• -Wirkstoff: Bendamustini hydrochloridum ut bendamustini hydrochloridum monohydricum.
• -Hilfsstoff: Mannitolum.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
• -Durchstechflaschen zu 25 mg und 100 mg Bendamustinhydrochlorid.
• +Wirkstoffe
• +Bendamustini hydrochloridum ut bendamustini hydrochloridum monohydricum.
• +Hilfsstoffe
• +Mannitolum.
• +
• +Übliche Dosierung
• -Die Dosierung beträgt 120 mg/m² Körperoberfläche Bendamustin i.v. an den Tagen 1 und 2; Wiederholung alle 3 Wochen. Dosisreduktionen oder Dosisverzögerungen wurden bei 68% der Patienten berichtet (siehe «Dosisanpassungen»).
• -Dosisanpassungen
• +Die Dosierung beträgt 120 mg/m² Körperoberfläche Bendamustin i.v. an den Tagen 1 und 2; Wiederholung alle 3 Wochen. Dosisreduktionen oder Dosisverzögerungen wurden bei 68% der Patienten berichtet (siehe «Dosisanpassungen aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen»).
• +Dosisanpassungen aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Darüber hinaus ist eine engmaschige Kontrolle des Blutbildes im therapiefreien Intervall zu empfehlen, wenn Bendamustin intermittierend in Therapiekursen und/oder in der Kombination mit anderen knochenmarkhemmenden Substanzen verabreicht wird, um – falls erforderlich – Dosisanpassungen vornehmen zu können.
• +Darüber hinaus ist eine engmaschige Kontrolle des Blutbildes im therapiefreien Intervall zu empfehlen, wenn Bendamustin intermittierend in Therapiezyklen und/oder in der Kombination mit anderen knochenmarkhemmenden Substanzen verabreicht wird, um – falls erforderlich – Dosisanpassungen vornehmen zu können.
• -Leberinsuffizienz
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Niereninsuffizienz
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Kinder
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Behandlungen mit Bendamustin bei Kindern sind nicht belegt. Die Anwendung von Bendamustin bei Kindern und Jugendlichen wird daher nicht empfohlen.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Behandlungen mit Bendamustin bei Kindern sind nicht belegt. Die Anwendung von Bendamustin bei Kindern und Jugendlichen wird daher nicht empfohlen.
• -Bei der Behandlung mit Bendamustin sind schwerwiegende und tödliche Infektionen aufgetreten, unter anderem bakterielle Infektionen (Sepsis, Lungenentzündung) und opportunistische Infektionen wie Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (PJP), Varicella-zoster-Virus (VZV) und Cytomegalovirus (CMV). Die Behandlung mit Bendamustin kann eine verlängerte Lymphopenie (<600/μl) auslösen, ebenso niedrige (<200/μl) CD4+ T-Zellenzahlen (T-Helferzellen) über eine Dauer von mindestens 7-9 Monaten nach Abschluss der Behandlung. Die Lymphopenie und die CD4+ T-Zell-Depletion sind ausgeprägter bei einer Kombination von Bendamustin mit Rituximab. Patienten mit Lymphopenie und einer geringen CD4+ T-Zellenzahl sind nach einer Behandlung mit Bendamustin anfälliger für (opportunistische) Infektionen.
• +Bei der Behandlung mit Bendamustin sind schwerwiegende und tödliche Infektionen aufgetreten, unter anderem bakterielle Infektionen (Sepsis, Lungenentzündung) und opportunistische Infektionen wie Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (PJP), Varicella-zoster-Virus (VZV) und Cytomegalovirus (CMV). Über Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML), einschliesslich Fällen mit tödlichem Ausgang, wurde nach Anwendung von Bendamustin, vor allem in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab, berichtet. Die Behandlung mit Bendamustin kann eine verlängerte Lymphopenie (<600/μl) auslösen, ebenso niedrige (<200/μl) CD4+ T-Zellenzahlen (T-Helferzellen) über eine Dauer von mindestens 7-9 Monaten nach Abschluss der Behandlung. Die Lymphopenie und die CD4+ T-Zell-Depletion sind ausgeprägter bei einer Kombination von Bendamustin mit Rituximab. Patienten mit Lymphopenie und einer geringen CD4+ T-Zellenzahl sind nach einer Behandlung mit Bendamustin anfälliger für (opportunistische) Infektionen.
• +Bei Patienten mit neu auftretenden oder sich verschlechternden neurologischen oder kognitiven Anzeichen oder Symptomen oder Verhaltensstörungen sollte PML differentialdiagnostisch in Betracht gezogen werden. Falls PML vermutet wird, sollte eine angemessene diagnostische Beurteilung erfolgen und die Behandlung unterbrochen werden, bis PML ausgeschlossen ist.
• +
• -Einzelne Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermaler Nekrolyse, worunter einige Todesfälle, wurden über Patienten berichtet, die mit Bendamustin in Kombination mit Allopurinol oder mit Allopurinol und Rituximab behandelt wurden.
• -Einzelne Fälle von Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptom (DRESS) wurden über Patienten berichtet, die mit Bendamustin in Kombination mit Rituximab behandelt wurden.
• +Einzelne Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermaler Nekrolyse bei Patienten, die mit Bendamustin in Kombination mit Allopurinol oder mit Allopurinol und Rituximab behandelt worden waren, wurden berichtet, darunter einige Todesfälle.
• +Einzelne Fälle von Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptom (DRESS) bei Patienten, die mit Bendamustin in Kombination mit Rituximab behandelt worden waren, wurden berichtet.
• +Nicht-melanozytäre Hautkrebserkrankungen
• +In klinischen Studien wurde ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytäre Hautkrebserkrankungen (Basaliome und Plattenepithelkarzinome) bei Patienten, die mit Bendamustin enthaltenden Therapieregimen behandelt wurden, festgestellt. Periodische Untersuchungen der Haut werden für alle Patienten empfohlen, insbesondere wenn bei diesen Risikofaktoren für Hautkrebserkrankungen vorliegen.
• -Bei klinischen Studien wurden häufig infusionsbedingte Reaktionen auf Bendamustin beobachtet. Die Symptome sind im Allgemeinen mild und äussern sich als Fieber, Kälteschauer, Hautjucken und Hautausschlag. In seltenen Fällen sind gravierende anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen aufgetreten. Nach dem ersten Behandlungszyklus sind die Patienten zu Symptomen einer allfälligen infusionsbedingten Reaktion zu befragen. Vorbeugungsmassnahmen gegen starke Reaktionen, einschliesslich Antihistaminika, Antipyretika und Corticosteroiden (Dexamethason oral oder i.v.), sind bei Patienten mit nachweislicher infusionsbedingter Reaktion in den anschliessenden Behandlungszyklen zu erwägen. Patienten mit allergischen Reaktionen des Schweregrads III oder höher erhielten im Allgemeinen keine weitere Dosis.
• +In klinischen Studien wurden häufig infusionsbedingte Reaktionen auf Bendamustin beobachtet. Die Symptome sind im Allgemeinen mild und äussern sich als Fieber, Kälteschauer, Hautjucken und Hautausschlag. In seltenen Fällen sind gravierende anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen aufgetreten. Nach dem ersten Behandlungszyklus sind die Patienten zu Symptomen einer allfälligen infusionsbedingten Reaktion zu befragen. Vorbeugungsmassnahmen gegen starke Reaktionen, einschliesslich Antihistaminika, Antipyretika und Corticosteroiden (Dexamethason oral oder i.v.), sind bei Patienten mit nachweislicher infusionsbedingter Reaktion in den anschliessenden Behandlungszyklen zu erwägen. Patienten mit allergischen Reaktionen des Schweregrads III oder höher erhielten im Allgemeinen keine weitere Dosis.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Bendamustin kann die Fahrtüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen. Während der Behandlung mit Bendamustin wurden Ataxien, periphere Neuropathien und Schläfrigkeit beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie beim Auftreten derartiger Symptome potenziell gefährliche Aufgaben wie Autofahrten und das Bedienen von Maschinen unterlassen.
• +Bendamustin hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen. Während der Behandlung mit Bendamustin wurden Ataxien, periphere Neuropathien und Schläfrigkeit beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie beim Auftreten derartiger Symptome potenziell gefährliche Aufgaben wie Autofahrten und das Bedienen von Maschinen unterlassen.
• -Die nachstehenden Häufigkeiten sind die Grundlage für die Beurteilung unerwünschter Wirkungen: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), «Häufigkeit nicht bekannt» (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die nachstehenden Häufigkeiten sind die Grundlage für die Beurteilung unerwünschter Wirkungen: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «Häufigkeit nicht bekannt» (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Sehr selten: primäre atypische Pneumonie.
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen
• +Sehr selten: Primäre atypische Pneumonie.
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifische Neubildungen
• +Häufigkeit nicht bekannt: nicht-melanozytärer Hautkrebs.
• +
• -Selten: anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion.
• -Sehr selten: anaphylaktischer Schock.
• +Selten: Anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion.
• +Sehr selten: Anaphylaktischer Schock.
• +Häufigkeit nicht bekannt: multifokaler Leukenzephalopathie (PML).
• +
• -Selten: akutes Kreislaufversagen.
• +Selten: Akutes Kreislaufversagen.
• -Störungen der Atmungsorgane, des Thorax und des Mediastinum
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr selten: hämorrhagische Ösophagitis, gastrointestinale Blutungen.
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• +Sehr selten: Hämorrhagische Ösophagitis, gastrointestinale Blutungen.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Erkrankungen der Haut und der Unterhaut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Erkrankungen des Reproduktionssystems und der Brustdrüsen
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Allgemeine Störungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Schmerzen, Schüttelfrost, Dehydrierung, Appetitlosigkeit.
• +Häufig: Schmerzen, Schüttelfrost, Dehydrierung.
• -Symptome
• -Nach einmaliger Bolus-Applikation wurde die maximal tolerierbare Dosis (MTD) von Bendamustinhydrochlorid mit 215 mg/m2 ermittelt. Die dosislimitierenden Symptome waren Verwirrung, Lethargie, Schwindel, kardiale Dysfunktionen (einschliesslich Angina Pectoris, Tachyarrhythmien, Palpitationen, Angstgefühle, Schweissausbrüche), Mundtrockenheit und Geschmacksveränderungen.
• -Nach einmaliger Verabreichung einer 30 min Infusion an Patienten mit soliden Tumoren lag die MTD bei 280 mg/m2. In diesem Fall traten kardiale Ereignisse vom CTC-Grad 2 auf, die wegen ihrer klinischen Relevanz als dosislimitierend betrachtet wurden.
• -Nach mehrfacher Bolus-Verabreichung an Tag 1-4 wurde eine MTD von 85 mg/m2 ermittelt. Nach mehrfacher Kurzzeitinfusion von 30 min am Tag 1+2 resultierte eine MTD von 180 mg/m2. In beiden Studien war die Myelosuppression mit verzögerter Regeneration dosislimitierend. Die Thrombopenie war stärker ausgeprägt als die Leukopenie.
• +Anzeichen und Symptome
• +Nach einmaliger Bolus-Applikation wurde die maximal tolerierbare Dosis (MTD) von Bendamustinhydrochlorid mit 215 mg/m2 ermittelt. Die dosislimitierenden Symptome waren Verwirrung, Lethargie, Schwindel, kardiale Dysfunktionen (einschliesslich Angina Pectoris, Tachyarrhythmien, Palpitationen, Angstgefühlen, Schweissausbrüchen), Mundtrockenheit und Geschmacksveränderungen.
• +Nach einmaliger Verabreichung einer 30 minütigen Infusion an Patienten mit soliden Tumoren lag die MTD bei 280 mg/m2. In diesem Fall traten kardiale Ereignisse vom CTC-Grad 2 auf, die wegen ihrer klinischen Relevanz als dosislimitierend betrachtet wurden.
• +Nach mehrfacher Bolus-Verabreichung an Tag 1-4 wurde eine MTD von 85 mg/m2 ermittelt. Nach mehrfacher Kurzzeitinfusion über 30 Minuten am Tag 1+2 resultierte eine MTD von 180 mg/m2. In beiden Studien war die Myelosuppression mit verzögerter Regeneration dosislimitierend. Die Thrombopenie war stärker ausgeprägt als die Leukopenie.
• -ATC-Code: L01AA09
• +ATC-Code
• +L01AA09
• +Wirkungsmechanismus
• +Pharmakodynamik
• +
• -Bendamustinhydrochlorid zeigt in menschlichen Tumor-Zell-Linien ein unterschiedliches Aktivitätsprofil als dasjenige von anderen alkylierenden Substanzen. Die Substanz zeigt keine oder nur sehr geringe Kreuzresistenz in menschlichen Tumor-Zell-Linien mit verschiedenen Substanz-Resistenz-Mechanismen, zumindest teilweise durch eine länger anhaltende Interaktion mit der DNA.
• +Bendamustinhydrochlorid zeigt in menschlichen Tumor-Zell-Linien im Vergleich zu anderen alkylierenden Substanzen ein unterschiedliches Aktivitätsprofil. Die Substanz zeigt keine oder nur sehr geringe Kreuzresistenz in menschlichen Tumor-Zell-Linien mit verschiedenen Substanz-Resistenz-Mechanismen, zumindest teilweise durch eine länger anhaltende Interaktion mit der DNA.
• +Klinische Wirksamkeit
• +
• -Die pivotale randomisierte Phase III Studie verglich die Erstlinientherapie mit 4-wöchentlichen Zyklen Bendamustin 90 mg/m² i.v. an den Tagen 1 und 2 in Kombination mit 375 mg/m2 Rituximab i.v. an Tag 1 (BR-Therapie) mit 3-wöchentlichen Zyklen Rituximab 375 mg/m2 i.v. an Tag 1 und Standard-CHOP (750 mg/m2 Cyclophosphamid, 50 mg/m2 Doxorubicin, 1,4 mg/m2 Vincristin und 100 mg Prednison) bei insgesamt 549 Patienten mit einem fortgeschrittenen indolenten Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) oder Mantelzell-Lymphom. Es wurden bei 82% der BR Patienten und bei 86% der R-CHOP-Patienten die maximal 6 Zyklen verabreicht. Es wurde eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des progressionfreien Überlebens bei Beurteilung durch den Investigator bei den BR-Patienten verglichen mit den R-CHOP-Patienten erreicht (Median 61,4 Monate vs 31,3 Monate, HR=0,607, p<0,0001). Mit Ausnahme der vergleichbaren Marginalzonen-Lymphom-Resultate blieb dieser signifikante Unterschied des progressionfreien Überlebens der beiden Therapien auch in den histologischen Subentitäten und Altersgruppen (<65 Jahre und ≥65 Jahre) erhalten. Die BR-Behandlung resultierte auch in signifikant höheren kompletten Remissionsraten (43% vs 29%, p<0,0009). Bei Beurteilung durch das unabhängige Review Komitee war das progressionsfreie Überleben nach WHO Kriterien 30,6 vs 23,3 Monate, HR=0,735 (0,50, 1,08), p=0,0420 und nach IWG Kriterien 33,1 vs 28,2 Monate, HR=0,687 (0,45, 1,05), p=0,03.
• +Die pivotale randomisierte Phase III Studie verglich die Erstlinientherapie mit 4-wöchentlichen Zyklen Bendamustin 90 mg/m² i.v. an den Tagen 1 und 2 in Kombination mit 375 mg/m2 Rituximab i.v. an Tag 1 (BR-Therapie) mit 3-wöchentlichen Zyklen Rituximab 375 mg/m2 i.v. an Tag 1 und Standard-CHOP (750 mg/m2 Cyclophosphamid, 50 mg/m2 Doxorubicin, 1,4 mg/m2 Vincristin und 100 mg Prednison) bei insgesamt 549 Patienten mit einem fortgeschrittenen indolenten Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) oder Mantelzell-Lymphom. Es wurden bei 82% der BR Patienten und bei 86% der R-CHOP-Patienten die maximal 6 Zyklen verabreicht. Es wurde eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des progressionsfreien Überlebens bei Beurteilung durch den Investigator bei den BR-Patienten verglichen mit den R-CHOP-Patienten erreicht (Median 61,4 Monate vs 31,3 Monate, HR=0,607, p<0,0001). Mit Ausnahme der vergleichbaren Marginalzonen-Lymphom-Resultate blieb dieser signifikante Unterschied des progressionsfreien Überlebens der beiden Therapien auch in den histologischen Subentitäten und Altersgruppen (<65 Jahre und ≥65 Jahre) erhalten. Die BR-Behandlung resultierte auch in signifikant höheren kompletten Remissionsraten (43% vs 29%, p<0,0009). Bei Beurteilung durch das unabhängige Review Komitee war das progressionsfreie Überleben nach WHO Kriterien 30,6 vs 23,3 Monate, HR=0,735 (0,50, 1,08), p=0,0420 und nach IWG Kriterien 33,1 vs 28,2 Monate, HR=0,687 (0,45, 1,05), p=0,03.
• +Absorption
• +Keine spezifischen Angaben.
• +
• -Bendamustinhydrochlorid wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Ein Hauptweg der Ausscheidung von Bendamustinhydrochlorid ist die Hydrolyse zu Monohydroxy- und Dihydroxy-bendamustin. Die Bildung von N-Desmethyl-bendamustin und eines oxidierten Metaboliten geht über das Cytochrom P450 (CYP) 1A2 Isoenzym. Ein weiterer Hauptausscheidungsweg von Bendamustin erfolgt über Konjugation mit Glutathion.
• +Bendamustinhydrochlorid wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Ein Hauptweg der Ausscheidung von Bendamustinhydrochlorid ist die Hydrolyse zu Monohydroxy- und Dihydroxybendamustin. Die Bildung von N-Desmethyl-bendamustin und eines oxidierten Metaboliten geht über das Cytochrom P450 (CYP) 1A2 Isoenzym. Ein weiterer Hauptausscheidungsweg von Bendamustin erfolgt über Konjugation mit Glutathion.
• -Die Kombinationstherapie von Bendamustinhydrochlorid 90 mg/m² oder 120 mg/m² i.v. an den Tagen 1 und 2 mit 375 mg/m2 Rituximab i.v. an Tag 1 weist nicht auf eine Beeinflussung von Rituximab auf die Pharmakokinetik von Bendamustin hin und unverändertes Bendamustin wurde rasch eliminiert.
• +Die Kombinationstherapie von Bendamustinhydrochlorid 90 mg/m² oder 120 mg/m² i.v. an den Tagen 1 und 2 mit 375 mg/m2 Rituximab i.v. an Tag 1 weist nicht auf eine Beeinflussung der Pharmakokinetik von Bendamustin durch Rituximab hin; unverändertes Bendamustin wurde rasch eliminiert.
• -Leberinsuffizienz
• +Leberfunktionsstörungen
• -Niereninsuffizienz
• +Nierenfunktionsstörungen
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Bei Raumtemperatur (15-30°C) und vor Licht geschützt lagern.
• -Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• -Die chemische und physikalische Stabilität der Zubereitung nach Zumischen zu der genannten Infusionslösung (Wasser für Injektionszwecke und isotonische Kochsalzlösung) wurde für 3,5 Stunden bei 25 °C/60% relative Luftfeuchtigkeit und 2 Tage bei Lagerung im Kühlschrank (2–8 °C) in Polyethylenbeuteln nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.
• +Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Chemische und physikalische in-use Stabilität der Zubereitung nach Zumischen zu der genannten Infusionslösung (Wasser für Injektionszwecke und isotonische Kochsalzlösung) wurde für 3,5 Stunden bei 25 °C/60% relative Luftfeuchtigkeit und 2 Tage bei Lagerung im Kühlschrank (2–8 °C) in Polyethylenbeuteln gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Bei Raumtemperatur (15-30°C) und vor Licht geschützt lagern.
• +Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -Januar 2018.
• +Mai 2021.