• -Lacosamid-Mepha ist als Monotherapie und Zusatztherapie zur Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen mit Epilepsie im Alter von 18 Jahren oder älter indiziert.
• +Lacosamid-Mepha ist als Monotherapie und Zusatztherapie zur Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 4 Jahren mit Epilepsie indiziert.
• -Die empfohlenen Dosierungen sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
• +Jugendliche und Kinder ab 50 kg sowie Erwachsene
• +Die empfohlenen Dosierungen für Jugendliche und Kinder ab 50 kg sowie Erwachsene sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst. Weitere Einzelheiten sind in der Tabelle weiter unten zu entnehmen.
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Leberfunktion wird eine maximale Dosis von 300 mg pro Tag empfohlen. Bei diesen Patienten ist die Dosistitration unter Berücksichtigung einer gleichzeitig vorliegenden Nierenfunktionsstörung mit besonderer Vorsicht durchzuführen. Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Aufsättigungsdosis von 200 mg in Erwägung gezogen werden. Weitere Aufdosierungen (>200 mg täglich) sollten jedoch mit Vorsicht durchgeführt werden.
• -Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist die Pharmakokinetik von Lacosamid nicht untersucht und eine Therapie mit Lacosamid wird somit bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetische Eigenschaften»).
• +Bei pädiatrischen Patienten ab 50 kg Körpergewicht und erwachsenen Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Leberfunktion wird eine maximale Dosis von 300 mg pro Tag empfohlen. Bei diesen Patienten ist die Dosistitration unter Berücksichtigung einer gleichzeitig vorliegenden Nierenfunktionsstörung mit besonderer Vorsicht durchzuführen. Bei pädiatrischen Patienten ab 50 kg Körpergewicht und erwachsenen Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Aufsättigungsdosis von 200 mg in Erwägung gezogen werden. Weitere Aufdosierungen (>200 mg täglich) sollten jedoch mit Vorsicht durchgeführt werden.
• +Ausgehend von den Daten erwachsener Patienten sollte die Maximaldosis bei pädiatrischen Patienten unter 50 kg Körpergewicht mit leichter bis mässiger Leberfunktionseinschränkung um 25% reduziert werden. Bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist die Pharmakokinetik von Lacosamid nicht untersucht und eine Therapie mit Lacosamid wird somit bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetische Eigenschaften»).
• -Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion (CLCR >30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Aufsättigungsdosis von 200 mg in Erwägung gezogen werden. Weitere Aufdosierungen (>200 mg täglich) sollten jedoch mit Vorsicht durchgeführt werden.
• -Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLCR ≤30 ml/min) oder mit einer Nierenerkrankung im Endstadium wird eine maximale Dosis von 250 mg/Tag empfohlen.
• +Bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion (CLCR >30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Bei pädiatrischen Patienten ab 50 kg Körpergewicht und erwachsenen Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Aufsättigungsdosis von 200 mg in Erwägung gezogen werden. Weitere Aufdosierungen (>200 mg täglich) sollten jedoch mit Vorsicht durchgeführt werden.
• +Bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 50 kg sowie bei erwachsenen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLCR ≤30 ml/min) oder mit einer Nierenerkrankung im Endstadium wird eine maximale Dosis von 250 mg/Tag empfohlen.
• +Für pädiatrische Patienten unter 50 kg mit schwerer Nierenfunktionsstörung (ClCr ≤30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz wird empfohlen, die Maximaldosis um 25% zu reduzieren.
• +
• -Lacosamid-Mepha wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren, aufgrund des Fehlens von Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit in diesen Altersgruppen.
• +Der Arzt sollte die am besten geeignete Formulierung und Dosisstärke entsprechend dem Körpergewicht und der erforderlichen Dosis auswählen.
• +Kinder und Jugendliche ab 50 kg
• +Für Kinder und Jugendliche ab 50 kg Körpergewicht gilt die gleiche Dosierung wie für Erwachsene (siehe oben).
• +Kinder (ab 4 Jahre) und Jugendliche unter 50 kg
• +Die Dosis wird in Abhängigkeit vom Körpergewicht festgelegt. Es empfiehlt sich daher, die Behandlung mit Lacosamid Sirup (z.B. Vimpat Sirup) zu beginnen und dann ggf. auf die Tabletten umzustellen.
• +Monotherapie
• +Zu Behandlungsbeginn wird eine Dosis von 2 mg/kg/Tag empfohlen, die nach einer Woche auf eine therapeutische Initialdosis von 4 mg/kg/Tag erhöht werden sollte.
• +Je nach Ansprechen und Verträglichkeit kann die Erhaltungsdosis wöchentlich um 2 mg/kg/Tag bis maximal auf die empfohlene Maximaldosis von 12 mg/kg/Tag gesteigert werden. Die Dosis sollte schrittweise gesteigert werden, bis die optimale Wirkung erzielt ist. Für Kinder unter 40 kg Körpergewicht wird eine Maximaldosis von bis zu 12 mg/kg/Tag empfohlen, für Kinder von 40 bis unter 50 kg eine Maximaldosis von 10 mg/kg/Tag.
• +Die empfohlenen Dosierungen für die Monotherapie bei Kindern und Jugendlichen unter 50 kg sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
• +Anfangsdosis 2 mg/kg/Tag
• +Einzelne Aufsättigungsdosis nicht empfohlen
• +Eindosierung (Dosissteigerung) wöchentlich 2 mg/kg/Tag
• +Maximal empfohlene Dosis für Patienten < 40 kg bis 12 mg/kg/Tag
• +Maximal empfohlene Dosis für Patienten ≥40 kg bis < 50 kg bis 10 mg/kg/Tag
• +
• +Bei Jugendlichen und Kindern ab 50 kg gilt die gleiche Dosierung wie für Erwachsene (siehe oben).
• +Zusatztherapie
• +Zu Behandlungsbeginn wird eine Dosis von 2 mg/kg/Tag empfohlen, die nach einer Woche auf eine therapeutische Initialdosis von 4 mg/kg/Tag erhöht werden sollte.
• +Je nach Ansprechen und Verträglichkeit kann die Erhaltungsdosis wöchentlich um 2 mg/kg/Tag gesteigert werden. Die Erhaltungsdosis sollte schrittweise angepasst werden, bis die optimale Wirkung erzielt ist.
• +Für Kinder mit einem Körpergewicht unter 20 kg wird aufgrund der höheren Clearance als bei Erwachsenen eine Maximaldosis von bis zu 12 mg/kg/Tag empfohlen, für Kinder von 20 bis unter 30 kg eine Maximaldosis von 10 mg/kg/Tag.
• +Für Kinder mit einem Körpergewicht von 30 bis unter 50 kg wird eine Maximaldosis von 8 mg/kg/Tag empfohlen; allerdings wurden in offenen Studien bei einer geringen Anzahl von Kindern dieser Gewichtsklasse Dosierungen von bis zu 12 mg/kg/Tag verwendet (siehe Abschnitte «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Die empfohlenen Dosierungen für die Zusatztherapie bei Kindern und Jugendlichen unter 50 kg sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
• +Anfangsdosis 2 mg/kg/Tag
• +Einzelne Aufsättigungsdosis nicht empfohlen
• +Eindosierung (Dosissteigerung) wöchentlich 2 mg/kg/Tag
• +Maximal empfohlene Dosis für Patienten < 20 kg bis 12 mg/kg/Tag
• +Maximal empfohlene Dosis für Patienten ≥20 kg bis < 30 kg bis 10 mg/kg/Tag
• +Maximal empfohlene Dosis für Patienten ≥30 kg bis < 50 kg bis 8 mg/kg/Tag
• +
• +Bei Jugendlichen und Kindern ab 50 kg gilt die gleiche Dosierung wie für Erwachsene (siehe oben).
• +Wenn pädiatrische Patienten von einer Zusatztherapie auf eine Lacosamid-Monotherapie umgestellt werden sollen, wird empfohlen, nach Anwendung der Erhaltungsdosis über mindestens 3 Tage die anderen Antiepileptika schrittweise über mindestens 6 Wochen auszuschleichen. Wenn der Patient auf mehr als ein weiteres Antiepileptikum eingestellt war, sollten die Medikamente nacheinander ausgeschlichen werden.
• +Aufsättigungsdosis
• +Die Anwendung einer Aufsättigungsdosis bei Kindern wurde nicht in Studien untersucht und wird daher nicht empfohlen. Bei Jugendlichen oder Kindern mit einem Körpergewicht ab 50 kg kann die Lacosamid-Therapie jedoch auch mit einer einzelnen Aufsättigungsdosis begonnen werden. Die Dosierung entspricht dabei der für Erwachsene (siehe oben). Eine Aufsättigungsdosis sollte unter medizinischer Überwachung und Berücksichtigung der Pharmakokinetik von Lacosamid (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik») sowie der möglicherweise erhöhten Inzidenz von zentral-nervösen Nebenwirkungen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen») verabreicht werden. Die Verabreichung einer Aufsättigungsdosis wurde nicht bei akuten Zuständen wie z.B. Status epilepticus untersucht.
• +Kinder unter 4 Jahren
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lacosamid bei Kindern unter 4 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Eine Populationsanalyse zur Pharmakokinetik ergab, dass die gleichzeitige Behandlung mit anderen, als Enzyminduktoren bekannten Antiepileptika (Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital in unterschiedlichen Dosen) zu einer Verringerung der gesamten systemischen Lacosamid-Exposition um 25% bei erwachsenen Patienten führte.
• +Eine Populationsanalyse zur Pharmakokinetik ergab, dass die gleichzeitige Behandlung mit anderen, als Enzyminduktoren bekannten Antiepileptika (Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital in unterschiedlichen Dosen) zu einer Verringerung der gesamten systemischen Lacosamid-Exposition um 25% bei erwachsenen und 17% bei pädiatrischen Patienten führte.
• +Kinder und Jugendliche
• +Das Sicherheitsprofil in placebokontrollierten und offenen Studien mit Kindern ab 4 Jahren, die Lacosamid als Zusatztherapie erhielten, entsprach dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen, wenngleich die Häufigkeit einiger Nebenwirkungen (Somnolenz, Erbrechen und Konvulsionen) höher war und weitere Nebenwirkungen (Nasopharyngitis, Fieber, Pharyngitis, verringerter Appetit, Lethargie und Verhaltensauffälligkeiten) bei pädiatrischen Patienten berichtet wurden.
• +In einer placebokontrollierten Studie (n = 343) mit einer 16-wöchigen Behandlungsphase waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen Somnolenz (14,0%) sowie, wie häufig in der pädiatrischen Population zu beobachten, eine hohe Inzidenz von Infektionen und entsprechenden Symptomen, z.B. Nasopharyngitis (9,9%), Fieber (8,2%) und Pharyngitis (4,7%). Während der Behandlungsphase brachen 4,1% der zu Lacosamid randomisierten Patienten und 5,8% der zu Placebo randomisierten Patienten die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab. In der placebokontrollierten Studie traten die weiteren bei Kindern berichteten Nebenwirkungen verringerter Appetit und Lethargie in einer Häufigkeit von 3,5% bzw. 0,6% auf, und es wurden keine Fälle von Verhaltensauffälligkeiten gemeldet. In den offenen Studien (n = 408) mit einer Dauer von bis zu 2 Jahren wurden diese unerwünschten Wirkungen in einer Häufigkeit von 5,9% (verringerter Appetit), 2,7% (Lethargie) bzw. 1,7% (Verhaltensauffälligkeiten) gemeldet. In diesen offenen Studien waren die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen Nasopharyngitis (15,7%), Erbrechen (14,7%), Schwindelgefühl (13,5%) und Fieber (13,0%).
• +Sowohl in der placebokontrollierten Studie als auch in den offenen Studien waren die Ergebnisse zu Verhalten, Kognition und emotionaler Funktionsfähigkeit insgesamt stabil und zeigten keine Verschlechterung bei den mit Lacosamid behandelten Studienteilnehmern.
• -In der Studie zur Monotherapie, in der Lacosamid und retardiertes Carbamazepin verglichen werden, erscheint das Sicherheitsprofil bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ähnlich zu dem zu sein, das bei Patienten jünger als 65 Jahre beobachtet wurden. Allerdings wurde für ältere Patienten im Vergleich zu jüngeren erwachsenen Patienten eine höhere Inzidenz (≥5% Unterschied) für Stürze, Durchfall und Tremor berichtet.
• +In der Studie zur Monotherapie, in der Lacosamid und retardiertes Carbamazepin verglichen werden, erscheint das Sicherheitsprofil bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ähnlich dem zu sein, das bei Patienten jünger als 65 Jahre beobachtet wurden. Allerdings wurde für ältere Patienten im Vergleich zu jüngeren erwachsenen Patienten eine höhere Inzidenz (≥5% Unterschied) für Stürze, Durchfall und Tremor berichtet.
• +Erwachsene
• +Kinder und Jugendliche
• +Die klinische Manifestation fokaler Anfälle ist bei Kindern ab 4 Jahren und Erwachsenen vergleichbar. Die Wirksamkeit von Lacosamid bei Kindern ab 4 Jahren wurde aus den Daten jugendlicher und erwachsener Patienten mit fokalen Anfällen extrapoliert. Es ist eine vergleichbare therapeutische Wirkung zu erwarten, nachdem die pädiatrischen Dosisanpassungen festgelegt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») und die Sicherheit nachgewiesen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen») wurden.
• +Die Wirksamkeit, die durch das oben aufgeführte Extrapolationsprinzip gestützt wird, wurde durch eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie bestätigt. Die Studie bestand aus einer 8-wöchigen Baselinephase, gefolgt von einer 6-wöchigen Titrationsphase. Geeignete Patienten, die 1 bis ≤3 Antiepileptika in einer stabilen Dosis anwendeten, und bei denen noch immer mindestens 2 fokale Anfälle innerhalb der 4 Wochen vor dem Screening auftraten, mit anfallsfreien Phasen von nicht mehr als 21 Tagen innerhalb des 8-wöchigen Zeitraums vor Eintritt in die Baselinephase, wurden randomisiert und erhielten entweder Placebo (n = 172) oder Lacosamid (n = 171).
• +Die Startdosis betrug bei Patienten unter 50 kg Körpergewicht 2 mg/kg/Tag oder bei Patienten ab 50 kg 100 mg/Tag in 2 geteilten Dosen. Während der Titrationsphase erfolgte die Anpassung der Lacosamid-Dosis bei Patienten unter 50 kg durch eine Steigerung in Schritten von 1 oder 2 mg/kg/Tag und bei Patienten ab 50 kg in Schritten von 50 mg/Tag oder 100 mg/Tag in wöchentlichen Abständen, um den angestrebten Dosisbereich für die Erhaltungsphase zu erreichen.
• +Die Patienten mussten für die letzten 3 Tage der Titrationsphase die angestrebte Mindestdosis für ihre Körpergewichtsklasse erreicht haben, um für den Einschluss in die 10-wöchige Erhaltungsphase geeignet zu sein. Die Patienten mussten im gesamten Verlauf der Erhaltungsphase eine stabile Lacosamid-Dosis beibehalten, andernfalls wurden sie ausgeschlossen und in die verblindete Ausschleichphase aufgenommen.
• +In der Lacosamidgruppe wurde im Vergleich zur Placebogruppe eine statistisch signifikante (p = 0,0003) und klinisch relevante Reduktion der Häufigkeit von fokalen Anfällen pro 28 Tage von der Baseline bis zur Erhaltungsphase beobachtet. Basierend auf einer Kovarianzanalyse betrug die prozentuale Reduktion gegenüber Placebo 31,72% (95% KI: 16,342, 44,277). Insgesamt betrug der Anteil der Patienten mit mindestens einer 50%igen Reduktion der fokalen Anfälle pro 28 Tage von der Baseline bis zur Erhaltungsphase 52,9% in der Lacosamidgruppe im Vergleich zu 33,3% in der Placebogruppe.
• +Die Lebensqualität, beurteilt anhand des Pediatric Quality of Life Inventory, zeigte, dass Patienten der Lacosamidgruppe und der Placebogruppe eine vergleichbare und stabile gesundheitsbezogene Lebensqualität während der gesamten Behandlungsphase aufwiesen.
• +Kinder und Jugendliche
• +Das pharmakokinetische Profil von Lacosamid bei Kindern und Jugendlichen wurde in einer Populationsanalyse zur Pharmakokinetik anhand der wenigen Plasmaspiegel-Daten ermittelt, die im Rahmen von einer placebokontrollierten randomisierten Studie und von drei offenen Studien an 414 epilepsiekranken Kindern im Alter zwischen 6 Monaten und 17 Jahren erhoben worden waren.
• +Die in diesen Studien verwendeten Lacosamid-Dosierungen lagen zwischen 2 und 17,8 mg/kg/Tag, eingenommen in zwei Tagesdosen; die maximale Dosis betrug 600 mg/Tag bei Kindern mit einem Gewicht ab 50 kg. Das typische Verteilungsvolumen (V/F) betrug 0,71 l/kg.
• +Für Kinder mit einem Körpergewicht von 20 kg, 30 kg und 50 kg lag die typische geschätzte Plasma- Clearance bei 1,04 l/h, 1,32 l/h bzw. 1,86 l/h. Zum Vergleich: Bei erwachsenen Patienten (Körpergewicht 70 kg) lag die geschätzte Plasma-Clearance bei 1,92 l/h.
• +
• -Interne Versionsnummer: 4.1
• +Interne Versionsnummer: 5.1