3 1 0% (NB) NA
• -PPL-NTRK1 1 100% (3%, 100%) 17.74+, 17.74+
• -SPECC1L-NTRK3 1 100% (3%, 100%) 10.81+, 10.81+
• +PPL-NTRK1 1 100% (3%, 100%) 28.19+, 28.19+
• +RBPMS-NTRK2 1 100% (3%, 100%) 9.26+, 9.26+
• +SPECC1L-NTRK3 1 100% (3%, 100%) 19.09+, 19.09+
• -TPM4-NTRK3 1 100% (3%, 100%) 25.63, 25.63
• +TFG-NTRK3 1 100% (3%, 100%) 3.94+, 3.94+
• +TPM4-NTRK3 1 100% (3%, 100%) 25.63+, 25.63+
• +b Basierend auf Daten zu einem Patienten
• -Die mediane Behandlungsdauer in der Wirksamkeitspopulation der soliden Tumoren ohne primäre ZNS-Tumoren betrug 12,1 Monate (Spanne: 0,66 bis 40,7 Monate) basierend auf dem Cut-off vom Juli 2018. 52% der Patienten hatten Vitrakvi 12 Monate oder länger erhalten und 30% hatten Vitrakvi 18 Monate oder länger erhalten, wobei die Nachbeobachtung zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht abgeschlossen war.
• +Die mediane Behandlungsdauer in der Wirksamkeitspopulation der soliden Tumoren ohne primäre ZNS-Tumoren betrug 11,2 Monate (Spanne: 0,10 bis 51,6 Monate) basierend auf dem Cut-off vom Juli 2019. 44% der Patienten hatten Vitrakvi 12 Monate oder länger erhalten und 31% hatten Vitrakvi 18 Monate oder länger erhalten, wobei die Nachbeobachtung zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht abgeschlossen war.
• -Insgesamt wurden 18 Patienten mit primären ZNS-Tumoren in die Studien «SCOUT» und «NAVIGATE» aufgenommen. Alle Patienten hatten zuvor eine Behandlung für ihre Krebserkrankung erhalten (definiert als chirurgischer Eingriff, Radiotherapie oder systemische Therapie). Im Median hatten die Patienten 1 vorheriges systemisches Therapieregime erhalten. Das Tumoransprechen wurde vom Prüfarzt anhand der RANO- oder RECIST v1.1-Kriterien beurteilt.
• -Baseline-Charakteristika für die 18 Patienten mit primären ZNS Tumoren mit einer vom Prüfarzt beurteilten NTRK-Genfusion: medianes Alter 10 Jahre (Spanne 1 - 79 Jahre); 14 Patienten <18 Jahre, 4 Patienten ≥18 Jahre, 13 weiss, 8 männlich und 10 weiblich; ECOG PS 0-1 (16 Patienten) oder 2 (1 Patient); für einen Patienten wurde kein ECOG PS berichtet.
• -Folgende Tumor-Typen lagen vor: Glioblastom (6 Patienten), Gliom (4 Patienten), Glioneural (3 Patienten), nicht spezifiziert (3 Patienten) und Astrozytom (2 Patienten).
• -Folgende NTRK Genfusions-Isoformen sind bei den primären ZNS-Tumoren bestimmt worden: BCR-NTRK2 (bei 3 Patienten), SPECC1L-NTRK2 (bei 2 Patienten), ETV6-NTRK3, TPM3-NTRK1, AFAP-NTRK1, AGTPBP1-NTRK2, KANK2-NTRK2, AGAP1-NTRK2, BCR-NTRK3, GKAP1-NTRK2, KANK-NTRK2, KCDT8-NTRK2, NTRK2-AGAP1, TNS3-NTRK2, sowie nicht bestimmt (bei je 1 Patient).
• -Zum Zeitpunkt des Cut-off waren 14 der 18 aufgenommenen Patienten mit primären ZNS-Tumoren für das Ansprechen gemäss Prüfarztbeurteilung auswertbar. Ein komplettes Ansprechen wurde bei 1 Patienten beobachtet, eine partielle Remission bei 3 Patienten und bei 6 Patienten wurde eine stabile Erkrankung über mindestens 16 Wochen beobachtet. Die Gesamtansprechrate betrug 29% (95% Konfidenzintervall: 8%, 58%).
• -Zum Zeitpunkt des Cut-off lag die Behandlungsdauer bei 0.03 bis 16.6 Monaten und wurde bei 13 von 18 Patienten fortgesetzt.
• +Insgesamt wurden 24 Patienten mit primären ZNS-Tumoren in die Studien «SCOUT» und «NAVIGATE» aufgenommen. Alle Patienten hatten zuvor eine Behandlung für ihre Krebserkrankung erhalten (definiert als chirurgischer Eingriff, Radiotherapie oder systemische Therapie). Im Median hatten die Patienten 1 vorheriges systemisches Therapieregime erhalten. Das Tumoransprechen wurde vom Prüfarzt anhand der RANO- oder RECIST v1.1-Kriterien beurteilt.
• +Baseline-Charakteristika für die 24 Patienten mit primären ZNS Tumoren mit einer vom Prüfarzt beurteilten NTRK-Genfusion: medianes Alter 8 Jahre (Spanne 1 - 79 Jahre); 20 Patienten < 18 Jahre, 4 Patienten ≥18 Jahre, 19 weiss, 11 männlich und 13 weiblich; ECOG PS 0-1 (22 Patienten) oder 2 (1 Patient); für einen Patienten wurde kein ECOG PS berichtet.
• +Folgende Tumor-Typen lagen vor: Glioblastom (7 Patienten), Gliom (6 Patienten), Astrozytom (5 Patienten), Glioneuraler Tumor (1 Patient), neuronaler und gemischter neuronaler Gliatumor (1 Patient), Primitiver neuroektodermaler Tumor (PNET) (1 Patient) und nicht weiter spezifiziert (3 Patienten) .
• +Folgende NTRK Genfusions-Isoformen sind bei den primären ZNS-Tumoren bestimmt worden: BCR-NTRK2 (bei 3 Patienten), SPECC1L-NTRK2, ETV6-NTRK3, GKAP1-NTRK2 (bei je 2 Patienten), TPM3-NTRK1, AFAP-NTRK1, AGTPBP1-NTRK2, KANK2-NTRK2, AGAP1-NTRK2, ARHGEF2-NTRK1, BCAN-NTRK1, BCR-NTRK3, EML1-NTRK2, KANK-NTRK2, KCDT8-NTRK2, KCTD16-NTRK2, KIF21B-NTRK1, NTRK2-AGAP1, TNS3-NTRK2 (bei je 1 Patient).
• +Zum Zeitpunkt des Cut-off waren 24 der 24 aufgenommenen Patienten mit primären ZNS-Tumoren für das Ansprechen gemäss Prüfarztbeurteilung auswertbar. Ein bestätigtes Ansprechen wurde bei 5 (21%) Patienten beobachtet, wobei bei 2 (8%) Patienten ein komplettes Ansprechen und bei 3 (13%) eine partielle Remission beobachtet wurde. Bei weiteren 2 (8%) Patienten wurde eine noch nicht bestätigte partielle Remission und bei weiteren 15 (63%) Patienten wurde eine stabile Erkrankung beobachtet. Zwei (8%) Patienten wiesen eine Progression auf. Die Gesamtansprechrate betrug 21% (95% Konfidenzintervall: 7%, 42%).
• +Zum Zeitpunkt des Cut-off lag die Behandlungsdauer bei 1.2 bis 21.4 Monaten und wurde bei 15 von 24 Patienten fortgesetzt.
• -Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 100 mg betrug die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Larotrectinib 34% (Spanne: 32% bis 37%). Bei gesunden erwachsenen Probanden war die Bioverfügbarkeit von Larotrectinib in der Lösung zum Einnehmen mit der Kapsel vergleichbar, wobei die Cmax bei der Lösung zum Einnehmen um 36% höher war. Die Werte für die Cmax und AUC der Kapseln waren bis zu 400 mg (dem 2-fachen der empfohlenen täglichen Höchstdosis von 100 mg zweimal täglich) dosisproportional und in Dosen von 600 bis 900 mg etwas höher als proportional.
• -Die Cmax von Larotrectinib war bei gesunden Probanden, die Vitrakvi nach einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit einnahmen, im Vergleich zur Cmax und AUC nach Übernachtfasten um ca. 35% reduziert und es gab keine Auswirkungen auf die AUC.
• +Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 100 mg betrug die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Larotrectinib 34% (Spanne: 32% bis 37%). Bei gesunden erwachsenen Probanden war die Bioverfügbarkeit von Larotrectinib in der Lösung zum Einnehmen mit der Kapsel vergleichbar, wobei die Cmax bei der Lösung zum Einnehmen um 36% höher war.
• +Die Cmax von Larotrectinib war um ca. 35% reduziert und es gab keine Auswirkungen auf die AUC bei gesunden Probanden, denen Vitrakvi nach einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit verabreicht wurde, im Vergleich zur Cmax und AUC nach Übernachtfasten.
• -Larotrectinib wird in vitro vorwiegend durch CYP3A4/5 metabolisiert. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 100 mg radiomarkiertem Larotrectinib an gesunde erwachsene Probanden waren die relevanten zirkulierenden radioaktiven Wirkstoffkomponenten unverändertes Larotrectinib (33%) und ein O-Glucuronid, das nach Verlust der Hydroxypyrrolidin-Harnstoffgruppe gebildet wird (44%).
• +Larotrectinib wird in vitro vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 100 mg radiomarkiertem Larotrectinib an gesunde erwachsene Probanden waren die relevanten zirkulierenden radioaktiven Wirkstoffkomponenten unverändertes Larotrectinib (19%) und ein O-Glucuronid, das nach Verlust der Hydroxypyrrolidin-Harnstoffgruppe gebildet wird (26%).
• -Die Halbwertszeit von Larotrectinib im Plasma von Tumorpatienten, die 100 mg Vitrakvi zweimal täglich erhielten, betrug etwa 3 Stunden (arithmetisches Mittel (± Standardabweichung), im steady state: 2,99 ± 1,52). Der Steady State wird innerhalb von 8 Tagen mit einer systemischen Akkumulation vom 1,6-fachen erreicht. Nach intravenöser Verabreichung eines i.v. Mikrotracers zusammen mit einer oralen Dosis von 100 mg Vitrakvi betrug die mittlere Clearance (CL) von Larotrectinib etwa 34 l/h.
• -Nach oraler Verabreichung von 100 mg radiomarkiertem Larotrectinib an gesunde erwachsene Probanden wurden 58% der verabreichten Radioaktivität in den Fäzes und 39% im Urin wiedergefunden. Bei Verabreichung einer i.v. Mikrotracer Dosis zusammen mit einer oralen Dosis von 100 mg Larotrectinib wurden 29% der i.v. Dosis im Urin wiedergefunden, was darauf hindeutet, dass die direkte renale Exkretion 29% der Gesamtclearance ausmacht.
• +Die Halbwertszeit von Larotrectinib im Plasma von Tumorpatienten, die 100 mg Vitrakvi zweimal täglich erhielten, betrug etwa 3 Stunden (arithmetisches Mittel (± Standardabweichung))und der Steady State wird innerhalb von 8 Tagen erreicht. Die systemische Akkumulation beträgt im Steady State das 1,6-fache. Nach intravenöser Verabreichung eines i.v. Mikrotracers zusammen mit einer oralen Dosis von 100 mg Vitrakvi betrug die mittlere Clearance (CL) von Larotrectinib etwa 34 l/h.
• +Nach oraler Verabreichung von 100 mg radiomarkiertem Larotrectinib an gesunde erwachsene Probanden wurden 58% der verabreichten Radioaktivität in den Fäzes und 39% im Urin wiedergefunden. Die als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschiedene Fraktion nach i.v. Verabreichung eines Mikrotracers betrug 29%, was darauf hindeutet, dass die direkte renale Exkretion 29% der Gesamtclearance ausmacht.
• -Die Werte für die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Larotrectinib waren bei gesunden Probanden bis zu 400 mg dosisproportional und bei Dosen von 600 bis 900 mg etwas höher als proportional.
• +Die Werte für die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Larotrectinib waren bei gesunden erwachsenen Probanden bis zu 400 mg dosisproportional und bei Dosen von 600 bis 900 mg etwas höher als proportional.
• -Die Exposition (Cmax und AUC) bei pädiatrischen Patienten (28 Tage bis 18 Jahre) gegenüber der empfohlenen Dosis von 100 mg/m2 (maximal 100 mg zweimal täglich) war mit der Exposition von Erwachsenen bei einer Dosis von 100 mg zweimal täglich vergleichbar.
• +Basierend auf pharmakokinetischen Analysen der Population war die Exposition (Cmax und AUC) bei Kindern und Jugendlichen (28 Tage bis <3 Monate) gegenüber der empfohlenen Dosis von 100 mg/m2 (maximal 100 mg zweimal täglich) 3 mal höher als die von Erwachsenen (≥18 Jahre) nach Gabe einer Dosis von 100 mg zweimal täglich. Allerdings basieren diese Ergebnisse auf pharmakokinetischen Analysen von nur vier Kindern im Alter von unter 3 Monaten und sind daher mit einer relevanten Unsicherheit behaftet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei der empfohlenen Dosis war die Cmax bei pädiatrischen Patienten (≥3 Monate bis <12 Jahre) höher als bei Erwachsenen, die AUC war jedoch ähnlich wie bei Erwachsenen. Bei pädiatrischen Patienten, die älter als 12 Jahre sind, ist es wahrscheinlich, dass die empfohlene Dosis eine ähnliche Cmax und AUC ergibt wie bei Erwachsenen.
• +Die Daten, die die Exposition bei Kleinkindern (28 Tage bis <6 Jahre) unter der empfohlenen Dosis definieren, sind begrenzt (n=33).
• -In einer einmonatigen Studie an Ratten wurden weniger Corpora lutea, erhöhte Inzidenz von Anöstrus und Abnahme des Uterusgewichts mit Uterusatrophie beobachtet. Diese Wirkungen waren reversibel. In einer 13-wöchigen Studie an Ratten und Affen wurden in Dosen, die etwa dem 1-fachen (Ratten) bzw. 17-fachen (Affen) der humanen AUC unter der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen, keine Auswirkungen auf die weiblichen Reproduktionsorgane festgestellt.
• +In einer einmonatigen Studie an Ratten wurden weniger Corpora lutea, erhöhte Inzidenz von Anöstrus und Abnahme des Uterusgewichts mit Uterusatrophie beobachtet. Diese Wirkungen waren reversibel. In einer 13-wöchigen Studie an Ratten und Affen wurden in Dosen, die etwa dem 3-fachen (Ratten) bzw. 17-fachen (Affen) der humanen AUC unter der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen, keine Auswirkungen auf die weiblichen Reproduktionsorgane festgestellt.
• -Nach Anbruch im Kühlschrank (2-8 °C) maximal 30 Tage haltbar.
• +Nach Anbruch im Kühlschrank (2-8°C) maximal 30 Tage haltbar.
• -In der Originalverpackung nicht über 30 °C lagern.
• +In der Originalverpackung nicht über 30°C lagern.
• -In der Originalverpackung im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren.
• +In der Originalverpackung im Kühlschrank (2-8°C) lagern. Nicht einfrieren.
• -Juli 2020.
• +Mai 2021.