• +·in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason zur Induktions- und Konsolidierungstherapie erwachsener Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation geeignet sind.
• -Bei Patienten mit niedrigerem Körpergewicht, die DARZALEX SC erhielten, wurden höhere Raten von Neutropenie beobachtet; dies war jedoch nicht mit höheren Raten schwerer Infektionen verbunden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit niedrigerem Körpergewicht, die DARZALEX SC erhielten, wurden höhere Raten von Neutropenie beobachtet; wobei dies nicht mit höheren Raten schwerer Infektionen verbunden war (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Für Dosierungsanweisungen bezüglich der zusammen mit DARZALEX SC verabreichten Arzneimittel (siehe «Klinische Wirksamkeit») und deren entsprechenden Fachinformationen.
• +Für Dosierungsanweisungen bezüglich der zusammen mit DARZALEX SC verabreichten Arzneimittel siehe «Klinische Wirksamkeit» und deren entsprechende Fachinformation.
• -Wochen 1 bis 6 wöchentlich (Total 6 Dosen)
• +Wochen 1 bis 6 Wöchentlich (Total 6 Dosen)
• +Dosierungsschema in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (Dosierungsschema mit 4-wöchigen Dosierzyklen)
• +Das Dosierungsschema von DARZALEX SC in Tabelle 3 gilt für die Kombinationstherapie mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (4-wöchige Dosierzyklen) zur Behandlung von Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) geeignet sind.
• +Tabelle 3: Dosierungsschema von DARZALEX SC in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason ([VRd]; 4-wöchige Dosierzyklen)
• +Behandlungsphase Wochen Dosierungsschema
• +Induktion Wochen 1 bis 8 Wöchentlich (insgesamt 8 Dosen)
• +Wochen 9 bis 16a Alle 2 Wochen (insgesamt 4 Dosen)
• +Unterbruch für Hochdosis-Chemotherapie und ASCT
• +Konsolidierung Wochen 1 bis 8b Alle 2 Wochen (insgesamt 4 Dosen)
• +
• +a Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 2 Wochen» wird in Woche 9 verabreicht.
• +b Bei Wiederaufnahme der Behandlung nach der ASCT wird die erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 2 Wochen» in Woche 1 verabreicht.
• +Für Dosierungsanweisungen bezüglich der zusammen mit DARZALEX SC verabreichten Arzneimittel siehe «Klinische Wirksamkeit» und deren entsprechende Fachinformation.
• +
• -Tabelle 3: Dosierungsschema für DARZALEX SC in Kombination mit Bortezomib (3-wöchige Dosierzyklen)
• +Tabelle 4: Dosierungsschema für DARZALEX SC in Kombination mit Bortezomib (3-wöchige Dosierzyklen)
• -Für Dosierungsanweisungen bezüglich der zusammen mit DARZALEX SC verabreichten Arzneimittel siehe «Klinische Wirksamkeit» und deren entsprechenden Fachinformationen.
• +Für Dosierungsanweisungen bezüglich der zusammen mit DARZALEX SC verabreichten Arzneimittel siehe «Klinische Wirksamkeit» und deren entsprechende Fachinformation.
• -Tabelle 4: Dosierungsschema für DARZALEX SC für Patienten mit AL-Amyloidose in Kombination mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason ([VCd]; 4-wöchige Dosierzyklen)a
• +Tabelle 5: Dosierungsschema für DARZALEX SC für Patienten mit AL-Amyloidose in Kombination mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason ([VCd]; 4-wöchige Dosierzyklen)a
• -Wochen 1 bis 8 wöchentlich (Total 8 Dosen)
• +Wochen 1 bis 8 Wöchentlich (Total 8 Dosen)
• -Für Dosierungsanweisungen bezüglich der zusammen mit DARZALEX SC verabreichten Arzneimittel siehe «Klinische Wirksamkeit» und deren entsprechenden Fachinformationen.
• +Für Dosierungsanweisungen bezüglich der zusammen mit DARZALEX SC verabreichten Arzneimittel siehe «Klinische Wirksamkeit» und deren entsprechende Fachinformation.
• -Wenn eine geplante Dosis von DARZALEX SC ausgelassen worden ist, soll die Dosis so bald als möglich verabreicht werden und das Dosierungsschema soll unter Beibehaltung des Behandlungsintervalls entsprechend angepasst werden.
• +Wenn eine geplante Dosis von DARZALEX SC ausgelassen wurde, soll die Dosis so bald als möglich verabreicht werden und das Dosierungsschema soll unter Beibehaltung des Behandlungsintervalls entsprechend angepasst werden.
• -Für Informationen bezüglich der in Kombination mit DARZALEX SC verabreichten Arzneimittel siehe deren entsprechenden Fachinformationen.
• +Für Informationen bezüglich der in Kombination mit DARZALEX SC verabreichten Arzneimittel siehe deren entsprechende Fachinformation.
• -Um das Risiko von Infusionsbedingter Reaktionen (IRRs) zu vermindern, soll allen Patienten 1 - 3 Stunden vor jeder Verabreichung von DARZALEX SC folgende Prämedikation (oral oder intravenös) verabreicht werden:
• +Um das Risiko infusionsbedingter Reaktionen (IRRs) zu vermindern, soll allen Patienten 1 - 3 Stunden vor jeder Verabreichung von DARZALEX SC folgende Prämedikation (oral oder intravenös) verabreicht werden:
• -Monotherapie:
• +Monotherapie
• -Kombinationstherapie:
• -Die Verabreichung von niedrig dosiertem oralem Methylprednisolon (≤20 mg) oder äquivalent am Tag nach der DARZALEX SC-Injektion ist in Betracht zu ziehen.
• +Kombinationstherapie
• +Die Verabreichung von niedrig dosiertem oralem Methylprednisolon (≤20 mg) oder Äquivalent am Tag nach der DARZALEX SC-Injektion ist in Betracht zu ziehen.
• -Wenn bei einem Patienten keine gravierenden IRRs nach den ersten drei Injektionen aufgetreten sind, kann die Postmedikation mit Kortikosteroiden beendet werden (etwaige therapiespezifische Kortikosteroide sind beizubehalten).
• -Zusätzlich soll bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung in der Vorgeschichte auch die Anwendung einer Postmedikation, die kurz und lang wirkende Bronchodilatatoren und inhalierte Kortikosteroide beinhaltet, in Betracht gezogen werden. Wenn der Patient bis nach den ersten vier Injektionen keine ernsthaften IRRs entwickelt hat, kann diese inhalierte Postmedikation nach der Injektion je nach ärztlicher Einschätzung abgesetzt werden.
• +Wenn bei einem Patienten nach den ersten drei Injektionen keine schweren IRRs auftreten, kann die Postmedikation mit Kortikosteroiden beendet werden (etwaige therapiespezifische Kortikosteroide sind beizubehalten).
• +Zusätzlich soll bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung in der Vorgeschichte auch die Anwendung einer Postmedikation, die kurz und lang wirkende Bronchodilatatoren und inhalierte Kortikosteroide beinhaltet, in Betracht gezogen werden. Wenn bei diesen Patienten nach den ersten vier Injektionen keine schweren IRRs auftreten, kann die inhalative Postmedikation nach der Injektion nach Ermessen des Arztes abgesetzt werden.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine formalen Studien mit Daratumumab durchgeführt. Gemäss Populations-Pharmakokinetik (PK)-Analysen sind für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassungen nötig (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Keine Daten für Patienten mit terminaler Nierenerkrankung (Dialysepatienten) lagen vor.
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine formalen Studien mit Daratumumab durchgeführt. In klinischen Studien wurden schwerwiegende unerwünschte Wirkungen in Patienten mit Kreatinin-Clearance < 60 ml/min beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Gemäss Populations-Pharmakokinetik (PK)-Analysen sind für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassungen nötig (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Es liegen keine Daten für Patienten mit terminaler Nierenerkrankung (Dialysepatienten) vor.
• -Siehe «Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung» für spezielle Vorsichtmassnahmen bevor der Anwendung.
• +Siehe «Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung» für spezielle Vorsichtsmassnahmen vor der Anwendung.
• -Über IRRs wurde in den klinischen Studien bei ungefähr 9% (74/832) der Patienten berichtet.
• +Über IRRs wurde in den klinischen Studien bei ungefähr 8% (95/1249) der Patienten berichtet.
• -Die Anzeichen und Symptome der IRRs können Atemwegsbeschwerden wie verstopfte Nase, Husten, Halsreizung, allergische Rhinitis, keuchende Husten, sowie auch Pyrexie, Beschwerden in der Brust, Pruritus, Schüttelfrost, Erbrechen, Übelkeit, Hypotonie und verschwommenes Sehen einschliessen. Es traten schwere Reaktionen auf, darunter Bronchospasmus, Hypoxie, Dyspnoe, Hypertonie, Tachykardie und unerwünschte Wirkungen am Auge (einschliesslich chorioidaler Effusion, akuter Myopie und akutem Winkelblockglaukom) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Anzeichen und Symptome der IRRs können Atemwegsbeschwerden wie verstopfte Nase, Husten, Halsreizung, allergische Rhinitis, keuchende Husten, sowie auch Pyrexie, Beschwerden in der Brust, Pruritus, Schüttelfrost, Erbrechen, Übelkeit, Hypotonie und verschwommenes Sehen einschliessen. Es traten schwere Reaktionen auf, darunter Bronchospasmus, Hypoxie, Dyspnoe, Hypertonie, Tachykardie und unerwünschte Wirkungen am Auge (einschliesslich choroidaler Effusion, akuter Myopie und akutem Winkelblockglaukom) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Zur Verringerung des Risikos verzögerter IRRs sollen alle Patienten nach der Injektion von DARZALEX SC orale Kortikosteroide erhalten. Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung in der Vorgeschichte benötigen zum Management respiratorischer Komplikationen möglicherweise eine zusätzliche Postmedikation nach der Injektion. Bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung ist die Verordnung kurz- oder langwirksamer Bronchodilatatoren und inhalativer Kortikosteroide zu erwägen. Beim Auftreten von Augensymptomen ist die Infusion von DARZALEX SC zu unterbrechen und eine sofortige augenärztliche Abklärung zu veranlassen, bevor DARZALEX SC erneut angewendet wird.
• +Zur Verringerung des Risikos verzögerter IRRs sollen alle Patienten nach der Injektion von DARZALEX SC orale Kortikosteroide erhalten. Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung in der Vorgeschichte benötigen zum Management respiratorischer Komplikationen möglicherweise eine zusätzliche Postmedikation nach der Injektion. Bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung ist die Verordnung kurz- oder langwirksamer Bronchodilatatoren und inhalativer Kortikosteroide zu erwägen. Beim Auftreten von Augensymptomen ist die Injektion von DARZALEX SC zu unterbrechen und eine sofortige augenärztliche Abklärung zu veranlassen, bevor DARZALEX SC erneut angewendet wird.
• +In der Studie MMY3014 war die Inzidenz von Neutropenie (unabhängig vom Schweregrad) für die Körpergewichtsuntergruppen von Patienten, die VRd bzw. D-VRd erhielten, wie folgt: ≤65 kg (59.3% gegenüber 80.5%), > 65 - 85 kg (63.4% gegenüber 64.9%), > 85 kg (58.8% gegenüber 67.4%). Die Inzidenz von Neutropenie vom Grad 3 oder 4 war für VRd bzw. D-VRd folgende: ≤65 kg (55.8% gegenüber 76.8%), > 65 - 85 kg (52.4% gegenüber 57.9%), > 85 kg (42.7% gegenüber 57.9%).
• +
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde in den klinischen Studien MMY3008 und MMY3013 beim Multiplen Myelom eine verminderte Wirksamkeit von Darzalex in Kombinationstherapie gegenüber Patienten mit normaler Leberfunktion beobachtet. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion soll eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung des Einsatzes von Darzalex durch den Behandelnden vorgenommen werden (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde in den klinischen Studien MMY3008 und MMY3013 beim Multiplen Myelom eine verminderte Wirksamkeit von DARZALEX in Kombinationstherapie gegenüber Patienten mit normaler Leberfunktion beobachtet. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion soll eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung des Einsatzes von DARZALEX durch den Behandelnden vorgenommen werden (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen in Patienten mit Kreatinin-Clearance < 60 ml/min
• +Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 60 ml/min wurde im Vergleich zu Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 60 ml/min in der Studie MMY3014 eine erhöhte Anzahl an schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen beobachtet. Die Inzidenz von schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen [Anzahl Patienten mit unerwünschten Wirkungen/Anzahl Patienten in der Subgruppe (%)] war wie folgt: Kreatinin-Clearance < 60 ml/min, 23/31 (74.2%); Kreatinin-Clearance 60 bis <°90 ml/min, 78/146 (53.4%); Kreatinin-Clearance ≥90 ml/min, 99/174 (56.9%). Während der Induktions- und Konsolidierungsphase ist eine Überwachung alle 2 Wochen zu erwägen. Eine Unterstützende Behandlung soll, wenn nötig, in Betracht gezogen werden.
• +
• -Die nachfolgend beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1800 mg) bei 639 Patienten mit multiplem Myelom (MM) wider, darunter 260 Patienten aus einer aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (Studie MMY3012), die DARZALEX SC als Monotherapie erhielten, und 149 Patienten aus einer aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (Studie MMY3013), die Daratumumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (D-Pd) erhielten. Die Daten spiegeln überdies drei unverblindete klinische Studien wider, in denen DARZALEX SC entweder als Monotherapie (n = 31, MMY1004 und MMY1008) oder in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (D-VMP, n = 67), Lenalidomid und Dexamethason (D-Rd, n = 65) oder mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (D-VRd, n = 67) angewendet wurde (MMY2040). Die Daten spiegeln zudem die Exposition bei 193 Patienten mit neu diagnostizierter AL-Amyloidose wieder, die in einer aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (AMY3001) die subkutane Darreichungsform von DARZALEX SC in Kombination mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason (D-VCd) erhielten.
• +Die nachfolgend beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1800 mg) bei 990 Patienten mit multiplem Myelom (MM) wider, darunter 260 Patienten aus einer aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (Studie MMY3012), die DARZALEX SC als Monotherapie erhielten, 149 Patienten aus einer aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (Studie MMY3013), die DARZALEX SC in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (D-Pd) erhielten, sowie 351 neu diagnostizierte Patienten aus einer aktiv kontrollierten Phase-3-Studie (Studie MMY3014), die für eine Transplantation geeignet waren und DARZALEX SC in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason erhielten (D-VRd). Die Daten spiegeln überdies drei unverblindete klinische Studien wider, in denen DARZALEX SC entweder als Monotherapie (n = 31, MMY1004 und MMY1008) oder in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (DVMP, n = 67), Lenalidomid und Dexamethason (D-Rd, n = 65) oder mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (D-VRd, n = 67) angewendet wurde (MMY2040). Die Daten spiegeln zudem die Exposition bei 193 Patienten mit neu diagnostizierter AL-Amyloidose wieder, die in einer aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (AMY3001) die subkutane Darreichungsform von DARZALEX in Kombination mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason (D-VCd) erhielten.
• -Die am häufigsten verzeichneten unerwünschten Wirkungen (≥20%) bei Anwendung von Daratumumab (intravenöse oder subkutane Darreichungsform) als Mono- oder als Kombinationstherapie waren IRRs (IV: 39%, SC: 11%), Neutropenie (39%), Infektion der oberen Atemwege (37%), Thrombozytopenie (29%), Diarrhö (29%), Verstopfung (28%), Anämie (27%), periphere sensorische Neuropathie (26%), Fatigue (23%), periphere Ödeme (22%), Übelkeit (22%), Husten (21%) und Pyrexie (21%).
• -Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen waren Pneumonie (11%), Sepsis (3%), Pyrexie (3%), Bronchitis (2%), Infektion der oberen Atemwege (2%), Influenza (1%), Dehydrierung (1%), Diarrhö (1%), Vorhofflimmern (1%), Synkope (1%) und Lungenödem (< 1%).
• +Die am häufigsten verzeichneten unerwünschten Wirkungen (≥20%) bei Anwendung von Daratumumab (intravenöse oder subkutane Darreichungsform) als Mono- oder als Kombinationstherapie waren Neutropenie (43%), IRRs (IV: 39%, SC: 8%), Infektion der oberen Atemwege (39%), COVID-19 (38%), Diarrhö (32%), Thrombozytopenie (31%), periphere sensorische Neuropathie (29%), Verstopfung (28%), Anämie (27%), Fatigue (23%), periphere Ödeme (23%), Übelkeit (22%), Husten (22%) und Pyrexie (22%).
• +Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen waren Pneumonie (12%), Sepsis (3%), Pyrexie (3%), Diarrhö (2%), Infektion der oberen Atemwege (2%), Bronchitis (1%), Influenza (1%), Dehydrierung (<1%), Vorhofflimmern (1%), Synkope (1%) und Lungenödem (< 1%).
• -Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1000) und sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind, wo zutreffend, unerwünschte Wirkungen nach absteigendem Schweregrad präsentiert.
• +Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1000) und sehr selten (< 1/10'000).
• -Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (37%, Grade 3 - 4: 2%), Pneumonie (17%, Grade 3 - 4: 10%), Bronchitis (14%, Grade 3 - 4: 1%).
• -Häufig: Infektion der Harnwege, Influenza, Sepsis, COVID-19*.
• +Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (39%, Grad 3 - 4: 2%), COVID-19# (38%; Grad 3 -4: 7%), Pneumonie (18%, Grad 3 - 4: 11%), Bronchitis (14%, Grad 3 - 4: 1%).
• +Häufig: Infektion der Harnwege, Influenza, Sepsis.
• -Sehr häufig: Neutropenie (39%, Grade 3 - 4: 33%), Thrombozytopenie (29%, Grade 3 - 4: 17%), Anämie (27%, Grade 3 - 4: 12%), Lymphopenie (14%, Grade 3 - 4: 11%), Leukopenie (11%, Grade 3 - 4: 6%).
• +Sehr häufig: Neutropenie (43%, Grad 3 - 4: 37%), Thrombozytopenie (31%, Grad 3 - 4: 18%), Anämie (27%, Grad 3 - 4: 11%), Lymphopenie (13%, Grad 3 - 4: 10%), Leukopenie (11%, Grad 3 - 4: 6%).
• -Sehr häufig: Appetitmangel (10%, Grade 3 - 4: 1%).
• +Sehr häufig: Appetitmangel (10%, Grad 3 - 4: <1%).
• -Sehr häufig: Insomnie (15%, Grade 3 - 4: 1%).
• +Sehr häufig: Insomnie (16%, Grad 3: 1%).
• -Sehr häufig: Periphere sensorische Neuropathie (26%, Grade 3 - 4: 3%), Kopfschmerzen (10%, Grad 3: < 1%).
• +Sehr häufig: Periphere sensorische Neuropathie (29%, Grad 3 - 4: 3%), Kopfschmerzen (10%, Grad 3: < 1%).
• -Sehr häufig: Husten (21%, Grad 3: < 1%), Dyspnoe (18%, Grade 3 - 4: 2%).
• +Sehr häufig: Husten (22%, Grad 3: < 1%), Dyspnoe (18%, Grad 3 - 4: 2%).
• -Sehr häufig: Diarrhö (29%, Grade 3 - 4: 4%), Verstopfung (28%, Grade 3 - 4: 1%), Übelkeit (22%, Grad 3: 1%), Erbrechen (14%, Grad 3: 1%).
• +Sehr häufig: Diarrhö (32%, Grad 3 - 4: 4%), Verstopfung (28%, Grad 3 - 4: 1%), Übelkeit (22%, Grad 3: 1%), Erbrechen (13%, Grad 3: 1%).
• -Sehr häufig: Hautausschlag (10%, Grad 3: 1%).
• +Sehr häufig: Hautausschlag (12%, Grad 3: 1%).
• -Sehr häufig: Rückenschmerz (16%, Grade 3 - 4: 2%), Muskelspasmen (11%, Grad 3: < 1%), Arthralgie (10%, Grad 3: < 1%).
• -Häufig: Muskelskelettale Schmerzen im Brustkorb.
• +Sehr häufig: Rückenschmerz (17%, Grad 3 - 4: 2%), Arthralgie (13%, Grad 3 - 4: 1%), Muskelspasmen (12%, Grad 3: < 1%).
• +Häufig: Muskuloskelettale Schmerzen im Brustkorb.
• -Sehr häufig: Fatigue (23%, Grade 3 - 4: 4%), periphere Ödem (22%, Grade 3 - 4: 1%), Pyrexie (21%, Grade 3 - 4: 1%), Asthenie (18%, Grade 3 - 4: 2%).
• -Häufig: Schüttelfrost, Reaktionen an der Injektionsstelle (basierend auf Studien mit Daratumumab s. c., n = 832), einschliesslich Begriffe, die vom Investigator als injektionsbedingt definiert werden.
• +Sehr häufig: Fatigue (23%, Grad 3 - 4: 3%), periphere Ödem (23%, Grad 3 - 4: 1%), Pyrexie (22%, Grad 3 - 4: 1%), Asthenie (19%, Grad 3 - 4: 2%).
• +Häufig: Schüttelfrost, Reaktionen an der Injektionsstelle (basierend auf Studien mit Daratumumab s. c., n = 1183), einschliesslich Begriffe, die vom Investigator als injektionsbedingt definiert werden.
• -Infusionsbedingte Reaktionen einschliesslich Begriffe, die vom Investigator als infusions-/injektionsbedingt definiert werden: sehr häufig bei Daratumumab i. v. (n = 2324) (39%, Grad 3: 5%) sowie häufig bei Daratumumab s. c. (n = 832).
• -
• +Infusionsbedingte Reaktionen einschliesslich Begriffe, die vom Investigator als infusions-/injektionsbedingt definiert werden: sehr häufig bei Daratumumab i. v. (n = 2324) (39%, Grad 3: 5%) sowie häufig bei Daratumumab s. c. (n = 1183).
• +#Häufigkeit ausschliesslich basierend auf Studie MMY3014 (N=351)
• +
• -In klinischen Studien mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (n = 832) betrug die Inzidenz infusionsbedingter Reaktionen aller Schweregrade 8,2% bei der ersten Injektion von DARZALEX SC (1800 mg, Woche 1), 0,4% bei der Woche 2 Injektion und 1,1% bei nachfolgenden Injektionen. Bei 0,8% der Patienten traten IRRs vom Grad 3 auf. Kein Patient entwickelte IRRs vom Grad 4.
• -Anzeichen und Symptome von IRRs können Atemwegsbeschwerden wie verstopfte Nase, Husten, Rachenreizungen, allergische Rhinitis, Giemen sowie Pyrexie, Schmerzen im Brustkorb, Juckreiz, Schüttelfrost, Erbrechen Übelkeit und Hypotonie einschliessen. Es traten schwere Reaktionen auf, darunter Bronchospasmus, Hypoxie, Dyspnoe, Hypertonie, Tachykardie und unerwünschte Wirkungen am Auge (einschliesslich chorioidaler Effusion, akuter Myopie und akutem Winkelblockglaukom) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In klinischen Studien mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (n = 1249) betrug die Inzidenz infusionsbedingter Reaktionen aller Schweregrade 7,6% bei der ersten Injektion von DARZALEX SC (1800 mg, Woche 1), 0,3% bei der Woche 2 Injektion und 1,0% bei nachfolgenden Injektionen. Bei 0,7% respektive 0,1% der Patienten traten IRRs vom Grad 3 und 4 auf.
• +Anzeichen und Symptome von IRRs können Atemwegsbeschwerden wie verstopfte Nase, Husten, Rachenreizungen, allergische Rhinitis, Giemen sowie Pyrexie, Schmerzen im Brustkorb, Juckreiz, Schüttelfrost, Erbrechen Übelkeit und Hypotonie einschliessen. Es traten schwere Reaktionen auf, darunter Bronchospasmus, Hypoxie, Dyspnoe, Hypertonie, Tachykardie und unerwünschte Wirkungen am Auge (einschliesslich choroidaler Effusion, akuter Myopie und akutem Winkelblockglaukom) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In klinischen Studien mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (n = 832) betrug die Inzidenz von Reaktionen an der Injektionsstelle jeglichen Grades 7,7%. Es gab keine ISRs vom Grad 3 oder 4. Die häufigsten (> 1%) ISR war Erythem.
• +In klinischen Studien mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (n = 1249) betrug die Inzidenz von Reaktionen an der Injektionsstelle jeglichen Grades 6,6%. Es gab keine ISRs vom Grad 3 oder 4. Die häufigste (> 1%) ISR war Erythem.
• -Bei den Patienten mit multiplem Myelom, die intravenöses Daratumumab in einer Kombinationstherapie erhielten, wurden tödliche Infektionen, die hauptsächlich bedingt durch Pneumonie und Sepsis waren, bei 2,3% der rezidivierten/refraktären Patienten und bei 1% der bisher nicht behandelten Patienten berichtet.
• +Bei Patienten mit multiplem Myelom, die intravenöses Daratumumab in einer Kombinationstherapie erhielten, wurden tödliche Infektionen, die hauptsächlich bedingt durch Pneumonie und Sepsis waren, bei 2,3% der rezidivierten/refraktären Patienten und bei 1% der bisher nicht behandelten Patienten berichtet.
• -·Grad 3 oder Grad 4 Infektionen: D-Pd: 28%, Pd: 23%;
• -·Grad 5 (tödliche) Infektionen: D-Pd: 5%, Pd: 3%.
• -Anmerkung: D-Pd = Daratumumab-Pomalidomid-Dexamethason, Pd = Pomalidomid-Dexamethason.
• +·Grad 3 oder Grad 4 Infektionen: D-Pd: 28%; D VRd: 35%
• +·Grad 5 (tödliche) Infektionen: D-Pd: 5%; D VRd: 2%
• +Anmerkung: D-Pd = Daratumumab-Pomalidomid-Dexamethason, Pd = Pomalidomid-Dexamethason, VRd=Bortezomib-Lenalidomid-Dexamethason.
• -Grad 3 oder 4: D-VCd: 17%, VCd: 10%;
• -Grad 5: D-VCd: 1%, VCd: 1%.
• +Grad 3 oder 4: D-VCd: 17%
• +Grad 5: D-VCd: 1%
• -In der Phase-III-Studie MMY3007 wurde bei 2/346 Patienten der D-VMP-Gruppe und bei 1/345 Patienten der VMP-Gruppe eine intravaskuläre Hämolyse vom Grad 1 - 2, die anschliessend wieder abklang, festgestellt. Eine kontinuierliche Überwachung dieses möglichen Sicherheitssignals wird in klinischen Studien und in verfügbaren Sicherheitsdaten nach Marktzulassung erfolgen.
• +In der Phase-III-Studie MMY3007 wurde bei 2 von 346 Patienten der DVMP-Gruppe und bei 1 von 345 Patienten der VMP-Gruppe eine intravaskuläre Hämolyse vom Grad 1 - 2, die anschliessend wieder abklang, festgestellt. Eine kontinuierliche Überwachung dieses möglichen Sicherheitssignals wird in klinischen Studien und in verfügbaren Sicherheitsdaten nach Marktzulassung erfolgen.
• -Von den 3549 Patienten, die Daratumumab in der empfohlenen Dosis erhielten (s.c., n = 832; i.v., n = 2717), waren 38% 65 bis 75 Jahre alt und 16% waren 75 Jahre oder älter. Die Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen war bei älteren Patienten höher als bei jüngeren (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom (n = 1976) waren Lungenentzündung (11%) und Sepsis (4%) die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei älteren Patienten (≥65 Jahre) häufiger auftraten. Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet waren (n = 777), war die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung, die bei älteren Menschen (≥75 Jahre) häufiger auftrat, eine Lungenentzündung (16%).
• +Von den 4041 Patienten, die Daratumumab in der empfohlenen Dosis erhielten (s.c., n = 1225; i.v., n = 2816), waren 37% 65 bis 75 Jahre alt und 14% waren 75 Jahre oder älter. Die Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen war bei älteren Patienten höher als bei jüngeren (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom (n = 1976) waren Lungenentzündung (11%) und Sepsis (4%) die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei älteren Patienten (≥65 Jahre) häufiger auftraten. Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet waren (n = 777), war die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung, die bei älteren Menschen (≥75 Jahre) häufiger auftrat, eine Lungenentzündung (16%). Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation geeignet waren (n = 351), war die Häufigkeit schwerer und schwerwiegender unerwünschter Ereignisse bei älteren Patienten (≥65 Jahre) höher. Bei 95,7% der Patienten im Alter von ≥65 Jahren und 89,9 % der Patienten im Alter von < 65 Jahren traten unerwünschte Ereignisse des Grades 3-4 auf. Zu den unerwünschten Ereignissen vom Grad 3-4, die in der Gruppe der ≥65-Jährigen mit einer um ≥5% höheren Häufigkeit auftraten als in der Gruppe der < 65-Jährigen, gehörten Thrombozytopenie (44,1%) und Sepsis (6,5%). Bei 69,9 % der Patienten im Alter von ≥65 Jahren und bei 52,3 % der Patienten im Alter von < 65 Jahren traten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, welche in der Gruppe der ≥65-Jährigen mit einer um ≥2% höheren Häufigkeit auftraten als in der Gruppe der < 65-Jährigen und welche mehr als 2 Patienten in einer der beiden Untergruppen betrafen, waren febrile Neutropenie (7.5%), Pyrexie (6,5%), Diarrhö (4,3%), Sepsis (5,4%) und orthostatische Hypotonie (3,2%). Unerwünschte Ereignisse vom Grad 5 traten bei 5,4% der Patienten ≥65 Jahre und bei 3,1% der Patienten < 65 Jahre auf.
• -In der Phase-III-Studie MMY3007, in der die Behandlung mit D-VMP mit der Behandlung mit VMP bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet waren, verglichen wurde, stieg die Rate starker, schwerwiegender oder tödlich verlaufender unerwünschter Ereignisse mit dem Patientenalter an. Diese Beobachtung war in beiden Behandlungsarmen in ähnlichem Ausmass festzustellen, sodass zwischen den D-VMP-behandelten und den VMP-behandelten Patienten kein klinisch signifikanter Unterschied bei den altersspezifischen unerwünschten Ereignissen auftrat.
• +In der Phase-III-Studie MMY3007, in der die Behandlung mit DVMP mit der Behandlung mit VMP bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet waren, verglichen wurde, stieg die Häufigkeit schwerer, schwerwiegender oder tödlich verlaufender unerwünschter Ereignisse mit dem Patientenalter an. Diese Beobachtung war in beiden Behandlungsarmen in ähnlichem Ausmass festzustellen, sodass zwischen den DVMP-behandelten und den VMP-behandelten Patienten kein klinisch signifikanter Unterschied bei den altersspezifischen unerwünschten Ereignissen auftrat.
• -In den Patienten mit multiplem Myelom oder AL-Amyloidose, die in klinischen Studien mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX als Mono- oder Kombinationstherapie behandelt wurden, entwickelte < 1% der Patienten therapiebedingte Antikörper gegen Daratumumab. Die Inzidenz therapiebedingter Antikörper gegen Daratumumab betrug 0,8% (2 von 259 Patienten) bei Patienten unter Monotherapie und 0,4% (2 von 497 Patienten) bei Patienten unter Kombinationstherapie.
• -Bei den Patienten mit multiplem Myelom oder AL-Amyloidose, die in klinischen Studien mit DARZALEX SC als Mono- bzw. Kombinationstherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz therapiebedingter nicht-neutralisierender Anti-rHuPH20-Antikörper 7,5% (bei 19 von 255 Patienten) bzw. 7,3% (bei 36 von 495 Patienten). Die Anti-rHuPH20-Antikörper schienen die Daratumumab-Exposition nicht zu beeinflussen. Die klinische Relevanz der Entwicklung von Anti-Daratumumab- oder Anti-rHuPH20-Antikörpern nach Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX ist nicht bekannt. Der eingesetzte Test hat jedoch Grenzen hinsichtlich der Detektion von gegen Daratumumab gerichteten Antikörpern bei hohen Daratumumab-Konzentrationen. Daher konnte die Inzidenz für die Bildung von Antikörpern unter Umständen nicht zuverlässig bestimmt werden.
• +In den Patienten mit multiplem Myelom oder AL-Amyloidose, die in klinischen Studien mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX als Mono- oder Kombinationstherapie behandelt wurden, entwickelte < 1% der Patienten therapiebedingte Antikörper gegen Daratumumab und 6 Patienten wurden positiv auf neutralisierende Antikörper getestet. Die Inzidenz therapiebedingter Antikörper gegen Daratumumab betrug 1,0% (3 von 300 Patienten) bei Patienten unter Monotherapie und 0,4% (4 von 900 Patienten) bei Patienten unter Kombinationstherapie.
• +Bei den Patienten mit multiplem Myelom oder AL-Amyloidose, die in klinischen Studien mit DARZALEX SC als Mono- bzw. Kombinationstherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz therapiebedingter Anti-rHuPH20-Antikörper 10,5% (bei 31 von 296 Patienten) bzw. 8,4% (bei 75 von 897 Patienten). Die Anti-rHuPH20-Antikörper schienen die Daratumumab-Exposition nicht zu beeinflussen. Die klinische Relevanz der Entwicklung von Anti-Daratumumab- oder Anti-rHuPH20-Antikörpern nach Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX ist nicht bekannt. Der eingesetzte Test hat jedoch Grenzen hinsichtlich der Detektion von gegen Daratumumab gerichteten Antikörpern bei hohen Daratumumab-Konzentrationen. Daher konnte die Inzidenz für die Bildung von Antikörpern unter Umständen nicht zuverlässig bestimmt werden.
• -Es wurden insgesamt 522 Patienten randomisiert, 263 in den Behandlungsarm mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX und 259 in den Behandlungsarm mit intravenösem Daratumumab. Die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale zur Baseline waren in den beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Das mediane Patientenalter betrug 67 Jahre (Bereich: 33 - 92 Jahre), 55% waren männlich und 78% waren Kaukasier. Das mediane Patientengewicht betrug 73 kg (Bereich: 29 - 138 kg). Die Patienten hatten im Median 4 vorgängige Therapielinien erhalten. Insgesamt hatten 51% der Patienten zuvor eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten, 100% der Patienten waren zuvor sowohl mit PI(s) als auch mit IMiD(s) behandelt worden, und die meisten Patienten waren gegenüber einer vorgängigen systemischen Therapie mit PI und IMiD refraktär (49%).
• +Es wurden insgesamt 522 Patienten randomisiert, 263 in den Behandlungsarm mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX und 259 in den Behandlungsarm mit intravenösem Daratumumab. Die demografischen und krankheitsbezogenen Ausgangsdaten waren in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Das mediane Patientenalter betrug 67 Jahre (Bereich: 33 - 92 Jahre), 55% waren männlich und 78% waren Kaukasier. Das mediane Patientengewicht betrug 73 kg (Bereich: 29 - 138 kg). Die Patienten hatten im Median 4 vorgängige Therapielinien erhalten. Insgesamt hatten 51% der Patienten zuvor eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten, 100% der Patienten waren zuvor sowohl mit PI(s) als auch mit IMiD(s) behandelt worden, und die meisten Patienten waren gegenüber einer vorgängigen systemischen Therapie mit PI und IMiD refraktär (49%).
• -Kombinationsbehandlungen bei multiplem Myelom
• +Kombinationsbehandlung mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) geeignet sind
• +In der offenen, randomisierten, aktiv-kontrollierten Phase-3-Studie MMY3014 wurde bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine ASCT geeignet waren, die Induktions- und Konsolidierungstherapie mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1800 mg) untersucht. Dabei wurde DARZALEX SC in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (D-VRd), verglichen mit einer Therapie mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (VRd). In die Studie wurden Patienten im Alter von ≤70 Jahren eingeschlossen.
• +Die Patienten erhielten DARZALEX SC (1800 mg) subkutan einmal wöchentlich in den Wochen 1 bis 8 und einmal alle 2 Wochen in den Wochen 9 bis 16 während der Induktion. Nach Woche 16 wurden die Patienten einer Stammzellmobilisierung, einer Hochdosis-Chemotherapie und einer ASCT unterzogen. Innerhalb von 12 Wochen nach der ASCT und nach erfolgreicher Engraftment-Phase, erhielten die Patienten während der Konsolidierung DARZALEX SC einmal alle 2 Wochen in den Wochen 1 bis 8.
• +Bortezomib wurde als subkutane Injektion (SC) in einer Dosis von 1,3 mg/m2 Körperoberfläche zweimal wöchentlich für zwei Wochen (an den Tagen 1, 4, 8 und 11) jedes 28-tägigen Zyklus in den Wochen 1 bis 16 während der Induktion und in den Wochen 1 bis 8 während der Konsolidierung verabreicht. Lenalidomid wurde oral in einer Dosis von 25 mg täglich an den Tagen 1 bis 21 in den Wochen 1 bis 16 während der Induktion und in den Wochen 1 bis 8 während der Konsolidierung verabreicht. Dexamethason (oral oder intravenös) wurde in einer Dosierung von 40 mg an den Tagen 1 bis 4 und den Tagen 9 bis 12 in den Wochen 1 bis 16 während der Induktion und in den Wochen 1 bis 8 während der Konsolidierung verabreicht. An den Tagen, an denen die Verabreichung von DARZALEX SC (1800 mg) vorgesehen war, wurde die Dexamethason-Dosis oral oder intravenös als Prämedikation verabreicht. Die Dosisanpassungen für Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason wurden gemäss der entsprechenden Fachinformation vorgenommen. Nach der Konsolidierung erhielten die Patienten eine Erhaltungstherapie mit DARZALEX SC in Kombination mit Lenalidomid oder nur Lenalidomid. Die Studie war nicht darauf ausgelegt, die Wirksamkeit von DARZALEX SC in der Erhaltungsphase der Behandlung separat zu analysieren. Die Wirksamkeit von DARZALEX SC in Kombination mit Lenalidomid zur Erhaltungstherapie wurde nicht nachgewiesen.
• +Insgesamt wurden 709 Patienten randomisiert: 355 in den D-VRd-Arm und 354 in den VRd-Arm. Die demografischen und krankheitsbezogenen Ausgangsdaten waren in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Das Durchschnittsalter betrug 60 Jahre (Bereich: 31 bis 70 Jahre). Die meisten Patienten waren männlich (59 %), 64 % hatten einen ECOG-Score von 0, 31 % einen ECOG-Score von 1 und 5 % einen ECOG-Score von 2. 51 % hatten das ISS-Stadium I, 34 % das ISS-Stadium II, 15 % das ISS-Stadium III, 22 % ein hohes zytogenetisches Risiko (del17p, t[4;14]), t[14;16]).
• +Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 47,5 Monaten zeigte die primäre Analyse des PFS in der Studie MMY3014 eine Verbesserung des PFS im D-VRd-Arm im Vergleich zum VRd-Arm. Die Behandlung mit D-VRd führte zu einer Verringerung des Risikos eines Fortschreitens der Krankheit oder des Todes um 58 % im Vergleich zu VRd allein (HR = 0,42; 95 % KI: 0,30, 0,59; p < 0,0001). Das mediane PFS wurde in beiden Armen nicht erreicht.
• +In der zur Behandlung vorgesehenen Population (ITT) betrug die Gesamtansprechrate (sCR+CR+VGPR+PR) 96,6% (343/355) im D-VRd-Arm und 93,8% (332/354) im VRd-Arm. 87,9% (312/355) im D-VRd-Arm und 70,1% (248/354) im VRd-Arm zeigten ein vollständiges Ansprechen oder besser (sCR+CR). Ein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) erzielten 7,3% (26/355) im D-VRd-Arm und 19,2% (68/354) im VRd-Arm, während 1,4% (5/355) im D-VRd-Arm und 4,5% (16/354) im VRd-Arm ein partielles Ansprechen (PR) erreichten. Die Gesamtrate der MRD-Negativität bei Patienten, die sowohl MRD-Negativität (Schwellenwert von 10-5 oder darunter) als auch CR oder besser erreichten, betrug im D-VRd bzw. VRd Arm 75,2% bzw. 47,5%.
• +Kombinationsbehandlungen mit DARZALEX SC in MMY2040
• -D-VMP-Arm (67 Patienten): In Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (D-VMP) bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom (MM), die für eine Transplantation nicht geeignet sind. Bortezomib wurde während des ersten 6-wöchigen Zyklus in den Wochen 1, 2, 4 und 5 zweimal wöchentlich (Zyklus 1; 8 Dosen) durch subkutane (s. c.) Injektion in einer Dosis von 1,3 mg/m2 Körperoberfläche verabreicht, danach für acht weitere 6-wöchige Zyklen einmal wöchentlich in den Wochen 1, 2, 4 und 5 (Zyklen 2 bis 9; 4 Dosen pro Zyklus). An den Tagen 1 bis 4 der neun 6-wöchigen Zyklen (Zyklus 1 bis 9) wurden Melphalan in einer Dosis von 9 mg/m2 und Prednison in einer Dosis von 60 mg/m2 oral verabreicht. Die Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.
• +DVMP-Arm (67 Patienten): In Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (DVMP) bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom (MM), die für eine Transplantation nicht geeignet sind. Bortezomib wurde während des ersten 6-wöchigen Zyklus in den Wochen 1, 2, 4 und 5 zweimal wöchentlich (Zyklus 1; 8 Dosen) durch subkutane (s. c.) Injektion in einer Dosis von 1,3 mg/m2 Körperoberfläche verabreicht, danach für acht weitere 6-wöchige Zyklen einmal wöchentlich in den Wochen 1, 2, 4 und 5 (Zyklen 2 bis 9; 4 Dosen pro Zyklus). An den Tagen 1 bis 4 der neun 6-wöchigen Zyklen (Zyklus 1 bis 9) wurden Melphalan in einer Dosis von 9 mg/m2 und Prednison in einer Dosis von 60 mg/m2 oral verabreicht. Die Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.
• -Das Gesamtansprechen (sCR+CR+VGPR+PR) wurde bei 88,1% (90% KI: 79,5 - 93,9) der Patienten im D-VMP Arm sowie bei 90,8% (90% KI: 82,6 - 95,9) der Patienten im D-Rd Arm erreicht.
• -Sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) oder besser (sCR + CR + VGPR) hatten 64,2% (90% KI: 53,5 - 73,9) der Patienten im D-VMP Arm und 64,6% (90% KI: 53,7 - 74,5) der Patienten im D-Rd Arm.
• -Die primären Endpunkte ORR für D-VMP und D-Rd wurden somit erreicht.
• +Das Gesamtansprechen (sCR+CR+VGPR+PR) wurde bei 88,1% (90% KI: 79,5 - 93,9) der Patienten im DVMP Arm sowie bei 90,8% (90% KI: 82,6 - 95,9) der Patienten im D-Rd Arm erreicht.
• +Sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) oder besser (sCR + CR + VGPR) hatten 64,2% (90% KI: 53,5 - 73,9) der Patienten im DVMP Arm und 64,6% (90% KI: 53,7 - 74,5) der Patienten im D-Rd Arm.
• +Die primären Endpunkte ORR für DVMP und D-Rd wurden somit erreicht.
• -Insgesamt wurden 304 Patienten randomisiert: 151 in den D-Pd-Arm und 153 in den Pd-Arm. Die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale zu Studienbeginn waren in den beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Das mediane Patientenalter betrug 67 Jahre (Bereich: 35 bis 90 Jahre), 18% waren ≥75 Jahre alt, 53% waren männlich und 89% Kaukasier. Die Patienten hatten im Durchschnitt (Median) 2 vorgängige Therapielinien erhalten. Eine vorgängige Therapielinie erhalten hatten 11% der Patienten, wovon 16 Patienten in den D-Pd-Arm randomisiert wurden. Patienten, die nur eine Therapielinie erhalten hatten, mussten auf Lenalidomid refraktär sein, definiert als Progression unter oder innerhalb von 60 Tagen nach Lenalidomid. Alle anderen Patienten mussten mindestens eine partielle Remission auf eine vorangegangene Therapielinie gehabt haben. Alle erhielten vorgängig eine Therapie mit einem Proteasom-Inhibitor (PI) und Lenalidomid und 56% der Patienten erhielten vorgängig eine Stammzellentransplantationen (ASZT). Die Mehrheit der Patienten war refraktär gegenüber Lenalidomid (80%), gegenüber einem PI (48%) oder sowohl gegenüber einem immunmodulatorischen Wirkstoff als auch einem PI (42%). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war PFS nach den Kriterien der IMWG.
• -Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 16,9 Monaten zeigte die Primäranalyse des PFS in der Studie MMY3013 im D-Pd-Arm eine statistisch signifikante Verbesserung im Vergleich zum Pd-Arm; das mediane PFS betrug im D-Pd-Arm 12,4 Monate und 6,9 Monate im Pd-Arm (HR: 0,63; 95% KI: 0,47 – 0,85; p-Wert = 0,0018). Das mediane OS wurde in keiner der Behandlungsgruppen erreicht. Insgesamt wurden 98 Todesfälle beobachtet (n = 47 (31,5%) im D-Pd-Arm vs. n = 51 (34%) im Pd-Arm). In der finalen OS-Analyse, nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 39,6 Monaten, wurden 174 Todesfälle beobachtet (n = 83 (55%) im D-Pd-Arm vs. n = 91 (59,5%) im Pd-Arm); der Unterschied war nicht statistisch signifikant (HR: 0,82; 95%-KI: 0,61 – 1,11). Das geschätzte mediane OS betrug im D-Pd-Arm 34,4 Monate (95%-KI: 23,7 - 40,3) und 23,7 Monate (95%-KI: 19,6 – 29,4) im Pd-Arm. Von den Patienten (102 (67%) Patienten im Pd- und 72 (48%) Patienten im D-Pd-Arm), die eine Folgetherapie erhielten, hatten 70 (46%) Patienten im Pd-Arm gegenüber 7 (4,6%) der Patienten im D-Pd-Arm eine anti-CD38 basierte Therapie erhalten.
• -Das Gesamtansprechen (sCR+CR+VGPR+PR) auf der Grundlage des Intent-to-Treat-Kollektivs wurde bei 68,9% Patienten im D-Pd-Arm und bei 46,4% Patienten im Pd-Arm erreicht. Im D-Pd-Arm erzielten 9,3% der Patienten ein stringentes komplettes Ansprechen (sCR) gegenüber 1,3% der Patienten im Pd-Arm. 15,2% der Patienten im D-Pd-Arm erreichten ein komplettes Ansprechen (CR) gegenüber 2,6% der Patienten im Pd-Arm. Im D-Pd-Arm hatten 26,5% der Patienten ein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) gegenüber 15,7% der Patienten im Pd-Arm. Die Rate der Patienten ohne minimale Resterkrankung (MRD) betrug 8,7% im D-Pd-Arm und 2,0% im Pd-Arm. Die Beurteilung auf MRD erfolgte mit dem NGS basierten clonoSEQ® assay und beruhte auf einem Schwellenwert von 10-5 gemäss den IMWG-Konsenskriterien.
• -In Subgruppenanalysen wurden bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (deren Status definiert gemäss NCI Organ Dysfunction) kein Vorteil im PFS im DPd-Arm (n = 5) gegenüber dem Pd-Arm (n = 26) beobachtet (HR: 1,72; 95%-KI: 0,84 – 3,5). Aufgrund der geringen Stichprobengrösse sollten diese Ergebnisse jedoch mit Vorsicht interpretiert werden.
• +Insgesamt wurden 304 Patienten randomisiert: 151 in den D-Pd-Arm und 153 in den Pd-Arm. Die demografischen und krankheitsbezogenen Ausgangsdaten waren in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Das mediane Patientenalter betrug 67 Jahre (Bereich: 35 bis 90 Jahre), 18% waren ≥75 Jahre alt, 53% waren männlich und 89% Kaukasier. Die Patienten hatten im Durchschnitt (Median) 2 vorgängige Therapielinien erhalten. Eine vorgängige Therapielinie erhalten hatten 11% der Patienten, wovon 16 Patienten in den D-Pd-Arm randomisiert wurden. Patienten, die nur eine Therapielinie erhalten hatten, mussten auf Lenalidomid refraktär sein, definiert als Progression unter oder innerhalb von 60 Tagen nach Lenalidomid. Alle anderen Patienten mussten mindestens eine partielle Remission auf eine vorangegangene Therapielinie gehabt haben. Alle erhielten vorgängig eine Therapie mit einem Proteasom-Inhibitor (PI) und Lenalidomid und 56% der Patienten erhielten vorgängig eine Stammzellentransplantationen (ASZT). Die Mehrheit der Patienten war refraktär gegenüber Lenalidomid (80%), gegenüber einem PI (48%) oder sowohl gegenüber einem immunmodulatorischen Wirkstoff als auch einem PI (42%). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war PFS nach den Kriterien der IMWG.
• +Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 16,9 Monaten zeigte die Primäranalyse des PFS in der Studie MMY3013 im D-Pd-Arm eine statistisch signifikante Verbesserung im Vergleich zum Pd-Arm; das mediane PFS betrug im D-Pd-Arm 12,4 Monate und 6,9 Monate im Pd-Arm (HR: 0,63; 95% KI: 0,47 – 0,85; p-Wert = 0,0018). Das mediane OS wurde in keiner der Behandlungsgruppen erreicht. Insgesamt wurden 98 Todesfälle beobachtet (n = 47 (31,5%) im D-Pd-Arm vs. n = 51 (34%) im Pd-Arm). In der finalen OS-Analyse, nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 39,6 Monaten, wurden 174 Todesfälle beobachtet (n = 83 (55%) im D-Pd-Arm vs. n = 91 (59,5%) im Pd-Arm); der Unterschied war nicht statistisch signifikant (HR: 0,82; 95%-KI: 0,61 – 1,11). Das geschätzte mediane OS betrug im D-Pd-Arm 34,4 Monate (95%-KI: 23,7 - 40,3) und 23,7 Monate (95%-KI: 19,6 – 29,4) im Pd-Arm. Von den Patienten (102 (67%) Patienten im Pd- und 72 (48%) Patienten im D-Pd-Arm), die eine Folgetherapie erhielten, hatten 70 (46%) Patienten im Pd-Arm gegenüber 7 (4,6%) der Patienten im D-Pd-Arm eine anti-CD38 basierte Therapie erhalten. Das Gesamtansprechen (sCR+CR+VGPR+PR) auf der Grundlage des Intent-to-Treat-Kollektivs wurde bei 68,9% Patienten im D-Pd-Arm und bei 46,4% Patienten im Pd-Arm erreicht. Im D-Pd-Arm erzielten 9,3% der Patienten ein stringentes komplettes Ansprechen (sCR) gegenüber 1,3% der Patienten im Pd-Arm. 15,2% der Patienten im D-Pd-Arm erreichten ein komplettes Ansprechen (CR) gegenüber 2,6% der Patienten im Pd-Arm. Im D-Pd-Arm hatten 26,5% der Patienten ein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) gegenüber 15,7% der Patienten im Pd-Arm. Die Rate der Patienten ohne minimale Resterkrankung (MRD) betrug 8,7% im D-Pd-Arm und 2,0% im Pd-Arm. Die Beurteilung auf MRD erfolgte mit dem NGS basierten clonoSEQ® assay und beruhte auf einem Schwellenwert von 10-5 gemäss den IMWG-Konsenskriterien. In Subgruppenanalysen wurden bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (deren Status definiert gemäss NCI Organ Dysfunction) kein Vorteil im PFS im DPd-Arm (n = 5) gegenüber dem Pd-Arm (n = 26) beobachtet (HR: 1,72; 95%-KI: 0,84 – 3,5). Aufgrund der geringen Stichprobengrösse sollten diese Ergebnisse jedoch mit Vorsicht interpretiert werden.
• -Insgesamt wurden 388 Patienten randomisiert, wobei 195 dem D-VCd-Arm und 193 dem VCd-Arm zugeordnet wurden. Zu Studienbeginn waren die demografischen und Krankheits-Charakteristika zwischen den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Der Grossteil (79%) der Patienten wies eine lambda(λ)-Leichtketten-Amyloidose auf. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich: 34 bis 87), wobei 47% der Patienten ≥65 Jahre alt waren. 58% waren Männer. 76% waren Kaukasier, 17% Asiaten und 3% Afroamerikaner. Gemäss dem System zur klinischen Einteilung der kardialen Stadien bei AL-Amyloidose waren 23% in Stadium I, 40% in Stadium II, 35% in Stadium IIIA und 2% in Stadium IIIB. Patienten mit früherer oder aktueller Diagnose eines multiplen Myeloms sowie mit signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen waren ausgeschlossen (Herzinsuffizienz NYHA Stadium IIIB bis IV, NT-ProBNP > 8500 ng/l, signifikante nicht-Amyloidose assoziierte Kardiomyopathie, unkontrollierte instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, signifikante Herzrhythmusstörungen, QTcF-Zeit Verlängerung über 500ms, systolischer Blutdruck < 90 mm Hg, symptomatische orthostatische Hypotonie). Median waren 2 Organe betroffen (Bereich: 1 bis 6), wobei bei 66% der Patienten 2 oder mehr Organe betroffen waren. Waren lebenswichtige Organe betroffen, so war dies in 71% der Fälle das Herz, in 59% der Fälle die Niere und in 8% der Fälle die Leber.
• +Insgesamt wurden 388 Patienten randomisiert, wobei 195 dem D-VCd-Arm und 193 dem VCd-Arm zugeordnet wurden. Zu Studienbeginn waren die demografischen und krankheitsbezogenen Ausgangsdaten den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Der Grossteil (79%) der Patienten wies eine lambda(λ)-Leichtketten-Amyloidose auf. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich: 34 bis 87), wobei 47% der Patienten ≥65 Jahre alt waren. 58% waren Männer. 76% waren Kaukasier, 17% Asiaten und 3% Afroamerikaner. Gemäss dem System zur klinischen Einteilung der kardialen Stadien bei AL-Amyloidose waren 23% in Stadium I, 40% in Stadium II, 35% in Stadium IIIA und 2% in Stadium IIIB. Patienten mit früherer oder aktueller Diagnose eines multiplen Myeloms sowie mit signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen waren ausgeschlossen (Herzinsuffizienz NYHA Stadium IIIB bis IV, NT-ProBNP > 8500 ng/l, signifikante nicht-Amyloidose assoziierte Kardiomyopathie, unkontrollierte instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, signifikante Herzrhythmusstörungen, QTcF-Zeit Verlängerung über 500ms, systolischer Blutdruck < 90 mm Hg, symptomatische orthostatische Hypotonie). Median waren 2 Organe betroffen (Bereich: 1 bis 6), wobei bei 66% der Patienten 2 oder mehr Organe betroffen waren. Waren lebenswichtige Organe betroffen, so war dies in 71% der Fälle das Herz, in 59% der Fälle die Niere und in 8% der Fälle die Leber.
• -Bei Patienten mit multiplem Myelom war die Daratumumab-Exposition in einer Kombinationstherapie-Studie mit Pomalidomid und Dexamethason (MMY3013) ähnlich wie bei der Monotherapie, wobei nach Gabe der empfohlenen Dosis von 1800 mg der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (wöchentlich über 8 Wochen, alle zwei Wochen über 16 Wochen, danach monatlich) die maximale Ctal (Zyklus 3, Tag 1 vor der Verabreichung – Mittelwert ± Std.-Abw.) 537 ± 277 µg/ml betrug.
• -In einer Studie (AMY3001) zur Untersuchung der Kombinationstherapie bei Patienten mit AL-Amyloidose war die maximale CTal (Zyklus 3, Tag 1, vor der Verabreichung) ähnlich wie bei Patienten mit multiplem Myelom mit einer mittleren ± Std.-Abw. von 597 ± 232 µg/ml (nach der Verabreichung der empfohlenen 1800 mg der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX [wöchentlich über 8 Wochen, dann alle 2 Wochen über 16 Wochen, dann monatlich]).
• +Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) geeignet waren, war die Daratumumab-Exposition in einer Kombinationsstudie mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (MMY3014) ähnlich wie bei der Monotherapie, wobei nach Gabe der empfohlenen Dosis von 1800mg der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (wöchentlich für 8 Wochen, zweiwöchentlich für 16 Wochen, danach monatlich) die maximale Ctal (Zyklus 3, Tag 1, vor Dosisgabe) 526 ± 209 µg/ml (Mittelwert ± SD.-Abw.) betrug.
• +Bei Patienten mit multiplem Myelom war die Daratumumab-Exposition in einer Kombinationstherapie-Studie mit Pomalidomid und Dexamethason (MMY3013) ähnlich wie bei der Monotherapie, wobei nach Gabe der empfohlenen Dosis von 1800 mg der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (wöchentlich über 8 Wochen, alle zwei Wochen über 16 Wochen, danach monatlich) die maximale Ctal (Zyklus 3, Tag 1 vor Dosisgabe – Mittelwert ± Std.-Abw.) 537 ± 277 µg/ml betrug.
• +In einer Studie (AMY3001) zur Untersuchung der Kombinationstherapie bei Patienten mit AL-Amyloidose war die maximale CTal (Zyklus 3, Tag 1, vor Dosisgabe) ähnlich wie bei Patienten mit multiplem Myelom mit einer mittleren ± Std.-Abw. von 597 ± 232 µg/ml (nach der Gabe der empfohlenen 1800 mg der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX [wöchentlich über 8 Wochen, dann alle 2 Wochen über 16 Wochen, dann monatlich]).
• -Eine Analyse der Populationspharmakokinetik (Populations-PK) im Zusammenhang mit der Anwendung von DARZALEX SC als Monotherapie und als Kombinationstherapien bei Patienten mit multiplem Myelom wurde durchgeführt mit Daten von 487 Patienten, die DARZALEX SC, und von 255 Patienten, die Daratumumab i. v. erhielten. Die vorhergesagten PK-Expositionen sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
• -Tabelle 5: Daratumumab-Exposition bei Patienten mit multiplem Myelom nach einer Monotherapie mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1800 mg) oder Daratumumab i. v. (16 mg/kg)
• +Eine Analyse der Populationspharmakokinetik (Populations-PK) im Zusammenhang mit der Anwendung von DARZALEX SC als Monotherapie und als Kombinationstherapien bei Patienten mit multiplem Myelom wurde durchgeführt mit Daten von 487 Patienten, die DARZALEX SC, und von 255 Patienten, die Daratumumab i. v. erhielten. Die vorhergesagten PK-Expositionen sind in Tabelle 6 zusammengefasst. Die Daratumumab-Exposition war bei den Patienten, die mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX als Monotherapie behandelt wurden, ähnlich wie bei denen, die mit Kombinationstherapien behandelt wurden.
• +Tabelle 6: Daratumumab-Exposition bei Patienten mit multiplem Myelom nach einer Monotherapie mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1800 mg) oder Daratumumab i. v. (16 mg/kg)
• +Die vorhergesagten PK-Expositionen für 526 Patienten mit transplantationsfähigem multiplem Myelom, welche die subkutane Darreichungsform von DARZALEX in Kombination mit VRd erhielten, sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
• +Tabelle 7: Daratumumab-Exposition nach Verabreichung von DARZALEX SC (1800 mg) in Kombination mit VRd bei Patienten mit transplantationsfähigem multiplem Myelom
• +PK-Parameter Zyklen Daratumumab SC Median (5. bzw. 95. Perzentil)
• +CTal (µg/ml) Zyklus 1, erste wöchentliche Dosis 113 (66; 171)
• +Zyklus 2, letzte wöchentliche Dosis (Zyklus 3, Tag 1 Ctal) 651 (413; 915)
• +Cmax (µg/ml) Zyklus 1, erste wöchentliche Dosis 117 (67; 179)
• +Zyklus 2, letzte wöchentliche Dosis 678 (431; 958)
• +AUC0-7 Tage (µg/ml•Tag) Zyklus 1, erste wöchentliche Dosis 643 (322; 1027)
• +Zyklus 2, letzte wöchentliche Dosis 4637 (2941; 6522)
• +
• +
• -Tabelle 6: Daratumumab-Exposition bei Patienten mit AL-Amyloidose nach der Verabreichung von DARZALEX SC
• +Tabelle 8: Daratumumab-Exposition bei Patienten mit AL-Amyloidose nach der Verabreichung von DARZALEX SC
• -Das Geschlecht hatte einen statisch signifikanten Einfluss auf die PK-Parameter von Patienten mit multiplem Myelom, aber nicht von Patienten mit AL-Amyloidose. Bei Frauen wurde eine leicht höhere Exposition als bei Männern beobachtet, der Unterschied der Exposition wird allerdings nicht als klinisch relevant angesehen. Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts bei den Patienten erforderlich.
• +Das Geschlecht hatte einen statistisch signifikanten Einfluss auf die PK-Parameter von Patienten mit multiplem Myelom, aber nicht von Patienten mit AL-Amyloidose. Bei Frauen wurde eine leicht höhere Exposition als bei Männern beobachtet, der Unterschied der Exposition wird allerdings nicht als klinisch relevant angesehen. Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts bei den Patienten erforderlich.
• -Die Gabe einer Fixdosis von 1800 mg DARZALEX SC als Monotherapie führte in allen Körpergewichtsteilgruppen zu einer ausreichenden Exposition.
• -Bei Patienten mit multiplem Myelom war die mittlere Talkonzentration (CTal) an Tag 1 Zyklus 3 in der Teilgruppe mit niedrigerem Körpergewicht (≤65 kg) 60% höher und in der Teilgruppe mit höherem Körpergewicht (> 85 kg) 12% niedriger als in der Teilgruppe, die mit i. v. Daratumumab behandelt wurde. Es sind jedoch keine Dosisanpassungen aufgrund des Körpergewichts erforderlich, da die Veränderungen der Exposition nicht als klinisch relevant betrachtet werden.
• -Bei Patienten mit AL-Amyloidose, die DARZALEX SC 1800 mg/15 ml als Teil einer Kombinationsbehandlung erhielten, und die eine maximale Talkonzentration nach der achten Dosis hatten, war die mittlere maximale Talkonzentration nach der achten Dosis in der Gruppe mit dem höheren Körpergewicht (> 85 kg) um 22% niedriger, während sie in der Gruppe mit dem geringeren Körpergewicht (≤50 kg) um 37% höher war, jeweils im Vergleich zu der Patientengruppe mit einem Körpergewicht zwischen 51 und 85 kg.
• +Die Gabe einer Fixdosis von 1800 mg DARZALEX SC als Monotherapie führte in allen Untergruppen der Körpergewichtseinteilung zu einer ausreichenden Exposition.
• +Bei Patienten mit multiplem Myelom war die mittlere Talkonzentration (CTal) an Tag 1 Zyklus 3 in der Untergruppe mit niedrigerem Körpergewicht (≤65 kg) 60% höher und in der Untergruppe mit höherem Körpergewicht (> 85 kg) 12% niedriger als in der Untergruppe, die mit i. v. Daratumumab behandelt wurde. Es sind jedoch keine Dosisanpassungen aufgrund des Körpergewichts erforderlich, da die Veränderungen der Exposition nicht als klinisch relevant betrachtet werden. Bei Patienten mit AL-Amyloidose, die DARZALEX SC 1800 mg/15 ml als Teil einer Kombinationsbehandlung erhielten, und die eine maximale Talkonzentration nach der achten Dosis hatten, war die mittlere maximale Talkonzentration nach der achten Dosis in der Untergruppe mit höherem Körpergewicht (> 85 kg) um 22% niedriger, während sie in der Untergruppe mit niedrigerem Körpergewicht (≤50 kg) um 37% höher war, jeweils im Vergleich zu der Patientengruppe mit einem Körpergewicht zwischen 51 und 85 kg.
• -Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, ausser mit den in «Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung» erwähnten.
• +Dieses Arzneimittel darf, ausser mit den unter «Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung» aufgeführten Arzneimitteln, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -DARZALEXSC ist gebrauchsfertig und zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
• +DARZALEX SC ist gebrauchsfertig und zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
• -·Wird die Spritze mit DARZALEX SC nicht sofort verwendet, kann sie bis zu 24 Stunden gekühlt, gefolgt von bis zu 12 Stunden bei Raumtemperatur (15 – 25 °C) und Raumlicht aufbewahrt werden. Bei Aufbewahrung im Kühlschrank soll die Lösung vor der Anwendung Raumtemperatur annehmen.
• +·Wird die Spritze mit DARZALEX SC nicht sofort verwendet, kann sie bis zu 24 Stunden gekühlt, gefolgt von bis zu 12 Stunden bei Raumtemperatur (15 - 25 °C) und Raumlicht aufbewahrt werden. Bei Aufbewahrung im Kühlschrank soll die Lösung vor der Anwendung Raumtemperatur annehmen.
• -April 2023
• +Oktober 2024