• -Vitrakvi ist nicht indiziert zur Behandlung von Lymphomen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Vitrakvi ist nicht indiziert zur Behandlung von Lymphomen (siehe Rubrik «Eigenschaften / Wirkungen»).
• -Das Vorliegen eines Tumors mit einer NTRK-Genfusion ist vor Einleitung der Therapie mit Vitrakvi durch einen validierten Test zu bestätigen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Das Vorliegen eines Tumors mit einer NTRK-Genfusion ist vor Einleitung der Therapie mit Vitrakvi durch einen validierten Test zu bestätigen (siehe Abschnitt «Eigenschaften / Wirkungen»).
• -Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n=279) wurden neurologische Reaktionen bei 38% der Patienten berichtet. Der maximale Schweregrad der beobachteten neurologischen Reaktionen war Grad 3, der bei acht Patienten (3%) beobachtet wurde. Diese Grad 3 Reaktionen waren Schwindelgefühl, Gangstörung und Parästhesie (je 1%) (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Keine dieser unerwünschten Wirkungen führte zu einem Behandlungsabbruch.
• -Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie bei neurologischen Reaktionen keine Fahrzeuge lenken und Maschinen bedienen dürfen. Je nach Schweregrad und Dauer dieser Symptome sollte das Aus- oder Absetzen der Behandlung mit Vitrakvi oder eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen»).
• +Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n=331) wurden während der Behandlung aufgetretene unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Erkrankungen des Nervensystems bei 56% der Patienten berichtet. Der maximale Schweregrad der beobachteten neurologischen Reaktionen war Grad 3. Diese Grad 3 Reaktionen waren Gangstörung und Delirium bei je 4 (je 1%), Schwindel und Parästhesie bei je 3 (je 1%), Kopfschmerzen und Veränderungen des mentalen Zustandes bei je 2 (je 1%), periphere sensorische Neuropathie, Tremor, Wahrnehmungsstörung, Ataxie und Gleichgewichtsstörungen bei je 1 (je < 1%) Patienten. Bei einem Patienten wurde die Behandlung aufgrund von Gangstörung dauerhaft abgesetzt (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie bei neurologischen Reaktionen keine Fahrzeuge lenken und Maschinen bedienen dürfen. Je nach Schweregrad und Dauer dieser Symptome sollte das Aus- oder Absetzen der Behandlung mit Vitrakvi oder eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte «Dosierung / Anwendung» und «Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen»).
• -Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n = 279) wurde eine Erhöhung der ALT bzw. der AST bei 28% bzw. 25% der Patienten berichtet. Der maximale Schweregrad des beobachteten Transaminasenstiegs war eine Grad 4-Erhöhung der ALT bei zwei Patienten (1%) und eine Grad 4-Erhöhung der AST bei einem Patienten (<1%) (siehe Abschnitt «unerwünschte Wirkungen»). Eine Grad 3-Erhöhung der ALT und AST wurden bei 7 (3%) bzw. 6 (2%) Patienten beobachtet. Die meisten Grad 3-Erhöhungen waren vorübergehend, traten im ersten oder zweiten Behandlungsmonat auf, und gingen bis zum Ende des 3.–4. Monats auf Grad 1 zurück. Im ersten Monat brachen 3 Patienten (1 %) die Behandlung aufgrund von Grad 3 oder Grad 4 ALT- und AST-Erhöhungen dauerhaft ab. Erhöhungen der ALT und AST, die zu Dosismodifikationen führten, traten bei 14 (5%) bzw. 13 (5%) Patienten auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Vor Verabreichung der ersten Dosis, monatlich in den ersten 3 Behandlungsmonaten und danach regelmässig während der Behandlung ist die Leberfunktion einschliesslich ALT und AST-Werten zu überwachen; Patienten, die erhöhte Transaminase-Werte aufweisen, müssen häufiger untersucht werden. Je nach Schweregrad und Dauer des Transaminasenanstiegs sollte das Aus oder Absetzen der Behandlung mit Vitrakvi oder eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung», «Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen»).
• +Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n = 331) wurde eine Erhöhung der ALT bzw. der AST bei 28% bzw. 27% der Patienten berichtet. Der maximale Schweregrad des beobachteten Transaminasenstiegs war eine Grad 4-Erhöhung der ALT bei zwei Patienten (1%) und eine Grad 4-Erhöhung der AST bei einem Patienten (<1%) (siehe Abschnitt «unerwünschte Wirkungen»). Eine Grad 3-Erhöhung der ALT und AST wurden bei 10 (3%) bzw. 9 (3%) Patienten beobachtet. Die meisten Grad 3-Erhöhungen waren vorübergehend, traten im ersten oder zweiten Behandlungsmonat auf, und gingen bis zum Ende des 3.–4. Monats auf Grad 1 zurück. Im ersten Monat brachen 3 Patienten (1 %) die Behandlung aufgrund von Grad 3 oder Grad 4 ALT- und AST-Erhöhungen dauerhaft ab. Erhöhungen der ALT und AST, die zu Dosismodifikationen führten, traten bei je 17 (je 5%) Patienten auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Vor Verabreichung der ersten Dosis, monatlich in den ersten 3 Behandlungsmonaten und danach regelmässig während der Behandlung ist die Leberfunktion einschliesslich ALT und AST-Werten zu überwachen; Patienten, die erhöhte Transaminase-Werte aufweisen, müssen häufiger untersucht werden. Je nach Schweregrad und Dauer des Transaminasenanstiegs sollte das Aus oder Absetzen der Behandlung mit Vitrakvi oder eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt «Dosierung / Anwendung», «Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen»).
• -Klinische Daten von gesunden erwachsenen Probanden haben gezeigt, dass bei Gabe einer Einzeldosis von 100 mg Vitrakvi zusammen mit 600 mg Rifampicin (einem starken CYP3A4- und P-gp-Induktor) zweimal täglich über 11 Tage die Cmax und AUC von Larotrectinib um 71% bzw. 81% abfielen.
• +Klinische Daten von gesunden erwachsenen Probanden haben gezeigt, dass bei Gabe einer Einzeldosis von 100 mg Vitrakvi zusammen mit 600 mg Rifampicin (einem starken CYP3A4- und P-gp-Induktor) einmal täglich über 11 Tage die Cmax und AUC von Larotrectinib um 71% bzw. 81% abfielen.
• -Die Sicherheit von Vitrakvi wurde an 279 Patienten (gesamte Sicherheitspopulation) mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren (unabhängig vom NTRK-Genfusionsstatus) beurteilt, welche mindestens eine Dosis Vitrakvi in einer der drei klinischen Studien «LOXO-TRK-14001», «NAVIGATE» und «SCOUT» erhalten hatten. Die gesamte Sicherheitspopulation umfasste Patienten mit einem medianen Alter von 46 Jahren (Spanne: 28 Tage bis 84 Jahre), wobei 33% der Patienten pädiatrische Patienten (Alter 28 Tage bis 18 Jahre) waren.
• -Die Mehrheit (86%) der Erwachsenen (ab 18 Jahren) erhielt 100 mg Vitrakvi zweimal täglich als Anfangsdosis. Es wurden drei pädiatrische Dosisstärken beurteilt, wobei 85% der pädiatrischen Patienten eine Anfangsdosis von 100 mg/m2 (maximal 100 mg) zweimal täglich erhielten. Die mediane Behandlungsdauer für die gesamte Sicherheitspopulation betrug 6,8 Monate (Spanne: 0,03 bis 51,6).
• -Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen unter Vitrakvi waren Fatigue (33%), ALT erhöht (28%), Obstipation (27%), Schwindelgefühl (26%), Übelkeit (25%), AST erhöht (25%), Anämie (25%), Erbrechen (25%), Myalgie (17%), anormale Gewichtszunahme (14%), Neutrophilenzahl erniedrigt (13%), Leukozytenzahl erniedrigt (11%), Muskelschwäche (10%).
• -Die meisten unerwünschten Wirkungen waren von Grad 1 oder 2. Die höchsten für Vitrakvi gemeldeten Grade waren Neutrophilenzahl erniedrigt, erhöhte ALT und erhöhte AST (Grad 4) sowie Anämie, Gewichtszunahme, Fatigue, Myalgie, Gangstörung, Schwindelgefühl, Übelkeit, Erbrechen, Muskelschwäche, Parästhesie, Obstipation, Leukozytenzahl erniedrigt und Alkalische Phosphatase im Blut erhöht (Grad 3). Es wurden keine unerwünschten Wirkungen von Grad 5 berichtet.
• +Die Sicherheit von Vitrakvi wurde an 331 Patienten (gesamte Sicherheitspopulation) mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren (unabhängig vom NTRK-Genfusionsstatus) beurteilt, welche mindestens eine Dosis Vitrakvi in einer der drei klinischen Studien «LOXO-TRK-14001», «NAVIGATE» und «SCOUT» erhalten hatten. Die gesamte Sicherheitspopulation umfasste Patienten mit einem medianen Alter von 41 Jahren (Spanne: 28 Tage bis 84 Jahre), wobei 35% der Patienten pädiatrische Patienten (Alter 28 Tage bis 18 Jahre) waren.
• +Die Mehrheit (87%) der Erwachsenen (ab 18 Jahren) erhielt 100 mg Vitrakvi zweimal täglich als Anfangsdosis. Es wurden drei pädiatrische Dosisstärken beurteilt, wobei 88% der pädiatrischen Patienten eine Anfangsdosis von 100 mg/m2 (maximal 100 mg) zweimal täglich erhielten. Die mediane Behandlungsdauer für die gesamte Sicherheitspopulation betrug 8,0 Monate (Spanne: 0,03 bis 60,4).
• +Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen unter Vitrakvi waren muskuloskelettale Schmerzen (43%), allgemeine Kraft und Energie vermindert (33%), Transaminasen erhöht (33%), Husten (30%), Erbrechen (29%), Obstipation (28%), Diarrhoe (27%), Übelkeit (27%), Anämie (27%), Leukopenie (26%), Schwindel (25%), Fieber (25%), gastrointestinale und abdominale Schmerzen (21%).
• +Die meisten während der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse waren von Grad 2 oder 3. Der höchste für Vitrakvi gemeldete Grad war Grad 4 in Bezug auf erhöhte ALT, erhöhte AST, Neutropenie, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Hyponaträmie und Hepatitis.
• -Zum dauerhaften Absetzen von Vitrakvi aufgrund behandlungsbedingter unerwünschter Wirkungen des Prüfpräparats kam es bei 2% der Patienten (ALT erhöht, AST erhöht, Muskelschwäche, Übelkeit, Enterokutanfistel, Neutrophilenzahl erniedrigt, Lipase erhöht und Amylase erhöht).
• +Zum dauerhaften Absetzen von Vitrakvi aufgrund behandlungsbedingter unerwünschter Wirkungen des Prüfpräparats kam es bei 2% der Patienten (ALT erhöht, AST erhöht, Muskelschwäche, Übelkeit, Enterokutanfistel, Neutrophilenzahl erniedrigt, Lipase erhöht, Amylase erhöht, emotionale Armut und Hypoventilation).
• -Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien bei Patienten unter Vitrakvi aufgetreten sind (gesamte Sicherheitspopulation, n =279):
• -
• +Unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien bei Patienten unter Vitrakvi aufgetreten sind (gesamte Sicherheitspopulation, n =331):
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig: Muskuloskelettale Schmerzen (43%)i, Muskelschwäche (10%).
• +Häufig: Muskeltonus erhöht und Krämpfe, Gelenkschwellung.
• +
• -Sehr häufig: Fatigue (33%).
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Schwindelgefühl (26%).
• -Häufig: Gangstörung, Parästhesie.
• +Sehr häufig: Allgemeine Kraft und Energie vermindert (33%)ii, Fieber (25%), Ödem (18%).
• +Häufig: Schmerzen, grippeähnliche Erkrankung, Thoraxschmerzen, lokalisiertes Ödem, Entzugssyndrom, Schüttelfrost, Unwohlsein, Hyperhidrose, Gesichtsschmerzen, Kältegefühl.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Sehr häufig: Transaminasen erhöht (33%. ALT erhöht 28%, AST erhöht 27%).
• +Häufig: Bilirubin erhöht, Gammaglutamyltransferase erhöht, eingeschränkte Leberfunktion.
• +Gelegentlich: Hepatitis.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Sehr häufig: Husten (30%), Dyspnoea (19%), verstopfte Nase (12%).
• +Häufig: Rhinitis und Nasenbeschwerden, Hypoxie, Sinusitis und verstopfte Nebenhöhlen, Dysphonie, Pleuraerguss.
• +Gelegentlich: Hypoventilation.
• -Sehr häufig: Übelkeit (25%), Erbrechen (25%), Obstipation (27%).
• -Häufig: Dysgeusie.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Myalgie (17%), Muskelschwäche (10%).
• +Sehr häufig: Erbrechen (29%), Obstipation (28%), Diarrhoe (27%), Übelkeit (27%), gastrointestinale und abdominale Schmerzen (21%).
• +Häufig: Geschmacksstörungen, abdominale Distension, Flatulenz, Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit, Mundtrockenheit, Stomatitis.
• +Gelegentlich: Aszites, enterokutane Fistel.
• -Sehr häufig: Anämie (25%), Neutrophilenzahl erniedrigt (Neutropenie) (13%), Leukozytenzahl erniedrigt (Leukopenie) (11%).
• +Sehr häufig: Anämie (27%), Leukopenie (26%), Neutropenie (14%), Lymphopenie (13%).
• +Häufig: Thrombozytopenie, Lymphozytenzahl erhöht.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Schwindel (25%), Kopfschmerzen (17%), Wahrnehmungsstörung (12%)iii.
• +Häufig: Gangstörung und Gangunfähigkeit, gestörte Koordination, Somnolenz, Tremor, periphere Neuropathie und Polyneuropathie, Parästhesie und Dysästhesie, Hypästhesie, Lethargie, Hyperästhesie.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Sehr häufig: Hautausschlag (17%).
• +Häufig: trockene Haut, Pruritus, Hauterythem, Urtikaria, Ekzem, Hautschmerzen, lokalisierte und generalisierte Alopezie, Akne, empfindliche Haut, Onychoklasie.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Sehr häufig: Stimmungsstörungen (16%)iv.
• +Häufig: Schlafstörungen.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Sehr häufig: anormale Gewichtszunahme (15%), verminderter Appetit und verminderte Nahrungsaufnahme (13%), Hypoalbuminämie (11%).
• +Häufig: alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Hyperlipidämie, Hyperglykämie, Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hyperkaliämie, Hyponatriämie, Gewichtsabnahme, Hypophosphatämie, Hypernatriämie, Hypoglykämie, Hypomagnesiämie, Hyperkalzämie, Laktatdehydrogenase erhöht, gesteigerter Appetit, Hyperurikämie, Hypermagnesiämie.
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Sehr häufig: Harnwegsinfektion (13%)v.
• +Häufig: Mukokutane, systemische Pilzinfektionen und Pilzsepsis, Zellulitis, Schleimhautinfektion, Pharyngitis.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (10%).
• +Häufig: Urogenitaltraktblutung, Proteinurie, Hämaturie, Harnverhalt, Harninkontinenz, Harnverzögerung.
• +Herzerkrankungen
• +Häufig: Tachykardie, Palpitationen, supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Bradykardie.
• +Gelegentlich: linksventrikuläre Dysfunktion.
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig: Hypertonie, Vasodilation und Hitzewallungen, Hypotonie.
• +Augenerkrankungen
• +Häufig: Sehstörungen, Augenschmerzen und Augenbeschwerden, erhöhter Tränenfluss, Photophobie.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Häufig: Allergisches Ödem und Angioödem, allergische Reaktion.
• +Endokrine Erkrankungen
• +Häufig: Hypothyreose.
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• +Häufig: Ohrenschmerzen, Tinnitus, Ohrenbeschwerden.
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• +Häufig: Kontusion.
• +
• -Sehr häufig: ALT erhöht (28%), AST erhöht (25%), anormale Gewichtszunahme (14%).
• -Häufig: Alkalische Phosphatase im Blut erhöht.
• +Häufig: Hämoglobin erhöht, Gesamtprotein erniedrigt.
• +Gelegentlich: Auswurffraktion erniedrigt.
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Häufig: Krebsschmerzen.
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Häufig: Hodenschmerzen.
• +i umfasst die folgenden berichteten bevorzugten Terme: Arthralgie, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Flankenschmerzen, Leistenschmerzen, Wachstumsschmerzen, muskuloskelettale Thoraxschmerzen, muskuloskelettale Beschwerden, muskuloskelettale Schmerzen, muskuloskelettale Steifigkeit, Myalgie, Nackenschmerzen, nicht-kardiale Thoraxschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Kieferschmerzen, Sehnenschmerzen
• +ii umfasst die folgenden berichteten bevorzugten Terme: Fatigue und Asthenie
• +iii umfasst die folgenden berichteten bevorzugten Terme: Amnesie, Aphasie, Wahrnehmungsstörung, Verwirrtheitszustand, Delirium, Aufmerksamkeitsstörung, Halluzination, Gedächtnisstörung, mentale Störung, Veränderungen des mentalen Zustandes
• +iv umfasst die folgenden berichteten bevorzugten Terme: Agitiertheit, Angst, depressive Stimmung, Depression, euphorische Stimmung, Furcht, Nervosität, Reizbarkeit, Panikattacke, psychomotorische Hyperaktivität, Ruhelosigkeit
• +v umfasst die folgenden berichteten bevorzugten Terme: Zystitis, E. coli verursachte Zystitis, E. coli verursachte Harnwegsinfektion, Niereninfektion, Pyelonephritis, akute Pyelonephritis, chronische Pyelonephritis, Harnwegsinfektion
• -Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n=279) war der maximale Schweregrad der beobachteten neurologischen Reaktionen Grad 3, der bei acht Patienten (3%) beobachtet wurde. Diese Grad 3 Reaktionen waren Schwindelgefühl, Gangstörung und Parästhesie (je 1%). Unerwünschte Wirkungen von Grad 2 traten bei weniger als 6% der Patienten auf, und die Mehrheit der gemeldeten Ereignisse wurde als Grad 1 eingestuft. Unerwünschte Wirkungen von Grad 4 wurden nicht gemeldet. Neurologische Reaktionen, die zu Dosisanpassungen führten, waren Schwindelgefühl, bei 4 Patienten (1%), und Parästhesie, bei 1 Patienten (< 1%). Keine dieser unerwünschten Wirkungen führte zu einem Behandlungsabbruch. In allen Fällen konnten Patienten mit Evidenz für Antitumoraktivität, die eine Dosisreduktion benötigten, die Behandlung mit einer reduzierten Dosis und/oder einem reduzierten Behandlungsschema fortsetzen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Neurologische Reaktionen, die zu Dosisanpassungen führten, waren Schwindelgefühl, bei 6 Patienten (2%), Delirium, Kopfschmerzen und Parästhesie, bei je 3 Patienten (je 1%) Gangstörung, Gedächtnisstörung und Veränderungen des mentalen Zustandes, bei je 2 Patienten (je 1%), Gleichgewichtsstörung, Wahrnehmungsstörung, Aufmerksamkeitsstörung, Halluzination, Hypästhesie, Somnolenz und Tremor, bei je 1 Patienten (je < 1%). Bei einem Patienten wurde die Behandlung aufgrund von Gangstörung dauerhaft abgesetzt (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n = 279) war der maximale Schweregrad des beobachteten Transaminasenstiegs eine Grad 4-Erhöhung der ALT bei zwei Patienten (1%) und eine Grad 4-Erhöhung der AST bei einem Patienten (<1%). Grad 3-Erhöhungen der ALT bzw. AST traten bei sieben (3 %) bzw. sechs (2%) Patienten auf. Die meisten Grad 3-Erhöhungen traten vorübergehend in den ersten zwei Behandlungsmonaten auf und klangen in den Monaten 3-4 bis auf Grad 1 ab. Grad 2-Erhöhungen der ALT und AST wurden je bei 13 Patienten (5%) beobachtet, eine Grad 1-Erhöhung der ALT und AST trat bei 57 Patienten (20%) bzw. 51 Patienten (18%) auf. Die meisten Transaminasenanstiege von Grad 1 und 2 verschlechterten sich nicht, wenn die Dosierung unverändert beibehalten wurde. Erhöhungen der ALT und AST, die zu Dosismodifikationen führten, traten bei 14 (5%) bzw. 13 (5%) Patienten auf (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n = 331) war der maximale Schweregrad des beobachteten Transaminasenstiegs eine Grad 4-Erhöhung der ALT bei zwei Patienten (1%) und eine Grad 4-Erhöhung der AST bei einem Patienten (<1%). Grad 3-Erhöhungen der ALT bzw. AST traten bei 10 (3 %) bzw. 9 (3%) Patienten auf. Die meisten Grad 3-Erhöhungen traten vorübergehend in den ersten zwei Behandlungsmonaten auf und klangen in den Monaten 3-4 bis auf Grad 1 ab. Grad 2-Erhöhungen der ALT und AST wurden bei 19 (6%) bzw. 16 (5%) Patienten beobachtet, eine Grad 1-Erhöhung der ALT und AST trat bei 61 Patienten (18%) bzw. 64 Patienten (19%) auf. Die meisten Transaminasenanstiege von Grad 1 und 2 verschlechterten sich nicht, wenn die Dosierung unverändert beibehalten wurde. Erhöhungen der ALT und AST, die zu Dosismodifikationen führten, traten bei je 17 (je 5%) Patienten auf (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Von den 279 Patienten (gesamte Sicherheitspopulation), die mit Vitrakvi behandelt wurden, waren 92 Patienten (33%) 28 Tage bis 18 Jahre alt (pädiatrische Studienpopulation). Die unerwünschten Wirkungen Anstieg der Transaminasen (ALT 37% versus 24% bei Erwachsenen, und AST 32% versus 22% bei Erwachsenen), Erbrechen (42% versus 17% bei Erwachsenen),erniedrigte Neutrophilenzahl (29% versus 5% bei Erwachsenen), erniedrigte Leukozytenzahl (20% versus 7% bei Erwachsenen), und alkalische Phosphatase im Blut erhöht (13% versus 7% bei Erwachsenen) traten bei pädiatrischen Patienten häufiger (mehr als 5% häufiger) auf als bei erwachsenen Patienten.
• +Von den 331 Patienten (gesamte Sicherheitspopulation), die mit Vitrakvi behandelt wurden, waren 117 Patienten (35%) 28 Tage bis 18 Jahre alt (pädiatrische Studienpopulation). Die unerwünschten Wirkungen Erbrechen (50% versus 18% bei Erwachsenen), Fieber (44% versus 14% bei Erwachsenen), Husten (37% versus 27% bei Erwachsenen), Anstieg der Transaminasen (ALT 35% versus 24% bei Erwachsenen, und AST 35% versus 23% bei Erwachsenen), Diarrhoe (34% versus 23% bei Erwachsenen), erniedrigte Neutrophilenzahl (32% versus 5% bei Erwachsenen), Kopfschmerzen (22% versus 14% bei Erwachsenen), erniedrigte Leukozytenzahl (20% versus 7% bei Erwachsenen), verstopfte Nase (19% versus 8% bei Erwachsenen), Hypoalbuminämie (14% versus 7% bei Erwachsenen), trockene Haut (14% versus 7% bei Erwachsenen), alkalische Phosphatase im Blut erhöht (14% versus 7% bei Erwachsenen), erniedrigte Thrombozytenzahl (13% versus 3% bei Erwachsenen), Rhinitis (12% versus <1% bei Erwachsenen), Hypoglykämie (9% versus 2% bei Erwachsenen), Reizbarkeit (6% versus <1% bei Erwachsenen), Ekzem (6% versus <1% bei Erwachsenen) traten bei pädiatrischen Patienten häufiger (mehr als 5% häufiger) auf als bei erwachsenen Patienten.
• -Von den 279 Patienten in der gesamten Sicherheitspopulation, die Vitrakvi erhielten, waren 54 Patienten (19%) ≥65 Jahre und 13 Patienten (5%) ≥75 Jahre. Das Sicherheitsprofil der älteren Patienten (≥65 Jahre) stimmt mit dem Profil jüngerer Patienten (<65 Jahre) überein. Die unerwünschten Wirkungen Anämie (46% versus 29% bei Patienten < 65 Jahre), Schwindel (44% versus 35% bei Patienten < 65 Jahre), und Gangstörung (15% versus 6% bei Patienten < 65 Jahre) traten bei Patienten ≥65 Jahren häufiger auf (mehr als 5 % häufiger).
• +Von den 331 Patienten in der gesamten Sicherheitspopulation, die Vitrakvi erhielten, waren 59 Patienten (19%) ≥65 Jahre und 14 Patienten (4%) ≥75 Jahre. Die unerwünschten Wirkungen, welche bei Patienten ≥65 Jahren häufiger (mehr als 5 % häufiger) als bei erwachsenen Patienten (≥18 Jahre) auftraten, waren Fatigue (44% versus 36%), Anämie (42% versus 27%), Schwindel (42% versus 34%), Dyspnoe (29% versus 22%), Muskelschwäche (20% versus 12%), Hyponatriämie (15% versus 7%) und Gangstörung (14% versus 7%).
• -L01XE53
• +L01EX12
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vitrakvi wurde in drei multizentrischen, offenen, einarmigen klinischen Studien an erwachsenen und pädiatrischen Krebspatienten nachgewiesen (n=188). Die untersuchte Population umfasst 164 Patienten mit IRC-Beurteilung des Tumoransprechens und 24 Patienten mit primären ZNS-Tumoren (für letztere, siehe Abschnitt unten «Patienten mit primären ZNS-Tumoren») mit Beurteilung des Tumoransprechens durch den Prüfarzt.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vitrakvi wurde in drei multizentrischen, offenen, einarmigen klinischen Studien an erwachsenen und pädiatrischen Krebspatienten nachgewiesen (n=225). Die untersuchte Population umfasst 192 Patienten mit IRC-Beurteilung des Tumoransprechens und 33 Patienten mit primären ZNS-Tumoren (für letztere, siehe Abschnitt unten «Patienten mit primären ZNS-Tumoren») mit Beurteilung des Tumoransprechens durch den Prüfarzt.
• -Phase II Studie «NAVIGATE» (NCT02576431): Offene Basket-Studie, welche erwachsene und pädiatrische Patienten (≥12 Jahre) mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit NTRK-Genfusion einschloss. Die verabreichte Dosis betrug 100 mg zweimal täglich. Aus dieser Studie flossen 105 Patienten in die gesamte Wirksamkeitspopulation ein: Schilddrüsenkarzinom (n=23), Speicheldrüsenkarzinom (n=18), Weichteilsarkom (n=16), nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC, n=11), Kolorektalkarzinom (n=8), Primärer ZNS-Tumor (n=7), Melanom (n=6), Brustkrebs, nicht sekretorisch (n=3), Brustkrebs, sekretorisch (n=2), gastrointestinaler Stromatumor (GIST, n=2), Cholangiokarzinom (n=2), Pankreaskarzinom (n=2), kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC, n=1), Appendixkarzinom (n=1), Knochensarkom (n=1),, hepatozelluläres Karzinom (n=1), Prostatakarzinom (n=1).
• -Phase I/II Studie «SCOUT» (NCT02637687): Offene Dosiseskalations- und expansionsstudie, welche pädiatrische Patienten (≥28 Tage bis 21 Jahre) mit fortgeschrittenen soliden Tumoren oder primären ZNS-Tumoren einschloss (für die Expansionsphase war das Vorliegen einer NTRK Genfusion erforderlich). Die verabreichte Dosis betrug bis zu 100 mg/m2 zweimal täglich. Aus dieser Studie flossen 70 Patienten in die gesamte Wirksamkeitspopulation ein: Infantiles Fibrosarkom (n=32), Weichteilsarkom (n = 18), Primärer ZNS-Tumor (n=17), Knochensarkom (n=1), Kongenitales mesoblastisches Nephrom (n=1) und Melanom (n=1).
• -Die gesamte Population für die Wirksamkeitsanalyse (gesamte Wirksamkeitspopulation) beinhaltete 164 Patienten mit einer Tumorerkrankung mit NTRK-Genfusion aus allen drei Studien. Zusätzlich hatten die Patienten eine messbare Erkrankung nach den RECIST-Kriterien, einen nicht im ZNS liegenden Primärtumor und mindestens eine Dosis Larotrectinib erhalten. Die Patienten mussten entweder eine vorherige Standardtherapie entsprechend der Art des Tumors und des Krankheitsstadiums erhalten haben, hätten sich nach Einschätzung des Prüfarztes einer Radikaloperation (z.B. Gliedmassenamputation, Gesichtsresektion oder Eingriffe, die zu Lähmungen führen) unterziehen müssen oder hätten wahrscheinlich die verfügbaren Standardtherapien für fortgeschrittene Erkrankungen nicht vertragen bzw. keinen klinisch relevanten Nutzen daraus gezogen.
• -Die Identifizierung der NTRK-Genfusionen beruhte auf den molekularen Testverfahren Next Generation Sequencing (NGS; 143 Patienten), Reverse-Transkriptase Polymerase-Kettenreaktion (RT PCR; 8 Patienten), Fluoreszenzin-situ-Hybridisierung (FISH; 12 Patienten) und Nanostring bei einem Patienten, die routinemässig in zertifizierten Laboratorien durchgeführt werden.
• -Zusätzlich wurden 24 Patienten mit primären ZNS-Tumoren und messbarer Erkrankung zu Baseline in den Studien «NAVIGATE» und «SCOUT» behandelt (Siehe Abschnitt unten «Patienten mit primären ZNS-Tumoren»).
• +Phase II Studie «NAVIGATE» (NCT02576431): Offene Basket-Studie, welche erwachsene und pädiatrische Patienten (≥12 Jahre) mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit NTRK-Genfusion einschloss. Die verabreichte Dosis betrug 100 mg zweimal täglich. Aus dieser Studie flossen 118 Patienten in die gesamte Wirksamkeitspopulation ein: Schilddrüsenkarzinom (n=24), Weichteilsarkom (n=20), Speicheldrüsenkarzinom (n=19), nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC, n=13), Kolorektalkarzinom (n=8), Primärer ZNS-Tumor (n=9), Melanom (n=6), Brustkrebs, sekretorisch (n=4), Brustkrebs, nicht sekretorisch (n=3), gastrointestinaler Stromatumor (GIST, n=2), Cholangiokarzinom (n=2), Pankreaskarzinom (n=2), kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC, n=1), Appendixkarzinom (n=1), Knochensarkom (n=1), hepatozelluläres Karzinom (n=1), Prostatakarzinom (n=1), Zervixkarzinom (n=1).
• +Phase I/II Studie «SCOUT» (NCT02637687): Offene Dosiseskalations- und expansionsstudie, welche pädiatrische Patienten (≥28 Tage bis 21 Jahre) mit fortgeschrittenen soliden Tumoren oder primären ZNS-Tumoren einschloss (für die Expansionsphase war das Vorliegen einer NTRK Genfusion erforderlich). Die verabreichte Dosis betrug bis zu 100 mg/m2 zweimal täglich. Aus dieser Studie flossen 94 Patienten in die gesamte Wirksamkeitspopulation ein: Infantiles Fibrosarkom (n=40), Weichteilsarkom (n = 26), Primärer ZNS-Tumor (n=24), Kongenitales mesoblastisches Nephrom (n=2), Knochensarkom (n=1) und Melanom (n=1).
• +Die gesamte Population für die Wirksamkeitsanalyse (gesamte Wirksamkeitspopulation) beinhaltete 192 Patienten mit einer Tumorerkrankung mit NTRK-Genfusion aus allen drei Studien. Zusätzlich hatten die Patienten eine messbare Erkrankung nach den RECIST-Kriterien, einen nicht im ZNS liegenden Primärtumor und mindestens eine Dosis Larotrectinib erhalten. Die Patienten mussten entweder eine vorherige Standardtherapie entsprechend der Art des Tumors und des Krankheitsstadiums erhalten haben, hätten sich nach Einschätzung des Prüfarztes einer Radikaloperation (z.B. Gliedmassenamputation, Gesichtsresektion oder Eingriffe, die zu Lähmungen führen) unterziehen müssen oder hätten wahrscheinlich die verfügbaren Standardtherapien für fortgeschrittene Erkrankungen nicht vertragen bzw. keinen klinisch relevanten Nutzen daraus gezogen.
• +Die Identifizierung der NTRK-Genfusionen beruhte auf den molekularen Testverfahren Next Generation Sequencing (NGS; 164 Patienten), Polymerase-Kettenreaktion (PCR; 12 Patienten), Fluoreszenzin-situ-Hybridisierung (FISH; 14 Patienten), Nanostring und Chromosome Microarray bei je einem Patienten, die routinemässig in zertifizierten Laboratorien durchgeführt werden.
• +Zusätzlich wurden 33 Patienten mit primären ZNS-Tumoren und messbarer Erkrankung zu Baseline in den Studien «NAVIGATE» und «SCOUT» behandelt (Siehe Abschnitt unten «Patienten mit primären ZNS-Tumoren»).
• -Baseline-Charakteristika für die 164 Patienten mit soliden Tumoren mit einer NTRK-Genfusion: medianes Alter 42 Jahre (Spanne 28 Tage bis 84 Jahre); 34% <18 Jahre und 66% ≥18 Jahre; 77% weiss, 5% asiatisch, 3% schwarz und 15% Gemischte/Andere/Unbekannte/ohne Angabe; 49% männlich und 51% weiblich; ECOG PS 0 (49%), 1 (38%), 2 (12%) oder 3 (2%).
• -94% der Patienten hatten zuvor eine Behandlung für ihre Krebserkrankung erhalten (definiert als chirurgischer Eingriff, Radiotherapie oder systemische Therapie). Von diesen Patienten hatten 77% zuvor eine systemische Therapie (median 1 früheres systemisches Therapieregime) erhalten. 22% aller Patienten hatten zuvor keine systemischen Therapien erhalten.
• -Die häufigsten Tumortypen waren Weichteilsarkom (36 Patienten; 22%), infantiles Fibrosarkom (32 Patienten; 20%), Schilddrüsentumor (27 Patienten; 16%), Speicheldrüsentumor (21 Patienten; 13%) und Lungenkarzinom (13 Patienten; 8%).
• +Baseline-Charakteristika für die 192 Patienten mit soliden Tumoren mit einer NTRK-Genfusion: medianes Alter 38 Jahre (Spanne 28 Tage bis 84 Jahre); 36% <18 Jahre und 64% ≥18 Jahre; 72% weiss, 10% asiatisch, 3% schwarz und 15% Gemischte/Andere/Unbekannte/ohne Angabe; 51% männlich und 49% weiblich; ECOG PS 0 (51%), 1 (36%), 2 (11%) oder 3 (2%).
• +92% der Patienten hatten zuvor eine Behandlung für ihre Krebserkrankung erhalten (definiert als chirurgischer Eingriff, Radiotherapie oder systemische Therapie). 73% aller Patienten hatten zuvor eine systemische Therapie (median 1 früheres systemisches Therapieregime) erhalten. 27% aller Patienten hatten zuvor keine systemischen Therapien erhalten.
• +Die häufigsten Tumortypen waren Weichteilsarkom (25%), infantiles Fibrosarkom (21%), Schilddrüsentumor (15%), Speicheldrüsentumor (11%) und Lungenkarzinom (8%).
• -In der Wirksamkeitspopulation der soliden Tumoren ohne primäre ZNS-Tumoren (n=164) betrug die ORR 73% (95% Konfidenzintervall: 65%; 79%). Bei 31 Patienten (19%) wurde ein komplettes Ansprechen beobachtet; bei 8 Patienten (5%) wurde ein komplettes pathologisches Ansprechen beobachtet. 80 Patienten (49%) erreichten ein partielles Ansprechen. 13 Patienten wiesen eine Progression auf und 7 waren nicht auswertbar.
• -Die ORR in der erwachsenen Subpopulation (n = 109) betrug 63% und in der pädiatrischen Subpopulation (n = 55) 91%.
• -Bei 142 Patienten mit umfangreicher molekularer Charakterisierung vor der Larotrectinib-Behandlung betrug die ORR bei 70 Patienten, die neben der NTRK-Genfusion noch andere genomische Veränderungen aufwiesen, 62 % und bei 72 Patienten ohne andere genomische Veränderungen betrug die ORR 84%.
• +In der Wirksamkeitspopulation der soliden Tumoren ohne primäre ZNS-Tumoren (n=192) betrug die ORR 72% (95% Konfidenzintervall: 65%; 79%). Bei 44 Patienten (23%) wurde ein komplettes Ansprechen beobachtet; bei 13 Patienten (7%) wurde ein komplettes pathologisches Ansprechen beobachtet. 82 Patienten (43%) erreichten ein partielles Ansprechen. 15 Patienten (8%) wiesen eine Progression auf und 8 (4%) waren nicht auswertbar.
• +Die ORR in der erwachsenen Subpopulation (n=122) betrug 64% und in der pädiatrischen Subpopulation (n=70) 87%.
• +Bei 165 Patienten mit umfangreicher molekularer Charakterisierung vor der Larotrectinib-Behandlung betrug die ORR bei 79 Patienten, die neben der NTRK-Genfusion noch andere genomische Veränderungen aufwiesen, 59% und bei 86 Patienten ohne andere genomische Veränderungen betrug die ORR 77%.
• -Tumortyp Patienten (n = 164) ORR DOR
• -% 95%-KI Monate Spanne (Monate)
• +Tumortyp Patienten (n = 192) ORR DOR
• +% 95%-KI Monate Spanne (Monate)
• -Weichteilsarkoma 36 81% 64%; 92% 69% 69% 0,0+; 50,6+
• -Infantiles Fibrosarkoma 32 97% 84%; 100% 72% 63% 1,6+; 28,6+
• -Schilddrüsentumora 27 56% 35%; 75% 93% 58% 3,7+; 32,9
• -Speicheldrüsen-tumora 21 86% 64%, 97% 94% 87% 1,9+; 44,7+
• -Lungenkarzinoma 13 77% 46%; 95% 62% 62% 3,7; 36,8+
• -Kolonkarzinoma 8 38% 9%; 76% 50% NR 5,4+; 20,7+
• +Weichteilsarkoma 48 69% 54%; 81% 78% 63% 1,9+; 54,7
• +Infantiles Fibrosarkoma 40 93% 80%; 98% 80% 62% 1,6+; 38,5+
• +Schilddrüsentumora 28 64% 44%; 81% 94% 76% 2,8+; 39,2+
• +Speicheldrüsen-tumora 22 86% 65%, 97% 89% 84% 7,4+; 58,5+
• +Lungenkarzinoma 15 87% 60%; 98% 64% 64% 1,9+; 45,1+
• +Kolonkarzinoma 8 38% 9%; 76% 67% 67% 5,6; 27,3
• -Brustkrebsa, b 5 60% 15%; 95% NR NR 5,6+; 9,2+
• +Brustkrebsa, b 7 71% 29%; 96% 67% NR 9,4+; 23,0+
• +sekretorisch 4 75% 19%, 99% 0% 0% 9,4+; 11,1
• +nicht-sekretorisch 3 67% 9%, 99% 100% NR 15,2; 23,0+
• -Knochensarkoma 2 50% 1%; 99% 0% 0% 9,5
• +Knochensarkoma 2 50% 1%; 99% 0% 0% 9,5; 9,5
• -Kongenitales mesoblastisches Nephroma 1 100% 3%; 100% 100% NR 20,8+
• -Unbekannter Primärtumor 1 100% 3%; 100% 0% 0% 7,4
• +Kongenitales mesoblastisches Nephroma 2 100% 16%;100% 100% 100% 6,4+; 24,2+
• +Unbekannter Primärtumor 1 100% 3%; 100% 0% 0% 7,4; 7,4
• +Zervixkarzinom 1 SD NA NA NA NA
• -b wobei drei Patienten nicht-sekretorischen (eine vollständige, eine partielle Remission und eine progressive Erkrankung) und zwei Patienten sekretorischen Brustkrebs (eine partielle Remission und eine stabile Erkrankung) aufwiesen
• +b wobei drei Patienten nicht-sekretorischen (eine vollständige, eine partielle Remission und eine progressive Erkrankung) und vier Patienten sekretorischen Brustkrebs (zwei vollständige, eine partielle Remission und eine stabile Erkrankung) aufwiesen
• -Gesamt 164 73% (65%, 79%) 0.0+, 50.6+
• -ETV6-NTRK3 80 85% (75%, 92%) 0.03+, 44.7+
• -TPM3-NTRK1 30 73% (54%, 88%) 1.05+, 27.5+
• -LMNA-NTRK1 13 62% (32%, 86%) 2.8, 50.6+
• -TPR-NTRK1 5 20% (1%, 72%) 8.2, 8.2 b
• -EML4-NTRK3 4 25% (1%, 81%) 7.9; 7.9b
• -IRF2BP2-NTRK1 4 100% (40%, 100%) 3.7, 36.8+
• -EPS15-NTRK1 2 100% (16%, 100%) 9.26+, 9.49
• -SQSTM1-NTRK1 2 100% (16%, 100%) 9.92, 12.88+
• -SQSTM1-NTRK3 2 50% (1%, 99%) 9.13+, 9.13+
• +Gesamt 192 72% (65%, 79%) 1.58+, 58.48+
• +ETV6-NTRK3b 91 84% (74%, 90%) 1.58+, 58.48+
• +TPM3-NTRK1 36 67% (49%, 81%) 1.87+, 38.54+
• +LMNA-NTRK1 18 61% (36%, 83%) 2.10+, 54.70
• +TPR-NTRK1 6 67% (22%, 96%) 2.79+, 8.21
• +EML4-NTRK3 5 60% (15%; 95%) 7,39+; 11,20+
• +IRF2BP2-NTRK1 4 100% (40%; 100%) 3,71; 45,11+
• +EPS15-NTRK1 2 100% (16%; 100%) 9,49; 20,30+
• +RBPMS-NTRK2 2 50% (1%; 99%) 11,01+; 11,01+
• +SQSTM1-NTRK1 2 100% (16%; 100%) 9,92; 12,88+
• +SQSTM1-NTRK3 2 50% (1%; 99%) 17,41+; 17,41+
• -CD74-NTRK1 1 100% (3%, 100%) 3.65, 3.65
• -CLIP1-NTRK1 1 0% (NB) NA
• +CD74-NTRK1 1 100% (3%; 100%) 3,65; 3,65
• +CLIP1-NTRK1 1 100% (3%; 100%) 1,87+; 1,87+
• +DLG2-NTRK2 1 0% (NB) NA
• -MYO5A-NTRK3 1 100% (3%, 100%) 3.71, 3.71
• +MYO5A-NTRK3 1 100% (3%; 100%) 3,71; 3,71
• -PDE4DIP-NTRK1 1 100% (3%, 100%) 3.58+, 3.58+
• +PDE4DIP-NTRK1 1 100% (3%; 100%) 3,58+; 3,58+
• -PPL-NTRK1 1 100% (3%, 100%) 28.19+, 28.19+
• -RBPMS-NTRK2 1 100% (3%, 100%) 9.26+, 9.26+
• -SPECC1L-NTRK3 1 100% (3%, 100%) 19.09+, 19.09+
• -STRN-NTRK2 1 100% (3%, 100%) 5.59, 5.59
• -TFG-NTRK3 1 100% (3%, 100%) 3.94+, 3.94+
• -TPM4-NTRK3 1 100% (3%, 100%) 25.63+, 25.63+
• +PPL-NTRK1 1 100% (3%; 100%) 39,16+; 39,16+
• +PRDX1-NTRK1 1 100% (3%; 100%) 12,29+; 12,29+
• +SPECC1L-NTRK3 1 100% (3%; 100%) 19,09+; 19,09+
• +STRN-NTRK2 1 100% (3%; 100%) 5,59; 5,59
• +TFG-NTRK3 1 100% (3%; 100%) 15,21+; 15,21+
• +TNS1-NTRK1 1 0% (NB) NA
• +TPM4-NTRK3 1 100% (3%; 100%) 41,72; 41,72
• -TRIM63-NTRK1 1 100% (3%, 100%) 1.87+, 1.87+
• +TRIM63-NTRK1 1 100% (3%; 100%) 1,87+; 1,87+
• -b Basierend auf Daten zu einem Patienten
• +b beinhaltet auch Patienten mit indirektem Rückschluss auf eine ETV6-NTRK3 Fusion (inferred Fusionen)
• -Die mediane Behandlungsdauer in der Wirksamkeitspopulation der soliden Tumoren ohne primäre ZNS-Tumoren betrug 11,2 Monate (Spanne: 0,10 bis 51,6 Monate) basierend auf dem Cut-off vom Juli 2019. 44% der Patienten hatten Vitrakvi 12 Monate oder länger erhalten und 31% hatten Vitrakvi 18 Monate oder länger erhalten, wobei die Nachbeobachtung zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht abgeschlossen war.
• +Die mediane Behandlungsdauer in der Wirksamkeitspopulation der soliden Tumoren ohne primäre ZNS-Tumoren betrug 16,8 Monate (Spanne: 0,10 bis 60,4 Monate) basierend auf dem Cut-off vom Juli 2020. 57% der Patienten hatten Vitrakvi 12 Monate oder länger erhalten und 47% hatten Vitrakvi 18 Monate oder länger erhalten, wobei die Nachbeobachtung zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht abgeschlossen war.
• -Insgesamt wurden 24 Patienten mit primären ZNS-Tumoren in die Studien «SCOUT» und «NAVIGATE» aufgenommen. Alle Patienten hatten zuvor eine Behandlung für ihre Krebserkrankung erhalten (definiert als chirurgischer Eingriff, Radiotherapie oder systemische Therapie). Im Median hatten die Patienten 1 vorheriges systemisches Therapieregime erhalten. Das Tumoransprechen wurde vom Prüfarzt anhand der RANO- oder RECIST v1.1-Kriterien beurteilt.
• -Baseline-Charakteristika für die 24 Patienten mit primären ZNS Tumoren mit einer vom Prüfarzt beurteilten NTRK-Genfusion: medianes Alter 8 Jahre (Spanne 1 - 79 Jahre); 20 Patienten < 18 Jahre, 4 Patienten ≥18 Jahre, 19 weiss, 11 männlich und 13 weiblich; ECOG PS 0-1 (22 Patienten) oder 2 (1 Patient); für einen Patienten wurde kein ECOG PS berichtet.
• -Folgende Tumor-Typen lagen vor: Glioblastom (7 Patienten), Gliom (6 Patienten), Astrozytom (5 Patienten), Glioneuraler Tumor (1 Patient), neuronaler und gemischter neuronaler Gliatumor (1 Patient), Primitiver neuroektodermaler Tumor (PNET) (1 Patient) und nicht weiter spezifiziert (3 Patienten) .
• -Folgende NTRK Genfusions-Isoformen sind bei den primären ZNS-Tumoren bestimmt worden: BCR-NTRK2 (bei 3 Patienten), SPECC1L-NTRK2, ETV6-NTRK3, GKAP1-NTRK2 (bei je 2 Patienten), TPM3-NTRK1, AFAP-NTRK1, AGTPBP1-NTRK2, KANK2-NTRK2, AGAP1-NTRK2, ARHGEF2-NTRK1, BCAN-NTRK1, BCR-NTRK3, EML1-NTRK2, KANK-NTRK2, KCDT8-NTRK2, KCTD16-NTRK2, KIF21B-NTRK1, NTRK2-AGAP1, TNS3-NTRK2 (bei je 1 Patient).
• -Zum Zeitpunkt des Cut-off waren 24 der 24 aufgenommenen Patienten mit primären ZNS-Tumoren für das Ansprechen gemäss Prüfarztbeurteilung auswertbar. Ein bestätigtes Ansprechen wurde bei 5 (21%) Patienten beobachtet, wobei bei 2 (8%) Patienten ein komplettes Ansprechen und bei 3 (13%) eine partielle Remission beobachtet wurde. Bei weiteren 2 (8%) Patienten wurde eine noch nicht bestätigte partielle Remission und bei weiteren 15 (63%) Patienten wurde eine stabile Erkrankung beobachtet. Zwei (8%) Patienten wiesen eine Progression auf. Die Gesamtansprechrate betrug 21% (95% Konfidenzintervall: 7%, 42%).
• -Zum Zeitpunkt des Cut-off lag die Behandlungsdauer bei 1.2 bis 21.4 Monaten und wurde bei 15 von 24 Patienten fortgesetzt.
• +Insgesamt wurden 33 Patienten mit primären ZNS-Tumoren in die Studien «SCOUT» und «NAVIGATE» aufgenommen. Alle Patienten hatten zuvor eine Behandlung für ihre Krebserkrankung erhalten (definiert als chirurgischer Eingriff, Radiotherapie oder systemische Therapie). Im Median hatten die Patienten 1 vorheriges systemisches Therapieregime erhalten. Das Tumoransprechen wurde vom Prüfarzt anhand der RANO- oder RECIST v1.1-Kriterien beurteilt.
• +Baseline-Charakteristika für die 33 Patienten mit primären ZNS Tumoren mit einer vom Prüfarzt beurteilten NTRK-Genfusion: medianes Alter 9 Jahre (Spanne 1 - 79 Jahre); 26 Patienten < 18 Jahre, 7 Patienten ≥18 Jahre, 24 weiss, 17 männlich und 16 weiblich; ECOG PS 0 (18 Patienten),1 (10 Patienten) oder 2 (4 Patienten); für einen Patienten wurde kein ECOG PS berichtet.
• +Folgende Tumor-Typen lagen vor: Astrozytom (10 Patienten), Glioblastom (9 Patienten), Gliom (8 Patienten), glioneuraler Tumor (1 Patient), neuronaler und gemischter neuronaler Gliatumor (1 Patient), primitiver neuroektodermaler Tumor (PNET) (1 Patient) und nicht weiter spezifiziert (3 Patienten).
• +Folgende NTRK Genfusions-Isoformen sind bei den primären ZNS-Tumoren bestimmt worden: BCR-NTRK2 (bei 3 Patienten), SPECC1L-NTRK2, ETV6-NTRK3, GKAP1-NTRK2, AGAP1-NTRK2, NACC2-NTRK2 (bei je 2 Patienten), TPM3-NTRK1, AFAP-NTRK1, AGTPBP1-NTRK2, KANK2-NTRK2, ARHGEF2-NTRK1, BCAN-NTRK1, BCR-NTRK3, EML1-NTRK2, KANK-NTRK2, KCTD8-NTRK2, KCTD16-NTRK2, KIF21B-NTRK1, TNS3-NTRK2, AKAP13-NTRK3, GTF2IRD1-NTRK2, KANK1-NTRK2, QK1-NTRK2, SLMAP-NTRK2, STRN4-NTRK2 (bei je 1 Patient).
• +Zum Zeitpunkt des Cut-off waren 33 der 33 aufgenommenen Patienten mit primären ZNS-Tumoren für das Ansprechen gemäss Prüfarztbeurteilung auswertbar. Ein bestätigtes Ansprechen wurde bei 8 (24%) Patienten beobachtet, wobei bei 3 (9%) Patienten ein komplettes Ansprechen und bei 5 (15%) eine partielle Remission beobachtet wurde. Bei weiteren 2 (6%) Patienten wurde eine noch nicht bestätigte partielle Remission und bei weiteren 20 (61%) Patienten wurde eine stabile Erkrankung beobachtet. Drei (9%) Patienten wiesen eine Progression auf. Die Gesamtansprechrate betrug 24% (95% Konfidenzintervall: 11%, 42%).
• +Zum Zeitpunkt des Cut-off lag die Behandlungsdauer bei 1,2 bis 31,3 Monaten und wurde bei 18 von 33 Patienten fortgesetzt.
• -Die Halbwertszeit von Larotrectinib im Plasma von Tumorpatienten, die 100 mg Vitrakvi zweimal täglich erhielten, betrug etwa 3 Stunden (arithmetisches Mittel (± Standardabweichung)) und der Steady State wird innerhalb von 8 Tagen erreicht. Die systemische Akkumulation beträgt im Steady State das 1,6-fache. Nach intravenöser Verabreichung eines i.v. Mikrotracers zusammen mit einer oralen Dosis von 100 mg Vitrakvi betrug die mittlere Clearance (CL) von Larotrectinib etwa 34 l/h.
• +Die Halbwertszeit von Larotrectinib im Plasma von Tumorpatienten, die 100 mg Vitrakvi zweimal täglich erhielten, betrug etwa 3 Stunden (arithmetisches Mittel (± Standardabweichung)), und der Steady State wird innerhalb von 8 Tagen erreicht. Die systemische Akkumulation beträgt im Steady State das 1,6-fache. Nach intravenöser Verabreichung eines i.v. Mikrotracers zusammen mit einer oralen Dosis von 100 mg Vitrakvi betrug die mittlere Clearance (CL) von Larotrectinib etwa 34 l/h.
• -Nach Anbruch im Kühlschrank (2-8°C) maximal 10 Tage haltbar.
• +Nach Anbruch im Kühlschrank (2 - 8°C) maximal 10 Tage haltbar.
• -·Verwenden Sie eine geeignete Nasen- oder Magensonde. Der Aussendurchmesser der Nasen- oder Magensonde sollte sich nach den Patientenmerkmalen richten. Typische Sondendurchmesser und -längen sowie davon abgeleitete Primingvolumina sind in Tabelle 2 aufgeführt.
• +·Verwenden Sie eine geeignete Nasen- oder Magensonde. Der Aussendurchmesser der Nasen- oder Magensonde sollte sich nach den Patientenmerkmalen richten. Typische Sondendurchmesser und -längen sowie davon abgeleitete Primingvolumina sind in Tabelle 4 aufgeführt.
• -Tabelle 2: Empfohlene Sondenmasse nach Altersgruppe
• +Tabelle 4: Empfohlene Sondenmasse nach Altersgruppe
• -Dezember 2021.
• +Juni 2022