• -Zebinix kann als Monotherapie oder begleitend zu einer bestehenden antikonvulsiven Therapie eingenommen werden. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 400 mg einmal täglich, nach ein bis zwei Wochen auf 800 mg einmal täglich erhöht. Je nach individuellem Ansprechen kann die Dosis auf 1‘200 mg einmal täglich erhöht werden. Bei bestimmten Patienten unter Monotherapie kann eine Dosis von 1‘600 mg einmal täglich angewendet werden (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»).
• +Zebinix kann als Monotherapie oder begleitend zu einer bestehenden antikonvulsiven Therapie eingenommen werden. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 400 mg einmal täglich, nach ein bis zwei Wochen auf 800 mg einmal täglich erhöht. Je nach individuellem Ansprechen kann die Dosis auf 1‘200 mg einmal täglich erhöht werden. Bei bestimmten Patienten unter Monotherapie kann eine Dosis von 1‘600 mg einmal täglich angewendet werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• --CRCL > 60 ml/min : keine Dosisanpassung notwendig.
• +-CRCL > 60 ml/min: keine Dosisanpassung notwendig.
• -Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg/kg/Tag einmal täglich. Die Dosierung sollte je nach individuellem Ansprechen des Patienten im Abstand von einer oder zwei Wochen um jeweils 10 mg/kg/Tag auf bis zu 30 mg/kg/Tag erhöht werden. Die Dosis sollte auf die nächste 100-mg-Einheit gerundet werden. Die Tageshöchstdosis beträgt 1‘200 mg (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»).
• +Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg/kg/Tag einmal täglich. Die Dosierung sollte je nach individuellem Ansprechen des Patienten im Abstand von einer oder zwei Wochen um jeweils 10 mg/kg/Tag auf bis zu 30 mg/kg/Tag erhöht werden. Die Dosis sollte auf die nächste 100-mg-Einheit gerundet werden. Die Tageshöchstdosis beträgt 1‘200 mg (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eslicarbazepinacetat bei Kindern im Alter von 6 Jahren und darunter ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten «Nebenwirkungen», «Eigenschaften / Wirkungen» und «Pharmakokinetik» beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zebinix bei Kindern im Alter von 6 Jahren und darunter ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten «Nebenwirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik» beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
• -Zebinix kann zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden. Bei Patienten, welche die Tabletten nicht im Ganzen schlucken können, können die Tabletten unmittelbar vor der Anwendung zerstoßen und mit Wasser oder weichen Speisen wie Apfelmus vermischt und oral gegeben werden.
• +Zebinix kann zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden. Bei Patienten, welche die Tabletten nicht im Ganzen schlucken können, können die Tabletten unmittelbar vor der Einnahme zerstossen und mit Wasser oder breiigen Nahrungsmitteln wie Apfelmus vermischt werden.
• -Bei Patienten, die in verschiedenen Indikationen mit Antiepileptika behandelt wurden, wurde über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten berichtet. Auch eine Metaanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für dieses Risiko ist nicht bekannt, und die verfügbaren Daten schliessen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Anwendung von Eslicarbazepinacetat nicht aus. Deshalb müssen die mit diesem Arzneimittel behandelten Patienten regelmässig auf Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht werden, und eine geeignete Behandlung sollte in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, umgehend Kontakt mit einem Arzt / einer Ärztin aufzunehmen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.
• +Bei Patienten, die in verschiedenen Indikationen mit Antiepileptika behandelt wurden, wurde über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten berichtet. Auch eine Metaanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für dieses Risiko ist nicht bekannt, und die verfügbaren Daten schliessen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Anwendung von Zebinix nicht aus. Deshalb müssen die mit diesem Arzneimittel behandelten Patienten regelmässig auf Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht werden, und eine geeignete Behandlung sollte in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, umgehend Kontakt mit einem Arzt/einer Ärztin aufzunehmen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.
• -Die Behandlung mit Eslicarbazepinacetat wurde mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf das Zentralnervensystem (z. B. Schwindel, Gleichgewichts- und Koordinationsstörungen, Somnolenz und Müdigkeit) sowie auf das Sehvermögen (Diplopie, verschwommenes Sehen) in Zusammenhang gebracht. Diese können das Risiko von unbeabsichtigten Verletzungen erhöhen (siehe «Nebenwirkungen»).
• +Die Behandlung mit Zebinix wurde mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf das Zentralnervensystem (z. B. Schwindel, Gleichgewichts- und Koordinationsstörungen, Somnolenz und Müdigkeit) sowie auf das Sehvermögen (Diplopie, verschwommenes Sehen) in Zusammenhang gebracht. Diese können das Risiko von unbeabsichtigten Verletzungen erhöhen (siehe «Nebenwirkungen»).
• -Hautausschlag (Rash) trat bei 1,2 % aller Personen auf, die in klinischen Studien an Epileptikern mit Zebinix behandelt wurden. Für Patienten, die Zebinix einnehmen, wurden Fälle von Angioödem und Urtikaria berichtet. Ein Angioödem kann im Kontext von Überempfindlichkeit / anaphylaktischen Reaktionen in Verbindung mit einem Larynxödem tödlich sein. Falls Anzeichen oder Symptome einer Überempfindlichkeit auftreten, muss die Behandlung mit Eslicarbazepinacetat sofort abgesetzt und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.
• +Hautausschlag (Rash) trat bei 1,2 % aller Personen auf, die in klinischen Studien an Epileptikern mit Zebinix behandelt wurden. Für Patienten, die Zebinix einnehmen, wurden Fälle von Angioödem und Urtikaria berichtet. Ein Angioödem kann im Kontext von Überempfindlichkeit/anaphylaktischen Reaktionen in Verbindung mit einem Larynxödem tödlich sein. Falls Anzeichen oder Symptome einer Überempfindlichkeit auftreten, muss die Behandlung mit Zebinix sofort abgesetzt und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.
• -Da Eslicarbazepinacetat eine ähnliche chemische Struktur wie Carbamazepin hat, könnte für Träger des Allels HLA-B*1502 auch ein erhöhtes Risiko für ein SJS nach der Behandlung mit Eslicarbazepinacetat bestehen.
• +Da Eslicarbazepinacetat eine ähnliche chemische Struktur wie Carbamazepin hat, könnte für Träger des Allels HLA-B*1502 auch ein erhöhtes Risiko für ein SJS nach der Behandlung mit Zebinix bestehen.
• -Fällt der Test auf das HLA-B*1502-Allel bei Patienten dieser ethnischen Abstammung positiv aus, kann die Anwendung von Eslicarbazepinacetat erwogen werden, sofern der Nutzen höher eingeschätzt wird als das Risiko.
• +Fällt der Test auf das HLA-B*1502-Allel bei Patienten dieser ethnischen Abstammung positiv aus, kann die Anwendung von Zebinix erwogen werden, sofern der Nutzen höher eingeschätzt wird als das Risiko.
• -Eine Hyponatriämie trat bei 1,5 % der mit Zebinix behandelten Patienten auf. Sie verlief in den meisten Fällen asymptomatisch, kann jedoch unter Umständen von klinischen Symptomen wie einer Verschlimmerung der Anfälle, Verwirrtheit oder vermindertem Bewusstsein begleitet sein. Die Häufigkeit einer Hyponatriämie nahm mit zunehmender Eslicarbazepinacetat-Dosis zu. Bei Patienten, bei denen eine bereits existierende Nierenerkrankung zu einer Hyponatriämie geführt hat, oder bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die ihrerseits zu einer Hyponatriämie führen können (z. B. Diuretika, Desmopressin, Carbamazepin), sollten vor und während der Behandlung mit Eslicarbazepinacetat die Natriumwerte im Serum bestimmt werden. Auch beim Auftreten von Anzeichen einer Hyponatriämie ist der Serum-Natriumspiegel zu überwachen. Davon unabhängig sollten die Natriumspiegel im Serum während der gesamten Behandlungsdauer routinemässig bestimmt werden. Falls sich eine klinisch relevante Hyponatriämie entwickelt, sollte Eslicarbazepinacetat abgesetzt werden.
• +Eine Hyponatriämie trat bei 1,5 % der mit Zebinix behandelten Patienten auf. Sie verlief in den meisten Fällen asymptomatisch, kann jedoch unter Umständen von klinischen Symptomen wie einer Verschlimmerung der Anfälle, Verwirrtheit oder vermindertem Bewusstsein begleitet sein. Die Häufigkeit einer Hyponatriämie nahm mit zunehmender Eslicarbazepinacetat-Dosis zu. Bei Patienten, bei denen eine bereits existierende Nierenerkrankung zu einer Hyponatriämie geführt hat, oder bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die ihrerseits zu einer Hyponatriämie führen können (z. B. Diuretika, Desmopressin, Carbamazepin), sollten vor und während der Behandlung mit Zebinix die Natriumwerte im Serum bestimmt werden. Auch beim Auftreten von Anzeichen einer Hyponatriämie ist der Serum-Natriumspiegel zu überwachen. Davon unabhängig sollten die Natriumspiegel im Serum während der gesamten Behandlungsdauer routinemässig bestimmt werden. Falls sich eine klinisch relevante Hyponatriämie entwickelt, sollte Zebinix abgesetzt werden.
• -Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion. Hier sollte die Dosis in Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance angepasst werden (siehe «Dosierung / Anwendung»). Bei Patienten mit CRCL < 30 ml/min wird die Anwendung von Zebinix aufgrund unzureichender Daten nicht empfohlen.
• +Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion. Hier sollte die Dosis in Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit CRCL < 30 ml/min wird die Anwendung von Zebinix aufgrund unzureichender Daten nicht empfohlen.
• -Da für Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Leberfunktion klinische Daten nur begrenzt und für Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion weder klinische noch pharmakokinetische Daten zur Verfügung stehen, sollte Eslicarbazepinacetat bei Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Leberfunktion nur mit Vorsicht und bei Patienten mit stark beeinträchtigter Leberfunkion überhaupt nicht angewendet werden.
• +Da für Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Leberfunktion klinische Daten nur begrenzt und für Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion weder klinische noch pharmakokinetische Daten zur Verfügung stehen, sollte Zebinix bei Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Leberfunktion nur mit Vorsicht und bei Patienten mit stark beeinträchtigter Leberfunkion überhaupt nicht angewendet werden.
• -Bei Patienten, die Eslicarbazepinacetat einnehmen, wurde eine dosisabhängige Abnahme der Serumspiegel von T3 und T4 (frei und gesamt) beobachtet. Diese Veränderungen sind nicht mit anderen anomalen Befunden von Schilddrüsenfunktionstests in Verbindung gebracht worden, die eine Hypothyreose nahelegen würden. Anomale Befunde von Schilddrüsenfunktionstests sollten klinisch ausgewertet werden. Wegen des potenziellen Risikos einer subklinischen oder klinischen Hypothyreose und der langfristigen unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung, die im Zusammenhang mit unerkannten Veränderungen des Schilddrüsenhormonstatus auftreten können, sollte bei Patienten, die mit Eslicarbazepinacetat behandelt werden, insbesondere bei pädiatrischen Patienten, eine regelmässige Beurteilung des Schilddrüsenhormonstatus in Betracht gezogen werden.
• +Bei Patienten, die Eslicarbazepinacetat einnehmen, wurde eine dosisabhängige Abnahme der Serumspiegel von T3 und T4 (frei und gesamt) beobachtet. Diese Veränderungen sind nicht mit anderen anomalen Befunden von Schilddrüsenfunktionstests in Verbindung gebracht worden, die eine Hypothyreose nahelegen würden. Anomale Befunde von Schilddrüsenfunktionstests sollten klinisch ausgewertet werden. Wegen des potenziellen Risikos einer subklinischen oder klinischen Hypothyreose und der langfristigen unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung, die im Zusammenhang mit unerkannten Veränderungen des Schilddrüsenhormonstatus auftreten können, sollte bei Patienten, die mit Zebinix behandelt werden, insbesondere bei pädiatrischen Patienten, eine regelmässige Beurteilung des Schilddrüsenhormonstatus in Betracht gezogen werden.
• -In vivo wirkte Eslicarbazepin als Induktor auf den Metabolismus von Arzneimitteln, die vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Simvastatin). Daher ist bei Arzneimitteln, die vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert werden, gegebenenfalls eine Dosiserhöhung erforderlich, wenn diese zusammen mit Eslicarbazepinacetat angewendet werden. Eslicarbazepin wirkt in vivo möglicherweise als Induktor auf die Metabolisierung von Arzneimitteln, die vorwiegend durch Konjugation mit UDP-Glucuronyltransferasen verstoffwechselt werden. Bei Beginn / Beendigung der Behandlung oder bei einer Veränderung der Dosis kann es daher 2 bis 3 Wochen dauern, bis das neue Niveau der Enzymaktivität erreicht ist. Diese Zeitverzögerung muss unbedingt berücksichtigt werden, wenn Zebinix vor oder zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, bei denen wegen der gemeinsamen Anwendung mit Zebinix eine Dosisanpassung erforderlich ist. Eslicarbazepin wirkt inhibierend auf CYP2C19. Aus diesem Grund können bei der gleichzeitigen Einnahme von hochdosiertem Eslicarbazepinacetat und Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP2C19 metabolisiert werden (z. B. Phenytoin), Interaktionen auftreten.
• +In vivo wirkte Eslicarbazepin als Induktor auf den Metabolismus von Arzneimitteln, die vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Simvastatin). Daher ist bei Arzneimitteln, die vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert werden, gegebenenfalls eine Dosiserhöhung erforderlich, wenn diese zusammen mit Zebinix angewendet werden. Eslicarbazepin wirkt in vivo möglicherweise als Induktor auf die Metabolisierung von Arzneimitteln, die vorwiegend durch Konjugation mit UDP-Glucuronyltransferasen verstoffwechselt werden. Bei Beginn/Beendigung der Behandlung oder bei einer Veränderung der Dosis kann es daher 2 bis 3 Wochen dauern, bis das neue Niveau der Enzymaktivität erreicht ist. Diese Zeitverzögerung muss unbedingt berücksichtigt werden, wenn Zebinix vor oder zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, bei denen wegen der gemeinsamen Anwendung mit Zebinix eine Dosisanpassung erforderlich ist. Eslicarbazepin wirkt inhibierend auf CYP2C19. Aus diesem Grund können bei der gleichzeitigen Einnahme von hochdosiertem Zebinix und Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP2C19 metabolisiert werden (z. B. Phenytoin), Interaktionen auftreten.
• -Eine gleichzeitige Anwendung von Eslicarbazepinacetat und Oxcarbazepin wird nicht empfohlen, da dies zu einer übermässigen Exposition gegenüber den aktiven Metaboliten führen kann.
• +Eine gleichzeitige Anwendung von Zebinix und Oxcarbazepin wird nicht empfohlen, da dies zu einer übermässigen Exposition gegenüber den aktiven Metaboliten führen kann.
• -In einer Studie an gesunden Probanden zeigte sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin und Eslicarbazepinacetat 800 mg einmal täglich eine mittlere Abnahme der systemischen Exposition gegenüber Simvastatin von 50 %, sehr wahrscheinlich aufgrund einer Induktion von CYP3A4. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Eslicarbazepinacetat kann eine Erhöhung der Simvastatin-Dosis erforderlich sein.
• +In einer Studie an gesunden Probanden zeigte sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin und Eslicarbazepinacetat 800 mg einmal täglich eine mittlere Abnahme der systemischen Exposition gegenüber Simvastatin von 50 %, sehr wahrscheinlich aufgrund einer Induktion von CYP3A4. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Zebinix kann eine Erhöhung der Simvastatin-Dosis erforderlich sein.
• -Bei der gleichzeitigen Anwendung von Eslicarbazepinacetat 1‘200 mg einmal täglich und Warfarin zeigte sich eine geringe (23 %), jedoch statistisch signifikante Verringerung der S-Warfarin-Exposition. Es gab keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von R-Warfarin oder auf die Gerinnung. Aufgrund interindividueller Variabilität der Arzneimittelinteraktionen sollte in den ersten Wochen nach dem Beginn oder bei einer Unterbrechung der gleichzeitigen Anwendung von Warfarin und Eslicarbazepin besondere Aufmerksamkeit auf die INR-Bestimmung gerichtet werden.
• +Bei der gleichzeitigen Anwendung von Eslicarbazepinacetat 1‘200 mg einmal täglich und Warfarin zeigte sich eine geringe (23 %), jedoch statistisch signifikante Verringerung der S-Warfarin-Exposition. Es gab keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von R-Warfarin oder auf die Gerinnung. Aufgrund interindividueller Variabilität der Arzneimittelinteraktionen sollte in den ersten Wochen nach dem Beginn oder bei einer Unterbrechung der gleichzeitigen Anwendung von Warfarin und Zebinix besondere Aufmerksamkeit auf die INR-Bestimmung gerichtet werden.
• -Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit von Eslicarbazepinacetat und trizyklischen Antidepressiva ist eine Interaktion zwischen Eslicarbazepinacetat und MAOI theoretisch möglich.
• +Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit von Eslicarbazepinacetat und trizyklischen Antidepressiva ist eine Interaktion zwischen Zebinix und MAOI theoretisch möglich.
• -Eine durchgeführte Studie zeigte, dass Eslicarbazepinacetat 1‘200 mg einmal täglich bei gesunden Probanden keine relevante Wirkung auf die systemische Exposition gegenüber Metformin hatte. Diese Studie legt nahe, dass Eslicarbazepinacetat bei klinischen Konzentrationen keine Wirkung auf die Transporter OCT-2 und MATE hat, da Metformin ein Substrat für diese Transporter ist. Daher besteht bei der Verabreichung von Metformin zusammen mit Eslicarbazepinacetat keine Notwendigkeit, die Metformin-Dosen anzupassen.
• +Eine durchgeführte Studie zeigte, dass Eslicarbazepinacetat 1‘200 mg einmal täglich bei gesunden Probanden keine relevante Wirkung auf die systemische Exposition gegenüber Metformin hatte. Diese Studie legt nahe, dass Eslicarbazepinacetat bei klinischen Konzentrationen keine Wirkung auf die Transporter OCT-2 und MATE hat, da Metformin ein Substrat für diese Transporter ist. Daher besteht bei der Verabreichung von Metformin zusammen mit Zebinix keine Notwendigkeit, die Metformin-Dosen anzupassen.
• -In einer Studie an gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Eslicarbazepinacetat 800 mg einmal täglich und Carbamazepin 400 mg zweimal täglich im Mittel zu einer 32%igen Verringerung der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten Eslicarbazepin, sehr wahrscheinlich aufgrund einer Induktion der Glucuronidierung. Eine Veränderung der Exposition gegenüber Carbamazepin oder dessen Metaboliten Carbamazepin-Epoxid wurde nicht festgestellt. Je nach individuellem Ansprechen des Patienten kann es notwendig sein, die Dosis von Eslicarbazepinacetat bei gleichzeitiger Anwendung von Carbamazepin zu erhöhen. Nach Ergebnissen aus Patientenstudien erhöhte sich bei gleichzeitiger Behandlung das Risiko für folgende Nebenwirkungen: Diplopie, Koordinationsstörungen und Schwindel. Ein vermehrtes Auftreten weiterer, auf die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Eslicarbazepinacetat zurückzuführender spezifischer Nebenwirkungen kann nicht ausgeschlossen werden.
• +In einer Studie an gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Eslicarbazepinacetat 800 mg einmal täglich und Carbamazepin 400 mg zweimal täglich im Mittel zu einer 32%igen Verringerung der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten Eslicarbazepin, sehr wahrscheinlich aufgrund einer Induktion der Glucuronidierung. Eine Veränderung der Exposition gegenüber Carbamazepin oder dessen Metaboliten Carbamazepin-Epoxid wurde nicht festgestellt. Je nach individuellem Ansprechen des Patienten kann es notwendig sein, die Dosis von Zebinix bei gleichzeitiger Anwendung von Carbamazepin zu erhöhen. Nach Ergebnissen aus Patientenstudien erhöhte sich bei gleichzeitiger Behandlung das Risiko für folgende Nebenwirkungen: Diplopie, Koordinationsstörungen und Schwindel. Ein vermehrtes Auftreten weiterer, auf die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Zebinix zurückzuführender spezifischer Nebenwirkungen kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Allgemeine mit Epilepsie und Antiepileptika verbundene Risiken
• -Es konnte gezeigt werden, dass bei Neugeborenen von behandelten Frauen mit Epilepsie die Prävalenz von Missbildungen zwei- bis dreimal höher ist als die durchschnittliche Rate von 3 % in der Gesamtbevölkerung. Die am häufigsten berichteten Missbildungen sind Lippenspalte, kardiovaskuläre Missbildungen und Neuralrohrdefekte. Antiepileptische Kombinationstherapien können mit einem höheren Risiko für angeborene Fehlbildungen verbunden sein als Monotherapien. Daher ist es wichtig, wann immer möglich eine Monotherapie anzuwenden. Frauen im gebärfähigen Alter oder Frauen, die planen, schwanger zu werden, sollten fachärztliche Beratung erhalten. Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollte die Notwendigkeit einer Epilepsiebehandlung überprüft werden. Ein abrupter Abbruch der antiepileptischen Therapie ist zu vermeiden, da dies zu Anfallsrezidiven führen kann, die schädliche Folgen sowohl für die Mutter als auch für das Kind haben können.
• -Frauen im gebärfähigen Alter / Empfängnisverhütung
• -Es besteht eine Arzneimittelwechselwirkung zwischen Eslicarbazepinacetat und oralen Kontrazeptiva. Deshalb müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Zebinix und nach der Beendigung der Behandlung bis zum Ende des laufenden Menstruationszyklus eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• -Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (nähere Angaben unter «Präklinische Daten»). Im Falle einer Schwangerschaft unter Eslicarbazepinacetat oder falls während der Behandlung eine Schwangerschaft geplant wird, sollte die Anwendung von Zebinix gründlich überdacht werden. Zudem sollte nur die geringstmögliche wirksame Dosis gegeben werden. Zumindest während des ersten Schwangerschafts-Trimenons ist, wenn irgend möglich, eine Monotherapie vorzuziehen. Die Patientinnen sollten umfassend über die Möglichkeit eines erhöhten Fehlbildungsrisikos beraten werden und eine Pränataldiagnostik erhalten.
• +Allgemeine mit Epilepsie und Antiepileptika verbundene Risiken
• +Es konnte gezeigt werden, dass bei Neugeborenen von mit Antiepileptika behandelten Frauen mit Epilepsie die Prävalenz von Missbildungen zwei- bis dreimal höher ist als die durchschnittliche Rate von 3 % in der Gesamtbevölkerung. Die am häufigsten berichteten Missbildungen sind Lippenspalte, kardiovaskuläre Missbildungen und Neuralrohrdefekte.
• +Alle mit Antiepileptika behandelten Frauen im gebärfähigen Alter, insbesondere solche, die planen, schwanger zu werden, oder bereits schwanger sind, sollten fachärztliche Beratung bezüglich des Risikos erhalten, das für den Fötus durch epileptische Anfälle einerseits und durch die antiepileptische Therapie andererseits verbunden ist. Ein abrupter Abbruch der Behandlung mit Antiepileptika ist zu vermeiden, da dies zu epileptischen Anfällen führen kann, die schädliche Folgen für die Frau und für das ungeborene Kind haben können.
• +Nach Möglichkeit ist eine Monotherapie zu bevorzugen, da – je nach verwendeten Antiepileptika – die Behandlung mit einer Kombination von Antiepileptika mit einem höheren Risiko für angeborene Fehlbildungen verbunden sein könnte als eine Monotherapie.
• +Es sind Störungen der neurologischen Entwicklung bei Kindern von Frauen beobachtet worden, die an Epilepsie litten und eine antiepileptische Behandlung erhielten. Für Eslicarbazepinacetat liegen keine Daten zu diesem Risiko vor.
• +Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Zebinix wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Es besteht eine Arzneimittelwechselwirkung zwischen Eslicarbazepinacetat und oralen Kontrazeptiva. Deshalb müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Zebinix und nach der Beendigung der Behandlung bis zum Ende des laufenden Menstruationszyklus eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Frauen im gebärfähigen Alter sind hinsichtlich der Anwendung anderer wirksamer Verhütungsmethoden zu beraten. Mindestens eine wirksame Verhütungsmethode (z. B. ein Intrauterinpessar) oder zwei einander ergänzende Verhütungsmethoden, davon eine Barriere Methode, müssen angewendet werden. Bei der Wahl der Verhütungsmethode sind die individuellen Gegebenheiten des Einzelfalls im Dialog mit der Patientin zu betrachten.
• +Mit Zebinix verbundenes Risiko
• +Es liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Eslicarbazepinacetat bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (nähere Angaben unter «Präklinische Daten»). Das Risiko beim Menschen (einschliesslich des Risikos für schwere Fehlbildungen, neurologische Entwicklungsstörungen und andere reproduktionstoxische Auswirkungen) ist nicht bekannt.
• +Zebinix darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, nach sorgfältiger Betrachtung der in Frage kommenden alternativen Behandlungsmöglichkeiten wird der erwartete Nutzen grösser als das Risiko eingeschätzt.
• +Im Falle einer Schwangerschaft unter Zebinix oder falls während der Behandlung eine Schwangerschaft geplant wird, sollte die Anwendung von Zebinix gründlich überdacht werden. Zudem sollte nur die geringstmögliche wirksame Dosis gegeben werden. Zumindest während des ersten Schwangerschafts-Trimenons ist, wenn irgend möglich, eine Monotherapie vorzuziehen. Die Patientinnen sollten umfassend über die Möglichkeit eines erhöhten Fehlbildungsrisikos beraten werden und eine Pränataldiagnostik erhalten.
• -Es ist nicht bekannt ob Eslicarbazepinacetat / Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Tierexperimentelle Studien zeigten einen Übertritt von Eslicarbazepin in die Muttermilch. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte das Stillen während der Behandlung mit Eslicarbazepinacetat abgebrochen werden.
• +Es ist nicht bekannt ob Eslicarbazepinacetat/Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Tierexperimentelle Studien zeigten einen Übertritt von Eslicarbazepin in die Muttermilch. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte das Stillen während der Behandlung mit Zebinix abgebrochen werden.
• -Die beobachteten Nebenwirkungen waren in der Regel von leichter bis mässiger Stärke und traten vorwiegend während der ersten Wochen der Behandlung mit Eslicarbazepinacetat auf.
• +Die beobachteten Nebenwirkungen waren in der Regel von leichter bis mässiger Stärke und traten vorwiegend während der ersten Wochen der Behandlung mit Zebinix auf.
• +Häufigkeit nicht bekannt: SIADH-Syndrom (Syndrom der inadäquaten Ausschüttung von Antidiuretischem Hormon) mit Symptomen wie Lethargie, Übelkeit, Schwindel, verminderter Osmolalität des Serums (Blutes), Erbrechen, Kopfschmerzen, Verwirrtheit oder anderen neurologischen Symptomen.
• -Gelegentlich: Psychose, Apathie, Depression, Nervosität, Agitiertheit, Reizbarkeit, Aufmerksamkeitsdefizit / Hyperaktivität, Verwirrtheit, Stimmungsschwankungen, Weinen, psychomotorische Hemmung, Angst
• +Gelegentlich: Psychose, Apathie, Depression, Nervosität, Agitiertheit, Reizbarkeit, Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivität, Verwirrtheit, Stimmungsschwankungen, Weinen, psychomotorische Hemmung, Angst
• -Gelegentlich: Blutdruck erniedrigt, Gewichtsverlust, Blutdruck erhöht, Natrium im Blut erniedrigt, erniedrigter Chloridspiegel im Blut, Osteocalcin-Anstieg, Hämatokrit erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt, Transaminasen erhöht
• +Gelegentlich: Blutdruck erniedrigt, Gewichtsverlust, Blutdruck erhöht, Natrium im Blut erniedrigt, erniedrigter Chloridspiegel im Blut, Osteocalcin-Anstieg, Hämatokrit erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt, Leberenzyme erhöht
• -Nach der Markteinführung sind im Zusammenhang mit der Zebinix-Behandlung Fälle von schweren arzneimittelinduzierten Hautreaktionen einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) / toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) berichtet worden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nach der Markteinführung sind im Zusammenhang mit der Zebinix-Behandlung Fälle von schweren arzneimittelinduzierten Hautreaktionen einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)/toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) berichtet worden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In den placebokontrollierten Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit von Eslicarbazepinacetat bei Epilepsie traten keine seltenen unerwünschten Wirkungen auf, wie Myelosuppression, anaphylaktische Reaktionen, systemischer Lupus erythematodes oder schwere Herzrhythmusstörungen. Allerdings wurden sie für Oxcarbazepin beobachtet. Daher kann ihr Auftreten auch bei einer Behandlung mit Eslicarbazepinacetat nicht ausgeschlossen werden.
• +In den placebokontrollierten Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit von Eslicarbazepinacetat bei Epilepsie traten keine seltenen unerwünschten Wirkungen auf, wie Myelosuppression, anaphylaktische Reaktionen, systemischer Lupus erythematodes oder schwere Herzrhythmusstörungen. Allerdings wurden sie für Oxcarbazepin beobachtet. Daher kann ihr Auftreten auch bei einer Behandlung mit Zebinix nicht ausgeschlossen werden.
• -Das Sicherheitsprofil von Eslicarbazepinacetat war im Allgemeinen zwischen erwachsenen Patienten und pädiatrischen Patienten vergleichbar, bis auf Agitiertheit (häufig, 1,3 %) und Abdominalschmerz (häufig, 2,1 %), die bei Kindern häufiger waren als bei Erwachsenen. In placebokontrollierten Studien waren Schwindelgefühl, Somnolenz, Drehschwindel, Asthenie, Gangstörungen, Tremor, Ataxie, Gleichgewichtsstörungen, verschwommenes Sehen, Diarrhö und Hautausschlag waren bei Kindern weniger häufig als bei Erwachsenen. Allergische Dermatitis (gelegentlich, 0,8 %) wurde nur bei Kindern und Jugendlichen berichtet.
• -Im Rahmen der placebokontrollierten Studien wurde über Hyponatriämie ausschließlich bei Erwachsenen berichtet, nach dem Inverkehrbringen allerdings auch bei pädiatrischen Patienten.
• -Die Langzeitsicherheitsdaten bei Kindern und Jugendlichen, die in offenen Verlängerungen der Phase-III-Studie gewonnen wurden, entsprachen dem bekannten Sicherheitsprofil des Arzneimittels und ergaben keine neuen bedenklichen Erkenntnisse.
• +Das Sicherheitsprofil von Eslicarbazepinacetat war im Allgemeinen zwischen erwachsenen Patienten und pädiatrischen Patienten vergleichbar, bis auf Agitiertheit (häufig, 1,3 %) und Abdominalschmerz (häufig, 2,1 %), die bei Kindern häufiger waren als bei Erwachsenen. In placebokontrollierten Studien waren Schwindelgefühl, Somnolenz, Drehschwindel, Asthenie, Gangstörungen, Tremor, Ataxie, Gleichgewichtsstörungen, verschwommenes Sehen, Diarrhö und Hautausschlag bei Kindern weniger häufig als bei Erwachsenen. Allergische Dermatitis (gelegentlich, 0,8 %) wurde nur bei Kindern und Jugendlichen berichtet.
• +Im Rahmen der placebokontrollierten Studien wurde über Hyponatriämie ausschliesslich bei Erwachsenen berichtet, nach dem Inverkehrbringen allerdings auch bei pädiatrischen Patienten.
• +Die Langzeitsicherheitsdaten bei Kindern und Jugendlichen, die in offenen Verlängerungen der Phase-III-Studie gewonnen wurden, entsprachen dem bekannten Sicherheitsprofil des Arzneimittels und ergaben keine neuen Erkenntnisse.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eslicarbazepinacetat als Begleittherapie bei älteren Patienten mit partiellen epileptischen Anfällen wurden in einer nicht kontrollierten Studie mit einer Dauer von 26 Wochen an 72 älteren Patienten (ab 65 Jahren) untersucht. Die Daten zeigen, dass die Inzidenz von Nebenwirkungen in dieser Population (65,3 %) mit der entsprechenden Inzidenz in der Allgemeinpopulation der in die doppelblinden Epilepsiestudien eingeschlossenen Patienten (66,8 %) vergleichbar ist. Die häufigsten Einzelnebenwirkungen waren Schwindel (12,5 % der Patienten), Schläfrigkeit (9,7 %), Müdigkeit, Konvulsion und Hyponatriämie (jeweils 8,3 %), Nasopharyngitis (6,9 %) und Infektionen der oberen Atemwege (5,6 %). Insgesamt 50 der 72 Patienten, welche die Studie begonnen hatten, führten die 26-wöchige Behandlungsphase zu Ende, was einer Retentionsrate von 69,4 % entspricht (siehe Dosierung/Anwendung). Zur Anwendung der Monotherapie bei älteren Patienten liegen nur begrenzte Daten vor. Nur wenige Probanden (N = 27) über 65 Jahre wurden in der Monotherapiestudie mit Eslicarbazepinacetat behandelt.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eslicarbazepinacetat als Begleittherapie bei älteren Patienten mit partiellen epileptischen Anfällen wurden in einer nicht kontrollierten Studie mit einer Dauer von 26 Wochen an 72 älteren Patienten (ab 65 Jahren) untersucht. Die Daten zeigen, dass die Inzidenz von Nebenwirkungen in dieser Population (65,3 %) mit der entsprechenden Inzidenz in der Allgemeinpopulation der in die doppelblinden Epilepsiestudien eingeschlossenen Patienten (66,8 %) vergleichbar ist. Die häufigsten Einzelnebenwirkungen waren Schwindel (12,5 % der Patienten), Schläfrigkeit (9,7 %), Müdigkeit, Konvulsion und Hyponatriämie (jeweils 8,3 %), Nasopharyngitis (6,9 %) und Infektionen der oberen Atemwege (5,6 %). Insgesamt 50 der 72 Patienten, welche die Studie begonnen hatten, führten die 26-wöchige Behandlungsphase zu Ende, was einer Retentionsrate von 69,4 % entspricht (siehe «Dosierung/Anwendung»). Zur Anwendung der Monotherapie bei älteren Patienten liegen nur begrenzte Daten vor. Nur wenige Probanden (N = 27) über 65 Jahre wurden in der Monotherapiestudie mit Eslicarbazepinacetat behandelt.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Eslicarbazepinacetat als Begleittherapie bei Kindern mit partiellen epileptischen Anfällen wurden in einer Phase-II-Studie bei Kindern im Alter von 6 bis 16 Jahren (N = 123) und in einer Phase-III-Studie bei Kindern im Alter von 2 bis 18 Jahren (N = 304) untersucht. Beide Studien waren doppelblind und placebokontrolliert mit einer Erhaltungstherapiedauer von 8 Wochen (Studie 208) bzw. 12 Wochen (Studie 305). Studie 208 umfasste zwei zusätzliche anschließende offene Langzeitverlängerungen (1 Jahr in Teil II und 2 Jahre in Teil III) und Studie 305 umfasste vier anschließende offene Langzeitverlängerungen (1 Jahr in Teil II, III und IV und 2 Jahre in Teil V). Eslicarbazepinacetat wurde in Dosen von 20 und 30 mg/kg/Tag bis zu einer Höchstdosis von 1‘200 mg/Tag geprüft. Die Zieldosis betrug 30 mg/kg/Tag in Studie 208 und 20 mg/kg/Tag in Studie 305. Die Dosen konnten je nach Verträglichkeit und Ansprechen auf die Behandlung angepasst werden.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Eslicarbazepinacetat als Begleittherapie bei Kindern mit partiellen epileptischen Anfällen wurden in einer Phase-II-Studie bei Kindern im Alter von 6 bis 16 Jahren (N = 123) und in einer Phase-III-Studie bei Kindern im Alter von 2 bis 18 Jahren (N = 304) untersucht. Beide Studien waren doppelblind und placebokontrolliert mit einer Erhaltungstherapiedauer von 8 Wochen (Studie 208) bzw. 12 Wochen (Studie 305). Studie 208 umfasste zwei zusätzliche anschliessende offene Langzeitverlängerungen (1 Jahr in Teil II und 2 Jahre in Teil III) und Studie 305 umfasste vier anschliessende offene Langzeitverlängerungen (1 Jahr in Teil II, III und IV und 2 Jahre in Teil V). Eslicarbazepinacetat wurde in Dosen von 20 und 30 mg/kg/Tag bis zu einer Höchstdosis von 1‘200 mg/Tag geprüft. Die Zieldosis betrug 30 mg/kg/Tag in Studie 208 und 20 mg/kg/Tag in Studie 305. Die Dosen konnten je nach Verträglichkeit und Ansprechen auf die Behandlung angepasst werden.
• -In der anschließenden einjährigen offenen Verlängerung (Teil II) der Phase-III-Studie (ITT-Set N = 225) betrug die Gesamt-Responderrate 46,7 % (mit einem stetigen Anstieg von 44,9 % [Woche 1-4] auf 57,5 % [Woche > 40]). Die mediane standardisierte Gesamtanfallshäufigkeit betrug 6,1 (Rückgang von 7,0 [Woche 1-4] auf 4,0 [Woche > 40], was einer medianen relativen Änderung gegenüber dem Baseline-Zeitraum von -46,7 % entspricht). Die mediane relative Änderung fiel in der Gruppe, die vorher Placebo erhalten hatte, größer aus (-51,4 %) als in der Gruppe, die vorher ESL erhalten hatte (-40,4 %). Der Anteil der Patienten mit einer Verschlechterung (Anstieg von ≥ 25 %) gegenüber dem Baseline-Zeitraum lag bei 14,2 %.
• -In den anschließenden drei offenen Verlängerungen (ITT-Set N = 148) betrug die Gesamt-Responderrate 26,6 % im Vergleich zu Baseline-Teil III–V (das heißt die letzten 4 Wochen von Teil II). Die mediane standardisierte Gesamtanfallshäufigkeit lag bei 2,4 (was einer medianen relativen Änderung gegenüber Baseline-Teil III–V von -22,9 % entspricht). Der mediane relative Gesamtrückgang in Teil I fiel bei Patienten, die mit ESL behandelt wurden, stärker aus (-25,8 %) als bei Patienten, die Placebo erhielten (-16,4 %). Der Gesamtanteil von Patienten mit einer Verschlechterung (Anstieg von ≥ 25 %) gegenüber Baseline-Teil III–V betrug 25,7 %.
• -Von den 183 Patienten, die Teil I und II der Studie abgeschlossen hatten, wurden 152 Patienten in Teil III eingeschlossen. Von diesen hatten 65 Patienten während des Doppelblindteils der Studie ESL erhalten und 87 Patienten hatten Placebo erhalten. 14 Patienten (9,2 %) setzten die offene Behandlung mit ESL bis zum Ende von Teil V fort. Der häufigste Grund für ein Ausscheiden zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie war die Anforderung des Sponsors (30 Patienten in Teil III [19,7 % der Patienten, die in Teil III aufgenommen worden waren], 9 in Teil IV [9,6 % der Patienten, die in Teil IV aufgenommen worden waren] und 43 in Teil V [64,2 % der Patienten, die in Teil V aufgenommen worden waren]).
• +In der einjährigen offenen Verlängerung (Teil II) der Phase-III-Studie (Intention-to-treat- [ITT-]Set N = 225) betrug die Gesamt-Responderrate 46,7 % (mit einem stetigen Anstieg von 44,9 % [Woche 1–4] auf 57,5 % [Woche > 40]). Die mediane Gesamtanfallshäufigkeit betrug 6,1 (Rückgang von 7,0 [Woche 1–4] auf 4,0 [Woche > 40], was einer medianen Veränderung gegenüber dem Baseline-Zeitraum von -46,7 % entspricht). Die mediane Veränderung fiel in der Gruppe, die vorher Placebo erhalten hatte, grösser aus (-51,4 %) als in der Gruppe, die vorher Eslicarbazepinacetat erhalten hatte (-40,4 %). Der Anteil der Patienten mit einer Verschlechterung (Anstieg von ≥ 25 %) gegenüber dem Baseline-Zeitraum lag bei 14,2 %.
• +In den drei offenen Verlängerungen (ITT-Set N = 148) betrug die Gesamt-Responderrate 26,6 % im Vergleich zu Baseline-Teil III–V (das heisst die letzten 4 Wochen von Teil II). Die mediane Gesamtanfallshäufigkeit lag bei 2,4 (was einer medianen Veränderung gegenüber Baseline-Teil III–V von -22,9 % entspricht). Der mediane Gesamtrückgang in Teil I fiel bei Patienten, die mit Eslicarbazepinacetat behandelt wurden, stärker aus (-25,8 %) als bei Patienten, die Placebo erhielten (-16,4 %). Der Gesamtanteil von Patienten mit einer Verschlechterung (Anstieg von ≥ 25 %) gegenüber Baseline-Teil III–V betrug 25,7 %.
• +Von den 183 Patienten, die Teil I und II der Studie abgeschlossen hatten, wurden 152 Patienten in Teil III eingeschlossen. Von diesen hatten 65 Patienten während des Doppelblindteils der Studie Eslicarbazepinacetat erhalten und 87 Patienten hatten Placebo erhalten. 14 Patienten (9,2 %) setzten die offene Behandlung mit Eslicarbazepinacetat bis zum Ende von Teil V fort.
• +Der häufigste Grund für ein Ausscheiden aus der Studie, alle Teile der Studie zusammengenommen, war die Anforderung des Sponsors (30 Patienten in Teil III [19,7 % der Patienten, die in Teil III aufgenommen worden waren], 9 in Teil IV [9,6 % der Patienten, die in Teil IV aufgenommen worden waren] und 43 in Teil V [64,2 % der Patienten, die in Teil V aufgenommen worden waren]).
• -Eslicarbazepinacetat wird weitgehend in Eslicarbazepin umgewandelt. Die Plasmaspiegel von Eslicarbazepinacetat bleiben nach oraler Gabe in der Regel unterhalb der Bestimmungsgrenze. Die Cmax von Eslicarbazepin wird 2 bis 3 Stunden nach Einnahme (tmax) erreicht. Die biologische Verfügbarkeit kann als hoch angenommen werden, da die Menge an Metaboliten, die im Urin wiedergefunden wurden, mehr als 90 % der Eslicarbazepinacetat-Dosis entsprach. Die Bioverfügbarkeit (AUC und Cmax) von Eslicarbazepin ist bei oraler Gabe der zerstoßenen, mit Apfelmus vermischten und mit Wasser eingenommenen Tablette vergleichbar mit der Einnahme der Tablette als Ganzes.
• +Eslicarbazepinacetat wird weitgehend in Eslicarbazepin umgewandelt. Die Plasmaspiegel von Eslicarbazepinacetat bleiben nach oraler Gabe in der Regel unterhalb der Bestimmungsgrenze. Die Cmax von Eslicarbazepin wird 2 bis 3 Stunden nach Einnahme (tmax) erreicht. Die biologische Verfügbarkeit kann als hoch angenommen werden, da die Menge an Metaboliten, die im Urin wiedergefunden wurden, mehr als 90 % der Eslicarbazepinacetat-Dosis entsprach.
• +Die Bioverfügbarkeit (AUC und Cmax) von Eslicarbazepin ist bei oraler Gabe der zerstossenen, mit Apfelmus vermischten oder in Wasser gelösten Tablette vergleichbar mit der Einnahme der Tablette als Ganzes.
• -Die Pharmakokinetik und der Metabolismus von Eslicarbazepinacetat wurden bei gesunden Probanden und Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung nach mehreren oralen Dosen untersucht. Eine mässige Leberfunktionsstörung beeinflusst die Pharmakokinetik von Eslicarbazepinacetat nicht. Bei Patienten mit einer leichten bis mässigen Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Dosierung/Anwendung).
• +Die Pharmakokinetik und der Metabolismus von Eslicarbazepinacetat wurden bei gesunden Probanden und Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung nach mehreren oralen Dosen untersucht. Eine mässige Leberfunktionsstörung beeinflusst die Pharmakokinetik von Eslicarbazepinacetat nicht. Bei Patienten mit einer leichten bis mässigen Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Metaboliten von Eslicarbazepinacetat werden hauptsächlich über die Nieren aus dem systemischen Kreislauf ausgeschieden. Eine Studie an erwachsenen Patienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung zeigte, dass die Clearance von der Nierenfunktion abhängig ist. Der Grad der systemischen Exposition von Eslicarbazepin nach einer Einzeldosis von 800 mg war bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CrCl 50-80 ml/min) um 62 % höher, bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (CrCI 30-49 ml/min) um das Zweifache höher und bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCI <30 ml/min) um das 2,5-Fache höher als bei gesunden Probanden (CrCI > 80 ml/min). Bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern über 6 Jahren mit einer Kreatinin-Clearance < 60 ml/min wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Dosierung/Anwendung).
• -Bei Kindern im Alter von 2 bis 6 Jahren wird die Anwendung von Eslicarbazepinacetat nicht empfohlen. In dieser Altersgruppe ist die intrinsische Aktivität des Eliminationsprozesses noch nicht ausgereift.
• +Die Metaboliten von Eslicarbazepinacetat werden hauptsächlich über die Nieren aus dem systemischen Kreislauf ausgeschieden. Eine Studie an erwachsenen Patienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung zeigte, dass die Clearance von der Nierenfunktion abhängig ist. Der Grad der systemischen Exposition von Eslicarbazepin nach einer Einzeldosis von 800 mg war bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CrCl 50-80 ml/min) um 62 % höher, bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (CrCI 30-49 ml/min) um das Zweifache höher und bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCI <30 ml/min) um das 2,5-Fache höher als bei gesunden Probanden (CrCI > 80 ml/min). Bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern über 6 Jahren mit einer Kreatinin-Clearance < 60 ml/min wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Kindern im Alter von 2 bis 6 Jahren wird die Anwendung von Zebinix nicht empfohlen. In dieser Altersgruppe ist die intrinsische Aktivität des Eliminationsprozesses noch nicht ausgereift.
• -Das pharmakokinetische Profil von Eslicarbazepinacetat ist unverändert bei älteren Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 60 ml/min (siehe Dosierung/Anwendung).
• +Das pharmakokinetische Profil von Eslicarbazepinacetat ist unverändert bei älteren Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 60 ml/min (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Populationspharmakokinetische Analysen weisen darauf hin, dass bei Kindern über 6 Jahren unter 20 bzw. 30 mg/kg/Tag und Erwachsenen unter 800 bzw. 1‘200 mg Eslicarbazepinacetat einmal täglich vergleichbare Eslicarbazepin-Expositionen zu beobachten sind (siehe «Dosierung / Anwendung»).
• +Populationspharmakokinetische Analysen weisen darauf hin, dass bei Kindern über 6 Jahren unter 20 bzw. 30 mg/kg/Tag und Erwachsenen unter 800 bzw. 1‘200 mg Eslicarbazepinacetat einmal täglich vergleichbare Eslicarbazepin-Expositionen zu beobachten sind (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Eine Beeinträchtigung der Fertilität wurde bei Nagetieren beobachtet. Die in der Fertilitätsstudie bei Mäusen beobachtete Abnahme der Zahl der Implantationen und lebender Embryonen könnte auf Auswirkungen auf die weibliche und männliche Fertilität hinweisen. In Fertilitätsstudien an Mäusen wurde Eslicarbazepinacetat oral in Dosen von 150, 350 und 650 mg/kg/Tag verabreicht. Ein dosisabhängiger Rückgang der Anzahl der Implantationen und der Anzahl lebender Embryonen wurde bei allen Dosisstufen beobachtet und könnte in Ermangelung genauer Gelbkörperzählungen das Ergebnis einer Embryotoxizität oder einer veränderten weiblichen oder männlichen Fertilität gewesen sein. In einer an Ratten in Dosen von 65, 125 und 250 mg/kg/Tag durchgeführten Studie wurden bei 250 mg/kg/Tag, einer maternal toxischen Dosis, eine Verlängerung der Östrogenzyklen und verminderte Fertilität, Paarungsleistung und Schwangerschaftsparameter (Anzahl der Gelbkörper, Implantationen und lebenden Föten) beobachtet. In den Tierversuchen waren auch die Hoden betroffen. Bei Hunden wurde in der 12-monatigen Studie bei den hochdosierten Tieren eine Abnahme der absoluten, nicht jedoch der relativen Hodengewichte beobachtet. Es gab keine histologische Korrelation und es kann der Schluss gezogen werden, dass dies keine toxikologische Bedeutung hat. Eine Wirkung auf die Hoden (Degeneration des Keimepithels und Aspermie des Nebenhodens) wurde während der Kanzerogenese-Studie beobachtet. Diese Veränderungen können mit einem veränderten Hormonstatus in Verbindung gebracht werden, da in toxikologischen Studien mit der Leber als Zielorgan häufig Veränderungen im Spiegel der zirkulierenden Sexualhormone beobachtet werden. In Studien mit oraler Gabe an trächtige Mäuse, Ratten und Kaninchen zeigte Eslicarbazepinacetat bei klinisch relevanten Dosen eine Entwicklungstoxizität, einschliesslich einer erhöhten Inzidenz von Missbildungen (Mäuse), Skelettvariationen (Kaninchen und Ratte), embryonaler Letalität (Ratte) und fötaler Wachstumsretardierung (alle Spezies). Eine Verzögerung der sexuellen Entwicklung der F1-Generation wurde in Peri- / Postnatalstudien an Mäusen und Ratten beobachtet.
• +Eine Beeinträchtigung der Fertilität wurde bei Nagetieren beobachtet. Die in der Fertilitätsstudie bei Mäusen beobachtete Abnahme der Zahl der Implantationen und lebender Embryonen könnte auf Auswirkungen auf die weibliche und männliche Fertilität hinweisen. In Fertilitätsstudien an Mäusen wurde Eslicarbazepinacetat oral in Dosen von 150, 350 und 650 mg/kg/Tag verabreicht. Ein dosisabhängiger Rückgang der Anzahl der Implantationen und der Anzahl lebender Embryonen wurde bei allen Dosisstufen beobachtet und könnte in Ermangelung genauer Gelbkörperzählungen das Ergebnis einer Embryotoxizität oder einer veränderten weiblichen oder männlichen Fertilität gewesen sein. In einer an Ratten in Dosen von 65, 125 und 250 mg/kg/Tag durchgeführten Studie wurden bei 250 mg/kg/Tag, einer maternal toxischen Dosis, eine Verlängerung der Östrogenzyklen und verminderte Fertilität, Paarungsleistung und Schwangerschaftsparameter (Anzahl der Gelbkörper, Implantationen und lebenden Föten) beobachtet. In den Tierversuchen waren auch die Hoden betroffen. Bei Hunden wurde in der 12-monatigen Studie bei den hochdosierten Tieren eine Abnahme der absoluten, nicht jedoch der relativen Hodengewichte beobachtet. Es gab keine histologische Korrelation und es kann der Schluss gezogen werden, dass dies keine toxikologische Bedeutung hat. Eine Wirkung auf die Hoden (Degeneration des Keimepithels und Aspermie des Nebenhodens) wurde während der Kanzerogenese-Studie beobachtet. Diese Veränderungen können mit einem veränderten Hormonstatus in Verbindung gebracht werden, da in toxikologischen Studien mit der Leber als Zielorgan häufig Veränderungen im Spiegel der zirkulierenden Sexualhormone beobachtet werden. In Studien mit oraler Gabe an trächtige Mäuse, Ratten und Kaninchen zeigte Eslicarbazepinacetat bei klinisch relevanten Dosen eine Entwicklungstoxizität, einschliesslich einer erhöhten Inzidenz von Missbildungen (Mäuse), Skelettvariationen (Kaninchen und Ratte), embryonaler Letalität (Ratte) und fötaler Wachstumsretardierung (alle Spezies). Eine Verzögerung der sexuellen Entwicklung der F1-Generation wurde in Peri- /Postnatalstudien an Mäusen und Ratten beobachtet.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Zebinix 200 mg : PVC-/Aluminium-Blisterpackungen in Faltschachteln mit 20 oder 60 Tabletten (teilbar) verpackt.
• -Zebinix 800 mg : PVC-/Aluminium-Blisterpackungen in Faltschachteln mit 20, 30 oder 90 Tabletten (teilbar) verpackt.
• -Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
• +Zebinix 200 mg: PVC-/Aluminium-Blisterpackungen in Faltschachteln mit 20 oder 60 Tabletten (teilbar) verpackt.
• +Zebinix 800 mg: PVC-/Aluminium-Blisterpackungen in Faltschachteln mit 20, 30 oder 90 Tabletten (teilbar) verpackt.
• +Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrössen in den Verkehr gebracht.
• -September 2022
• +Januar 2023