• -Um Dosierungsfehler einschliesslich Überdosierung (siehe «Überdosierung») zu vermeiden, sind alle Anweisungen zur Dosierung und Verabreichung (siehe unten) sowie zur Zubereitung und Handhabung (siehe «Sonstige Hinweise» und «Zubereitung der Infusionslösung gemäss Dosierung») zu befolgten. Es gilt zu beachten, dass sich die Dosissteigerung bei pädiatrischen Patienten von der bei Erwachsenen unterscheidet. Zusätzlich zum Schema zur Dosissteigerung muss die Infusionsrate bei jeder Dosis schrittweise erhöht werden (siehe Tabellen 3 und 4).
• +Um Dosierungsfehler einschliesslich Überdosierung (siehe «Überdosierung») zu vermeiden, sind alle Anweisungen zur Dosierung und Verabreichung (siehe unten) sowie zur Zubereitung und Handhabung (siehe «Sonstige Hinweise» und «Zubereitung der Infusionslösung gemäss Dosierung») zu befolgten. Es gilt zu beachten, dass sich die Dosissteigerung bei pädiatrischen Patienten von der bei Erwachsenen unterscheidet. Zusätzlich zum Schema zur Dosissteigerung muss die Infusionsrate bei jeder Dosis schrittweise erhöht werden (siehe Tabellen 4 und 5).
• -Bei erwachsenen sowie pädiatrischen Patienten mit einem Body-Mass-Index (BMI) > 30 wird ein angepasstes Körpergewicht zur Berechnung der Xenpozyme-Dosis mithilfe der folgenden Methode (für Dosissteigerungs- und Erhaltungsphase)zugrunde gelegt.
• +Bei erwachsenen sowie pädiatrischen Patienten mit einem Body-Mass-Index (BMI) > 30 wird ein angepasstes Körpergewicht zur Berechnung der Xenpozyme-Dosis mithilfe der folgenden Methode (für Dosissteigerungs- und Erhaltungsphase) zugrunde gelegt.
• -Eine Dosis wird als versäumt betrachtet, wenn sie nicht innerhalb von 3 Tagen nach dem vorgesehenen Datum verabreicht wird. Wenn eine Dosis von Xenpozyme versäumt wird, sollte die nächste Dosis wie unten beschrieben so schnell wie möglich verabreicht werden. Danach sollten die Gaben alle 2 Wochen ab dem Datum der letzten Verabreichung erfolgen.
• -Während der Dosissteigerungsphase
• -·Wenn eine Infusion versäumt wurde: Die letzte vertragene Dosis sollte verabreicht werden, bevor die Dosissteigerung gemäss Schema für Erwachsene (Tabelle 1) oder für pädiatrische Patienten (Tabelle 2) wieder aufgenommen wird.
• -·Wenn 2 Infusionen in Folge versäumt wurden: Es sollte eine Dosis mit einer Dosierungsstufe unterhalb der letzten vertragenen Dosis verabreicht werden (Mindestdosis 0,3 mg/kg), bevor die Dosissteigerung gemäss Tabelle 1 oder Tabelle 2 wieder aufgenommen wird.
• -·Wenn 3 oder mehr Infusionen nacheinander versäumt wurden: Die Dosissteigerung sollte wieder mit 0,3 mg/kg beginnen und gemäss Tabelle 1 oder Tabelle 2 fortgesetzt werden.
• -Wenn die verabreichte Dosis 0,3 oder 0,6 mg/kg beträgt, sollte diese Dosis bei der nächsten vorgesehenen Infusion nach einer ausgelassenen Dosis gemäss Tabelle 1 und Tabelle 2 zweimal verabreicht werden.
• -Während der Erhaltungsphase
• -·Wenn eine Erhaltungsinfusion versäumt wurde: Es sollte die Erhaltungsdosis verabreicht und der Behandlungsplan entsprechend angepasst werden.
• -·Wenn 2 Erhaltungsinfusionen nacheinander versäumt wurden: Es sollte eine niedrigere Dosis als die Erhaltungsdosis (d.h. 2 mg/kg) verabreicht werden. Danach sollte bei den anschliessenden Infusionen die Erhaltungsdosis (3 mg/kg) alle 2 Wochen verabreicht werden.
• -·Wenn 3 oder mehr Erhaltungsinfusionen nacheinander versäumt wurden: Die Dosissteigerung sollte wieder mit 0,3 mg/kg beginnen und gemäss Tabelle 1 oder Tabelle 2 fortgesetzt werden.
• +Eine Dosis wird als versäumt betrachtet, wenn sie nicht innerhalb von 3 Tagen nach dem vorgesehenen Datum verabreicht wird. Wenn eine Dosis von Xenpozyme versäumt wird, sollte die nächste Dosis wie in Tabelle 3 beschrieben so schnell wie möglich verabreicht werden. Danach sollten die Gaben alle 2 Wochen ab dem Datum der letzten Verabreichung erfolgen.
• +Tabelle 3: Dosierungsempfehlung bei versäumter Dosisgabe*
• +Anzahl versäumter Infusionen Dosissteigerungsphase Erhaltungsphase
• +Wenn eine Infusion versäumt wurde: Die letzte vertragene Dosis sollte verabreicht werden, bevor die Dosissteigerung gemäss Schema für Erwachsene (Tabelle 1) oder für pädiatrische Patienten (Tabelle 2) wieder aufgenommen wird. Es sollte die Erhaltungsdosis verabreicht und der Behandlungsplan entsprechend angepasst werden.
• +Wenn 2 Infusionen in Folge versäumt wurden: Es sollte eine Dosis mit einer Dosierungsstufe unterhalb der letzten vertragenen Dosis verabreicht werden (Mindestdosis 0,3 mg/kg), bevor die Dosissteigerung gemäss Tabelle 1 oder Tabelle 2 wieder aufgenommen wird. Es sollte eine niedrigere Dosis als die Erhaltungsdosis (d.h. 2 mg/kg) verabreicht werden. Danach sollte bei den anschliessenden Infusionen die Erhaltungsdosis (3 mg/kg) alle 2 Wochen verabreicht werden.
• +Wenn 3 oder mehr Infusionen in Folge versäumt wurden: Bei Patienten, die die Dosissteigerungsphase nicht abgeschlossen haben, sollte die Dosissteigerung ·bei Erwachsenen wieder mit 0,1 mg/kg begonnen und gemäss Tabelle 1 fortgesetzt werden. ·bei pädiatrischen Patienten wieder mit 0,03 mg/kg begonnen und gemäss Tabelle 2 fortgesetzt werden. Die Dosissteigerung sollte wieder mit 0,3 mg/kg beginnen und gemäss Tabelle 1 oder Tabelle 2 fortgesetzt werden. Bei Patienten, die Erhaltungsinfusionen über einen längeren Zeitraum versäumt haben, während dessen sich Sphingomyelin erneut angesammelt haben könnte, sollte der behandelnde Arzt ·bei erwachsenen Patienten die Wiederaufnahme der Dosis bei 0,1 mg/kg und eine Dosissteigerung gemäss Tabelle 1 in Erwägung ziehen. ·bei pädiatrischen Patienten die Wiederaufnahme der Dosis bei 0,03 mg/kg und eine Dosissteigerung gemäss Tabelle 2 in Erwägung ziehen.
• +
• +* Wenn die verabreichte Dosis 0,3 oder 0,6 mg/kg beträgt, sollte diese Dosis bei der nächsten vorgesehenen Infusion nach einer ausgelassenen Dosis gemäss Tabelle 1 und Tabelle 2 zweimal verabreicht werden.
• -Nach Rekonstitution und Verdünnung wird die Lösung als intravenöse Infusion verabreicht. Nur wenn infusionsbedingte Reaktionen ausbleiben, darf die Infusionsgeschwindigkeit während der Infusion schrittweise erhöht werden (bei infusionsbedingten Reaktionen siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Infusionsgeschwindigkeit und die Infusionsdauer (+/- 5 min) eines jeden Infusionsschrittes sind in Tabelle 3 und Tabelle 4 aufgeführt. Bei der Bestimmung der Infusionsgeschwindigkeit in den Tabellen 3 und 4 ist die Dosis aus dem Schema zur Dosissteigerung zu verwenden, die entweder in Tabelle 1 (Erwachsene) oder in Tabelle 2 (pädiatrische Patienten) aufgeführt ist.
• -Tabelle 3: Infusionsgeschwindigkeit und Infusionsdauer bei erwachsenen Patienten
• +Nach Rekonstitution und Verdünnung wird die Lösung als intravenöse Infusion verabreicht. Nur wenn infusionsbedingte Reaktionen ausbleiben, darf die Infusionsgeschwindigkeit während der Infusion schrittweise erhöht werden (bei infusionsbedingten Reaktionen siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Infusionsgeschwindigkeit und die Infusionsdauer (+/- 5 min) eines jeden Infusionsschrittes sind in Tabelle 4 und Tabelle 5 aufgeführt. Bei der Bestimmung der Infusionsgeschwindigkeit in den Tabellen 4 und 5 ist die Dosis aus dem Schema zur Dosissteigerung zu verwenden, die entweder in Tabelle 1 (Erwachsene) oder in Tabelle 2 (pädiatrische Patienten) aufgeführt ist.
• +Tabelle 4: Infusionsgeschwindigkeit und Infusionsdauer bei erwachsenen Patienten
• - Schritt 1 Schritt 2 Schritt 3 Schritt 4
• + Schritt 1 Schritt 2 Schritt 3 Schritt 4
• -Tabelle 4: Infusionsgeschwindigkeit und Infusionsdauer bei pädiatrischen Patienten
• +Tabelle 5: Infusionsgeschwindigkeit und Infusionsdauer bei pädiatrischen Patienten
• -Bei der Verabreichung von Xenpozyme muss eine geeignete medizinische Betreuung, einschliesslich in Notfallmassnahmen geschultes Personal, vorhanden sein. Bei anaphylaktischen oder anderen Akutreaktionen sind die Infusion von Xenpozyme unverzüglich abzubrechen, geeignete medizinische Massnahmen einzuleiten und ein Arzt bzw. eine Ärztin zu konsultieren. Bei schweren Überempfindlichkeitsreaktionen sollten nachfolgende Infusionen nur in einer Umgebung erfolgen, in der eine Ausrüstung für Wiederbelebungsmassnahmen verfügbar ist. Bei der Heiminfusion sollten Dosis und Infusionsgeschwindigkeiten stets beibehalten und nicht ohne Anordnung durch den verschreibenden Arzt bzw. die verschreibende Ärztin geändert werden. Bei ausgelassenen Dosen oder verspäteter Infusion sollte der verschreibende Arzt bzw. die verschreibende Ärztin kontaktiert werden.
• +Bei der Verabreichung von Xenpozyme muss eine geeignete medizinische Betreuung, einschliesslich in Notfallmassnahmen geschultes Personal, vorhanden sein. Bei anaphylaktischen oder anderen Akutreaktionen sind die Infusion von Xenpozyme unverzüglich abzubrechen, geeignete medizinische Massnahmen einzuleiten und ein Arzt bzw. eine Ärztin zu konsultieren. Bei schweren Überempfindlichkeitsreaktionen sollten nachfolgende Infusionen nur in einer Umgebung erfolgen, in der eine Ausrüstung für Wiederbelebungsmassnahmen verfügbar ist. Bei der Heiminfusion sollten die Dosis und Infusionsgeschwindigkeiten die gleichen bleiben wie in der überwachten klinischen Umgebung und nicht ohne Anordnung durch den verschreibenden Arzt bzw. die verschreibende Ärztin geändert werden. Bei ausgelassenen Dosen oder verspäteter Infusion sollte der verschreibende Arzt bzw. die verschreibende Ärztin kontaktiert werden, weil die nachfolgenden Infusionen vielleicht in einer überwachten klinischen Umgebung erfolgen.
• -In klinischen Studien traten bei ca. 58 % der mit Xenpozyme behandelten Patienten IAR auf. Zu diesen IAR zählten Überempfindlichkeitsreaktionen und Akute-Phase-Reaktionen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die häufigsten IAR waren Kopfschmerzen, Urtikaria, Fieber, Übelkeit und Erbrechen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). IAR traten normalerweise während der Dauer der Infusion bis zu 24 Stunden nach Abschluss der Infusion auf.
• +In klinischen Studien traten bei ca. 60 % der mit Xenpozyme behandelten Patienten IAR auf. Zu diesen IAR zählten Überempfindlichkeitsreaktionen und Akute-Phase-Reaktionen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die häufigsten IAR waren Kopfschmerzen, Urtikaria, Fieber, Übelkeit und Erbrechen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). IAR traten normalerweise während der Dauer der Infusion bis zu 24 Stunden nach Abschluss der Infusion auf.
• -Von Patienten, die mit Xenpozyme behandelt wurden, sind Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie berichtet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In klinischen Studien traten Überempfindlichkeitsreaktionen bei 7 (17,5 %) erwachsenen und 9 (45 %) pädiatrischen Patienten auf, darunter ein pädiatrischer Patient mit Anaphylaxie.
• -Leichte bis mittelschwere Überempfindlichkeitsreaktionen wie Urtikaria, Erythem und Pruritus wurden bei mehr als einem erwachsenen Patienten berichtet. Bei pädiatrischen Patienten war mehr als ein Patient von leichten bis mittelschweren Überempfindlichkeitsreaktionen wie Urtikaria, Erythem und Hautausschlag betroffen.
• +Von Patienten, die mit Xenpozyme behandelt wurden, sind Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie berichtet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In klinischen Studien traten Überempfindlichkeitsreaktionen bei 9 (22,5 %) erwachsenen und 9 (45 %) pädiatrischen Patienten auf, darunter ein pädiatrischer Patient mit Anaphylaxie.
• +Leichte bis mittelschwere Überempfindlichkeitsreaktionen wie Urtikaria, Erythem, Pruritus, Hautausschlag und Angioödem wurden bei mehr als einem erwachsenen Patienten berichtet. Bei pädiatrischen Patienten war mehr als ein Patient von leichten bis mittelschweren Überempfindlichkeitsreaktionen wie Urtikaria, Erythem, Hautausschlag und Pruritus betroffen.
• -Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Olipudase alfa bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Die Anwendung von Xenpozyme während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Mutter überwiegt die möglichen Risiken, einschliesslich derer für das ungeborene Kind.
• +Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Olipudase alfa bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Die Anwendung von Xenpozyme während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Mutter überwiegt die möglichen Risiken, einschliesslich derer für das ungeborene Kind.
• -Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wurden bei mit Xenpozyme behandelten Patienten berichtet und kamen in Form von Extrasystolen im Kontext einer anamnestisch bekannten Kardiomyopathie bei einem erwachsenen Patienten (2,5 %) und in Form von anaphylaktischer Reaktion, Urtikaria, Ausschlag, Überempfindlichkeit und erhöhtem Alaninaminotransferasewert bei jeweils einem pädiatrischen Patienten (5 %) vor. Die Inzidenz schwerwiegender IAR aufgrund von Überempfindlichkeit war bei pädiatrischen Patienten höher als bei Erwachsenen. Keine unerwünschten Wirkungen haben zu einem dauerhaften Abbruch der Behandlung geführt.
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW bei ≥10 % der Patienten, die Xenpozyme erhielten) waren Kopfschmerzen (31,7 %), Fieber (25 %), Urtikaria (21,7 %), Übelkeit (20 %), Erbrechen (16,7 %), Abdominalschmerzen (15 %), Myalgie (11,7 %), Pruritus (10 %) und Erhöhung des C-reaktiven Proteins (10 %).
• +Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wurden bei mit Xenpozyme behandelten Patienten berichtet und kamen in Form von Extrasystolen im Kontext einer anamnestisch bekannten Kardiomyopathie bei einem erwachsenen Patienten (2,5 %) und in Form von anaphylaktischer Reaktion, Urtikaria, Ausschlag, Überempfindlichkeit und erhöhtem Alaninaminotransferasewert bei jeweils einem pädiatrischen Patienten (5 %) vor. Die Inzidenz schwerwiegender IAR aufgrund von Überempfindlichkeit war bei pädiatrischen Patienten höher als bei Erwachsenen. Bei einem erwachsenen Patienten kam es zu einem dauerhaften Abbruch der Behandlung in Folge wiederkehrenden unerwünschten Wirkungen in Form von Hautausschlag.
• +Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW bei ≥10 % der Patienten, die Xenpozyme erhielten) waren Kopfschmerzen (31,7 %), Urtikaria (26,7 %), Fieber (25 %), Übelkeit (20 %), Abdominalschmerzen (16,7 %), Erbrechen (16,7 %), Pruritus (13,3 %), Myalgie (13,3 %), Ausschlag (11,7 %), Schmerzen im Oberbauch (10 %), Erythem (10 %) und Erhöhung des C-reaktiven Proteins (10 %).
• -Unerwünschte Wirkungen, die in der gepoolten Sicherheitsanalyse der klinischen Studien berichtet wurden, sind nach Systemorganklasse angegeben, wobei folgende Häufigkeitskategorien verwendet wurden: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10).
• +Unerwünschte Wirkungen, die in der gepoolten Sicherheitsanalyse der abgeschlossenen klinischen Studien berichtet wurden, sind nach Systemorganklasse angegeben, wobei folgende Häufigkeitskategorien verwendet wurden: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10).
• +Tabelle 6: Unerwünschte Wirkungen, die in der gepoolten Sicherheitsanalyse der abgeschlossenen klinischen Studien berichtet wurden
• +
• -Augenerkrankungen Okuläre Hyperämie Augenbeschwerden Augenjucken
• -Herzerkrankungen Palpitationen Tachykardie
• -Gefässerkrankungen Hypotonie Hitzewallung Flush
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums Pharynxödem Pharyngeale Schwellung Engegefühl des Halses Giemen Kehlkopfirritation Dyspnoe Rachenreizung
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit (20%) Abdominalschmerz (15%) Erbrechen (16,7%) Diarrhoe Schmerzen im Oberbauch Abdominale Beschwerden Gastrointestinale Schmerzen
• +Augenerkrankungen Okuläre Hyperämie, Augenbeschwerden, Augenjucken
• +Herzerkrankungen Palpitationen, Tachykardie
• +Gefässerkrankungen Hypotonie, Hitzewallung, Flush
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums Pharynxödem, Pharyngeale Schwellung, Engegefühl des Halses, Giemen, Kehlkopfirritation, Dyspnoe, Rachenreizung
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit (20 %), Abdominalschmerz (15 %), Erbrechen (16,7 %), Schmerzen im Oberbauch (10 %) Diarrhoe, Abdominale Beschwerden, Gastrointestinale Schmerzen
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Urtikaria (21,7%) Pruritus (10%) Angioödem Fixes Exanthem Ausschlag Papulöser Ausschlag Makulöser Ausschlag Makulopapulöser Ausschlag Erythematöser Hautausschlag Ausschlag mit Juckreiz Morbilliformer Ausschlag Papel Makula Erythem
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Myalgie (11,7%) Knochenschmerzen Arthralgie Rückenschmerzen
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fieber (25%) Schmerzen Schüttelfrost Schmerzen an der Katheterstelle Katheterstellenbedingte Reaktion Pruritus an der Katheterstelle Schwellung an der Katheterstelle Ermüdung Asthenie
• -Untersuchungen C-reaktives Protein erhöht (10%) Alaninaminotransferase erhöht Aspartataminotransferase erhöht Ferritin im Serum erhöht C-reaktives Protein anomal Körpertemperatur erhöht
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Urtikaria (21,7 %), Pruritus (10 %), Ausschlag (11,7 %), Erythem (10 %) Angioödem, Fixes Exanthem, Papulöser Ausschlag, Makulöser Ausschlag, Makulopapulöser Ausschlag, Erythematöser Hautausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, Morbilliformer Ausschlag, Papel, Makula
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Myalgie (11,7 %) Knochenschmerzen, Arthralgie, Rückenschmerzen
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fieber (25 %) Schmerzen, Schüttelfrost, Schmerzen an der Katheterstelle, Katheterstellenbedingte Reaktion, Pruritus an der Katheterstelle, Schwellung an der Katheterstelle, Ermüdung, Asthenie
• +Untersuchungen C-reaktives Protein erhöht (10 %) Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Ferritin im Serum erhöht, C-reaktives Protein anomal, Körpertemperatur erhöht
• -IAR wurden bei 55 % der erwachsenen und bei 65 % der pädiatrischen Patienten berichtet. Symptome einer IAR, die bei erwachsenen Patienten am häufigsten berichtet wurden, waren Kopfschmerzen (22,5 %), Übelkeit (15 %), Urtikaria (12,5 %), Arthralgie (10 %), Myalgie (10 %), Fieber (10 %), Pruritus (7,5 %), Erbrechen (7,5 %) und Abdominalschmerzen (7,5 %). Symptome einer IAR, die bei pädiatrischen Patienten am häufigsten berichtet wurden, waren Fieber (40 %), Urtikaria (35 %), Erbrechen (30 %), Kopfschmerzen (20 %), Übelkeit (20 %) und Ausschlag (15 %). IAR traten normalerweise während der Dauer der Infusion bis 24 Stunden nach Abschluss der Infusion auf. Die meisten IAR wurden als leicht oder moderat eingestuft.
• -IAR in Zusammenhang mit einer Überempfindlichkeit, einschliesslich Anaphylaxie, traten in klinischen Studien bei 26,7 % der Patienten auf, darunter 17,5 % erwachsene und 45 % pädiatrische Patienten. Die am häufigsten berichteten Symptome einer IAR in Zusammenhang mit einer Überempfindlichkeit waren Urtikaria (20 %), Pruritus (6,7 %), Erythem (6,7 %) und Ausschlag (5 %).
• +IAR wurden bei 57,5 % der erwachsenen und bei 65 % der pädiatrischen Patienten berichtet. Symptome einer IAR, die bei erwachsenen Patienten am häufigsten berichtet wurden, waren Kopfschmerzen (25 %), Übelkeit (17,5 %), Urtikaria (12,5 %), Myalgie (12,5 %), Arthralgie (10 %), Fieber (10 %), Pruritus (10 %), Erbrechen (7,5 %), Abdominalschmerzen (7,5 %), Erythem (7,5 %) und Ermüdung (7,5 %). Symptome einer IAR, die bei pädiatrischen Patienten am häufigsten berichtet wurden, waren Fieber (40 %), Urtikaria (40 %), Erbrechen (30 %), C-reaktives Protein erhöht (20 %), Kopfschmerzen (20 %), Übelkeit (20 %), Erythem (15 %), Ausschlag (15 %), Ferritin im Serum erhöht (15 %), Abdominalschmerz (10 %) und Pruritus (10 %). IAR traten normalerweise während der Dauer der Infusion bis 24 Stunden nach Abschluss der Infusion auf. Die meisten IAR wurden als leicht oder moderat eingestuft.
• +IAR in Zusammenhang mit einer Überempfindlichkeit, einschliesslich Anaphylaxie, traten in klinischen Studien bei 30 % der Patienten auf, darunter 22,5 % erwachsene und 45 % pädiatrische Patienten. Die am häufigsten berichteten Symptome einer IAR in Zusammenhang mit einer Überempfindlichkeit waren Urtikaria (25 %), Pruritus (10 %), Erythem (10 %) und Ausschlag (8,3 %).
• -Insgesamt gingen die mittleren ALT-Werte nach 52-wöchiger Behandlung mit Xenpozyme um 45,9 % und die AST-Werte um 40,2 % im Vergleich zu den Ausgangswerten zurück. Bei erwachsenen Patienten wiesen alle 16 Patienten, die zu Studienbeginn erhöhte ALT-Werte hatten, und 10 von 12 Patienten, die zu Studienbeginn erhöhte AST-Werte hatten, Werte im Normbereich auf.
• +Insgesamt gingen die mittleren ALT-Werte nach 52-wöchiger Behandlung mit Xenpozyme um 46,9 % und die AST-Werte um 40,2 % im Vergleich zu den Ausgangswerten zurück. Bei erwachsenen Patienten wiesen alle 16 Patienten, die zu Studienbeginn erhöhte ALT-Werte hatten, und 10 von 12 Patienten, die zu Studienbeginn erhöhte AST-Werte hatten, Werte im Normbereich auf.
• -Insgesamt bildeten 16 von 40 (40 %) erwachsenen Patienten und 13 von 20 (65 %) pädiatrischen Patienten, die mit Xenpozyme behandelt wurden, während der Behandlung Antikörper gegen das Arzneimittel (ADA). Die mediane Zeit zur Serokonversion nach der ersten Infusion von Xenpozyme betrug bei erwachsenen Patienten ungefähr 33 Wochen und bei pädiatrischen Patienten 10 Wochen. Die Mehrheit der ADA-positiven Patienten (11 von 16 erwachsenen und 8 von 13 pädiatrischen Patienten) zeigten ein geringfügiges ADA-Ansprechen (≤400) oder wurden wieder ADA-negativ. Vier der 16 erwachsenen ADA-positiven Patienten und 5 der 13 ADA-positiven pädiatrischen Patienten hatten neutralisierende Antikörper (NAb), welche die Aktivität von Olipudase alfa hemmten. Sechs Patienten bildeten einmalig neutralisierende Antikörper und 3 Patienten zeigten ein unregelmässiges Ansprechen. Ein pädiatrischer Patient zeigte ein durch die Behandlung verstärktes ADA-Ansprechen. Keiner der Patienten entwickelte NAb, welches die zelluläre Aufnahme von Olipudase alfa hemmte. Bei einem pädiatrischen Patienten kam es zu einer anaphylaktischen Reaktion und der Bildung von IgE-ADA sowie IgG-ADA mit einem Spitzentiter von 1600.
• -Es wurden keine Auswirkungen von ADA auf die Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Xenpozyme bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten beobachtet. Bei Patienten, die behandlungsbedingte ADA bildeten, traten bei einem grösseren Anteil behandlungsbedingte IAR (einschliesslich Überempfindlichkeitsreaktionen) auf als bei Patienten ohne behandlungsbedingte ADA (75,9 % vs. 41,9 %). Die IAR waren kontrollierbar und führten nicht zu einem Abbruch der Behandlung.
• +Insgesamt bildeten 19 von 40 (47,5 %) erwachsenen Patienten und 15 von 20 (75 %) pädiatrischen Patienten, die mit Xenpozyme behandelt wurden, während der Behandlung Antikörper gegen das Arzneimittel (ADA). Die mediane Zeit zur Serokonversion nach der ersten Infusion von Xenpozyme betrug bei erwachsenen Patienten ungefähr 52 Wochen und bei pädiatrischen Patienten 12 Wochen. Die Mehrzahl der ADA-positiven Patienten (16 von 19 erwachsenen und 10 von 15 pädiatrischen Patienten) zeigten ein geringfügiges ADA-Ansprechen (Spitzentiter ≤400) oder wurden wieder ADA-negativ. Drei erwachsene und 4 pädiatrische ADA-positive Patienten zeigten ein intermediäres ADA-Ansprechen (Spitzentiter im Bereich von 800-6400). Acht der 19 erwachsenen ADA-positiven Patienten und 9 der 15 ADA-positiven pädiatrischen Patienten hatten neutralisierende Antikörper (NAb), welche die Aktivität von Olipudase alfa hemmten. Zwei erwachsene und 3 pädiatrische Patienten bildeten zu mehr als einem Zeitpunkt neutralisierende Antikörper. Keiner der Patienten entwickelte NAb, welches die zelluläre Aufnahme von Olipudase alfa hemmte. Bei einem pädiatrischen Patienten kam es zu einer anaphylaktischen Reaktion und der Bildung von IgE-ADA sowie IgG-ADA mit einem Spitzentiter von 1600.
• +Es wurden keine Auswirkungen von ADA auf die Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Xenpozyme bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten beobachtet. Bei Patienten, die behandlungsbedingte ADA bildeten, traten bei einem grösseren Anteil behandlungsbedingte IAR (einschliesslich Überempfindlichkeitsreaktionen) auf als bei Patienten ohne behandlungsbedingte ADA (70,6 % vs. 46,2 %). Die IAR waren kontrollierbar und führten nicht zu einem Abbruch der Behandlung.
• -Insgesamt war das Muster der unerwünschten Ereignisse, die bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten bei der Langzeitanwendung beobachtet wurden, ähnlich dem im ersten Jahr der Behandlung.
• +Die mediane Expositionsdauer war 4,95 Jahre (Bereich: 0,4 bis 9,6 Jahre) bei erwachsenen und 6,15 Jahre (Bereich: 4,3 bis 8,2 Jahre) bei pädiatrischen Patienten. Insgesamt war das Muster der unerwünschten Ereignisse, die bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten bei der Langzeitanwendung beobachtet wurden, ähnlich dem im ersten Jahr der Behandlung.
• -Die Ergebnisse der Phase zur Primäranalyse bis Woche 52 sind in Tabelle 5 aufgeführt.
• -Tabelle 5: Mittelwerte (SD) für Wirksamkeitsendpunkte zu Studienbeginn und prozentuale Veränderung der LS-Mittelwerte (SE) von Studienbeginn bis Woche 52
• +Die Ergebnisse der Phase zur Primäranalyse bis Woche 52 sind in Tabelle 7 aufgeführt.
• +Tabelle 7: Mittelwerte (SD) für Wirksamkeitsendpunkte zu Studienbeginn und prozentuale Veränderung der LS-Mittelwerte (SE) von Studienbeginn bis Woche 52
• -Mittlere DLCO bei Studienbeginn (% des Sollwerts) 48,5 (10,8) 49,4 (11,0) n. z. n. z.
• -Veränderung der DLCO von Studienbeginn bis Woche 52 (in % des Sollwerts) 3 (3,4) 22 (3,3) 19 (4,8) [9,3, 28,7] 0,0004
• -Mittleres Milzvolumen zu Studienbeginn (MN) 11,2 (3,8) 11,7 (4,9) n. z. n. z.
• -Prozentuale Veränderung des Milzvolumens vom Studienbeginn bis Woche 52 0,5 (2,5) -39,4 (2,4) -39,9 (3,5) [-47,1, -32,8] < 0,0001
• +Mittlere DLCO bei Studienbeginn (% des Sollwerts) Veränderung der DLCO von Studienbeginn bis Woche 52 (in % des Sollwerts) 48,5 (10,8) 3 (3,4) 49,4 (11,0) 22 (3,3) n. z. 19 (4,8) [9,3, 28,7] n. z. 0,0004
• +Mittleres Milzvolumen zu Studienbeginn (MN) Prozentuale Veränderung des Milzvolumens vom Studienbeginn bis Woche 52 11,2 (3,8) 0,5 (2,5) 11,7 (4,9) -39,4 (2,4) n. z. -39,9 (3,5) [-47,1, -32,8] n. z. < 0,0001
• -Mittleres Lebervolumen zu Studienbeginn (MN) 1,6 (0,5) 1,4 (0,3) n. z. n. z.
• -Prozentuale Veränderung des Lebervolumens von Studienbeginn bis Woche 52 -1,5 (2,5) -28,1 (2,5) -26,6 (3,6) [-33,9, -19,3] < 0,0001
• -Mittlere Thrombozytenzahl zu Studienbeginn (109/l) 115,6 (36,3) 107,2 (26,9) n. z. n. z.
• -Prozentuale Veränderung der Thrombozytenzahl von Studienbeginn bis Woche 52 2,5 (4,2) 16,8 (4,0) +14,3 (5,8) [2,6, 26,1] 0,0185
• +Mittleres Lebervolumen zu Studienbeginn (MN) Prozentuale Veränderung des Lebervolumens von Studienbeginn bis Woche 52 1,6 (0,5) -1,5 (2,5) 1,4 (0,3) -28,1 (2,5) n. z. -26,6 (3,6) [-33,9, -19,3] n. z. < 0,0001
• +Mittlere Thrombozytenzahl zu Studienbeginn (109/l) Prozentuale Veränderung der Thrombozytenzahl von Studienbeginn bis Woche 52 115,6 (36,3) 2,5 (4,2) 107,2 (26,9) 16,8 (4,0) n. z. +14,3 (5,8) [2,6, 26,1] n. z. 0,0185
• -Siebzehn von 18 Patienten, die zuvor Placebo erhielten, und 18 von 18 Patienten, die zuvor in der PAP 52 Wochen lang mit Xenpozyme behandelt wurden, begannen eine bis zu 4-jährige Behandlung mit Xenpozyme bzw. setzten diese bis zu 4 Jahre lang fort. Die anhaltenden Auswirkungen von Xenpozyme auf die Wirksamkeitsendpunkte bis Woche 104 sind in den Abbildungen 1 und 2 sowie Tabelle 6 aufgeführt.
• +Siebzehn von 18 Patienten, die zuvor Placebo erhielten, und 18 von 18 Patienten, die zuvor in der PAP 52 Wochen lang mit Xenpozyme behandelt wurden, begannen eine bis zu 4-jährige Behandlung mit Xenpozyme bzw. setzten diese bis zu 4 Jahre lang fort. Die anhaltenden Auswirkungen von Xenpozyme auf die Wirksamkeitsendpunkte bis Woche 104 sind in den Abbildungen 1 und 2 sowie Tabelle 8 aufgeführt.
• -Tabelle 6: Prozentuale Veränderung (SE) der LS-Mittelwerte von Studienbeginn bis Woche 104 des Lebervolumens (MN) und der Thrombozytenzahl (109/l) bei mit Xenpozyme über 104 Wochen behandelten Patienten
• +Tabelle 8: Prozentuale Veränderung (SE) der LS-Mittelwerte von Studienbeginn bis Woche 104 des Lebervolumens (MN) und der Thrombozytenzahl (109/l) bei mit Xenpozyme über 104 Wochen behandelten Patienten
• -Fünf erwachsene Patienten, die an einer unverblindeten Dosissteigerungsstudie mit ASMD-Patienten teilnahmen, setzten die Behandlung in einer unverblindeten Verlängerungsstudie fort und erhielten Xenpozyme für eine Dauer von bis zu > 7 Jahren.
• -Im Studienverlauf wurden bei Erwachsenen anhaltende Verbesserungen der DLCO (% des Sollwerts), des Milz- und Lebervolumens sowie der Thrombozytenzahl im Vergleich zum Ausgangswert festgestellt (siehe Tabelle 7).
• -Tabelle 7: Mittlere prozentuale Veränderung (SD) der Wirksamkeitsparameter von Studienbeginn bis Monat 78
• +Fünf erwachsene Patienten, die an einer unverblindeten Dosissteigerungsstudie mit ASMD-Patienten teilnahmen, setzten die Behandlung in einer unverblindeten Verlängerungsstudie fort und erhielten Xenpozyme für eine Dauer von bis zu > 9 Jahren.
• +Im Studienverlauf wurden bei Erwachsenen anhaltende Verbesserungen der DLCO (% des Sollwerts), des Milz- und Lebervolumens sowie der Thrombozytenzahl im Vergleich zum Ausgangswert festgestellt (siehe Tabelle 9).
• +Tabelle 9: Mittlere prozentuale Veränderung (SD) der Wirksamkeitsparameter von Studienbeginn bis Monat 78
• -Die Behandlung mit Xenpozyme führte in Woche 52 zu Verbesserungen bei der mittleren prozentualen Veränderung des Sollwerts (%) der DLCO, des Milz- und Lebervolumens, der Thrombozytenzahl und der Entwicklung des Längenwachstums (laut Z-Scores für Körpergrösse) im Vergleich zum Studienbeginn (siehe Tabelle 8).
• -Tabelle 8: Prozentuale Veränderung (SE) der LS-Mittelwerte oder Veränderung (SD) der Wirksamkeitsparameter von Studienbeginn bis Woche 52 (alle Alterskohorten)
• +Die Behandlung mit Xenpozyme führte in Woche 52 zu Verbesserungen bei der mittleren prozentualen Veränderung des Sollwerts (%) der DLCO, des Milz- und Lebervolumens, der Thrombozytenzahl und der Entwicklung des Längenwachstums (laut Z-Scores für Körpergrösse) im Vergleich zum Studienbeginn (siehe Tabelle 10).
• +Tabelle 10: Prozentuale Veränderung (SE) der LS-Mittelwerte oder Veränderung (SD) der Wirksamkeitsparameter von Studienbeginn bis Woche 52 (alle Alterskohorten)
• -Mittlere DLCO in % des Sollwerts (SD) 54,8 (14,2) 71,7 (14,8)
• -Prozentuale Veränderung des DLCO*-Sollwerts 32,9 (8,3)
• -95 %-KI 13,4; 52,5
• -Mittleres Milzvolumen (MN) (SD) 19,0 (8,8) 9,3 (3,9)
• -Veränderung des Milzvolumens (MN) -49,2 (2,0)
• -95 %-KI -53,4, -45,0
• -Mittleres Lebervolumen (MN) (SD) 2,7 (0,7) 1,5 (0,3)
• -Prozentuale Veränderung des Lebervolumens (MN) -40,6 (1,7)
• -95 %-KI -44,1, -37,1
• -Mittlere Thrombozytenzahl (109/l) (SD) 137,7 (62,3) 173,6 (60,5)
• -Prozentuale Veränderung der Thrombozytenzahl 34,0 (7,6)
• -95 %-KI 17,9, 50,1
• -Mittlere Körpergrösse als Z-Scores (SD) -2,1 (0,8) -1,6 (0,8)
• -Veränderung der Z-Scores der Körpergrösse* 0,6 (0,4)
• -95 %-KI (0,38, 0,73)
• +Mittlere DLCO in % des Sollwerts (SD) Prozentuale Veränderung des DLCO*-Sollwerts 95 %-KI 54,8 (14,2) 71,7 (14,8) 32,9 (8,3) 13,4; 52,5
• +Mittleres Milzvolumen (MN) (SD) Veränderung des Milzvolumens (MN) 95 %-KI 19,0 (8,8) 9,3 (3,9) -49,2 (2,0) -53,4, -45,0
• +Mittleres Lebervolumen (MN) (SD) Prozentuale Veränderung des Lebervolumens (MN) 95 %-KI 2,7 (0,7) 1,5 (0,3) -40,6 (1,7) -44,1, -37,1
• +Mittlere Thrombozytenzahl (109/l) (SD) Prozentuale Veränderung der Thrombozytenzahl 95 %-KI 137,7 (62,3) 173,6 (60,5) 34,0 (7,6) 17,9, 50,1
• +Mittlere Körpergrösse als Z-Scores (SD) Veränderung der Z-Scores der Körpergrösse* 95 %-KI -2,1 (0,8) -1,6 (0,8) 0,6 (0,4) (0,38, 0,73)
• -Zwanzig pädiatrische Patienten, die an der ASCEND-Peds-Studie teilnahmen, setzten die Behandlung in einer unverblindeten Verlängerungsstudie fort und erhielten Xenpozyme bis zu > 5 Jahre.
• -Im Studienverlauf wurden bei pädiatrischen Patienten anhaltende Verbesserungen der Wirksamkeitsparameter (DLCO (% des Sollwerts), Milz- und Lebervolumen, Thrombozytenzahlen, Körpergrösse (Z-Scores) und Knochenalter) bis Monat 48 beobachtet (siehe Tabelle 9).
• -Tabelle 9: Prozentuale Veränderung der LS-Mittelwerte oder Veränderung (SD) der Wirksamkeitsparameter von Studienbeginn bis Monat 48
• +Zwanzig pädiatrische Patienten, die an der ASCEND-Peds-Studie teilnahmen, setzten die Behandlung in einer unverblindeten Verlängerungsstudie fort und erhielten Xenpozyme bis zu > 8 Jahre.
• +Im Studienverlauf wurden bei pädiatrischen Patienten anhaltende Verbesserungen der Wirksamkeitsparameter (DLCO (% des Sollwerts), Milz- und Lebervolumen, Thrombozytenzahlen, Körpergrösse (Z-Scores) und Knochenalter) bis Monat 48 beobachtet (siehe Tabelle 11).
• +Tabelle 11: Prozentuale Veränderung der LS-Mittelwerte oder Veränderung (SD) der Wirksamkeitsparameter von Studienbeginn bis Monat 48
• -Die mittlere (%VK) Clearance von Olipudase alfa beträgt 0,331 l/h (22 %). Die mittlere terminale Halbwertszeit (t1/2) reichte von 31,9 bis 37,6 Stunden.
• +Die mittlere (%VK) Clearance von Olipudase alfa beträgt 0,331 l/h (22 %). Die mittlere terminale Halbwertszeit (t½) reichte von 31,9 bis 37,6 Stunden.
• -Die Pharmakokinetik von Olipudase alfa wurde bei 20 pädiatrischen Patienten, darunter 4 Jugendliche, 9 Kinder und 7 Kleinkinder/Säuglinge, beurteilt (Tabelle 10). Die Exposition gegenüber Olipudase alfa war bei pädiatrischen Patienten geringer als bei erwachsenen Patienten. Diese Unterschiede wurden jedoch nicht als klinisch bedeutsam erachtet.
• -Tabelle 10: Mittelwerte (%VK) pharmakokinetischer Parameter von Olipudase alfa nach Gabe von 3 mg/kg alle 2 Wochen bei Jugendlichen, Kindern und Kleinkindern/Säuglingen mit ASMD
• +Die Pharmakokinetik von Olipudase alfa wurde bei 20 pädiatrischen Patienten, darunter 4 Jugendliche, 9 Kinder und 7 Kleinkinder/Säuglinge, beurteilt (Tabelle 12). Die Exposition gegenüber Olipudase alfa war bei pädiatrischen Patienten geringer als bei erwachsenen Patienten. Diese Unterschiede wurden jedoch nicht als klinisch bedeutsam erachtet.
• +Tabelle 12: Mittelwerte (%VK) pharmakokinetischer Parameter von Olipudase alfa nach Gabe von 3 mg/kg alle 2 Wochen bei Jugendlichen, Kindern und Kleinkindern/Säuglingen mit ASMD
• -Oktober 2023
• +Dezember 2024
• -1) Anzahl der zu rekonstituierenden Durchstechflaschen auf Grundlage des individuellen Patientengewichts und der verschriebenen Dosis bestimmen.Patientengewicht (kg) × Dosis (mg/kg) = Patientendosis (in mg). Beispiel bei Verwendung von Durchstechflaschen mit 20 mg: Patientendosis (in mg) geteilt durch 20 mg/Durchstechflasche = Anzahl der zu rekonstituierenden Durchstechflaschen. Wenn die Anzahl an Durchstechflaschen einen Bruchteil enthält, zur nächsten ganzen Zahl aufrunden.
• +1) Anzahl der zu rekonstituierenden Durchstechflaschen auf Grundlage des individuellen Patientengewichts und der verschriebenen Dosis bestimmen.
• +Patientengewicht (kg) × Dosis (mg/kg) = Patientendosis (in mg). Beispiel bei Verwendung von Durchstechflaschen mit 20 mg: Patientendosis (in mg) geteilt durch 20 mg/Durchstechflasche = Anzahl der zu rekonstituierenden Durchstechflaschen. Wenn die Anzahl an Durchstechflaschen einen Bruchteil enthält, zur nächsten ganzen Zahl aufrunden.