• -Das Vorliegen eines Tumors mit einer NTRK-Genfusion ist vor Einleitung der Therapie mit Vitrakvi durch einen validierten Test zu bestätigen (siehe Abschnitt «Eigenschaften / Wirkungen»).
• +Das Vorliegen eines Tumors mit einer NTRK-Genfusion ist vor Einleitung der Therapie mit Vitrakvi durch einen validierten Test zu bestätigen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n=331) wurden während der Behandlung aufgetretene unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Erkrankungen des Nervensystems bei 56% der Patienten berichtet. Der maximale Schweregrad der beobachteten neurologischen Reaktionen war Grad 3. Diese Grad 3 Reaktionen waren Gangstörung und Delirium bei je 4 (je 1%), Schwindel und Parästhesie bei je 3 (je 1%), Kopfschmerzen und Veränderungen des mentalen Zustandes bei je 2 (je 1%), periphere sensorische Neuropathie, Tremor, Wahrnehmungsstörung, Ataxie und Gleichgewichtsstörungen bei je 1 (je < 1%) Patienten. Bei einem Patienten wurde die Behandlung aufgrund von Gangstörung dauerhaft abgesetzt (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n=388) wurden während der Behandlung aufgetretene unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Erkrankungen des Nervensystems bei 54% der Patienten berichtet. Der maximale Schweregrad der beobachteten neurologischen Reaktionen war Grad 3. Diese Grad 3 Reaktionen waren Wahrnehmungsstörung bei 8 (2%), Gangstörung und Gangunfähigkeit bei 6 (2%), Parästhesie und Dysästhesie, Schwindel, und Kopfschmerzen bei je 3 (je 1%), periphere Neuropathie und Polyneuropathie, und gestörte Koordination bei je 2 (je 1%), Tremor und Hyperästhesie bei je 1 (je < 1%) Patienten. Bei einem Patienten wurde die Behandlung aufgrund von Gangstörung und Gangunfähigkeit dauerhaft abgesetzt (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n = 331) wurde eine Erhöhung der ALT bzw. der AST bei 28% bzw. 27% der Patienten berichtet. Der maximale Schweregrad des beobachteten Transaminasenstiegs war eine Grad 4-Erhöhung der ALT bei zwei Patienten (1%) und eine Grad 4-Erhöhung der AST bei einem Patienten (<1%) (siehe Abschnitt «unerwünschte Wirkungen»). Eine Grad 3-Erhöhung der ALT und AST wurden bei 10 (3%) bzw. 9 (3%) Patienten beobachtet. Die meisten Grad 3-Erhöhungen waren vorübergehend, traten im ersten oder zweiten Behandlungsmonat auf, und gingen bis zum Ende des 3.–4. Monats auf Grad 1 zurück. Im ersten Monat brachen 3 Patienten (1 %) die Behandlung aufgrund von Grad 3 oder Grad 4 ALT- und AST-Erhöhungen dauerhaft ab. Erhöhungen der ALT und AST, die zu Dosismodifikationen führten, traten bei je 17 (je 5%) Patienten auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n = 388) wurde eine Erhöhung der ALT bzw. der AST bei je 30% der Patienten berichtet. Der maximale Schweregrad des beobachteten Transaminasenanstiegs war eine Grad 4-Erhöhung der ALT bei zwei Patienten (1%) und eine Grad 4-Erhöhung der AST bei einem Patienten (<1%) (siehe Abschnitt «unerwünschte Wirkungen»). Eine Grad 3-Erhöhung der ALT und AST wurden bei je 13 (3%) Patienten beobachtet. Die meisten Grad 3-Erhöhungen waren vorübergehend, traten im ersten oder zweiten Behandlungsmonat auf, und gingen bis zum Ende des 3.–4. Monats auf Grad 1 zurück. Im ersten Monat brachen 3 Patienten (1 %) die Behandlung aufgrund von Grad 3 oder Grad 4 ALT- und AST-Erhöhungen dauerhaft ab. Erhöhungen der ALT und AST, die zu Dosismodifikationen führten, traten bei je 19 (5%) bzw. 20 (5%) Patienten auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -·Benzylalkohol: Das in der Vitrakvi Lösung enthaltene Erdbeer-Aroma enthält Benzylalkohol; maximal 0,325 mg pro 5 ml Lösung, entsprechend 0,065 mg/ml. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen. Die intravenöse Anwendung von Benzylalkohol war mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und Todesfällen bei Neugeborenen («Gasping-Syndrom») verbunden. Die minimale Menge Benzylalkohol, bei der Toxizität auftritt, ist nicht bekannt. Bei Kleinkindern (unter 3 Jahren) besteht aufgrund von Akkumulation ein erhöhtes Risiko. Grosse Mengen Benzylalkohol sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität (metabolische Azidose) nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion und in der Schwangerschaft und Stillzeit.
• +·Benzylalkohol: Das in der Vitrakvi Lösung enthaltene Erdbeer-Aroma enthält Benzylalkohol; maximal 0,325 mg pro 5 ml Lösung, entsprechend 0,065 mg/ml. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen. Die intravenöse Anwendung von Benzylalkohol war mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und Todesfällen bei Neugeborenen («Gasping- Syndrom») verbunden. Die minimale Menge Benzylalkohol, bei der Toxizität auftritt, ist nicht bekannt. Bei Kleinkindern (unter 3 Jahren) besteht aufgrund von Akkumulation ein erhöhtes Risiko. Grosse Mengen Benzylalkohol sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität (metabolische Azidose) nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion und in der Schwangerschaft und Stillzeit.
• -Die Sicherheit von Vitrakvi wurde an 331 Patienten (gesamte Sicherheitspopulation) mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren (unabhängig vom NTRK-Genfusionsstatus) beurteilt, welche mindestens eine Dosis Vitrakvi in einer der drei klinischen Studien «LOXO-TRK-14001», «NAVIGATE» und «SCOUT» erhalten hatten. Die gesamte Sicherheitspopulation umfasste Patienten mit einem medianen Alter von 41 Jahren (Spanne: 28 Tage bis 84 Jahre), wobei 35% der Patienten pädiatrische Patienten (Alter 28 Tage bis 18 Jahre) waren.
• -Die Mehrheit (87%) der Erwachsenen (ab 18 Jahren) erhielt 100 mg Vitrakvi zweimal täglich als Anfangsdosis. Es wurden drei pädiatrische Dosisstärken beurteilt, wobei 88% der pädiatrischen Patienten eine Anfangsdosis von 100 mg/m2 (maximal 100 mg) zweimal täglich erhielten. Die mediane Behandlungsdauer für die gesamte Sicherheitspopulation betrug 8,0 Monate (Spanne: 0,03 bis 60,4).
• -Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen unter Vitrakvi waren muskuloskelettale Schmerzen (43%), allgemeine Kraft und Energie vermindert (33%), Transaminasen erhöht (33%), Husten (30%), Erbrechen (29%), Obstipation (28%), Diarrhoe (27%), Übelkeit (27%), Anämie (27%), Leukopenie (26%), Schwindel (25%), Fieber (25%), gastrointestinale und abdominale Schmerzen (21%).
• -Die meisten während der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse waren von Grad 2 oder 3. Der höchste für Vitrakvi gemeldete Grad war Grad 4 in Bezug auf erhöhte ALT, erhöhte AST, Neutropenie, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Hyponaträmie und Hepatitis.
• -Die meisten Ereignisse, die zu einer Dosisreduktion führten, traten innerhalb der ersten drei Behandlungsmonate auf.
• -Zum dauerhaften Absetzen von Vitrakvi aufgrund behandlungsbedingter unerwünschter Wirkungen des Prüfpräparats kam es bei 2% der Patienten (ALT erhöht, AST erhöht, Muskelschwäche, Übelkeit, Enterokutanfistel, Neutrophilenzahl erniedrigt, Lipase erhöht, Amylase erhöht, emotionale Armut und Hypoventilation).
• +Die Sicherheit von Vitrakvi wurde an 388 Patienten (gesamte Sicherheitspopulation) mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren (unabhängig vom NTRK-Genfusionsstatus) beurteilt, welche mindestens eine Dosis Vitrakvi in einer der drei klinischen Studien «LOXO-TRK-14001», «NAVIGATE» und «SCOUT» erhalten hatten. Die gesamte Sicherheitspopulation umfasste Patienten mit einem medianen Alter von 43 Jahren (Spanne: 28 Tage bis 90 Jahre), wobei 35% der Patienten pädiatrische Patienten (Alter 28 Tage bis 18 Jahre) waren.
• +Die Mehrheit (89%) der Erwachsenen (ab 18 Jahren) erhielt 100 mg Vitrakvi zweimal täglich als Anfangsdosis. Es wurden drei pädiatrische Dosisstärken beurteilt, wobei 90% der pädiatrischen Patienten eine Anfangsdosis von 100 mg/m2 (maximal 100 mg) zweimal täglich erhielten. Die mediane Behandlungsdauer für die gesamte Sicherheitspopulation betrug 9,2 Monate (Spanne: 0,0 bis 67,9).
• +Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen unter Vitrakvi waren muskuloskelettale Schmerzen (42%), Transaminasen erhöht (35%), allgemeine Kraft und Energie vermindert (31%), Erbrechen (29%), Anämie (29%), Husten (27%), Obstipation (27%), Diarrhoe (26%), Übelkeit (26%), Leukopenie (26%), Fieber (25%), Schwindel (23%), gastrointestinale und abdominale Schmerzen (21%).
• +Die meisten während der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse waren von Grad 2 oder 3. Der höchste für Vitrakvi gemeldete Grad war Grad 4 in Bezug auf erhöhte Transaminasen (ALT, AST), Neutropenie, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, anormale Leberfunktion, Hypernatriämie, Hyponatriämie und Hepatitis.
• +Die meisten Ereignisse, die zu einer Dosisreduktion führten, traten innerhalb der ersten drei Behandlungsmonate auf. Zum dauerhaften Absetzen von Vitrakvi aufgrund behandlungsbedingter unerwünschter Wirkungen des Prüfpräparats kam es bei 2% der Patienten (Transaminasen (ALT, AST) erhöht, Muskelschwäche, Übelkeit, Enterokutanfistel, Neutrophilenzahl erniedrigt, Lipase erhöht, Amylase erhöht, emotionale Armut und Hypoventilation).
• -Unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien bei Patienten unter Vitrakvi aufgetreten sind (gesamte Sicherheitspopulation, n =331):
• +Unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien bei Patienten unter Vitrakvi aufgetreten sind (gesamte Sicherheitspopulation, n =388)*:
• -Sehr häufig: Muskuloskelettale Schmerzen (43%)i, Muskelschwäche (10%).
• -Häufig: Muskeltonus erhöht und Krämpfe, Gelenkschwellung.
• +Sehr häufig: Muskuloskelettale Schmerzen (42%; Grad ≥3: 4%)i, Muskelschwäche (10%; Grad ≥3: 0.8%).
• +Häufig: Muskeltonus erhöht und Krämpfe, Gelenkschwellung, CPK (Kreatinphosphokinase) erhöht.
• -Sehr häufig: Allgemeine Kraft und Energie vermindert (33%)ii, Fieber (25%), Ödem (18%).
• -Häufig: Schmerzen, grippeähnliche Erkrankung, Thoraxschmerzen, lokalisiertes Ödem, Entzugssyndrom, Schüttelfrost, Unwohlsein, Hyperhidrose, Gesichtsschmerzen, Kältegefühl.
• +Sehr häufig: Allgemeine Kraft und Energie vermindert (31%; Grad ≥3: 3%)ii, Fieber (25%; Grad ≥3: 2%), Ödem (17%; Grad ≥3: 0.5%).
• +Häufig: Schmerzen (Grad ≥3: 0.8%), grippeähnliche Erkrankung, Thoraxschmerzen, lokalisiertes Ödem (Grad ≥3: 0.5%), Entzugssyndrom, Schüttelfrost, Unwohlsein, Hyperhidrose, Gesichtsschmerzen, Kältegefühl, Brustkorbbeschwerden.
• -Sehr häufig: Transaminasen erhöht (33%. ALT erhöht 28%, AST erhöht 27%).
• -Häufig: Bilirubin erhöht, Gammaglutamyltransferase erhöht, eingeschränkte Leberfunktion.
• -Gelegentlich: Hepatitis.
• +Sehr häufig: Transaminasen erhöht (35%. ALT erhöht 30%; Grad ≥3: 4%, AST erhöht 30%; Grad ≥3: 4%).
• +Häufig: Bilirubin erhöht (Grad ≥3: 1%), Gammaglutamyltransferase erhöht (Grad ≥3: 0.5%), eingeschränkte Leberfunktion (Grad ≥3: 0.8%).
• +Gelegentlich: Hepatitis (Grad ≥3: 0.3%).
• -Sehr häufig: Husten (30%), Dyspnoea (19%), verstopfte Nase (12%).
• -Häufig: Rhinitis und Nasenbeschwerden, Hypoxie, Sinusitis und verstopfte Nebenhöhlen, Dysphonie, Pleuraerguss.
• -Gelegentlich: Hypoventilation.
• +Sehr häufig: Husten (27%; Grad ≥3: 0.5%), Dyspnoe (18%; Grad ≥3: 3%), verstopfte Nase (11%).
• +Häufig: Rhinitis und Nasenbeschwerden, allergische Rhinitis, Hypoxie (Grad ≥3: 2%), Sinusitis und verstopfte Nebenhöhlen, Dysphonie, Pleuraerguss (Grad ≥3: 0.5%).
• +Gelegentlich: Hypoventilation (Grad ≥3: 0.3%).
• -Sehr häufig: Erbrechen (29%), Obstipation (28%), Diarrhoe (27%), Übelkeit (27%), gastrointestinale und abdominale Schmerzen (21%).
• -Häufig: Geschmacksstörungen, abdominale Distension, Flatulenz, Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit, Mundtrockenheit, Stomatitis.
• -Gelegentlich: Aszites, enterokutane Fistel.
• +Sehr häufig: Erbrechen (29%; Grad ≥3: 1%), Obstipation (27%; Grad ≥3: 0.3%), Diarrhoe (26%; Grad ≥3: 3%), Übelkeit (26%; Grad ≥3: 0.5%), gastrointestinale und abdominale Schmerzen (21%; Grad ≥3: 2%).
• +Häufig: Geschmacksstörungen, abdominale Distension, Flatulenz, Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit, Mundtrockenheit, Stomatitis, Karies, Gastritis (Grad ≥3: 0.3%), Aszites (Grad ≥3: 0.8%), anale Inkontinenz.
• +Gelegentlich: enterokutane Fistel (Grad ≥3: 0.3%).
• -Sehr häufig: Anämie (27%), Leukopenie (26%), Neutropenie (14%), Lymphopenie (13%).
• -Häufig: Thrombozytopenie, Lymphozytenzahl erhöht.
• +Sehr häufig: Anämie (29%; Grad ≥3: 8%), Leukopenie (26%; Grad ≥3: 11%), Neutropenie (15%; Grad ≥3: 8%), Lymphopenie (12%; Grad ≥3: 3%).
• +Häufig: Thrombozytopenie (Grad ≥3: 0.3%), Lymphozytenzahl erhöht.
• -Sehr häufig: Schwindel (25%), Kopfschmerzen (17%), Wahrnehmungsstörung (12%)iii.
• -Häufig: Gangstörung und Gangunfähigkeit, gestörte Koordination, Somnolenz, Tremor, periphere Neuropathie und Polyneuropathie, Parästhesie und Dysästhesie, Hypästhesie, Lethargie, Hyperästhesie.
• +Sehr häufig: Schwindel (23%; Grad ≥3: 0.8%), Kopfschmerzen (17%; Grad ≥3: 0.8%), Wahrnehmungsstörung (11%; Grad ≥3: 2%)iii.
• +Häufig: Gangstörung und Gangunfähigkeit (Grad ≥3: 1%), gestörte Koordination (Grad ≥3: 0.5%), Somnolenz, Tremor (Grad ≥3: 0.3%), periphere Neuropathie und Polyneuropathie (Grad ≥3: 0.5%), Parästhesie und Dysästhesie (Grad ≥3: 0.8%), Hypästhesie, Lethargie, Hyperästhesie (Grad ≥3: 0.3%).
• -Sehr häufig: Hautausschlag (17%).
• -Häufig: trockene Haut, Pruritus, Hauterythem, Urtikaria, Ekzem, Hautschmerzen, lokalisierte und generalisierte Alopezie, Akne, empfindliche Haut, Onychoklasie.
• +Sehr häufig: Hautausschlag (17%; Grad ≥3: 0.3%).
• +Häufig: trockene Haut, Pruritus, Hauterythem, Urtikaria (Grad ≥3: 0.3%), Ekzem, Hautschmerzen, lokalisierte und generalisierte Alopezie, Akne, empfindliche Haut, Onychoklasie.
• -Sehr häufig: Stimmungsstörungen (16%)iv.
• +Sehr häufig: Stimmungsstörungen (16%; Grad ≥3: 1%)iv.
• -Sehr häufig: anormale Gewichtszunahme (15%), verminderter Appetit und verminderte Nahrungsaufnahme (13%), Hypoalbuminämie (11%).
• -Häufig: alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Hyperlipidämie, Hyperglykämie, Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hyperkaliämie, Hyponatriämie, Gewichtsabnahme, Hypophosphatämie, Hypernatriämie, Hypoglykämie, Hypomagnesiämie, Hyperkalzämie, Laktatdehydrogenase erhöht, gesteigerter Appetit, Hyperurikämie, Hypermagnesiämie.
• +Sehr häufig: anormale Gewichtszunahme (17%; Grad ≥3: 4%), verminderter Appetit und verminderte Nahrungsaufnahme (14%; Grad ≥3: 1%), Hypoalbuminämie (11%; Grad ≥3: 0.8%), Hyperlipidämie (10%, Grad ≥3: 1%).
• +Häufig: alkalische Phosphatase im Blut erhöht (Grad ≥3: 0.8%), Hyperglykämie (Grad ≥3: 1%), Hypokalzämie (Grad ≥3: 1%), Hypokaliämie (Grad ≥3: 3%), Hyperkaliämie (Grad ≥3: 0.5%), Hyponatriämie (Grad ≥3: 2%), Gewichtsabnahme (Grad ≥3: 0.3%), Hypophosphatämie (Grad ≥3: 2%), Hypernatriämie (Grad ≥3: 0.5%), Hypoglykämie (Grad ≥3: 0.8%), Hypomagnesiämie, Hyperkalzämie (Grad ≥3: 0.5%), Laktatdehydrogenase erhöht, gesteigerter Appetit, Hyperurikämie, Hypermagnesiämie, Hyperphosphatämie, Amylase erhöht.
• -Sehr häufig: Harnwegsinfektion (13%)v.
• -Häufig: Mukokutane, systemische Pilzinfektionen und Pilzsepsis, Zellulitis, Schleimhautinfektion, Pharyngitis.
• +Sehr häufig: Harnwegsinfektion (13%; Grad ≥3: 2%)v, Nasopharyngitis (11%).
• +Häufig: Mukokutane, systemische Pilzinfektionen und Pilzsepsis (Grad ≥3: 0.3%), gastrointestinale Pilzinfektionen, Zellulitis (Grad ≥3: 2%), Schleimhautinfektion, Pharyngitis, Pneumonie (Grad ≥3: 3%).
• -Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (10%).
• -Häufig: Urogenitaltraktblutung, Proteinurie, Hämaturie, Harnverhalt, Harninkontinenz, Harnverzögerung.
• +Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (10%; Grad ≥3: 0.5%).
• +Häufig: Urogenitaltraktblutung (Grad ≥3: 0.3%), Proteinurie, Hämaturie (Grad ≥3: 0.3%), Harnverhalt (Grad ≥3: 0.3%), Harninkontinenz, Harnverzögerung.
• -Häufig: Tachykardie, Palpitationen, supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Bradykardie.
• -Gelegentlich: linksventrikuläre Dysfunktion.
• +Häufig: Tachykardie, Palpitationen, supraventrikuläre Tachyarrhythmie (Grad ≥3: 0.5%), Bradykardie.
• +Gelegentlich: Herzerkrankung (Grad ≥3: 0.3%).
• -Häufig: Hypertonie, Vasodilation und Hitzewallungen, Hypotonie.
• +Häufig: Hypertonie (Grad ≥3: 2%), Vasodilation und Hitzewallungen, Hypotonie (Grad ≥3: 2%).
• -Häufig: Sehstörungen, Augenschmerzen und Augenbeschwerden, erhöhter Tränenfluss, Photophobie.
• +Häufig: Sehstörungen (Grad ≥3: 0.3%), Augenschmerzen und Augenbeschwerden, erhöhter Tränenfluss, Photophobie.
• -Häufig: Allergisches Ödem und Angioödem, allergische Reaktion.
• +Häufig: Allergisches Ödem und Angioödem, allergische Reaktion (Grad ≥3: 0.3%).
• -Häufig: Hämoglobin erhöht, Gesamtprotein erniedrigt.
• -Gelegentlich: Auswurffraktion erniedrigt.
• +Häufig: Hämoglobin erhöht, Gesamtprotein erniedrigt, Bikarbonat im Blut erniedrigt, Blutharnstoff erhöht, Leukozyten im Urin positiv.
• +Gelegentlich: Auswurffraktion erniedrigt (Grad ≥3: 0.3%).
• +* wo zutreffend sind Angaben zu Häufigkeit betreffend Schweregrad ≥3 in Klammern angegeben
• -iv umfasst die folgenden berichteten bevorzugten Terme: Agitiertheit, Angst, depressive Stimmung, Depression, euphorische Stimmung, Furcht, Nervosität, Reizbarkeit, Panikattacke, psychomotorische Hyperaktivität, Ruhelosigkeit
• +iv umfasst die folgenden berichteten bevorzugten Terme: Agitiertheit, Angst, depressive Stimmung, Depression, euphorische Stimmung, Furcht, Gefühl der Zerfahrenheit, Reizbarkeit, Panikattacke, psychomotorische Hyperaktivität, Ruhelosigkeit
• -Neurologische Reaktionen, die zu Dosisanpassungen führten, waren Schwindelgefühl, bei 6 Patienten (2%), Delirium, Kopfschmerzen und Parästhesie, bei je 3 Patienten (je 1%) Gangstörung, Gedächtnisstörung und Veränderungen des mentalen Zustandes, bei je 2 Patienten (je 1%), Gleichgewichtsstörung, Wahrnehmungsstörung, Aufmerksamkeitsstörung, Halluzination, Hypästhesie, Somnolenz und Tremor, bei je 1 Patienten (je < 1%). Bei einem Patienten wurde die Behandlung aufgrund von Gangstörung dauerhaft abgesetzt (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Neurologische Reaktionen, die zu Dosisanpassungen inklusive Unterbrechungen führten, waren Wahrnehmungsstörung, bei 7 Patienten (2%), Schwindel, bei 6 Patienten (2%), Kopfschmerzen, bei 4 Patienten (1%), Parästhesie und Dysästhesie, bei 3 Patienten (<1%), Gangstörung und Gangunfähigkeit, und gestörte Koordination, bei je 2 Patienten (je <1%), periphere Neuropathie und Polyneuropathie, Tremor, Somnolenz, und Hypästhesie, bei je 1 Patienten (je < 1%). Bei einem Patienten wurde die Behandlung aufgrund von Gangstörung und Gangunfähigkeit dauerhaft abgesetzt (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n = 331) war der maximale Schweregrad des beobachteten Transaminasenstiegs eine Grad 4-Erhöhung der ALT bei zwei Patienten (1%) und eine Grad 4-Erhöhung der AST bei einem Patienten (<1%). Grad 3-Erhöhungen der ALT bzw. AST traten bei 10 (3 %) bzw. 9 (3%) Patienten auf. Die meisten Grad 3-Erhöhungen traten vorübergehend in den ersten zwei Behandlungsmonaten auf und klangen in den Monaten 3-4 bis auf Grad 1 ab. Grad 2-Erhöhungen der ALT und AST wurden bei 19 (6%) bzw. 16 (5%) Patienten beobachtet, eine Grad 1-Erhöhung der ALT und AST trat bei 61 Patienten (18%) bzw. 64 Patienten (19%) auf. Die meisten Transaminasenanstiege von Grad 1 und 2 verschlechterten sich nicht, wenn die Dosierung unverändert beibehalten wurde. Erhöhungen der ALT und AST, die zu Dosismodifikationen führten, traten bei je 17 (je 5%) Patienten auf (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n = 388) war der maximale Schweregrad des beobachteten Transaminasenstiegs eine Grad 4-Erhöhung der ALT bei zwei Patienten (1%) und eine Grad 4-Erhöhung der AST bei einem Patienten (<1%). Grad 3-Erhöhungen der ALT bzw. AST traten bei je 13 (3 %) Patienten auf. Die meisten Grad 3-Erhöhungen traten vorübergehend in den ersten zwei Behandlungsmonaten auf und klangen in den Monaten 3-4 bis auf Grad 1 ab. Grad 2-Erhöhungen der ALT und AST wurden bei 23 (6%) bzw. 21 (5%) Patienten beobachtet, eine Grad 1-Erhöhung der ALT und AST trat bei 77 Patienten (20%) bzw. 81 Patienten (21%) auf. Die meisten Transaminasenanstiege von Grad 1 und 2 verschlechterten sich nicht, wenn die Dosierung unverändert beibehalten wurde. Erhöhungen der ALT und AST, die zu Dosismodifikationen führten, traten bei je 17 (je 5%) Patienten auf (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Von den 331 Patienten (gesamte Sicherheitspopulation), die mit Vitrakvi behandelt wurden, waren 117 Patienten (35%) 28 Tage bis 18 Jahre alt (pädiatrische Studienpopulation). Die unerwünschten Wirkungen Erbrechen (50% versus 18% bei Erwachsenen), Fieber (44% versus 14% bei Erwachsenen), Husten (37% versus 27% bei Erwachsenen), Anstieg der Transaminasen (ALT 35% versus 24% bei Erwachsenen, und AST 35% versus 23% bei Erwachsenen), Diarrhoe (34% versus 23% bei Erwachsenen), erniedrigte Neutrophilenzahl (32% versus 5% bei Erwachsenen), Kopfschmerzen (22% versus 14% bei Erwachsenen), erniedrigte Leukozytenzahl (20% versus 7% bei Erwachsenen), verstopfte Nase (19% versus 8% bei Erwachsenen), Hypoalbuminämie (14% versus 7% bei Erwachsenen), trockene Haut (14% versus 7% bei Erwachsenen), alkalische Phosphatase im Blut erhöht (14% versus 7% bei Erwachsenen), erniedrigte Thrombozytenzahl (13% versus 3% bei Erwachsenen), Rhinitis (12% versus <1% bei Erwachsenen), Hypoglykämie (9% versus 2% bei Erwachsenen), Reizbarkeit (6% versus <1% bei Erwachsenen), Ekzem (6% versus <1% bei Erwachsenen) traten bei pädiatrischen Patienten häufiger (mehr als 5% häufiger) auf als bei erwachsenen Patienten.
• +Von den 388 Patienten (gesamte Sicherheitspopulation), die mit Vitrakvi behandelt wurden, waren 135 Patienten (35%) 28 Tage bis 18 Jahre alt (pädiatrische Studienpopulation). Die unerwünschten Wirkungen, die bei pädiatrischen Patienten häufiger (mehr als 5% häufiger) als bei erwachsenen Patienten auftraten, waren Erbrechen (48% versus 19%), Fieber (46% versus 13%), Leukopenie (37% versus 20%), Husten (35% versus 23%), Anstieg der Transaminasen (ALT 33% versus 28%, und AST 36% versus 27%), Diarrhoe (33% versus 22%), Neutropenie (30% versus 7%), Hautausschlag (25% versus 13%), Kopfschmerzen (23% versus 13%), Nasopharyngitis (21% versus 6%), Stimmungsstörungen (20% versus 13%), verstopfte Nase (18% versus 7%), Rhinitis und Nasenbeschwerden (16% versus 1%), Hypoalbuminämie (16% versus 9%), Harnwegsinfektion (16% versus 10%), trockene Haut (14% versus 7%), Kreatinin im Blut erhöht (14% versus 8%), alkalische Phosphatase im Blut erhöht (14% versus 6%), Thrombozytopenie (11% versus 4%), Hypotonie (10% versus 5%), Hyperkaliämie (10% versus 5%), Tachykardie (10% versus 3%), Hypoglykämie (10% versus 2%), Laktatdehydrogenase erhöht (7% versus 2%), Ekzem (6% versus <1%).
• -Von den 331 Patienten in der gesamten Sicherheitspopulation, die Vitrakvi erhielten, waren 59 Patienten (19%) ≥65 Jahre und 14 Patienten (4%) ≥75 Jahre. Die unerwünschten Wirkungen, welche bei Patienten ≥65 Jahren häufiger (mehr als 5 % häufiger) als bei erwachsenen Patienten (≥18 Jahre) auftraten, waren Fatigue (44% versus 36%), Anämie (42% versus 27%), Schwindel (42% versus 34%), Dyspnoe (29% versus 22%), Muskelschwäche (20% versus 12%), Hyponatriämie (15% versus 7%) und Gangstörung (14% versus 7%).
• +Von den 388 Patienten in der gesamten Sicherheitspopulation, die Vitrakvi erhielten, waren 71 Patienten (19%) ≥65 Jahre und 18 Patienten (5%) ≥75 Jahre. Die unerwünschten Wirkungen, welche bei Patienten ≥65 Jahren häufiger (mehr als 5 % häufiger) als bei erwachsenen Patienten (≥18 Jahre) auftraten, waren allgemeine Kraft und Energie vermindert (45% versus 36%), Anämie (39% versus 28%), Schwindel (38% versus 30%), verminderter Appetit und verminderte Nahrungsaufnahme (21% versus 16%), Muskelschwäche (17% versus 12%), Hyponatriämie (14% versus 6%) und Gangstörung und Gangunfähigkeit (11% versus 6%).
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vitrakvi wurde in drei multizentrischen, offenen, einarmigen klinischen Studien an erwachsenen und pädiatrischen Krebspatienten nachgewiesen (n=225). Die untersuchte Population umfasst 192 Patienten mit IRC-Beurteilung des Tumoransprechens und 33 Patienten mit primären ZNS-Tumoren (für letztere, siehe Abschnitt unten «Patienten mit primären ZNS-Tumoren») mit Beurteilung des Tumoransprechens durch den Prüfarzt.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vitrakvi wurde in drei multizentrischen, offenen, einarmigen klinischen Studien an erwachsenen und pädiatrischen Krebspatienten nachgewiesen (n=282). Die untersuchte Population umfasst 244 Patienten mit IRC-Beurteilung des Tumoransprechens und 38 Patienten mit primären ZNS-Tumoren (für letztere, siehe Abschnitt unten «Patienten mit primären ZNS-Tumoren») mit Beurteilung des Tumoransprechens durch den Prüfarzt.
• -Phase II Studie «NAVIGATE» (NCT02576431): Offene Basket-Studie, welche erwachsene und pädiatrische Patienten (≥12 Jahre) mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit NTRK-Genfusion einschloss. Die verabreichte Dosis betrug 100 mg zweimal täglich. Aus dieser Studie flossen 118 Patienten in die gesamte Wirksamkeitspopulation ein: Schilddrüsenkarzinom (n=24), Weichteilsarkom (n=20), Speicheldrüsenkarzinom (n=19), nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC, n=13), Kolorektalkarzinom (n=8), Primärer ZNS-Tumor (n=9), Melanom (n=6), Brustkrebs, sekretorisch (n=4), Brustkrebs, nicht sekretorisch (n=3), gastrointestinaler Stromatumor (GIST, n=2), Cholangiokarzinom (n=2), Pankreaskarzinom (n=2), kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC, n=1), Appendixkarzinom (n=1), Knochensarkom (n=1), hepatozelluläres Karzinom (n=1), Prostatakarzinom (n=1), Zervixkarzinom (n=1).
• -Phase I/II Studie «SCOUT» (NCT02637687): Offene Dosiseskalations- und expansionsstudie, welche pädiatrische Patienten (≥28 Tage bis 21 Jahre) mit fortgeschrittenen soliden Tumoren oder primären ZNS-Tumoren einschloss (für die Expansionsphase war das Vorliegen einer NTRK Genfusion erforderlich). Die verabreichte Dosis betrug bis zu 100 mg/m2 zweimal täglich. Aus dieser Studie flossen 94 Patienten in die gesamte Wirksamkeitspopulation ein: Infantiles Fibrosarkom (n=40), Weichteilsarkom (n = 26), Primärer ZNS-Tumor (n=24), Kongenitales mesoblastisches Nephrom (n=2), Knochensarkom (n=1) und Melanom (n=1).
• -Die gesamte Population für die Wirksamkeitsanalyse (gesamte Wirksamkeitspopulation) beinhaltete 192 Patienten mit einer Tumorerkrankung mit NTRK-Genfusion aus allen drei Studien. Zusätzlich hatten die Patienten eine messbare Erkrankung nach den RECIST-Kriterien, einen nicht im ZNS liegenden Primärtumor und mindestens eine Dosis Larotrectinib erhalten. Die Patienten mussten entweder eine vorherige Standardtherapie entsprechend der Art des Tumors und des Krankheitsstadiums erhalten haben, hätten sich nach Einschätzung des Prüfarztes einer Radikaloperation (z.B. Gliedmassenamputation, Gesichtsresektion oder Eingriffe, die zu Lähmungen führen) unterziehen müssen oder hätten wahrscheinlich die verfügbaren Standardtherapien für fortgeschrittene Erkrankungen nicht vertragen bzw. keinen klinisch relevanten Nutzen daraus gezogen.
• -Die Identifizierung der NTRK-Genfusionen beruhte auf den molekularen Testverfahren Next Generation Sequencing (NGS; 164 Patienten), Polymerase-Kettenreaktion (PCR; 12 Patienten), Fluoreszenzin-situ-Hybridisierung (FISH; 14 Patienten), Nanostring und Chromosome Microarray bei je einem Patienten, die routinemässig in zertifizierten Laboratorien durchgeführt werden.
• -Zusätzlich wurden 33 Patienten mit primären ZNS-Tumoren und messbarer Erkrankung zu Baseline in den Studien «NAVIGATE» und «SCOUT» behandelt (Siehe Abschnitt unten «Patienten mit primären ZNS-Tumoren»).
• +Phase II Studie «NAVIGATE» (NCT02576431): Offene Basket-Studie, welche erwachsene und pädiatrische Patienten (≥12 Jahre) mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit NTRK-Genfusion einschloss. Die verabreichte Dosis betrug 100 mg zweimal täglich. Aus dieser Studie flossen 155 Patienten in die gesamte Wirksamkeitspopulation ein: Weichteilsarkom (n=27), Schilddrüsenkarzinom (n=25), Speicheldrüsenkarzinom (n=22), Lungenkarzinom (n=20), Kolonkarzinom (n=14), Primärer ZNS-Tumor (n=12), Melanom (n=6), Brustkrebs, sekretorisch (n=4), Brustkrebs, nicht sekretorisch (n=4), Cholangiokarzinom (n=3), gastrointestinaler Stromatumor (GIST, n=2), Pankreaskarzinom (n=2), Appendixkarzinom (n=1), Knochensarkom (n=1), hepatozelluläres Karzinom (n=1), Prostatakarzinom (n=1), Zervixkarzinom (n=1), Duodenalkarzinom (n=1), Ösophaguskarzinom (n=1), Gehörgangskarzinom (n=1), Magenkarzinom (n=1), Rektumkarzinom (n=1), Urothelkarzinom (n=1), Uteruskarzinom (n=1).
• +Phase I/II Studie «SCOUT» (NCT02637687): Offene Dosiseskalations- und expansionsstudie, welche pädiatrische Patienten (≥28 Tage bis 21 Jahre) mit fortgeschrittenen soliden Tumoren oder primären ZNS-Tumoren einschloss (für die Expansionsphase war das Vorliegen einer NTRK Genfusion erforderlich). Die verabreichte Dosis betrug bis zu 100 mg/m2 zweimal täglich. Aus dieser Studie flossen 114 Patienten in die gesamte Wirksamkeitspopulation ein: Infantiles Fibrosarkom (n=47), Weichteilsarkom (n =36), Primärer ZNS-Tumor (n=26), Kongenitales mesoblastisches Nephrom (n=2), Knochensarkom (n=1), Melanom (n=1), und Schilddrüsenkarzinom (n=1).
• +Die gesamte Population für die Wirksamkeitsanalyse (gesamte Wirksamkeitspopulation) beinhaltete 244 Patienten mit einer Tumorerkrankung mit NTRK-Genfusion aus allen drei Studien. Zusätzlich hatten die Patienten eine messbare Erkrankung nach den RECIST-Kriterien, einen nicht im ZNS liegenden Primärtumor und mindestens eine Dosis Larotrectinib erhalten. Die Patienten mussten entweder eine vorherige Standardtherapie entsprechend der Art des Tumors und des Krankheitsstadiums erhalten haben, hätten sich nach Einschätzung des Prüfarztes einer Radikaloperation (z.B. Gliedmassenamputation, Gesichtsresektion oder Eingriffe, die zu Lähmungen führen) unterziehen müssen oder hätten wahrscheinlich die verfügbaren Standardtherapien für fortgeschrittene Erkrankungen nicht vertragen bzw. keinen klinisch relevanten Nutzen daraus gezogen.
• +Die Identifizierung der NTRK-Genfusionen beruhte mehrheitlich auf den folgenden molekularen Testverfahren: Next Generation Sequencing (NGS; 210 Patienten), Polymerase-Kettenreaktion (PCR; 14 Patienten) und Fluoreszenzin-situ-Hybridisierung (FISH; 17 Patienten), die routinemässig in zertifizierten Laboratorien durchgeführt werden. In Einzelfällen wurden andere Testverfahren angewendet.
• +Zusätzlich wurden 38 Patienten mit primären ZNS-Tumoren und messbarer Erkrankung zu Baseline in den Studien «NAVIGATE» und «SCOUT» behandelt (Siehe Abschnitt unten «Patienten mit primären ZNS-Tumoren»).
• -Baseline-Charakteristika für die 192 Patienten mit soliden Tumoren mit einer NTRK-Genfusion: medianes Alter 38 Jahre (Spanne 28 Tage bis 84 Jahre); 36% <18 Jahre und 64% ≥18 Jahre; 72% weiss, 10% asiatisch, 3% schwarz und 15% Gemischte/Andere/Unbekannte/ohne Angabe; 51% männlich und 49% weiblich; ECOG PS 0 (51%), 1 (36%), 2 (11%) oder 3 (2%).
• +Baseline-Charakteristika für die 244 Patienten mit soliden Tumoren mit einer NTRK-Genfusion: medianes Alter 38 Jahre (Spanne 28 Tage bis 84 Jahre); 36% <18 Jahre und 64% ≥18 Jahre; 60% weiss, 25% asiatisch, 2% schwarz und 12% Gemischte/Andere/Unbekannte/ohne Angabe; 50% männlich und 50% weiblich; ECOG PS 0 (52%), 1 (36%), 2 (10%) oder 3 (2%).
• -Die häufigsten Tumortypen waren Weichteilsarkom (25%), infantiles Fibrosarkom (21%), Schilddrüsentumor (15%), Speicheldrüsentumor (11%) und Lungenkarzinom (8%).
• +Die häufigsten Tumortypen waren Weichteilsarkom (27%), infantiles Fibrosarkom (19%), Schilddrüsentumor (12%), Speicheldrüsentumor (10%) und Lungenkarzinom (9%).
• -In der Wirksamkeitspopulation der soliden Tumoren ohne primäre ZNS-Tumoren (n=192) betrug die ORR 72% (95% Konfidenzintervall: 65%; 79%). Bei 44 Patienten (23%) wurde ein komplettes Ansprechen beobachtet; bei 13 Patienten (7%) wurde ein komplettes pathologisches Ansprechen beobachtet. 82 Patienten (43%) erreichten ein partielles Ansprechen. 15 Patienten (8%) wiesen eine Progression auf und 8 (4%) waren nicht auswertbar.
• -Die ORR in der erwachsenen Subpopulation (n=122) betrug 64% und in der pädiatrischen Subpopulation (n=70) 87%.
• -Bei 165 Patienten mit umfangreicher molekularer Charakterisierung vor der Larotrectinib-Behandlung betrug die ORR bei 79 Patienten, die neben der NTRK-Genfusion noch andere genomische Veränderungen aufwiesen, 59% und bei 86 Patienten ohne andere genomische Veränderungen betrug die ORR 77%.
• +In der Wirksamkeitspopulation der soliden Tumoren ohne primäre ZNS-Tumoren (n=244) betrug die ORR 69% (95% Konfidenzintervall: 63%; 75%). Bei 51 Patienten (21%) wurde ein komplettes Ansprechen beobachtet; bei 13 Patienten (5%) wurde ein komplettes pathologisches Ansprechen beobachtet. 104 Patienten (43%) erreichten ein partielles Ansprechen. 20 Patienten (8%) wiesen eine Progression auf und 15 (6%) waren nicht auswertbar.
• +Die ORR in der erwachsenen Subpopulation (n = 157) betrug 60% und in der pädiatrischen Subpopulation (n = 87) 85%.
• +Bei 221 Patienten mit umfangreicher molekularer Charakterisierung vor der Larotrectinib-Behandlung betrug die ORR bei 109 Patienten, die neben der NTRK-Genfusion noch andere genomische Veränderungen aufwiesen, 56% und bei 102 Patienten ohne andere genomische Veränderungen betrug die ORR 75%.
• -Tumortyp Patienten (n = 192) ORR DOR
• +Tumortyp Patienten (n = 244) ORR DOR
• -Weichteilsarkoma 48 69% 54%; 81% 78% 63% 1,9+; 54,7
• -Infantiles Fibrosarkoma 40 93% 80%; 98% 80% 62% 1,6+; 38,5+
• -Schilddrüsentumora 28 64% 44%; 81% 94% 76% 2,8+; 39,2+
• -Speicheldrüsen-tumora 22 86% 65%, 97% 89% 84% 7,4+; 58,5+
• -Lungenkarzinoma 15 87% 60%; 98% 64% 64% 1,9+; 45,1+
• -Kolonkarzinoma 8 38% 9%; 76% 67% 67% 5,6; 27,3
• -Melanoma 7 43% 10%; 82% 50% NR 1,9+; 23,2+
• -Brustkrebsa, b 7 71% 29%; 96% 67% NR 9,4+; 23,0+
• -sekretorisch 4 75% 19%, 99% 0% 0% 9,4+; 11,1
• -nicht-sekretorisch 3 67% 9%, 99% 100% NR 15,2; 23,0+
• -Gastrointestinaler Stromatumora 4 100% 40%; 100% 75% 38% 9,5; 31,1+
• -Knochensarkoma 2 50% 1%; 99% 0% 0% 9,5; 9,5
• -Cholangiokarzinoma 2 SD, NE NA NA NA NA
• -Pankreaskarzinoma 2 SD, SD NA NA NA NA
• -Kongenitales mesoblastisches Nephroma 2 100% 16%;100% 100% 100% 6,4+; 24,2+
• +Weichteilsarkom 65 68% 55%; 79% 75% 63% 0,8+; 54,7
• +Infantiles Fibrosarkom 47 89% 77%; 96% 78% 51% 1,6+; 45.3+
• +Schilddrüsenkarzinom 30 63% 44%; 80% 89% 69% 3.7, 53.6+
• +Speicheldrüsen-karzinom 25 84% 64%, 95% 90% 85% 7,4; 58,5+
• +Lungenkarzinom 23 83% 61%; 95% 72% 72% 1,9+; 45,1+
• +Kolonkarzinom 14 36% 13%; 65% 75% 75% 3.8+, 28.3+
• +Brustkrebs 8 75% 35%; 97% 67% 50% 7,4; 34,2+
• +sekretorisch 4 75% 19%, 99% 67% 67% 11,1; 24,9+
• +nicht-sekretorisch 4 75% 19%, 99% 67% 33% 7,4; 34,2+
• +Melanom 7 43% 10%; 82% 50% NR 1,9+; 23,2+
• +Gastrointestinaler Stromatumor 4 100% 40%; 100% 75% 38% 9,5; 50,4+
• +Cholangiokarzinom 3 SD, NC, NE NC NA NA NA
• +Knochensarkom 2 50% 1%; 99% 0% 0% 9,5; 9,5
• +Pankreaskarzinom 2 SD, SD NC NA NA NA
• +Kongenitales mesoblastisches Nephrom 2 100% 16%; 100% 100% 100% 19,1+; 33,0
• -Appendixkarzinoma 1 SD NA NA NA NA
• -Hepatozelluläres Karzinom 1 NE NA NA NA NA
• -Prostatakarzinom 1 PD NA NA NA NA
• -Zervixkarzinom 1 SD NA NA NA NA
• +Appendixkarzinom 1 SD NC NA NA NA
• +Hepatozelluläres Karzinom 1 NE NC NA NA NA
• +Prostatakarzinom 1 PD NC NA NA NA
• +Zervixkarzinom 1 SD NC NA NA NA
• +Duodenalkarzinom 1 PD NC NA NA NA
• +Ösophaguskarzinom 1 PD NC NA NA NA
• +Gehörgangskarzinom 1 100% 3%, 100% NR NR 9,3+; 9,3+
• +Magenkarzinom 1 ND NC NA NA NA
• +Rektumkarzinom 1 SD NC NA NA NA
• +Urothelkarzinom 1 PD NC NA NA NA
• +Uteruskarzinom 1 ND NC NA NA NA
• +NC: nicht berechenbar
• +ND: nicht determiniert
• -a Beurteilung durch ein unabhängiges Expertenkomitee anhand von RECIST 1.1
• -b wobei drei Patienten nicht-sekretorischen (eine vollständige, eine partielle Remission und eine progressive Erkrankung) und vier Patienten sekretorischen Brustkrebs (zwei vollständige, eine partielle Remission und eine stabile Erkrankung) aufwiesen
• -Die Ergebnisse für die Gesamtansprechrate und Ansprechdauer nach NTRK Genfusion-Isoform sind in Tabelle 3 aufgelistet.
• +Die Ergebnisse für die Gesamtansprechrate und Ansprechdauer nach NTRK Genfusion-Isoform (detektiert bei mind. 2 Patienten) sind in Tabelle 3 aufgelistet.
• -Gesamt 192 72% (65%, 79%) 1.58+, 58.48+
• -ETV6-NTRK3b 91 84% (74%, 90%) 1.58+, 58.48+
• -TPM3-NTRK1 36 67% (49%, 81%) 1.87+, 38.54+
• -LMNA-NTRK1 18 61% (36%, 83%) 2.10+, 54.70
• -TPR-NTRK1 6 67% (22%, 96%) 2.79+, 8.21
• -EML4-NTRK3 5 60% (15%; 95%) 7,39+; 11,20+
• -IRF2BP2-NTRK1 4 100% (40%; 100%) 3,71; 45,11+
• -EPS15-NTRK1 2 100% (16%; 100%) 9,49; 20,30+
• -RBPMS-NTRK2 2 50% (1%; 99%) 11,01+; 11,01+
• -SQSTM1-NTRK1 2 100% (16%; 100%) 9,92; 12,88+
• -SQSTM1-NTRK3 2 50% (1%; 99%) 17,41+; 17,41+
• -ARNT2-NTRK3 1 0% (NB) NA
• -ATP1A4-NTRK1 1 0% (NB) NA
• -CD74-NTRK1 1 100% (3%; 100%) 3,65; 3,65
• -CLIP1-NTRK1 1 100% (3%; 100%) 1,87+; 1,87+
• -CTRC-NTRK1 1 0% (NB) NA
• -DDR2-NTRK1 1 0% (NB) NA
• -DIAPH1-NTRK1 1 0% (NB) NA
• -DLG2-NTRK2 1 0% (NB) NA
• -GNAQ-NTRK2 1 0% (NB) NA
• -GON4L-NTRK1 1 0% (NB) NA
• -IQGAP1-NTRK3 1 0% (NB) NA
• -MYO5A-NTRK3 1 100% (3%; 100%) 3,71; 3,71
• -NFASC-NTRK1 1 0% (NB) NA
• -PDE4DIP-NTRK1 1 100% (3%; 100%) 3,58+; 3,58+
• -PLEKHA6-NTRK1 1 0% (NB) NA
• -PPL-NTRK1 1 100% (3%; 100%) 39,16+; 39,16+
• -PRDX1-NTRK1 1 100% (3%; 100%) 12,29+; 12,29+
• -SPECC1L-NTRK3 1 100% (3%; 100%) 19,09+; 19,09+
• -STRN-NTRK2 1 100% (3%; 100%) 5,59; 5,59
• -TFG-NTRK3 1 100% (3%; 100%) 15,21+; 15,21+
• -TNS1-NTRK1 1 0% (NB) NA
• -TPM4-NTRK3 1 100% (3%; 100%) 41,72; 41,72
• -TRAF2-NTRK2 1 0% (NB) NA
• -TRIM63-NTRK1 1 100% (3%; 100%) 1,87+; 1,87+
• +Gesamt 244 69% (63%, 75%) 0,8+, 58,5+
• +ETV6-NTRK3b 105 84% (75%, 90%) 1,6+, 58,5+
• +TPM3-NTRK1 51 61% (46%, 74%) 0,8+, 53,0+
• +LMNA-NTRK1 26 65% (44%, 83%) 3,4, 54,7
• +TPR-NTRK1 10 60% (26%, 88%) 3,0+, 14,8+
• +EML4-NTRK3 5 60% (15%; 95%) 7,9; 19,6+
• +IRF2BP2-NTRK1 4 100% (40%; 100%) 3,7; 45,1+
• +EPS15-NTRK1 2 100% (16%; 100%) 9,5; 34,1+
• +RBPMS-NTRK2 2 50% (1%; 99%) 27,1, 27,1
• +RBPMS-NTRK3 2 100% (16%, 100%) 1,9+, 12,0+
• +SPECC1L-NTRK3 2 50% (1%; 99%) 41,3, 41,3
• +SQSTM1-NTRK1 2 100% (16%; 100%) 9,9; 12,9+
• +SQSTM1-NTRK3 2 50% (1%; 99%) 17,4+; 17,4+
• -b beinhaltet auch Patienten mit indirektem Rückschluss auf eine ETV6-NTRK3 Fusion (inferred Fusionen)
• +b beinhaltet auch Patienten mit indirektem Rückschluss auf eine ETV6- NTRK3 Fusion (inferred Fusionen)
• -Die mediane Behandlungsdauer in der Wirksamkeitspopulation der soliden Tumoren ohne primäre ZNS-Tumoren betrug 16,8 Monate (Spanne: 0,10 bis 60,4 Monate) basierend auf dem Cut-off vom Juli 2020. 57% der Patienten hatten Vitrakvi 12 Monate oder länger erhalten und 47% hatten Vitrakvi 18 Monate oder länger erhalten, wobei die Nachbeobachtung zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht abgeschlossen war.
• +Die mediane Behandlungsdauer in der Wirksamkeitspopulation der soliden Tumoren ohne primäre ZNS-Tumoren betrug 14,1 Monate (Spanne: 0,1 bis 67,9 Monate) basierend auf dem Cut-off vom Juli 2021. 54% der Patienten hatten Vitrakvi 12 Monate oder länger erhalten und 44% hatten Vitrakvi 18 Monate oder länger erhalten, wobei die Nachbeobachtung zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht abgeschlossen war.
• -Insgesamt wurden 33 Patienten mit primären ZNS-Tumoren in die Studien «SCOUT» und «NAVIGATE» aufgenommen. Alle Patienten hatten zuvor eine Behandlung für ihre Krebserkrankung erhalten (definiert als chirurgischer Eingriff, Radiotherapie oder systemische Therapie). Im Median hatten die Patienten 1 vorheriges systemisches Therapieregime erhalten. Das Tumoransprechen wurde vom Prüfarzt anhand der RANO- oder RECIST v1.1-Kriterien beurteilt.
• -Baseline-Charakteristika für die 33 Patienten mit primären ZNS Tumoren mit einer vom Prüfarzt beurteilten NTRK-Genfusion: medianes Alter 9 Jahre (Spanne 1 - 79 Jahre); 26 Patienten < 18 Jahre, 7 Patienten ≥18 Jahre, 24 weiss, 17 männlich und 16 weiblich; ECOG PS 0 (18 Patienten),1 (10 Patienten) oder 2 (4 Patienten); für einen Patienten wurde kein ECOG PS berichtet.
• -Folgende Tumor-Typen lagen vor: Astrozytom (10 Patienten), Glioblastom (9 Patienten), Gliom (8 Patienten), glioneuraler Tumor (1 Patient), neuronaler und gemischter neuronaler Gliatumor (1 Patient), primitiver neuroektodermaler Tumor (PNET) (1 Patient) und nicht weiter spezifiziert (3 Patienten).
• -Folgende NTRK Genfusions-Isoformen sind bei den primären ZNS-Tumoren bestimmt worden:
• -BCR-NTRK2 (bei 3 Patienten), SPECC1L-NTRK2, ETV6-NTRK3, GKAP1-NTRK2, AGAP1-NTRK2, NACC2-NTRK2 (bei je 2 Patienten), TPM3-NTRK1, AFAP-NTRK1, AGTPBP1-NTRK2, KANK2-NTRK2, ARHGEF2-NTRK1, BCAN-NTRK1, BCR-NTRK3, EML1-NTRK2, KANK-NTRK2, KCTD8-NTRK2, KCTD16-NTRK2, KIF21B-NTRK1, TNS3-NTRK2, AKAP13-NTRK3, GTF2IRD1-NTRK2, KANK1-NTRK2, QK1-NTRK2, SLMAP-NTRK2, STRN4-NTRK2 (bei je 1 Patient).
• -Zum Zeitpunkt des Cut-off waren 33 der 33 aufgenommenen Patienten mit primären ZNS-Tumoren für das Ansprechen gemäss Prüfarztbeurteilung auswertbar. Ein bestätigtes Ansprechen wurde bei 8 (24%) Patienten beobachtet, wobei bei 3 (9%) Patienten ein komplettes Ansprechen und bei 5 (15%) eine partielle Remission beobachtet wurde. Bei weiteren 2 (6%) Patienten wurde eine noch nicht bestätigte partielle Remission und bei weiteren 20 (61%) Patienten wurde eine stabile Erkrankung beobachtet. Drei (9%) Patienten wiesen eine Progression auf. Die Gesamtansprechrate betrug 24% (95% Konfidenzintervall: 11%, 42%).
• -Zum Zeitpunkt des Cut-off lag die Behandlungsdauer bei 1,2 bis 31,3 Monaten und wurde bei 18 von 33 Patienten fortgesetzt.
• +Insgesamt wurden 38 Patienten mit primären ZNS-Tumoren in die Studien «SCOUT» und «NAVIGATE» aufgenommen. Dabei hatten 37 der 38 Patienten zuvor eine Behandlung für ihre Krebserkrankung erhalten (definiert als chirurgischer Eingriff, Radiotherapie oder systemische Therapie). Im Median hatten die Patienten 1 vorheriges systemisches Therapieregime erhalten. Das Tumoransprechen wurde vom Prüfarzt anhand der RANO- oder RECIST v1.1-Kriterien beurteilt.
• +Baseline-Charakteristika für die 38 Patienten mit primären ZNS Tumoren mit einer vom Prüfarzt beurteilten NTRK-Genfusion: medianes Alter 10,8 Jahre (Spanne 1 - 79 Jahre); 28 Patienten < 18 Jahre, 10 Patienten ≥18 Jahre, 27 weiss, 19 männlich und 19 weiblich; ECOG PS 0 (20 Patienten), 1 (13 Patienten) oder 2 (4 Patienten); für einen Patienten wurde kein ECOG PS berichtet.
• +Folgende Tumor-Typen lagen vor: Astrozytom (11 Patienten), Glioblastom (11 Patienten), Gliom (9 Patienten), Gangliogliom (1 Patient), Glioneuronaler Tumor (1 Patient), neuronaler und gemischter neuronaler Gliatumor (1 Patient), primitiver neuroektodermaler Tumor (PNET) (1 Patient) und nicht weiter spezifiziert (3 Patienten).
• +Folgende NTRK Genfusions-Isoformen sind bei den primären ZNS-Tumoren bei mind. 2 Patienten bestimmt worden: BCR-NTRK2, GKAP1-NTRK2, (bei je 3 Patienten), SPECC1L-NTRK2, ETV6-NTRK3, AGAP1-NTRK2, NACC2-NTRK2 (bei je 2 Patienten).
• +Zum Zeitpunkt des Cut-off waren 38 der 38 aufgenommenen Patienten mit primären ZNS-Tumoren für das Ansprechen gemäss Prüfarztbeurteilung auswertbar. Ein bestätigtes Ansprechen wurde bei 11 (29%) Patienten beobachtet, wobei bei 3 (8%) Patienten ein komplettes Ansprechen und bei 8 (21%) eine partielle Remission beobachtet wurde. Bei weiteren 21 (55%) Patienten wurde eine stabile Erkrankung beobachtet. Fünf (13%) Patienten wiesen eine Progression auf. Bei einem (3%) Patienten wurde das Gesamtansprechrate nicht bestimmt. Die Gesamtansprechrate betrug 29% (95% Konfidenzintervall: 15%, 46%).
• +Zum Zeitpunkt des Cut-off lag die Behandlungsdauer bei 0,1 bis 38,7 Monaten und wurde bei 17 von 38 Patienten fortgesetzt.
• -Die Halbwertszeit von Larotrectinib im Plasma von Tumorpatienten, die 100 mg Vitrakvi zweimal täglich erhielten, betrug etwa 3 Stunden (arithmetisches Mittel (± Standardabweichung)), und der Steady State wird innerhalb von 8 Tagen erreicht. Die systemische Akkumulation beträgt im Steady State das 1,6-fache. Nach intravenöser Verabreichung eines i.v. Mikrotracers zusammen mit einer oralen Dosis von 100 mg Vitrakvi betrug die mittlere Clearance (CL) von Larotrectinib etwa 34 l/h.
• +Die Halbwertszeit von Larotrectinib im Plasma von Tumorpatienten, die 100 mg Vitrakvi zweimal täglich erhielten, betrug etwa 3 Stunden (arithmetisches Mittel (± Standardabweichung), und der Steady State wird innerhalb von 8 Tagen erreicht. Die systemische Akkumulation beträgt im Steady State das 1,6-fache. Nach intravenöser Verabreichung eines i.v. Mikrotracers zusammen mit einer oralen Dosis von 100 mg Vitrakvi betrug die mittlere Clearance (CL) von Larotrectinib etwa 34 l/h.
• -Die systemische Toxizität wurde in Studien an Ratten und Affen mit täglicher oraler Verabreichung bis zu 13 Wochen untersucht. Dosislimitierende Hautläsionen traten nur bei Ratten auf und waren die Hauptursache für Mortalität und Morbidität. Bei Affen wurden keine Hautläsionen festgestellt. Klinische Zeichen einer gastrointestinalen Toxizität waren bei Affen dosislimitierend. Folgende relevante Befunde wurden bei Tieren, nicht aber bei Menschen beobachtet: Bei beiden Spezies, histopathologische Veränderungen im lymphoiden Gewebe ohne entsprechende Veränderung der Leukozytenzahl; bei Ratten Veränderungen in der Bauchspeicheldrüse; ausserdem wurde erhöhtes Herzgewicht ohne histopathologisches Korrelat beschrieben. Die Dosis die bei 10% der Ratten zu einer starken Toxizität führt, entspricht dem 1- bis 2-Fachen der humanen AUC unter der empfohlenen klinischen Dosis. Bei Affen wurde bei Expositionen, die dem >10-Fachen der humanen AUC unter der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen, keine relevante systemische Toxizität beobachtet.
• +Die systemische Toxizität wurde in Studien an Ratten und Affen mit täglicher oraler Verabreichung bis zu 13 Wochen untersucht. Dosislimitierende Hautläsionen traten nur bei Ratten auf und waren die Hauptursache für Mortalität und Morbidität. Bei Affen wurden keine Hautläsionen festgestellt. Klinische Zeichen einer gastrointestinalen Toxizität waren bei Affen dosislimitierend. Folgende relevante Befunde wurden bei Tieren, nicht aber bei Menschen beobachtet: Bei beiden Spezies, histopathologische Veränderungen im lymphoiden Gewebe ohne entsprechende Veränderung der Leukozytenzahl; bei Ratten Veränderungen in der Bauchspeicheldrüse; ausserdem wurde erhöhtes Herzgewicht ohne histopathologisches Korrelat beschrieben. Die Dosis, die bei 10% der Ratten zu einer starken Toxizität führt, entspricht dem 1- bis 2-Fachen der humanen AUC unter der empfohlenen klinischen Dosis. Bei Affen wurde bei Expositionen, die dem >10-Fachen der humanen AUC unter der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen, keine relevante systemische Toxizität beobachtet.
• -September 2022.
• +Januar 2023