• - Anschliessend 28 Tage: Bei Patienten mit unauffälligem Befund (normaler klinischer Untersuchungsbefund , Gesamtbilirubin, ALT- und AST-Werte jeweils unter dem 2-Fachen der Normobergrenze (ULN)) am Ende des 30-Tages-Zeitraums: oder Systemische Kortikosteroide sollten schrittweise ausgeschlichen werden. Ausschleichende Reduktion der Prednisolon-Dosis (oder Äquivalent, wenn ein anderes Kortikosteroid angewendet wird), z.B. 2 Wochen mit 0,5 mg/kg/Tag und danach 2 Wochen mit 0,25 mg/kg/Tag Prednisolon p.o.
• - Bei Patienten mit abweichenden Leberfunktionswerten am Ende des 30-Tages-Zeitraums: Fortführung bis die AST- und ALT-Werte unter 2-facher ULN liegen und alle anderen Beurteilungen wieder in den Normalbereich zurückgegangen sind, anschliessend ausschleichende Reduktion über 28 Tage oder länger, falls notwendig. Systemische Kortikosteroide (Äquivalent zu Prednisolon 1 mg/kg/Tag) p.o. Systemische Kortikosteroide sollten schrittweise ausgeschlichen werden
• - Die Leberfunktion (ALT, AST, total Bilirubin) sollte nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec mindestens 3 Monate lang, und falls klinisch indiziert länger, überwacht werden, Patienten mit sich verschlechternder Leberfunktion und/oder Anzeichen oder Symptomen einer akuten Erkrankung sollten umgehend klinisch untersucht und engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Anschliessend 28 Tage: Bei Patienten mit unauffälligem Befund (normaler klinischer Untersuchungsbefund , Gesamtbilirubin, ALT- und AST-Werte jeweils unter dem 2-Fachen der Normobergrenze (ULN)) am Ende des 30-Tages-Zeitraums: oder Systemische Kortikosteroide sollten schrittweise ausgeschlichen werden. Ausschleichende Reduktion der Prednisolon-Dosis (oder Äquivalent, wenn ein anderes Kortikosteroid angewendet wird), z.B. 2 Wochen mit 0,5 mg/kg/Tag und danach 2 Wochen mit 0,25 mg/kg/Tag Prednisolon p.o.
• +Bei Patienten mit abweichenden Leberfunktionswerten am Ende des 30-Tages-Zeitraums: Fortführung bis die AST- und ALT-Werte unter 2-facher ULN liegen und alle anderen Beurteilungen wieder in den Normalbereich zurückgegangen sind, anschliessend ausschleichende Reduktion über 28 Tage oder länger, falls notwendig. Systemische Kortikosteroide (Äquivalent zu Prednisolon 1 mg/kg/Tag) p.o. Systemische Kortikosteroide sollten schrittweise ausgeschlichen werden
• + Die Leberfunktion (ALT, AST, Gesamtbilirubin) sollte nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec mindestens 3 Monate lang, und falls klinisch indiziert länger, überwacht werden. Patienten mit sich verschlechternder Leberfunktion und/oder Anzeichen oder Symptomen einer akuten Erkrankung sollten umgehend klinisch untersucht und engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Zur Langzeitwirksamkeit dieses Arzneimittels liegen limiterte Daten vor (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Zur Langzeitwirksamkeit dieses Arzneimittels liegen limitierte Daten vor (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -·Die Leberfunktion (ALT, AST, Gesamtbilirubin) sollte nach der Infusion mindestens 3 Monate lang nach der Infusion und zu anderen Zeitpunkten, sofern dies klinisch indiziert ist, überwacht werden
• +·Die Leberfunktion (ALT, AST, Gesamtbilirubin) sollte nach der Infusion mindestens 3 Monate und zu anderen Zeitpunkten, sofern dies klinisch indiziert ist, überwacht werden
• -Nach Applikation von Onasemnogen-Abeparvovec sollten AST/ALT und totales Bilirubin über einen Zeitraum von einem Monat wöchentlich beurteilt werden, bis zum Ende des Ausschleichens des Kortikosteroids oder bei Bedarf noch länger. Wenn der Patient am Ende des Ausschleichens des Kortikosteroids klinisch stabil und unauffällig ist, sollte die Leberfunktion 30 Tage nach der Verabreichung von Zolgensma und einen weiteren Monat lang alle zwei Wochen überwacht werden. Ein Ausschleichen von Prednisolon sollte erst in Erwägung gezogen werden, wenn AST/ALT Werte unter dem 2-Fachen der Normobergrenze liegen (siehe Dosierung/Anwendung).
• +Nach Applikation von Onasemnogen-Abeparvovec sollten AST/ALT und totales Bilirubin über einen Zeitraum von einem Monat wöchentlich beurteilt werden, bis zum Ende des Ausschleichens des Kortikosteroids oder bei Bedarf noch länger. Wenn der Patient am Ende des Ausschleichens des Kortikosteroids klinisch stabil und unauffällig ist, sollte die Leberfunktion nach der Verabreichung von Zolgensma und einen weiteren Monat lang alle zwei Wochen überwacht werden. Ein Ausschleichen von Prednisolon sollte erst in Erwägung gezogen werden, wenn AST/ALT Werte unter dem 2-Fachen der Normobergrenze liegen (siehe Dosierung/Anwendung).
• -Nach der Markteinführung wurde über Fälle einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) wurden in den ersten zwei Wochen nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die TMA ist durch Thrombozytopenie, mikroangiopathische hämolytische Anämie und akute Nierenschädigung gekennzeichnet. In einigen Fällen wurde die gleichzeitige Aktivierung des Immunsystems (z.B. durch Infektionen, Impfungen) als beitragender Faktor identifiziert.
• +Nach der Markteinführung wurde über Fälle einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) in den ersten zwei Wochen nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die TMA ist durch Thrombozytopenie, mikroangiopathische hämolytische Anämie und akute Nierenschädigung gekennzeichnet. In einigen Fällen wurde die gleichzeitige Aktivierung des Immunsystems (z.B. durch Infektionen, Impfungen) als beitragender Faktor identifiziert.
• +Theoretisches Risiko einer Kanzerogenität infolge der Integration des Vektors
• +Es besteht ein theoretisches Risiko einer Kanzerogenität infolge der Integration der AAV-Vektor-DNA in das Genom.
• +Zolgensma besteht aus einem nicht-replizierenden AAV9-Vektor, dessen DNA weitgehend in episomaler Form vorkommt. Es besteht die Möglichkeit, dass rekombinante AAV Vektoren mit geringer Häufigkeit zufällig in die menschliche DNA integrieren. Die klinische Relevanz einzelner Vektorintegrationen ist nicht bekannt, es wird aber eingeräumt, dass einzelne Integrationsereignisse potentiell zum Risiko der Entstehung von Tumoren beitragen können.
• +
• -Die Sicherheit von Onasemnogen-Abeparvovec wurde bei 99 Patienten, die Onasemnogen-Abeparvovec in der empfohlenen Dosis (1,1 x 1014 vg/kg) erhielten, in 5 offenen klinischen Studien untersucht. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen nach der Verabreichung waren erhöhte Leberenzyme (24.2%), Lebertoxizität (8.1%), Erbrechen (9.1 %), Thrombozytopenie (6.1%), erhöhtes Troponin (5.1%) und Fieber (5,1 %), siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Die Sicherheit von Onasemnogen-Abeparvovec wurde bei 99 Patienten, die Onasemnogen-Abeparvovec in der empfohlenen Dosis (1,1 x 1014 vg/kg) erhielten, in 5 offenen klinischen Studien untersucht. Unter diesen 99 Patienten war die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen nach der Verabreichung waren erhöhte Leberenzyme (24.2%), Lebertoxizität (8.1%), Erbrechen (9.1 %), Thrombozytopenie (6.1%), erhöhtes Troponin (5.1%) und Fieber (5,1 %), siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Die mit Onasemnogen-Abeparvovec aufgetretenen Nebenwirkungen mit einem kausalen Zusammenhang zur Behandlung bei allen Patienten, die eine intravenöse Infusion mit der empfohlenen Dosis erhalten haben, sind in Tabelle 3 dargestellt. Die Nebenwirkungen sind gemäss MedDRA-Systemorganklassifikation und nach Häufigkeit geordnet angegeben. Die Häufigkeitskategorien basieren auf folgender Konvention: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Die mit Onasemnogen-Abeparvovec aufgetretenen Nebenwirkungen mit einem kausalen Zusammenhang zur Behandlung bei Patienten, die eine intravenöse Infusion mit der empfohlenen Dosis von den 5 offenen klinischen Studien erhalten haben, sind in Tabelle 3 dargestellt. Die Nebenwirkungen sind gemäss MedDRA-Systemorganklassifikation und nach Häufigkeit geordnet angegeben. Die Häufigkeitskategorien basieren auf folgender Konvention: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Andere besondere Patientengruppen
• +Körpergewicht ≥8,5 kg bis ≤21 kg
• +Die Sicherheit von Zolgensma wurde in einer klinischen Studie nach der Zulassung (COAV101A12306) bei 24 Patienten mit einem Körpergewicht von ≥8,5 kg bis ≤21 kg (medianes Gewicht) untersucht: 15,8 kg). Das Alter der Patienten lag zum Zeitpunkt der Verabreichung zwischen 1,5 und 9 Jahren. 1 der 24 Patienten war zum Zeitpunkt der Verabreichung unter 2 Jahre alt (medianes Alter: 4,9 Jahre). Die Patienten hatten 2 bis 4 SMN2 Kopien. Vor der Behandlung mit Zolgensma hatten 21 Patienten ihre vorherige Behandlung mit Nusinersen oder Risdiplam abgebrochen. Die beobachteten Arten von Nebenwirkungen entsprachen denen der 5 offenen Studien.
• +Bei der Mehrheit der Patienten (23/24) wurden erhöhte AST- oder ALT-Werte > 2 × ULN beobachtet. Diese Patienten waren klinisch asymptomatisch und wiesen keine erhöhten Bilirubinwerte auf. Die erhöhten AST- und ALT-Werte wurden mit Kortikosteroiden behandelt, in der Regel mit längerer Dauer und/oder höherer Dosis (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Vorübergehende Verminderungen der Thrombozytenzahl, welche die Kriterien für eine Thrombozytopenie erfüllten, wurden bei 20 von 24 Patienten beobachtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» Vorübergehende Thrombozytopenie).
• +
• -Onasemnogen-Abeparvovec ist ein nicht-replizierender rekombinanter AAV9-Vektor, der ein AAV9-Kapsid verwendet, um ein stabiles, voll funktionsfähiges menschliches SMN-Transgen bereitzustellen. Die Fähigkeit des AAV9-Kapsids, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, und Motoneuronen zu transduzieren konnte nachgewiesen werden. Das in Onasemnogen-Abeparvovec vorhandene SMN1-Gen ist so konzipiert, dass es als episomale DNS im Kern der transduzierten Zellen liegt und in postmitotischen Zellen voraussichtlich über einen längeren Zeitraum stabil exprimiert wird. Es ist nicht bekannt, dass das AAV9-Virus beim Menschen Krankheiten verursacht. Das Transgen wird als selbst-komplementäres doppelsträngiges Molekül in die Zielzellen eingebracht. Die Expression des Transgens wird durch einen konstitutiven Promotor (Hybrid aus Cytomegalievirus-Enhancer und Hühner-β-Aktin Promotor) ermöglicht, der zu einer kontinuierlichen, anhaltenden SMN-Proteinexpression führt. Der Nachweis des Wirkmechanismus wird durch präklinische Studien und durch Daten zur Biodistribution am Menschen gestützt.
• +Onasemnogen-Abeparvovec ist ein nicht-replizierender rekombinanter AAV9-Vektor, der ein AAV9-Kapsid verwendet, um ein stabiles, voll funktionsfähiges menschliches SMN-Transgen bereitzustellen. Die Fähigkeit des AAV9-Kapsids, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, und Motoneuronen zu transduzieren konnte nachgewiesen werden. Das in Onasemnogen-Abeparvovec vorhandene SMN1-Gen ist so konzipiert, dass es als episomale DNS im Kern der transduzierten Zellen liegt und in postmitotischen Zellen voraussichtlich über einen längeren Zeitraum stabil exprimiert wird. Es besteht die Möglichkeit, dass rekombinante AAV Vektoren mit geringer Häufigkeit zufällig in die menschliche DNA integrieren (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es ist nicht bekannt, dass das AAV9-Virus beim Menschen Krankheiten verursacht. Das Transgen wird als selbst-komplementäres doppelsträngiges Molekül in die Zielzellen eingebracht. Die Expression des Transgens wird durch einen konstitutiven Promotor (Hybrid aus Cytomegalievirus-Enhancer und Hühner-β-Aktin Promotor) ermöglicht, der zu einer kontinuierlichen, anhaltenden SMN-Proteinexpression führt. Der Nachweis des Wirkmechanismus wird durch präklinische Studien und durch Daten zur Biodistribution am Menschen gestützt.