• -Fingolimod Spirig HC ist zur Behandlung von Patienten mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (MS) zur Reduzierung der Schubhäufigkeit und zur Verzögerung des Fortschreitens der Behinderung indiziert.
• +Fingolimod Spirig HC ist zur Behandlung von Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 10 Jahren mit einem Körpergewicht von mehr als 40 kg mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (MS) zur Reduzierung der Schubhäufigkeit und zur Verzögerung des Fortschreitens der Behinderung indiziert.
• -Bei Erwachsenen beträgt die empfohlene Dosis von Fingolimod Spirig HC eine Kapsel mit 0.5 mg einmal täglich oral, die mit oder ohne Nahrung eingenommen werden kann.
• +Bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen (ab 10 Jahren) mit einem Körpergewicht von mehr als 40 kg beträgt die empfohlene Dosis von Fingolimod Spirig HC eine Kapsel mit 0.5 mg einmal täglich oral, die mit oder ohne Nahrung eingenommen werden kann.
• -Fingolimod Spirig HC ist nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen indiziert (s. «Pharmakokinetik» und «Kontraindikationen»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fingolimod Spirig HC bei Kindern unter 10 Jahren wurde bisher nicht untersucht. Fingolimod Spirig HC soll bei Kindern unter 10 Jahren nicht angewendet werden. In der Altersgruppe ≥10 und ≤12 Jahre stehen nur limitierte Daten zur Verfügung (s. «Klinische Wirksamkeit»).
• +Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von 40 kg und weniger müssen mit einem anderen Fingolimod-Präparat behandelt werden, welches die entsprechende Dosierung erlaubt.
• -·Kinder und Jugendliche sollen nicht mit Fingolimod Spirig HC behandelt werden.
• -Die Einleitung der Behandlung mit Fingolimod Spirig HC bewirkt eine vorübergehende Verlangsamung der Herzfrequenz und kann zudem mit einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung assoziiert sein (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakodynamik»). Nach der ersten Dosis beginnt sich die Herzfrequenz innerhalb einer Stunde zu verringern, wobei der niedrigste Wert innert den ersten 6 Stunden bzw. bei einigen Patienten innerhalb von 24 Stunden erreicht wird. Aus diesem Grund sollten nach der Ersteinnahme von Fingolimod Spirig HC alle Patienten mindestens während den ersten 6 Stunden auf Symptome einer Bradykardie überwacht werden. Im weiteren Verlauf kehrt die Herzfrequenz bei kontinuierlicher Behandlung innerhalb eines Monats auf den Ausgangswert zurück (s. «Pharmakodynamik, Unterabschnitt «Herzfrequenz und Herzrhythmus»). Bei Patienten, die 0.5 mg Fingolimod Spirig HC erhalten, verlangsamt sich die Herzfrequenz um etwa 8 Schläge pro Minute (/Min.). Selten wurden Herzfrequenzen unter 40/Min. festgestellt (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen eine Bradykardie auftrat, waren im Allgemeinen asymptomatisch, jedoch entwickelten einige Patienten leichte bis moderate Symptome wie Hypotension, Schwindel, Müdigkeit, Palpitationen und Schmerzen im Brustbereich, die üblicherweise innerhalb der ersten 24 Stunden der Behandlung wieder abklangen. Falls erforderlich, kann die Bradykardie mit der parenteralen Gabe von Atropin oder Isoprenalin behandelt werden.
• -Die Einleitung einer Behandlung mit Fingolimod wurde mit verzögerter atrioventrikulärer (AV-) Überleitung in Verbindung gebracht, in der Regel als AV-Block ersten Grades (verlängertes PR-Intervall im Elektrokardiogramm). Weniger als 0.2% der Patienten, die 0.5 mg Fingolimod erhielten, entwickelten einen atrioventrikulären Block zweiten Grades, üblicherweise vom Mobitz-Typ I (Wenckebach). Die Überleitungsanomalien waren meistens vorübergehend, asymptomatisch, erforderten in der Regel keine Behandlung und klangen innerhalb der ersten 24 Stunden der Behandlung wieder ab. Seit Markteinführung von Fingolimod sind einzelne Fälle eines vorübergehenden, spontan abklingenden, kompletten AV-Blocks berichtet worden (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakodynamik»).
• +Die Einleitung der Behandlung mit Fingolimod Spirig HC bewirkt eine vorübergehende Verlangsamung der Herzfrequenz und kann zudem mit einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung assoziiert sein (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakodynamik»). Nach der ersten Dosis beginnt sich die Herzfrequenz innerhalb einer Stunde zu verringern, wobei der niedrigste Wert innert den ersten 6 Stunden bzw. bei einigen Patienten innerhalb von 24 Stunden erreicht wird. Aus diesem Grund sollten nach der Ersteinnahme von Fingolimod Spirig HC alle Patienten mindestens während den ersten 6 Stunden auf Symptome einer Bradykardie überwacht werden. Im weiteren Verlauf kehrt die Herzfrequenz bei kontinuierlicher Behandlung innerhalb eines Monats auf den Ausgangswert zurück (s. «Pharmakodynamik, Unterabschnitt «Herzfrequenz und Herzrhythmus»). Bei Patienten, die 0.5 mg Fingolimod Spirig HC erhalten, verlangsamt sich die Herzfrequenz um etwa 8 Schläge pro Minute (/Min.). Selten wurden Herzfrequenzen unter 40/Min. (bei Erwachsenen) und unter 50/Min. (bei Kindern und Jugendlichen) festgestellt (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen eine Bradykardie auftrat, waren im Allgemeinen asymptomatisch, jedoch entwickelten einige Patienten leichte bis moderate Symptome wie Hypotension, Schwindel, Müdigkeit, Palpitationen und Schmerzen im Brustbereich, die üblicherweise innerhalb der ersten 24 Stunden der Behandlung wieder abklangen. Falls erforderlich, kann die Bradykardie mit der parenteralen Gabe von Atropin oder Isoprenalin behandelt werden.
• +Die Einleitung einer Behandlung mit Fingolimod wurde mit verzögerter atrioventrikulärer (AV-) Überleitung in Verbindung gebracht, in der Regel als AV-Block ersten Grades (verlängertes PR-Intervall im Elektrokardiogramm). Weniger als 0.2% der erwachsenen Patienten, die 0.5 mg Fingolimod erhielten, entwickelten einen atrioventrikulären Block zweiten Grades, üblicherweise vom Mobitz-Typ I (Wenckebach). Die Überleitungsanomalien waren meistens vorübergehend, asymptomatisch, erforderten in der Regel keine Behandlung und klangen innerhalb der ersten 24 Stunden der Behandlung wieder ab. Seit Markteinführung von Fingolimod sind einzelne Fälle eines vorübergehenden, spontan abklingenden, kompletten AV-Blocks berichtet worden (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakodynamik»).
• -·Herzfrequenz <45 Schläge pro Minute
• +·Herzfrequenz <45 Schläge pro Minute bei Erwachsenen, < 55 Schläge pro Minute bei Jugendlichen und Kindern ab 12 Jahren oder < 60 Schläge pro Minute bei Kindern ab 10 oder 11 Jahren der niedrigsten Herzfrequenz seit Beginn der Monitorisierung, so dass der maximale pharmakodynamische Effekt noch nicht eingetreten ist
• -Für Patienten, die mit Betablockern, Calciumkanalblockern mit verlangsamender Wirkung auf die Herzfrequenz (beispielsweise Verapamil oder Diltiazem) oder anderen Substanzen behandelt werden, die die Herzfrequenz reduzieren können (z.B. Ivabradin, Digoxin, Azetylcholinesterasehemmern, Pilocarpin), ist die Erfahrung mit Fingolimod begrenzt. Da die Einleitung der Behandlung mit Fingolimod Spirig HC ebenfalls mit einer Verlangsamung der Herzfrequenz einhergeht (s. «Bradyarrhythmie»), kann es bei gleichzeitiger Anwendung dieser Substanzen während der Therapieeinleitung mit Finoglimod Spirig HC zu einer schweren Bradykardie und Herzblock kommen. Wegen der potenziell additiven Wirkung auf die Herzfrequenz sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit solchen Substanzen behandelt werden, generell von der Einleitung einer Behandlung mit Fingolimod Spirig HC abgesehen werden. Falls eine Behandlung mit Fingolimod Spirig HC in Erwägung gezogen wird, sollte ein Kardiologe konsultiert werden, um die Möglichkeit einer Umstellung auf Arzneimittel ohne verlangsamende Wirkung auf die Herzfrequenz bzw. verzögernde Wirkung auf die AV-Überleitung zu überprüfen bzw. die optimalen Überwachungsmassnahmen bei Therapieeinleitung festzulegen. Patienten, für die eine solche medikamentöse Umstellung nicht in Frage kommt, sollten mit kontinuierlichem EKG-Monitoring mindestens über Nacht überwacht werden (s. «Interaktionen»).
• +Für Patienten, die mit Betablockern, Calciumkanalblockern mit verlangsamender Wirkung auf die Herzfrequenz (beispielsweise Verapamil oder Diltiazem) oder anderen Substanzen behandelt werden, die die Herzfrequenz reduzieren können (z.B. Ivabradin, Digoxin, Azetylcholinesterasehemmern, Pilocarpin), ist die Erfahrung mit Fingolimod begrenzt. Da die Einleitung der Behandlung mit Fingolimod Spirig HC ebenfalls mit einer Verlangsamung der Herzfrequenz einhergeht (s. «Bradyarrhythmie»), kann es bei gleichzeitiger Anwendung dieser Substanzen während der Therapieeinleitung mit Fingolimod Spirig HC zu einer schweren Bradykardie und Herzblock kommen. Wegen der potenziell additiven Wirkung auf die Herzfrequenz sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit solchen Substanzen behandelt werden, generell von der Einleitung einer Behandlung mit Fingolimod Spirig HC abgesehen werden. Falls eine Behandlung mit Fingolimod Spirig HC in Erwägung gezogen wird, sollte ein Kardiologe konsultiert werden, um die Möglichkeit einer Umstellung auf Arzneimittel ohne verlangsamende Wirkung auf die Herzfrequenz bzw. verzögernde Wirkung auf die AV-Überleitung zu überprüfen bzw. die optimalen Überwachungsmassnahmen bei Therapieeinleitung festzulegen. Patienten, für die eine solche medikamentöse Umstellung nicht in Frage kommt, sollten mit kontinuierlichem EKG-Monitoring mindestens über Nacht überwacht werden (s. «Interaktionen»).
• -·Patienten mit signifikanter QTc-Verlängerung (QTc >470 ms bei Frauen, QTc >450 ms bei Männern) vor Behandlungsbeginn.
• +·Patienten mit signifikanter QTc-Verlängerung (QTc >470 ms bei erwachsenen Frauen, QTc >460 ms bei Mädchen, QTc >450 ms bei erwachsenen Männern und bei Jungen) vor Behandlungsbeginn.
• +Zu Kindern und Jugendlichen beachten Sie bitte auch den Unterabschnitt «Kinder und Jugendliche».
• +
• -In klinischen Studien und im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung ist in Zusammenhang mit der 0.5-mg-Dosis über seltene Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) bei Erwachsenen berichtet worden (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Zu den berichteten Symptomen zählten plötzliches Auftreten starker Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, veränderter Geisteszustand, Sehstörungen und Krämpfe. Die Symptome eines PRES sind in der Regel reversibel, können sich aber zu einem ischämischen Schlaganfall oder einer zerebralen Hämorrhagie weiterentwickeln. Eine verzögerte Diagnose und Behandlung kann zu chronischen neurologischen Folgeschäden führen. Bei Verdacht auf PRES darf Fingolimod Spirig HC nicht weiter angewendet werden.
• +In klinischen Studien und im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung ist in Zusammenhang mit der 0.5-mg-Dosis über seltene Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) bei Erwachsenen berichtet worden (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Zu den berichteten Symptomen zählten plötzliches Auftreten starker Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, veränderter Geisteszustand, Sehstörungen und Krämpfe. Die Symptome eines PRES sind in der Regel reversibel, können sich aber zu einem ischämischen Schlaganfall oder einer zerebralen Hämorrhagie weiterentwickeln. Eine verzögerte Diagnose und Behandlung können zu chronischen neurologischen Folgeschäden führen. Bei Verdacht auf PRES darf Fingolimod Spirig HC nicht weiter angewendet werden.
• -Basierend auf dem Wirkungsmechanismus führen 0.5 mg Fingolimod zur reversiblen Reduktion der Lymphozytenzahl um 70% des Steady-States-Wertes. Es sollten regelmässig Blutbildkontrollen durchgeführt werden.
• +Basierend auf dem Wirkungsmechanismus führen 0.5 mg Fingolimod zur reversiblen Reduktion der Lymphozytenzahl um 70% des Steady-State-Wertes. Es sollten regelmässig Blutbildkontrollen durchgeführt werden.
• -Kinder und Jugendliche
• -Fingolimod Spirig HC ist nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen indiziert (s. «Pharmakokinetik» und «Kontraindikationen»).
• +Kinder und Jugendliche (ab 10 Jahren mit einem Körpergewicht von mehr als 40 kg)
• +Das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen ist mit dem bei Erwachsenen vergleichbar, weshalb die Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen für Erwachsene auch für Kinder und Jugendliche gelten. Bei Verordnung von Fingolimod Spirig HC an Kinder und Jugendliche sollte insbesondere Folgendes beachtet werden:
• +·Bei der Gabe der ersten Dosis sind Vorsichtsmassnahmen zu befolgen (siehe «Bradyarrhythmie»).
• +·In der kontrollierten pädiatrischen Studie D2311 wurden Krampfanfälle, Angstzustände, depressive Verstimmung und Depressionen bei den mit Fingolimod behandelten Patienten häufiger berichtet als bei den mit Interferon beta-1a behandelten Patienten. Daher ist in dieser Untergruppe von Patienten besondere Vorsicht geboten (siehe «Kinder und Jugendliche» in «Unerwünschte Wirkungen»).
• +·Bei Kindern und Jugendlichen unter Fingolimod wurden leichte isolierte Anstiege der Bilirubinwerte festgestellt.
• +·Es wird empfohlen, bei Kindern und Jugendlichen erst dann mit der Behandlung mit Fingolimod Spirig HC zu beginnen, wenn alle vorgesehenen Impfungen in Übereinstimmung mit den geltenden Impfrichtlinien durchgeführt wurden.
• +·Es liegen nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung bei Kindern im Alter von 10 – 12 Jahren, Kindern mit weniger als 40 kg oder Kindern im Tanner-Stadium < 2 vor (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Klinische Wirksamkeit»). Aufgrund der sehr begrenzten Erkenntnisse aus der klinischen Studie ist bei diesen Untergruppen von Kindern und Jugendlichen besondere Vorsicht geboten.
• +·Langzeitsicherheitsdaten bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.
• +Kinder und Jugendliche (unter 10 Jahren)
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 10 Jahren wurde nicht untersucht. Fingolimod Spirig HC soll bei Kindern unter 10 Jahren daher nicht angewendet werden.
• +Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von 40 kg und weniger müssen mit einem anderen Fingolimod-Präparat behandelt werden, welches die entsprechende Dosierung erlaubt.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Infektionen mit dem humanem Papillomavirus (HPV), einschliesslich Papillomen, Dysplasien, Warzen und HPV-bedingten Krebserkrankungen, wurden während der Behandlung mit Fingolimod nach der Markteinführung berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Infektionen mit dem humanen Papillomavirus (HPV), einschliesslich Papillomen, Dysplasien, Warzen und HPV-bedingten Krebserkrankungen, wurden während der Behandlung mit Fingolimod nach der Markteinführung berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Kinder und Jugendliche (ab 10 Jahren)
• +In einer kontrollierten pädiatrischen Studie war das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen (10 bis unter 18 Jahre), die Fingolimod 0.25 mg oder 0.5 mg einmal täglich erhielten, weitestgehend ähnlich wie bei erwachsenen Patienten.
• +Allerdings traten in der pädiatrischen Studie bei 5.6% der mit Fingolimod behandelten Patienten und bei 0.9% der mit Interferon beta-1a behandelten Patienten Krampfanfälle auf. Es ist bekannt, dass Depressionen und Angstzustände bei Patienten mit Multipler Sklerose vermehrt auftreten. Bei pädiatrischen Patienten, die Fingolimod erhielten, wurden ebenfalls Depressionen und Angstzustände berichtet.
• +Leichte isolierte Anstiege der Bilirubinwerte wurden bei pädiatrischen Patienten unter Fingolimod festgestellt.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit der einmal täglichen Gabe von Fingolimod in einer Dosis von 0.25 mg bzw. 0.5 mg (Auswahl der Dosis anhand des Körpergewichts und von Expositionsmessungen) wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis unter 18 Jahren mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose untersucht.
• +Studie D2311 (PARADIGMS) an Kindern und Jugendlichen ab 10 Jahren
• +Bei der Studie D2311 (PARADIGMS) handelte es sich um eine doppelblinde, randomisierte, aktiv-kontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudie mit einer flexiblen Dauer von bis zu 24 Monaten zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Fingolimod (n=107) im Vergleich mit Interferon beta-1a (n=107) bei Kindern und Jugendlichen mit schubförmig remittierender MS im Alter von 10 bis unter 18 Jahren. Eine Vorbehandlung mit Interferon beta, Dimethylfumarat oder Glatirameracetat bis zum Zeitpunkt der Randomisierung war erlaubt. Eingeschlossen wurden Patienten mit mindestens einem klinischen Schub im Jahr zuvor oder mindestens 2 klinischen Schüben in den 2 Jahren vor der Randomisierung oder Nachweis ≥1 Gd-verstärkenden Läsion im MRT innerhalb 6 Monate vor Randomisierung und mit einem EDSS zwischen 0 bis 5.5. Neurologische Untersuchungen wurden beim Screening sowie danach alle 3 Monate und bei einem vermuteten Schub durchgeführt. Die MRT-Beurteilungen erfolgten beim Screening und dann alle 6 Monate während der gesamten Studie. Der primäre Endpunkt war die auf das Jahr umgerechnete Schubrate.
• +Das mediane Alter betrug 16 Jahre, die mediane Krankheitsdauer seit dem Auftreten des ersten Symptoms lag bei 1.5 Jahren und der mediane EDSS-Score zur Baseline betrug 1.5. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Fingolimod oder Interferon beta-1a, das einmal wöchentlich intramuskulär verabreicht wurde, für bis zu 24 Monate. In der Altersgruppe ≥10 und ≤12 Jahre (n=13 unter Fingolimod) sowie in der Gewichtskategorie ≤40kg (n=9 unter Fingolimod) wurden wenige Patienten eingeschlossen, so dass in diesen Patientengruppen nur limitierte Daten zur Beurteilung von Wirksamkeit und Sicherheit vorliegen. Die mediane Behandlungsdauer mit dem Studienmedikament betrug 634 Tage unter Fingolimod und 547 Tage unter Interferon beta-1a.
• +Der primäre Endpunkt, die auf das Jahr umgerechnete Schubrate (Annualized Relapse Rate, ARR) war bei den Patienten, die mit Fingolimod behandelt wurden, statistisch signifikant niedriger als bei denen, die Interferon beta-1a erhielten (relative Reduktion der ARR um 81.9%). Der wichtigste sekundäre Endpunkt, die auf das Jahr umgerechnete Anzahl der neu aufgetretenen bzw. neu vergrösserten T2-Läsionen bis Monat 24, war ausserdem bei den Patienten, die mit Fingolimod behandelt wurden, statistisch signifikant niedriger als bei denen, die Interferon beta-1a erhielten, ebenso wie die Anzahl der vorhandenen Gd-anreichernden T1-Läsionen pro Scan bis Monat 24. Durch Fingolimod wurde zudem die auf das Jahr umgerechnete Hirnatrophie- Rate von der Baseline bis Monat 24 statistisch signifikant reduziert. Eine zusätzliche Post-hoc-Analyse zeigte, dass durch Fingolimod im Vergleich mit Interferon beta-1a der Zeitraum bis zum Einsetzen einer 3-monatigen bestätigten Progression der Behinderung statistisch signifikant verlängert wurde. Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 5, Abbildung 4 und Abbildung 5 dargestellt.
• +Tabelle 5 Klinische und MRT-Ergebnisse der PARADIGMS-Studie
• + Fingolimod 0.25 mg oder 0.5 mg Interferon beta-1a 30 µg
• +Klinische Endpunkte N=107 N=107#
• +Auf das Jahr umgerechnete Schubrate (primärer Endpunkt) 0.122 (p<0.001*) 0.675
• +Relative Reduzierung (in Prozent) 81.9
• +Anteil der bis Monat 24 schubfrei gebliebenen Patienten (in %) 85.7 (p<0.001*) 38.8
• +Risiko des Fortschreitens der Behinderung
• +Hazard-Ratio (95% KI) (bestätigt über 3 Monate) 0.23 (0.08,0.66) (p=0.007*)
• +Hazard Ratio (95%KI) (bestätigt über 6 Monate) 0.20 (0.04; 0.93) (p=0.040**)
• +MRT-Endpunkte
• +Auf das Jahr umgerechnete Anzahl der neu aufgetretenen bzw. neu vergrösserten T2-Läsionen n=106 n=102
• +Bereinigter Mittelwert 4.393 (p<0.001*) 9.269
• +Relative Reduzierung (Prozent) 52.6
• +Anzahl der Gd-anreichernden T1-Läsionen pro Scan bis Monat 24 n=106 n=101
• +Bereinigter Mittelwert 0.436 (p<0.001*) 1.282
• +Relative Reduzierung (Prozent) 66.0
• +Auf das Jahr umgerechnete Hirnatrophierate von der Baseline bis Monat 24 n=96 n=89
• +Kleinste-Quadrate-Mittelwert -0.48 (p=0.014*) -0.80
• +
• +Alle Analysen der klinischen Endpunkte erfolgten am vollständigen Analyseset. Für die MRT-Analysen wurde der auswertbare Datensatz verwendet.
• +# Ein Patient wurde für die Behandlung mit Interferon beta-1a IM, 30 µg wöchentlich randomisiert, war aber nicht in der Lage, die im Rahmen des Double-Dummy-Verfahrens erforderliche zusätzliche Dosis Placebo zu schlucken und wurde aus der Studie herausgenommen. Dieser Patient wurde aus dem vollständigen Analyse- und Sicherheitsset ausgeschlossen.
• +* Zeigt die statistische Signifikanz im Vergleich mit Interferon beta-1a IM mit einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0.05.
• +** Post-hoc Analyse, Cox Proportional Hazard Model. p=0.180 im Log-rank Test.
• +Bestimmung der p-Werte: Aggregierte ARR: durch negative binomiale Regression, angepasst nach Behandlung, Land, Pubertätsstatus (der Stratifizierungsfaktor im interaktiven Sprachdialogsystem, IVRS) und Anzahl der Schübe in den vorangegangenen 2 Jahren (Offset: Zeit in der Studie); Prozentsatz der schubfrei gebliebenen Patienten: anhand einer Kaplan-Meier-Schätzung; Risiko der Progression der Behinderung: anhand des proportionalen Hazardmodells nach Cox, angepasst nach Behandlung, Land, Pubertätsstatus (der Stratifikationsfaktor im IVRS) und Anzahl der Schübe in den vorangegangenen 2 Jahren; auf das Jahr umgerechnete Anzahl der neu aufgetretenen/neu vergrösserten T2-Läsionen: durch negative binomiale Regression, angepasst nach Behandlung, Region, Pubertätsstatus (der Stratifikationsfaktor im IVRS) und Anzahl der T2-Läsionen zur Baseline (Offset: Zeit in der Studie); Anzahl der Gd-anreichernden Läsionen pro Scan: durch negative binomiale Regression mit der kumulativen Anzahl der Gd-anreichernden T1-Läsionen auf allen während der Studie planmässig nach der Baseline durchgeführten MRT-Scans als Reaktionsvariable, angepasst nach Behandlung, Land, Pubertätsstatus (der Stratifikationsfaktor im IVRS) und der Anzahl der Gd-anreichernden T1-Läsionen zur Baseline (Offset: Anzahl der MRT-Scans); auf das Jahr umgerechnete Hirnatrophierate: anhand eines ANCOVA-Modells, angepasst nach Behandlung, Region, Pubertätsstatus (der Stratifikationsfaktor im IVRS) und des Gesamt-Hirnvolumens zur Baseline
• +Abb. 4 Kaplan-Meier-Grafik für den Zeitraum bis zum ersten bestätigten Schub bis Monat 24 - PARADIGMS-Studie (vollständiges Analyseset)
• +(image)
• +Abb. 5 Kaplan-Meier-Grafik des Zeitraums bis zur 6-monatigen bestätigten Progression der Behinderung - PARADIGMS-Studie (vollständiges Analyseset)
• +(image)
• +Nach mehrmaliger einmal täglicher Gabe einer Fingolimod-Dosis von 0.25 mg oder 0.5 mg steigt bei Kindern und Jugendlichen die Konzentration von Fingolimod Phosphat offenbar proportional zur Dosis an.
• +
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fingolimod Spirig HC bei Kindern und Jugendlichen ist nicht untersucht worden. Fingolimod Spirig HC ist nicht für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten indiziert.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Konzentration von Fingolimod-Phosphat im Steady-State ist bei Kindern und Jugendlichen niedriger als bei Erwachsenen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fingolimod Spirig HC bei Kindern und Jugendlichen unter 10 Jahren ist nicht untersucht worden.