• -Wirkstoffe
• -Semaglutidum.
• -Hilfsstoffe
• -natrii salcaprozas corresp. natrium 22,9 mg, povidonum K 90, cellulosum microcristallinum, magnesii stearas.
• +Wirkstoffe: Semaglutidum.
• +Hilfsstoffe: natrii salcaprozas corresp. natrium 22,9 mg, povidonum K 90, cellulosum microcristallinum, magnesii stearas.
• -Siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit» für Ergebnisse zu den in klinischen Studien untersuchten Kombinationen und zur kardiovaskulären Sicherheit.
• +Siehe «Klinische Wirksamkeit» für Ergebnisse zu den in klinischen Studien untersuchten Kombinationen und zur kardiovaskulären Sicherheit.
• -Bei der Anwendung von Rybelsus in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin sollte eine Reduktion der Dosis des Sulfonylharnstoffs oder Insulins erwogen werden, um das Hypoglykämierisiko zu reduzieren (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei der Anwendung von Rybelsus in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin sollte eine Reduktion der Dosis des Sulfonylharnstoffs oder Insulins erwogen werden, um das Hypoglykämierisiko zu reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eine Dosisanpassung ist bei älteren Menschen nicht erforderlich.
• +Eine Dosisanpassung ist bei älteren Menschen nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht erforderlich.
• +Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht erforderlich.
• +Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Rybelsus sollte nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose angewendet werden.
• -Gastrointestinale unerwünschte Wirkungen
• +Rybelsus sollte nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose angewendet werden. Für mit Insulin behandelte Patienten liegen Berichte vor, dass durch Absetzen oder zu schnelle Reduktion der Dosis von Insulin beim Start der Behandlung mit GLP-1 Rezeptoragonisten eine diabetische Ketoazidose ausgelöst werden kann.
• +Gastrointestinale unerwünschte Wirkungen und Dehydrierung
• -Es liegen keine therapeutischen Erfahrungen mit Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse IV (New York Heart Association) vor.
• +Es liegen keine therapeutischen Erfahrungen mit Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse IV (New York Heart Association) vor. Daher wird die Anwendung von Semaglutide bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• +Patienten nach bariatrischer Chirurgie
• +Es gibt keine therapeutischen Erfahrungen mit Semaglutide bei Patienten nach bariatrischer Chirurgie.
• -Es ist wichtig, dass Patienten, die gleichzeitig mit Rybelsus und anderen oral verabreichten Arzneimitteln behandelt werden, die Dosierungsanweisungen im Abschnitt «Dosierung» befolgen.
• +Es ist wichtig, dass Patienten, die gleichzeitig mit Rybelsus und anderen oral verabreichten Arzneimitteln behandelt werden, die Dosierungsanweisungen im «Dosierung» befolgen.
• -Die gleichzeitige Einnahme von Nahrungsmitteln reduziert die Exposition gegenüber Semaglutide (siehe Abschnitt «Dosierung und Anwendung»).
• +Die gleichzeitige Einnahme von Nahrungsmitteln reduziert die Exposition gegenüber Semaglutide (siehe «Dosierung und Anwendung»).
• -Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Es liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Semaglutide bei schwangeren Frauen vor.
• +Es liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Semaglutide bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Die Auswirkung von Semaglutide auf die Fertilität bei Menschen ist nicht bekannt. Semaglutide hat die Fertilität männlicher Ratten nicht beeinträchtigt. Bei weiblichen Ratten wurden ein längerer Zyklus und eine geringe Verminderung der Anzahl von Ovulationen bei Dosen, die mit mütterlichem Gewichtsverlust assoziiert waren, beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• +Es ist nicht bekannt, ob Semaglutide eine Auswirkung auf die menschliche Fertilität hat. Semaglutide beeinträchtigt die Fertilität männlicher Ratten nicht. Bei weiblichen Ratten wurden bei Dosen, die mit einem mütterlichen Gewichtsverlust einhergingen, eine Verlängerung des Östrus und eine geringe Abnahme der Anzahl der Ovulationen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• -Rybelsus hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Wenn es zusammen mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin verwendet wird, sollten Patienten angewiesen werden, Vorsichtsmassnahmen zu treffen, um Hypoglykämien beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen zu vermeiden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Rybelsus hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Wenn es zusammen mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin verwendet wird, sollten Patienten angewiesen werden, Vorsichtsmassnahmen zu treffen, um Hypoglykämien beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tabelle 1 führt die unerwünschten Wirkungen auf, die in allen Phase-3a-Studien bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus berichtet wurden (weitere Informationen siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen basieren auf den gepoolten Daten der Phase-3a-Studien, ausgenommen die Studie zu den kardiovaskulären Ereignissen.
• +Tabelle 1 führt die unerwünschten Wirkungen auf, die in allen Phase-3a-Studien bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus berichtet wurden (weitere Informationen siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen basieren auf den gepoolten Daten der Phase-3a-Studien, ausgenommen die Studie zu den kardiovaskulären Ereignissen.
• -Störungen des Immunsystems Anaphylaktische Reaktion
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hypoglykämie bei Anwendung mit Insulin oder SU* Hypoglykämie bei Anwendung mit anderen OAD* Verminderter Appetit
• +Störungen des Immunsystems Überempfindlichkeitc Anaphylaktische Reaktion
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hypoglykämie bei Anwendung mit Insulin oder SU (Sulfonyl-harnstoffe)* Hypoglykämie bei Anwendung mit anderen OAD (orale Antidiabetika)* Verminderter Appetit
• +* Hypoglykämie Grad 2 (ADA 2018, <3,0 mmol/l oder <54 mg/dl) b Komplikationen bei diabetischer Retinopathie setzen sich zusammen aus: Fotokoagulation, Behandlung mit intravitrealen Mitteln, Glaskörperblutung, diabetesbedingte Blindheit (gelegentlich). Die Häufigkeit basiert auf der kardiovaskulären Endpunktstudie mit Semaglutide s.c. aber es kann nicht ausgeschlossen werden, dass das Risiko der diabetischen Retinopathie auch für Semaglutide p.o gilt. c Sammelbegriff der auch unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag und Urtikaria umfasst.
• +
• -* Hypoglykämie Grad 2 (ADA 2018, <3,0 mmol/l oder <54 mg/dl)
• -b Komplikationen bei diabetischer Retinopathie setzen sich zusammen aus: Fotokoagulation, Behandlung mit intravitrealen Mitteln, Glaskörperblutung, diabetesbedingte Blindheit (gelegentlich). Die Häufigkeit basiert auf der kardiovaskulären Endpunktstudie mit Semaglutide s.c.
• +Selten – akute Pankreatitis
• +Unabhängig bestätigte akute Pankreatitis wurde in Phase-3a-Studien bei Semaglutide (< 0,1 %) und Vergleichspräparat (0,2 %) berichtet. In der kardiovaskulären Endpunktstudie betrug die Häufigkeit für unabhängig bestätigte akute Pankreatitis 0,1 % für Semaglutide und 0,2 % für Placebo (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Möglicherweise ist angesichts der langen Halbwertszeit von Semaglutide von ca. 1 Woche (siehe «Pharmakokinetik») ein verlängerter Beobachtungs- und Behandlungszeitraum für diese Symptome notwendig. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für eine Überdosierung mit Semaglutide.
• +1Full Analysis Set: Alle randomisierten Patienten 2 Beobachtetes Mittel/Anteil 3 Geschätzt mit einem gemischten Modell für wiederholte Messungen, angepasst an Basiswert, Hintergrundmedikation und Region. Daten, die nach Absetzen des Versuchsprodukts oder Beginn der Notfallmedikation erfasst wurden, sind ausgeschlossen. § Statistisch signifikant (p<0,05) # Die Wahrscheinlichkeit, das Ziel zu erreichen, war mit Rybelsus statistisch signifikant grösser als mit Placebo (p<0,05)
• -1 Full Analysis Set: Alle randomisierten Patienten
• -2 Beobachtetes Mittel/Anteil
• -3 Geschätzt mit einem gemischten Modell für wiederholte Messungen, angepasst an Basiswert, Hintergrundmedikation und Region. Daten, die nach Absetzen des Versuchsprodukts oder Beginn der Notfallmedikation erfasst wurden, sind ausgeschlossen.
• -§ Statistisch signifikant (p<0,05)
• -# Die Wahrscheinlichkeit, das Ziel zu erreichen, war mit Rybelsus statistisch signifikant grösser als mit Placebo (p<0,05)
• +1Full Analysis Set: Alle randomisierten Patienten 2 Beobachtetes Mittel/Anteil 3 Geschätzt mit einem gemischten Modell für wiederholte Messungen, angepasst an Basiswert, Hintergrundmedikation und Region. Daten, die nach dem Absetzen des Prüfpräparates oder nach der Aufnahme der Behandlung mit der Notfallmedikation erfasst wurden, sind ausgeschlossen § Statistisch signifikant (p<0,05) # Die Wahrscheinlichkeit, das Ziel zu erreichen, war mit Rybelsus statistisch signifikant grösser als mit Empagliflozin (p<0,05)
• -1 Full Analysis Set: Alle randomisierten Patienten
• -2 Beobachtetes Mittel/Anteil
• -3 Geschätzt mit einem gemischten Modell für wiederholte Messungen, angepasst an Basiswert, Hintergrundmedikation und Region. Daten, die nach dem Absetzen des Prüfpräparates oder nach der Aufnahme der Behandlung mit der Notfallmedikation erfasst wurden, sind ausgeschlossen
• -§ Statistisch signifikant (p<0,05)
• -# Die Wahrscheinlichkeit, das Ziel zu erreichen, war mit Rybelsus statistisch signifikant grösser als mit Empagliflozin (p<0,05)
• +1Full Analysis Set: Alle randomisierten Patienten 2 Beobachtetes Mittel/Anteil 3 Geschätzt mit einem gemischten Modell für wiederholte Messungen, angepasst an Basiswert, Hintergrundmedikation und Region. Daten, die nach dem Absetzen des Prüfpräparates oder nach der Aufnahme der Behandlung mit der Notfallmedikation erfasst wurden, sind ausgeschlossen § Statistisch signifikant (p<0,05) # Die Wahrscheinlichkeit, das Ziel zu erreichen, war mit Rybelsus statistisch signifikant grösser als mit Sitagliptin (p<0,05)
• -1 Full Analysis Set: Alle randomisierten Patienten
• -2 Beobachtetes Mittel/Anteil
• -3 Geschätzt mit einem gemischten Modell für wiederholte Messungen, angepasst an Basiswert, Hintergrundmedikation und Region. Daten, die nach dem Absetzen des Prüfpräparates oder nach der Aufnahme der Behandlung mit der Notfallmedikation erfasst wurden, sind ausgeschlossen
• -§ Statistisch signifikant (p<0,05)
• -# Die Wahrscheinlichkeit, das Ziel zu erreichen, war mit Rybelsus statistisch signifikant grösser als mit Sitagliptin (p<0,05)
• -Unterschied gegenüber Placebo3[95%-KI] -3,8 [-4,8; -2,7]§ - -
• -
• +Unterschied gegenüber Placebo3 [95%-KI] -3,8 [-4,8; -2,7]§ - -
• +1Full Analysis Set: Alle randomisierten Patienten 2 Beobachtetes Mittel/Anteil 3 Geschätzt mit einem gemischten Modell für wiederholte Messungen, angepasst an Basiswert, Hintergrundmedikation und Region. Daten, die nach dem Absetzen des Prüfpräparates oder nach der Aufnahme der Behandlung mit der Notfallmedikation erfasst wurden, sind ausgeschlossen § Statistisch signifikant (p<0,05) # Die Wahrscheinlichkeit, das Ziel zu erreichen, war mit Rybelsus statistisch signifikant grösser als mit Liraglutid (p<0,05)
• -1 Full Analysis Set: Alle randomisierten Patienten
• -2 Beobachtetes Mittel/Anteil
• -3 Geschätzt mit einem gemischten Modell für wiederholte Messungen, angepasst an Basiswert, Hintergrundmedikation und Region. Daten, die nach dem Absetzen des Prüfpräparates oder nach der Aufnahme der Behandlung mit der Notfallmedikation erfasst wurden, sind ausgeschlossen
• -§ Statistisch signifikant (p<0,05)
• -# Die Wahrscheinlichkeit, das Ziel zu erreichen, war mit Rybelsus statistisch signifikant grösser als mit Liraglutid (p<0,05)
• +1Full Analysis Set: Alle randomisierten Patienten 2 Beobachtetes Mittel/Anteil 3 Geschätzt mit einem gemischten Modell für wiederholte Messungen, angepasst an Basiswert, Hintergrundmedikation und Region. Daten, die nach dem Absetzen des Prüfpräparates oder nach der Aufnahme der Behandlung mit der Notfallmedikation erfasst wurden, sind ausgeschlossen. § Statistisch signifikant (p<0,05) # Die Wahrscheinlichkeit, das Ziel zu erreichen, war mit Rybelsus statistisch signifikant grösser als mit Placebo (p<0,05)
• -1 Full Analysis Set: Alle randomisierten Patienten
• -2 Beobachtetes Mittel/Anteil
• -3 Geschätzt mit einem gemischten Modell für wiederholte Messungen, angepasst an Basiswert, Hintergrundmedikation und Region. Daten, die nach dem Absetzen des Prüfpräparates oder nach der Aufnahme der Behandlung mit der Notfallmedikation erfasst wurden, sind ausgeschlossen.
• -§ Statistisch signifikant (p<0,05)
• -# Die Wahrscheinlichkeit, das Ziel zu erreichen, war mit Rybelsus statistisch signifikant grösser als mit Placebo (p<0,05)
• +1Full Analysis Set: Alle randomisierten Patienten 2 Beobachtetes Mittel/Anteil 3 Geschätzt mit einem gemischten Modell für wiederholte Messungen, angepasst an Basiswert, Hintergrundmedikation und Region. Geschätzt mit einem gemischten Modell für wiederholte Messungen, angepasst an Basiswert, Hintergrundmedikation und Region § Statistisch signifikant (p<0,05) # Die Wahrscheinlichkeit, das Ziel zu erreichen, war mit Rybelsus statistisch signifikant grösser als mit Sitagliptin (p<0,05)
• -1 Full Analysis Set: Alle randomisierten Patienten
• -2 Beobachtetes Mittel/Anteil
• -3 Geschätzt mit einem gemischten Modell für wiederholte Messungen, angepasst an Basiswert, Hintergrundmedikation und Region. Geschätzt mit einem gemischten Modell für wiederholte Messungen, angepasst an Basiswert, Hintergrundmedikation und Region
• -§ Statistisch signifikant (p<0,05)
• -# Die Wahrscheinlichkeit, das Ziel zu erreichen, war mit Rybelsus statistisch signifikant grösser als mit Sitagliptin (p<0,05)
• +1Full Analysis Set: Alle randomisierten Patienten 2 Beobachtetes Mittel/Anteil 3 Geschätzt mit einem gemischten Modell für wiederholte Messungen, angepasst an Basiswert, Hintergrundmedikation und Region. Geschätzt mit einem gemischten Modell für wiederholte Messungen, angepasst an Basiswert, Hintergrundmedikation und Region. § Statistisch signifikant (p<0,05) # Die Wahrscheinlichkeit, das Ziel zu erreichen, war mit Rybelsus statistisch signifikant grösser als mit Placebo (p<0,05)
• -1 Full Analysis Set: Alle randomisierten Patienten
• -2 Beobachtetes Mittel/Anteil
• -3 Geschätzt mit einem gemischten Modell für wiederholte Messungen, angepasst an Basiswert, Hintergrundmedikation und Region. Geschätzt mit einem gemischten Modell für wiederholte Messungen, angepasst an Basiswert, Hintergrundmedikation und Region.
• -§ Statistisch signifikant (p<0,05)
• -# Die Wahrscheinlichkeit, das Ziel zu erreichen, war mit Rybelsus statistisch signifikant grösser als mit Placebo (p<0,05)
• +Oral verabreichtes Semaglutide hat eine geringe absolute Bioverfügbarkeit und eine variable Absorption. Die tägliche Einnahme entsprechend der empfohlenen Dosierung in Kombination mit der langen Halbwertszeit reduziert die Fluktuation der Exposition von Tag zu Tag.
• -Die Absorption von Semaglutide ist bei Einnahme mit Nahrung vermindert.
• +Die Absorption von Semaglutide ist bei Einnahme mit Nahrung oder grösseren Mengen von Wasser vermindert. Eine längere Nüchternzeit nach der Einnahme führt zu einer höheren Absorption.
• +Kanzerogenität
• +Reproduktionstoxizität
• -In embryofötalen Entwicklungsstudien bei Ratten verursachte Semaglutide Embryotoxizität unterhalb klinisch relevanter Expositionen. Semaglutide führte zu deutlichen Reduktionen des mütterlichen Körpergewichts sowie zu Reduktionen des Überlebens und des Wachstums der Embryonen. Bei Föten wurden wesentliche skelettartige und viszerale Missbildungen beobachtet, einschliesslich Auswirkungen auf lange Knochen, Rippen, Wirbel, Schwanz, Blutgefässe und Gehirnventrikel. Mechanistische Beurteilungen verwiesen darauf, dass die Embryotoxizität auf einer durch GLP-1-Rezeptoren vermittelten Beeinträchtigung der Nährstoffzufuhr zum Embryo durch den Dottersack der Ratte beruhte. Aufgrund der Unterschiede in Anatomie und Funktion des Dottersacks bei unterschiedlichen Spezies und aufgrund des Fehlens der GLP-1-Rezeptorexpression im Dottersack bei Nicht-Menschenaffen, gilt es als unwahrscheinlich, dass der bei Ratten beobachtete GLP-1-Rezeptor-vermittelte Mechanismus für Menschen relevant ist.
• +In embryofötalen Entwicklungsstudien bei Ratten verursachte Semaglutide Embryotoxizität unterhalb klinisch relevanter Expositionen. Semaglutide führte zu deutlichen Reduktionen des mütterlichen Körpergewichts sowie zu Reduktionen des Überlebens und des Wachstums der Embryonen. Bei Föten wurden wesentliche skelettartige und viszerale Missbildungen beobachtet, einschliesslich Auswirkungen auf lange Knochen, Rippen, Wirbel, Schwanz, Blutgefässe und Gehirnventrikel. Mechanistische Beurteilungen verwiesen darauf, dass die Embryotoxizität auf einer durch GLP-1-Rezeptoren vermittelten Beeinträchtigung der Nährstoffzufuhr zum Embryo durch den Dottersack der Ratte beruhte. Aufgrund der Unterschiede in Anatomie und Funktion des Dottersacks bei unterschiedlichen Spezies und aufgrund des Fehlens der GLP-1-Rezeptorexpression im Dottersack bei Nicht-Menschenaffen, gilt es als unwahrscheinlich, dass der bei Ratten beobachtete GLP-1-Rezeptor-vermittelte Mechanismus für Menschen relevant ist. Jedoch kann eine direkte Auswirkung von Semaglutide auf den Fötus nicht ausgeschlossen werden.
• -Bei jugendlichen männlichen und weiblichen Ratten verursachte Semaglutide eine verzögerte sexuelle Reife. Diese Verzögerungen hatten weder Auswirkung auf die Fertilität und die reproduktive Kapazität beider Geschlechter, noch auf die Fähigkeit der Weibchen eine Schwangerschaft auszutragen.
• +Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
• +Bei jugendlichen männlichen und weiblichen Ratten verursachte Semaglutide eine verzögerte sexuelle Reife. Diese Verzögerungen hatten weder Auswirkung auf die Fertilität und die reproduktive Kapazität beider Geschlechter noch auf die Fähigkeit der Weibchen eine Schwangerschaft auszutragen.
• -Oktober 2021.
• +Oktober 2022