• -Polyvinylalkohol, Titandioxid (E 171), Talkum, Macrogol 3350 und Sojalecithin.
• +Poly(vinylalkohol), Titandioxid (E 171), Talkum, Macrogol 3350 und Sojalecithin.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Ambrisentan-Mepha wurde bei Personen mit stark eingeschränkter Leberfunktion oder mit klinisch signifikant erhöhten hepatischen Transaminasen nicht spezifisch untersucht. Da die Verstoffwechslung von Ambrisentan hauptsächlich über Glukuronidierung und Oxidation mit anschliessender Elimination in die Galle erfolgt, ist zu erwarten, dass die Exposition (Cmax und AUC) gegenüber Ambrisentan bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion erhöht ist. Deshalb sollte die Therapie mit Ambrisentan bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion oder mit klinisch signifikant erhöhten hepatischen Transaminasen (>3-Faches der oberen Normgrenze) nicht begonnen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Untersuchungen über Ambrisentan-Mepha bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht durchgeführt. Ambrisentan-Mepha unterliegt keinem wesentlichen Stoffwechsel in der Niere oder einer renalen Clearance (Ausscheidung), so dass eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wahrscheinlich nicht erforderlich ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sollte die Therapie dennoch nur mit Vorsicht begonnen werden und es ist besondere Aufmerksamkeit geboten, wenn die Dosis auf 10 mg Ambrisentan-Mepha erhöht wird.
• -Ältere Patienten
• -Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Ältere Patienten
• +Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Untersuchungen über Ambrisentan-Mepha bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht durchgeführt. Ambrisentan-Mepha unterliegt keinem wesentlichen Stoffwechsel in der Niere oder einer renalen Clearance (Ausscheidung), so dass eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wahrscheinlich nicht erforderlich ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sollte die Therapie dennoch nur mit Vorsicht begonnen werden und es ist besondere Aufmerksamkeit geboten, wenn die Dosis auf 10 mg Ambrisentan-Mepha erhöht wird.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Ambrisentan-Mepha wurde bei Personen mit stark eingeschränkter Leberfunktion oder mit klinisch signifikant erhöhten hepatischen Transaminasen nicht spezifisch untersucht. Da die Verstoffwechslung von Ambrisentan hauptsächlich über Glukuronidierung und Oxidation mit anschliessender Elimination in die Galle erfolgt, ist zu erwarten, dass die Exposition (Cmax und AUC) gegenüber Ambrisentan bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion erhöht ist. Deshalb sollte die Therapie mit Ambrisentan bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion oder mit klinisch signifikant erhöhten hepatischen Transaminasen (>3-Faches der oberen Normgrenze) nicht begonnen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Pulmonale venookklusive Erkrankung
• -Bei Patienten mit pulmonaler veno-okklusiver Erkrankung wurden nach Anwendung von vasodilatierenden Substanzen wie zum Beispiel Endothelin-Rezeptorantagonisten Fälle von Lungenödem berichtet.
• +Pulmonale veno-okklusive Erkrankung
• +Bei Patienten mit pulmonaler venookklusiver Erkrankung wurden nach Anwendung von vasodilatierenden Substanzen wie zum Beispiel Endothelin-Rezeptorantagonisten Fälle von Lungenödem berichtet.
• -Ambrisentan-Mepha Lactab enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Fruchtbarkeit
• +Fertilität
• -Die in den klinischen Studiendaten belegten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) sind nachfolgend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig: ≥1/10, häufig: ≥1/100, <1/10, gelegentlich: ≥1/1'000, <1/100, selten: ≥1/10'000, <1/1'000 und sehr selten: <1/10'000. Die Sicherheit von Ambrisentan wurde bei über 480 Patienten mit PAH evaluiert (siehe «Klinische Erfahrung»). Um den durch Ambrisentan bedingten Anteil der unerwünschten Reaktionen abschätzen zu können, wurden die Häufigkeitskategorien basierend auf der Differenz der Häufigkeiten unter Behandlung und Placebo bestimmt. Bei dosisabhängigen unerwünschten Reaktionen gilt die Häufigkeitskategorie für die höhere Dosis Ambrisentan-Mepha. Die auf Grundlage der Erfahrungen aus den klinischen Studien zugewiesenen Häufigkeitskategorien für die Nebenwirkungen geben unter Umständen nicht die Häufigkeit in der klinischen Routinepraxis wieder.
• +Die in den klinischen Studiendaten belegten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig: (≥1/10), häufig: (≥1/100, <1/10), gelegentlich: (≥1/1'000, <1/100), selten: (≥1/10'000, <1/1'000) und sehr selten: (<1/10'000). Die Sicherheit von Ambrisentan wurde bei über 480 Patienten mit PAH evaluiert (siehe «Klinische Erfahrung»). Um den durch Ambrisentan bedingten Anteil der unerwünschten Reaktionen abschätzen zu können, wurden die Häufigkeitskategorien basierend auf der Differenz der Häufigkeiten unter Behandlung und Placebo bestimmt. Bei dosisabhängigen unerwünschten Reaktionen gilt die Häufigkeitskategorie für die höhere Dosis Ambrisentan-Mepha. Die auf Grundlage der Erfahrungen aus den klinischen Studien zugewiesenen Häufigkeitskategorien für die Nebenwirkungen geben unter Umständen nicht die Häufigkeit in der klinischen Routinepraxis wieder.
• -Die Langzeitsicherheit (>3 Monate) von Ambrisentan wurde in mehr als 500 PAH-Patienten untersucht. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen von nicht-placebo kontrollierten klinischen Studien sind nachfolgend aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig: ≥1/10 und häufig: ≥1/100, <1/10.
• +Die Langzeitsicherheit (>3 Monate) von Ambrisentan wurde in mehr als 500 PAH-Patienten untersucht. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen von nicht-placebo kontrollierten klinischen Studien sind nachfolgend aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig: (≥1/10) und häufig: (≥1/100, <1/10).
• -Klinische Erfahrung
• +Klinische Wirksamkeit
• -Placebo-adjustierte Verbesserung der mittleren 6MWD, (95% KI) -1,3 m (-4,7 bis +46,1 m) p=0.875 +23,5 m (-8,0 bis +54,9 m) p=0.071 +28,5 m (-9,7 bis +66,8 m) p=0.067
• +Placebo-adjustierte Verbesserung der mittleren 6MWD, (95% KI) -1,3 m (-4,7 bis +46,1 m) p=0.875 +23,5 m (-8,0 bis +54,9 m) p=0.071 +28.5 m (-9,7 bis +66,8 m) p=0.067
• -Um für die Aufnahme in die Phase-II- und Phase-III-Studien in Frage zu kommen, mussten die Patienten Ausgangswerte der Aminotransferasen <1,5faches der oberen Normgrenze (ULN) haben. Im gesamten klinischen Entwicklungsprogramm betrug die Inzidenz von Aminotransferase-Werten >3× ULN 13/483 (2,7%) bei Patienten, die zu irgendeinem Zeitpunkt Ambrisentan erhielten, verglichen mit 3/132 (2,3%) der Patienten, die Placebo für 12 Wochen erhielten. In einer offenen Studie erhielten 36 Patienten, die zuvor eine ERA-Therapie aufgrund von Serumaminotransferase-Anomalien abgebrochen hatten, 2,5 mg Ambrisentan täglich für 4 Wochen und anschliessend 5 mg täglich für einen Zeitraum von bis zu 54 Wochen. Bei keinem der Patienten kam es zu bestätigten Serumaminotransferase-Anomalien >3× ULN im Zusammenhang mit Ambrisentan, die das dauerhafte Absetzen des Arzneimittels erfordert hätten.
• -Die kumulative Inzidenz von Aminotransferase-Abweichungen im Serum auf >3× ULN betrug in allen Phase-II- und Phase-III-Studien (einschliesslich der jeweiligen offenen Verlängerungsphasen) 17 von 483 Probanden bei einer mittleren Expositionsdauer von 79,5 Wochen. Die Ereignisrate beträgt somit 2,3 pro 100 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Ambrisentan.
• +Um für die Aufnahme in die Phase-II- und Phase-III-Studien in Frage zu kommen, mussten die Patienten Ausgangswerte der Aminotransferasen <1,5faches der oberen Normgrenze (ULN) haben. Im gesamten klinischen Entwicklungsprogramm betrug die Inzidenz von Aminotransferase-Werten > 3x ULN 13/483 (2,7%) bei Patienten, die zu irgendeinem Zeitpunkt Ambrisentan erhielten, verglichen mit 3/132 (2,3%) der Patienten, die Placebo für 12 Wochen erhielten. In einer offenen Studie erhielten 36 Patienten, die zuvor eine ERA-Therapie aufgrund von Serumaminotransferase-Anomalien abgebrochen hatten, 2,5 mg Ambrisentan täglich für 4 Wochen und anschliessend 5 mg täglich für einen Zeitraum von bis zu 54 Wochen. Bei keinem der Patienten kam es zu bestätigten Serumaminotransferase-Anomalien > 3x ULN im Zusammenhang mit Ambrisentan, die das dauerhafte Absetzen des Arzneimittels erfordert hätten.
• +Die kumulative Inzidenz von Aminotransferase-Abweichungen im Serum auf > 3x ULN betrug in allen Phase-II- und Phase-III-Studien (einschliesslich der jeweiligen offenen Verlängerungsphasen) 17 von 483 Probanden bei einer mittleren Expositionsdauer von 79,5 Wochen. Die Ereignisrate beträgt somit 2,3 pro 100 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Ambrisentan.
• -Ambrisentan wird beim Menschen schnell resorbiert. Nach der peroralen Verabreichung treten die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Ambrisentan in der Regel ungefähr 1,5 Stunden nach der Dosisverabreichung auf, dies sowohl unter nüchternen als auch unter nicht-nüchternen Bedingungen. Die absolute Bioverfügbarkeit ist nicht bekannt. Die Cmax- und die AUC-Werte steigen im therapeutischen Bereich dosisproportional an. Das Fliessgleichgewicht wird im Allgemeinen 4 Tage nach der wiederholten Dosisgabe erreicht.
• +Ambrisentan wird beim Menschen schnell resorbiert. Nach der peroralen Verabreichung treten die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Ambrisentan in der Regel ungefähr 1,5 Stunden nach der Dosisverabreichung auf, dies sowohl unter nüchternen als auch unter nicht-nüchternen Bedingungen. Die absolute Bioverfügbarkeit ist nicht bekannt. Die Cmaxund die AUC-Werte steigen im therapeutischen Bereich dosisproportional an. Das Fliessgleichgewicht wird im Allgemeinen 4 Tage nach der wiederholten Dosisgabe erreicht.
• -Reproduktionstoxizität:
• +Reproduktionstoxikologie:
• -Februar 2019.
• -Interne Referenznummer: 1.6
• +Januar 2023.
• +Interne Referenznummer: 2.1