• -Vocabria-Injektionen sind in Kombination mit Rilpivirin-Injektionen zur Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) bei Erwachsenen indiziert, die seit mindestens 6 Monaten vor Umstellung auf die Cabotegravir-Rilpivirin-Kombination unter einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml) sind und keine bekannten oder vermuteten Resistenzen gegen sowie in der Vorgeschichte kein virologisches Versagen mit Wirkstoffen aus der NNRTI- oder INI-Klasse aufweisen (siehe Abschnitt Klinische Wirksamkeit).
• +Vocabria-Injektionen sind in Kombination mit Rilpivirin-Injektionen zur Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) bei Erwachsenen sowie Jugendlichen ab einem Alter von mindestens 12 Jahren und einem Körpergewicht von mindestens 35 kg indiziert, die seit mindestens 6 Monaten vor Umstellung auf die Cabotegravir-Rilpivirin-Kombination unter einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml) sind und keine bekannten oder vermuteten Resistenzen gegen sowie in der Vorgeschichte kein virologisches Versagen mit Wirkstoffen aus der NNRTI- oder INI-Klasse aufweisen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Erwachsene
• +Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahren und mindesten 35 kg Körpergewicht)
• -Tabelle 1: Dosierungsschema für die orale Einleitungsbehandlung bei Erwachsenen
• +Tabelle 1: Dosierungsschema für die orale Einleitungsbehandlung
• -a. Siehe Dosierungsschema für monatliche Injektionen in Tabelle 2 und für Injektionen alle 2 Monate in Tabelle 3.
• +a Siehe Dosierungsschema für monatliche Injektionen in Tabelle 2 und für Injektionen alle 2 Monate in Tabelle 3.
• -Erstinjektion
• -Am letzten Tag der aktuellen antiretroviralen Therapie oder der oralen Einleitungsbehandlung wird bei Erwachsenen eine Erstinjektion von 3 ml (600 mg) Vocabria (intramuskulär) empfohlen (siehe «Art der Anwendung»).
• -Folgeinjektionen
• -Nach der Vocabria-Erstinjektion beträgt die empfohlene Dosis für die Folgeinjektionen bei Erwachsenen einmal monatlich eine einzelne 2 ml (400 mg) i.m. Injektion (siehe «Art der Anwendung»). Patienten können Injektionen bis zu 7 Tage vor oder nach dem Datum der geplanten Gabe der monatlichen 2 ml-Dosis erhalten.
• -Tabelle 2: Dosierungsschema für monatliche intramuskuläre Verabreichung bei Erwachsenen
• +Erstinjektion (600 mg entsprechend einer Dosis von 3 mL)
• +Am letzten Tag der aktuellen antiretroviralen Therapie oder der oralen Einleitungsbehandlung wird eine Erstinjektion von 3 ml (600 mg) Vocabria (intramuskulär) empfohlen (siehe «Art der Anwendung»).
• +Folgeinjektionen (400 mg entsprechend einer Dosis von 2 mL)
• +Nach der Vocabria-Erstinjektion beträgt die empfohlene Dosis für die Folgeinjektionen einmal monatlich eine einzelne 2 ml (400 mg) i.m. Injektion (siehe «Art der Anwendung»). Patienten können Injektionen bis zu 7 Tage vor oder nach dem Datum der geplanten Gabe der monatlichen 2 ml-Dosis erhalten.
• +Tabelle 2: Dosierungsschema für monatliche intramuskuläre Verabreichung
• -Einleitungsinjektionen
• -Am letzten Tag der aktuellen antiretroviralen Therapie oder der oralen Einleitungsbehandlung beträgt die empfohlene initiale intramuskuläre Vocabria Einleitungsinjektion 3 ml (600 mg) bei Erwachsenen. Einen Monat später sollte eine zweite intramuskuläre Vocabria Einleitungsinjektion von 3 ml (600 mg) verabreicht werden. Die Patienten können diese zweite Einleitungsinjektion bis zu 7 Tage vor oder nach dem geplanten Verabreichungsdatum erhalten.
• -Folgeinjektionen
• -Nach der zweiten Einleitungsinjektion werden alle 2 Monate intramuskuläre Vocabria-Folgeinjektionen von 3 ml (600 mg) bei Erwachsenen verabreicht. Die Patienten können Folgeinjektionen bis zu 7 Tage vor oder nach dem geplanten Datum erhalten.
• -Tabelle 3: Dosierungsschema für intramuskuläre Verabreichung alle 2 Monate bei Erwachsenen
• +Einleitungsinjektionen(600 mg entsprechend einer Dosis von 3 mL)
• +Am letzten Tag der aktuellen antiretroviralen Therapie oder der oralen Einleitungsbehandlung beträgt die empfohlene initiale intramuskuläre Vocabria Einleitungsinjektion 3 ml (600 mg). Einen Monat später sollte eine zweite intramuskuläre Vocabria Einleitungsinjektion von 3 ml (600 mg) verabreicht werden. Die Patienten können diese zweite Einleitungsinjektion bis zu 7 Tage vor oder nach dem geplanten Verabreichungsdatum erhalten.
• +Folgeinjektionen (600 mg entsprechend einer Dosis von 3 mL)
• +Nach der zweiten Einleitungsinjektion werden alle 2 Monate intramuskuläre Vocabria-Folgeinjektionen von 3 ml (600 mg) verabreicht. Die Patienten können Folgeinjektionen bis zu 7 Tage vor oder nach dem geplanten Datum erhalten.
• +Tabelle 3: Dosierungsschema für intramuskuläre Verabreichung alle 2 Monate
• -Alternativ kann bis zur Wiederaufnahme der Injektionstherapie eine andere vollständig suppressive orale antiretrovirale Therapie verwendet werden. Bei der Wahl des Regimes sollten die aktuellen HIV-Behandlungsrichtlinien berücksichtigt werden. Für Daten zur oralen Überbrückungsbehandlung mit anderen vollständig suppressiven antiretroviralen Therapien siehe Abschnitt Klinische Wirksamkeit.
• +Alternativ kann bis zur Wiederaufnahme der Injektionstherapie eine andere vollständig suppressive orale antiretrovirale Therapie verwendet werden. Bei der Wahl des Regimes sollten die aktuellen HIV-Behandlungsrichtlinien berücksichtigt werden. Für Daten zur oralen Überbrückungsbehandlung mit anderen vollständig suppressiven antiretroviralen Therapien siehe «Klinische Wirksamkeit».
• -Alternativ kann bis zur Wiederaufnahme der Injektionstherapie eine andere vollständig suppressive orale antiretrovirale Therapie verwendet werden. Bei der Wahl des Regimes sollten die aktuellen HIV-Behandlungsrichtlinien berücksichtigt werden. Für Daten zur oralen Überbrückungsbehandlung mit anderen vollständig suppressiven antiretroviralen Therapien siehe Abschnitt Klinische Wirksamkeit.
• +Alternativ kann bis zur Wiederaufnahme der Injektionstherapie eine andere vollständig suppressive orale antiretrovirale Therapie verwendet werden. Bei der Wahl des Regimes sollten die aktuellen HIV-Behandlungsrichtlinien berücksichtigt werden. Für Daten zur oralen Überbrückungsbehandlung mit anderen vollständig suppressiven antiretroviralen Therapien siehe «Klinische Wirksamkeit».
• -Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) wurde Cabotegravir nicht untersucht (siehe Abschnitt Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen).
• +Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) wurde Cabotegravir nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Bei Patienten mit leicht (Kreatinin-Clearance ≥60 bis <90 mL/min), mässig (Kreatinin-Clearance ≥30 bis <60 mL/min) oder schwer (Kreatinin-Clearance ≥15 bis <30 mL/min) eingeschränkter Nierenfunktion, die nicht dialysepflichtig sind, ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (siehe Abschnitt Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen).
• +Bei Patienten mit leicht (Kreatinin-Clearance ≥60 bis <90 mL/min), mässig (Kreatinin-Clearance ≥30 bis <60 mL/min) oder schwer (Kreatinin-Clearance ≥15 bis <30 mL/min) eingeschränkter Nierenfunktion, die nicht dialysepflichtig sind, ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Zur Anwendung von Cabotegravir bei Patienten ab 65 Jahren liegen nur eingeschränkt Daten vor (siehe Abschnitt Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen).
• +Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Zur Anwendung von Cabotegravir bei Patienten ab 65 Jahren liegen nur eingeschränkt Daten vor (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cabotegravir bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht untersucht.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cabotegravir bei Kindern unter 12 Jahren oder Jugendlichen mit einem Körpergewicht von weniger als 35 kg wurden nicht untersucht.
• -In Verbindung mit Integrase-Inhibitoren, einschliesslich Cabotegravir, wurden Überempfindlichkeitsreaktionen gemeldet. Diese Reaktionen waren gekennzeichnet durch Ausschlag, konstitutionelle Auffälligkeiten sowie bisweilen Organdysfunktionen einschliesslich Leberschäden. Zur Identifizierung von Patienten, bei denen das Risiko einer Überempfindlichkeitsreaktion besteht, wurde in klinischen Studien eine orale Einleitungsbehandlung mit Cabotegravir durchgeführt. Setzen Sie Cabotegravir bzw. andere verdächtige Wirkstoffe sofort ab, falls Zeichen und Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion auftreten (u.a. schwerer oder mit Fieber einhergehender Hautausschlag, allgemeines Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasenbildung, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie oder Angioödem). In diesem Fall ist der klinische Status des Patienten einschliesslich Leber-Aminotransferasen zu überwachen und ggf. eine geeignete Behandlung einzuleiten (siehe Abschnitte Dosierung und Anwendung, Kontraindikationen, Langwirkende Eigenschaften einer Cabotegravir-Injektion, Unerwünschte Wirkungen, Klinische Wirksamkeit).
• +In Verbindung mit Integrase-Inhibitoren, einschliesslich Cabotegravir, wurden Überempfindlichkeitsreaktionen gemeldet. Diese Reaktionen waren gekennzeichnet durch Ausschlag, konstitutionelle Auffälligkeiten sowie bisweilen Organdysfunktionen einschliesslich Leberschäden. Zur Identifizierung von Patienten, bei denen das Risiko einer Überempfindlichkeitsreaktion besteht, wurde in klinischen Studien eine orale Einleitungsbehandlung mit Cabotegravir durchgeführt. Setzen Sie Cabotegravir bzw. andere verdächtige Wirkstoffe sofort ab, falls Zeichen und Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion auftreten (u.a. schwerer oder mit Fieber einhergehender Hautausschlag, allgemeines Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasenbildung, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie oder Angioödem). In diesem Fall ist der klinische Status des Patienten einschliesslich Leber-Aminotransferasen zu überwachen und ggf. eine geeignete Behandlung einzuleiten (siehe «Dosierung und Anwendung», «Kontraindikationen», «Langwirkende Eigenschaften einer Cabotegravir-Injektion», «Unerwünschte Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit»).
• -Restkonzentrationen einer Cabotegravir-Injektion können über einen längeren Zeitraum (bis zu 12 Monate oder länger) im Kreislauf der Patienten bleiben. Deshalb muss bereits vor der Wahl der Therapie bei der individuellen Nutzen/Risiko-Abwägung sowie bei Absetzen des Arzneimittels die verlängerte Freisetzung von Cabotegravir über den aktiven Dosierungszeitraum hinaus berücksichtigt werden (siehe Abschnitte Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen (Hypersensitivitätsreaktionen, Hepatotoxizität), Interaktionen mit anderen Arzneimitteln, Schwangerschaft und Stillzeit, Unerwünschte Wirkungen, Pharmakokinetik sowie Überdosierung).
• +Restkonzentrationen einer Cabotegravir-Injektion können über einen längeren Zeitraum (bis zu 12 Monate oder länger) im Kreislauf der Patienten bleiben. Deshalb muss bereits vor der Wahl der Therapie bei der individuellen Nutzen/Risiko-Abwägung sowie bei Absetzen des Arzneimittels die verlängerte Freisetzung von Cabotegravir über den aktiven Dosierungszeitraum hinaus berücksichtigt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen (Hypersensitivitätsreaktionen, Hepatotoxizität»), «Interaktionen mit anderen Arzneimitteln», «Schwangerschaft und Stillzeit», «Unerwünschte Wirkungen», «Pharmakokinetik» sowie «Überdosierung»).
• -Bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit oder ohne bekannter Lebervorerkrankung wurde unter Cabotegravir eine Lebertoxizität festgestellt (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen).
• -Es wird eine Überwachung der Leberfunktionswerte empfohlen. Bei vermuteter Lebertoxizität muss Cabotegravir abgesetzt werden (siehe Abschnitt Langwirkende Eigenschaften einer Cabotegravir-Injektion).
• +Bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit oder ohne bekannter Lebervorerkrankung wurde unter Cabotegravir eine Lebertoxizität festgestellt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es wird eine Überwachung der Leberfunktionswerte empfohlen. Bei vermuteter Lebertoxizität muss Cabotegravir abgesetzt werden (siehe «Langwirkende Eigenschaften einer Cabotegravir-Injektion»).
• -Vorsicht ist geboten, wenn Vocabria zusammen mit anderen Arzneimitteln verordnet wird, welche die Cabotegravir-Exposition vermindern könnten (siehe Interaktionen).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Vocabria Injektionen und Rifabutin ist zu vermeiden (siehe Interaktionen).
• +Vorsicht ist geboten, wenn Vocabria zusammen mit anderen Arzneimitteln verordnet wird, welche die Cabotegravir-Exposition vermindern könnten (siehe «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Vocabria Injektionen und Rifabutin ist zu vermeiden (siehe «Interaktionen»).
• -Patienten mit einer Hepatitis-B-Koinfektion waren von der Teilnahme an den Studien mit Vocabria ausgeschlossen. Es wird nicht empfohlen, bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion eine Behandlung mit Vocabria einzuleiten. Es sind die aktuellen Behandlungsrichtlinien für die Behandlung einer HIV-Infektion bei Patienten mit Hepatitis-B-Virus-Koinfektion zu befolgen sowie der Abschnitt Interaktionen (siehe unten) ist zu beachten.
• -Zur Anwendung von Vocabria bei Patienten mit Hepatitis-C-Virus-Koinfektion liegen nur sehr begrenzte Daten vor. Wenn während der Behandlung mit Vocabria eine Hepatitis-C-Infektion auftritt, sind die aktuellen Behandlungsrichtlinien für eine HIV-Infektion bei Patienten mit gleichzeitig bestehender Hepatitis-C-Virusinfektion zu befolgen, sowie der Abschnitt Interaktionen (siehe unten) ist zu beachten.
• +Patienten mit einer Hepatitis-B-Koinfektion waren von der Teilnahme an den Studien mit Vocabria ausgeschlossen. Es wird nicht empfohlen, bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion eine Behandlung mit Vocabria einzuleiten. Es sind die aktuellen Behandlungsrichtlinien für die Behandlung einer HIV-Infektion bei Patienten mit Hepatitis-B-Virus-Koinfektion zu befolgen sowie der «Interaktionen» (siehe unten) ist zu beachten.
• +Zur Anwendung von Vocabria bei Patienten mit Hepatitis-C-Virus-Koinfektion liegen nur sehr begrenzte Daten vor. Wenn während der Behandlung mit Vocabria eine Hepatitis-C-Infektion auftritt, sind die aktuellen Behandlungsrichtlinien für eine HIV-Infektion bei Patienten mit gleichzeitig bestehender Hepatitis-C-Virusinfektion zu befolgen, sowie der «Interaktionen» (siehe unten) ist zu beachten.
• -Cabotegravir wird primär über UGT1A1 und in geringem Umfang über UGT1A9 metabolisiert. Arzneimittel, die starke Induktoren von UGT1A1 oder UGT1A9 darstellen, dürften die Plasmakonzentration von Cabotegravir senken und seine Wirksamkeit dementsprechend verringern (siehe Abschnitt Kontraindikationen).
• +Cabotegravir wird primär über UGT1A1 und in geringem Umfang über UGT1A9 metabolisiert. Arzneimittel, die starke Induktoren von UGT1A1 oder UGT1A9 darstellen, dürften die Plasmakonzentration von Cabotegravir senken und seine Wirksamkeit dementsprechend verringern (siehe «Kontraindikationen»).
• -In Studien mit trächtigen Ratten und Kaninchen wirkte Cabotegravir nicht teratogen, führte aber zu Geburtsverzögerungen, die bei einer höheren als der therapeutischen Exposition mit geringerem Überleben und verringerter Lebensfähigkeit der Nachkommen assoziiert war (siehe Abschnitt Präklinische Daten).
• +Tierexperimentelle Studien haben bei Expositionen, die deutlich über der maximalen Exposition beim Menschen lagen, eine Reproduktionstoxizität gezeigt, was darauf hindeutet, dass sie für die klinische Anwendung von geringer Relevanz sind (siehe «Präklinische Daten»).
• -Frauen sollten über die Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung beraten werden. Cabotegravir und Östrogen- und/oder Progesteron-basierte Kontrazeptiva können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden (siehe Interaktionen).
• -Nach einer Cabotegravir-Injektion wurden Restkonzentrationen bis zu 12 Monate oder länger im Körper der Patienten nachgewiesen, was für die Dauer einer effektiven Kontrazeption zu beachten ist (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Frauen sollten über die Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung beraten werden. Cabotegravir und Östrogen- und/oder Progesteron-basierte Kontrazeptiva können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
• +Nach einer Cabotegravir-Injektion wurden Restkonzentrationen bis zu 12 Monate oder länger im Körper der Patienten nachgewiesen, was für die Dauer einer effektiven Kontrazeption zu beachten ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Aufgrund tierexperimenteller Studien ist davon auszugehen, dass Cabotegravir in die Muttermilch übergeht, auch wenn dies für den Menschen nicht belegt ist.
• +Aufgrund tierexperimenteller Studien ist davon auszugehen, dass Cabotegravir in die Muttermilch übergeht, obwohl dies für den Menschen nicht bestätigt wurde.
• -Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf einen Einfluss von Cabotegravir auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe Abschnitt Präklinische Daten).
• +Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Cabotegravir auf die menschliche Fertilität bei Männern oder Frauen vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf einen Einfluss von Cabotegravir auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• -5 Post-Marketing Erfahrung
• +5 Post-marketing Erfahrung
• -Es ist zu beachten, dass es sich bei FLAIR und ATLAS um Open-Label-Switch-Studien handelte (siehe auch Details im Abschnitt Klinische Wirksamkeit). Im Cabotegravir- und Rilpivirin-Arm wurde eine höhere Häufigkeit unerwünschter Wirkungen berichtet, was entweder auf das Behandlungsschema oder auf einen Bias durch das Studiendesign zurückzuführen sein könnte.
• +Es ist zu beachten, dass es sich bei FLAIR und ATLAS um Open-Label-Switch-Studien handelte (siehe auch Details im «Klinische Wirksamkeit»). Im Cabotegravir- und Rilpivirin-Arm wurde eine höhere Häufigkeit unerwünschter Wirkungen berichtet, was entweder auf das Behandlungsschema oder auf einen Bias durch das Studiendesign zurückzuführen sein könnte.
• -In den klinischen Studien wurden erhöhte Transaminasewerte (ALT/AST) bei den mit Cabotegravir plus Rilpivirin behandelten Personen beobachtet. Diese Erhöhungen waren primär auf akute Virushepatitis zurückzuführen. Einige wenige Patienten wiesen Transaminase-Erhöhungen auf, die auf eine vermutete arzneistoffbedingte Hepatotoxizität (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) zurückgeführt wurden.
• +In den klinischen Studien wurden erhöhte Transaminasewerte (ALT/AST) bei den mit Cabotegravir plus Rilpivirin behandelten Personen beobachtet. Diese Erhöhungen waren primär auf akute Virushepatitis zurückzuführen. Einige wenige Patienten wiesen Transaminase-Erhöhungen auf, die auf eine vermutete arzneistoffbedingte Hepatotoxizität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») zurückgeführt wurden.
• +Pädiatrische Population
• +Auf der Grundlage der Daten aus den Analysen der Woche 16 (Kohorte 1C, n=30) und Woche 24 (Kohorte 2, n=144) der MOCHA Studie, wurden bei Jugendlichen (im Alter von mindestens 12 Jahren und einem Körpergewicht von 35 kg oder mehr) keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt, verglichen mit dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +
• -Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Cabotegravir ist eine Dialyse zur Ausleitung des Arzneimittels vermutlich ungeeignet. Zur Gegensteuerung nach einer überdosierten Cabotegravir-Injektion ist die verlängerte Exposition nach der Injektion zu berücksichtigen (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Cabotegravir ist eine Dialyse zur Ausleitung des Arzneimittels vermutlich ungeeignet. Zur Gegensteuerung nach einer überdosierten Cabotegravir-Injektion ist die verlängerte Exposition nach der Injektion zu berücksichtigen (siehe ««Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Antivirale Aktivität in Zellkulturen
• -Cabotegravir zeigte eine antivirale Wirkung gegen Laborstämme des Wildtyp-HIV-1, wobei zu einer 50%igen Reduktion der viralen Replikation durchschnittliche Konzentrationen (EC50) von 0,22 nM in peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs), 0,74 nM in 293T-Zellen und 0,57 nM in MT-4 Zellen erforderlich waren. Beim Test in Zellkulturen gegen ein Panel von 24 klinischen HIV-1-Isolaten (drei in jeder Gruppe der M-Subtypen A, B, C, D, E, F und G, sowie drei in Gruppe O) zeigte Cabotegravir eine antivirale Aktivität mit EC50-Werten zwischen 0,02 nM und 1,06 nM. Beim Test gegen drei klinische HIV-2-Isolate lagen die EC50-Werte zwischen 0,10 nM und 0,14 nM. Bei Patienten mit HIV-2 liegen keine klinischen Daten vor.
• +Antivirale Aktivität in ZellkulturenCabotegravir zeigte eine antivirale Wirkung gegen Laborstämme des Wildtyp-HIV-1, wobei zu einer 50%igen Reduktion der viralen Replikation durchschnittliche Konzentrationen (EC50) von 0,22 nM in peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs), 0,74 nM in 293T-Zellen und 0,57 nM in MT-4 Zellen erforderlich waren. Beim Test in Zellkulturen gegen ein Panel von 24 klinischen HIV-1-Isolaten (drei in jeder Gruppe der M-Subtypen A, B, C, D, E, F und G, sowie drei in Gruppe O) zeigte Cabotegravir eine antivirale Aktivität mit EC50-Werten zwischen 0,02 nM und 1,06 nM. Beim Test gegen drei klinische HIV-2-Isolate lagen die EC50-Werte zwischen 0,10 nM und 0,14 nM. Bei Patienten mit HIV-2 liegen keine klinischen Daten vor.
• -In den gepoolten Phase 3 Studien FLAIR und ATLAS (siehe auch Abschnitt Klinische Wirksamkeit) erfüllten nur wenige Personen die Kriterien (zwei aufeinanderfolgende Plasma-HIV-1-RNA-Werte von ≥200 Kopien/ml nach vorheriger Suppression auf <200 Kopien/ml) für bestätigtes virologisches Versagen (Confirmed Virologic Failure, CVF). Es gab in der gepoolten Analyse 7 Fälle von CVF unter Cabotegravir plus Rilpivirin (n=591, 1,2%) respektive 7 Fälle von CVF unter Fortführung einer aktuellen antiretroviralen Standard-Therapie (CAR).
• +In den gepoolten Phase 3 Studien FLAIR und ATLAS (siehe auch «Klinische Wirksamkeit») erfüllten nur wenige Personen die Kriterien (zwei aufeinanderfolgende Plasma-HIV-1-RNA-Werte von ≥200 Kopien/ml nach vorheriger Suppression auf <200 Kopien/ml) für bestätigtes virologisches Versagen (Confirmed Virologic Failure, CVF). Es gab in der gepoolten Analyse 7 Fälle von CVF unter Cabotegravir plus Rilpivirin (n=591, 1,2%) respektive 7 Fälle von CVF unter Fortführung einer aktuellen antiretroviralen Standard-Therapie (CAR).
• -In der Phase 3b Studie ATLAS-2M (siehe auch Abschnitt Klinische Wirksamkeit) erfüllten bis Woche 48 10 Patienten die CVF-Kriterien: 8 Patienten (1,5%) im Q8W-Arm und 2 Patienten (0,4%) im Q4W-Arm. 8 Teilnehmer erfüllten die CVF-Kriterien zum oder vor dem Zeitpunkt Woche 24. Zum Zeitpunkt SVF wiesen die 10 CVFs HIV-1 Subtyp A (n=2), A1 (n=2), B (n=4), C (n=1) oder Komplex (n=1) auf.
• +In der Phase 3b Studie ATLAS-2M (siehe auch «Klinische Wirksamkeit») erfüllten bis Woche 48 10 Patienten die CVF-Kriterien: 8 Patienten (1,5%) im Q8W-Arm und 2 Patienten (0,4%) im Q4W-Arm. 8 Teilnehmer erfüllten die CVF-Kriterien zum oder vor dem Zeitpunkt Woche 24. Zum Zeitpunkt SVF wiesen die 10 CVFs HIV-1 Subtyp A (n=2), A1 (n=2), B (n=4), C (n=1) oder Komplex (n=1) auf.
• -SVF-Zeitpunkta Q8W (N=522) n (%) Q4W (N=523) n (%)
• +SVF-Zeitpunkta Q8W (N=522) n (%) Q4W (N=523) n (%)
• -a.Erster der 2 aufeinanderfolgenden HIV-1-RNA-Werte ≥200 c/ml. Anmerkung: Bei dieser Zusammenfassung handelt es sich um den kumulativen Anteil der CVFs bis zur Untersuchungsvisite. Hinweis: Es werden nur Visiten angezeigt, bei denen mindestens eine neue CVF auftritt.
• +aErster der 2 aufeinanderfolgenden HIV-1-RNA-Werte ≥200 c/ml. Anmerkung: Bei dieser Zusammenfassung handelt es sich um den kumulativen Anteil der CVFs bis zur Untersuchungsvisite. Hinweis: Es werden nur Visiten angezeigt, bei denen mindestens eine neue CVF auftritt.
• +Erwachsene
• +
• -BMI = Body Mass Index
• -PI = Protease-Inhibitor
• -INI = Integrase-Inhibitor
• -NNRTI = Nicht-nukleosidischer Reverser Transkriptase-Inhibitor
• +BMI = Body Mass IndexPI = Protease-InhibitorINI = Integrase-InhibitorNNRTI = Nicht-nukleosidischer Reverser Transkriptase-Inhibitor
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit der alle 2 Monate verabreichten Cabotegravir-Injektion wurde in einer randomisierten, multizentrischen, parallelarmigen, offenen Phase IIIb Nicht-Inferioritätsstudie, ATLAS-2M (207966), untersucht. Die Primäranalyse wurde durchgeführt, nachdem alle Patienten ihren Besuch in Woche 48 abgeschlossen oder die Studie vorzeitig abgebrochen hatten.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit, der alle 2 Monate verabreichten Cabotegravir-Injektion wurde in einer randomisierten, multizentrischen, parallelarmigen, offenen Phase IIIb Nicht-Inferioritätsstudie, ATLAS-2M (207966), untersucht. Die Primäranalyse wurde durchgeführt, nachdem alle Patienten ihren Besuch in Woche 48 abgeschlossen oder die Studie vorzeitig abgebrochen hatten.
• +Jugendliche
• +MOCHA
• +Die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von oralem und injizierbarem Cabotegravir und injizierbarem Rilpivirin wurden in einer multizentrischen, offenen, nicht vergleichenden Phase-I/II-Studie, MOCHA (IMPAACT 2017, Studie 208580), untersucht.
• +Woche 16 MOCHA Kohorte 1
• +55 HIV-1-infizierte und virologisch unterdrückte Jugendliche im Alter von 12 bis <18 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 35 kg wurden in eine von vier Untergruppen aufgenommen: 1C monatliche Dosierung, 1C alle 2 Monate, 1R monatliche Dosierung oder 1R alle 2 Monate.
• +In der Kohorte 1C erhielten die Teilnehmer (n=30) mindestens vier Wochen lang täglich eine 30-mg-Cabotegravir-Tablette, gefolgt von monatlichen Cabotegravir-Injektionen über drei Monate (Monat 1: 600-mg-Injektion, Monate 2 und 3: 400-mg-Injektion), oder Cabotegravir-Injektionen alle zwei Monate über zwei Monate (Monate 1 und 2: 600-mg-Injektion), während sie weiterhin eine cART Behandlung erhielten. In der Kohorte 1R erhielten die Teilnehmer (n=25) mindestens vier Wochen lang täglich eine 25-mg-Rilpivirin-Tablette, gefolgt von monatlichen Rilpivirin-Injektionen über drei Monate (Monat 1: 900-mg-Injektion, Monate 2 und 3: 600-mg-Injektion) oder Rilpivirin-Injektionen alle zwei Monate über zwei Monate (Monate 1 und 2: 900-mg-Injektion), während sie weiterhin die Standard-cART erhielten.
• +Bei Studienbeginn lag das Durchschnittsalter der Teilnehmer in Kohorte 1 bei 15,0 Jahren, das Durchschnittsgewicht bei 50,0 kg (Spanne: 37,4 bis 98,5), 47,3 % waren weiblich, 92,7 % waren nicht weiss, die mittlere CD4+-Zellzahl betrug 725 Zellen pro mm3 (Bereich: 397 bis 1808) und kein Teilnehmer hatte eine CD4+-Zellzahl von weniger als 350 Zellen pro mm3.
• +Die primären Ziele in Woche 16, die darin bestanden, die Verwendung der Erwachsenendosis durch die Bewertung der Sicherheit und der PK bei HIV-infizierten, virologisch supprimierten Jugendlichen zu bestätigen, wurden erreicht, so dass die Teilnehmer in Kohorte 2 übergehen konnten (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Pharmakokinetik», «Spezielle Patientengruppen»).
• +Woche 24 MOCHA Kohorte 2
• +In die Kohorte 2 wurden sowohl geeignete Teilnehmer aufgenommen, welche die Kohorte 1 abgeschlossen hatten, als auch geeignete Teilnehmer, die zuvor nicht in die Studie aufgenommen wurden. Die Teilnehmer der Kohorte 2 (n=144) setzten ihr cART-Regime vor der Studie ab und erhielten mindestens vier Wochen lang täglich eine 30-mg-Cabotegravir-Tablette plus eine 25-mg-Rilpivirin-Tablette, gefolgt von zweimonatlichen Cabotegravir-Injektionen (Monat 1 und 2: 600-mg-Injektion, dann 600-mg-Injektion alle 2 Monate) und Rilpivirin-Injektionen (Monat 1 und 2: 900-mg-Injektion, dann 900-mg-Injektion alle 2 Monate).
• +Bei Studienbeginn lag das Durchschnittsalter der Teilnehmer in Kohorte 2 bei 15,0 Jahren, das Durchschnittsgewicht bei 48,5 kg (Spanne: 35,2 bis 100,9), 51,4 % waren weiblich, 98,6 % waren nicht weiss, die mittlere CD4+-Zellzahl betrug 739,5 Zellen pro mm3 (Bereich: 81 bis 1925) und 4 Teilnehmer hatten eine CD4+-Zellzahl von weniger als 350 Zellen pro mm3.
• +Das primäre Ziel in Woche 24, die Sicherheit von injizierbarem Cabotegravir plus injizierbarem Rilpivirin bei HIV-infizierten, virologisch supprimierten Jugendlichen zu bestätigen, wurde erreicht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die antivirale Aktivität wurde als sekundäres Ziel bewertet, wobei 139 der 141 Teilnehmer (98,6 %) mit verfügbaren Daten in Woche 24 weiterhin virologisch unterdrückt waren (HIV-1-RNA-Plasmaspiegel <50 c/ml).
• +
• -Tabelle 15: Pharmakokinetische Parameter nach einmal täglicher oraler Einnahme von Cabotegravir und initial monatlichen und anschliessend zweimonatlichen intramuskulären Injektionen
• +Tabelle 15: Pharmakokinetische Parameter nach einmal täglicher oraler Einnahme von Cabotegravir und initial monatlichen und anschliessend zweimonatlichen intramuskulären Injektionen bei erwachsenen Teilnehmern
• -AUC(0-tau)b (µg•h/ml) Cmax (µg/ml) Ctau (µg/ml)
• +AUC(0-tau)b (µg•h/ml) Cmax (µg/ml) Ctau b (µg/ml)
• -Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss des BMI auf die Cabotegravir-Exposition, so dass keine Dosisanpassung aufgrund des BMI erforderlich ist (siehe Klinische Wirksamkeit).
• -
• +Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss des BMI auf die Cabotegravir-Exposition, so dass keine Dosisanpassung aufgrund des BMI erforderlich ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Populationspharmakokinetische Analysen ergaben keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition zwischen den Jugendlichen (mindestens 12 Jahre, Mindestgewicht 35 kg) und den HIV-1-infizierten und nicht infizierten erwachsenen Teilnehmern des Cabotegravir-Entwicklungsprogramms, so dass für Jugendliche mit einem Gewicht von ≥35 kg keine Dosisanpassung erforderlich ist.
• +Tabelle 16: Pharmakokinetische Parameter nach einmal täglicher oraler Einnahme von Cabotegravir und initial monatlichen und anschliessend zweimonatlichen intramuskulären Injektionen bei jugendlichen Teilnehmern im Alter von 12 bis unter 18 Jahren (≥35 kg)
• +Verabreichungsphase Dosierungsschema Geometrisches Mittel (5./95. Perzentile)a
• +AUC(0-tau)b (µg•h/ml) Cmax (µg/ml) Ctau b (µg/ml)
• +Orale Einleitungc einmal täglich 30 mg 203 (136; 320) 11 (7,4; 16,6) 6,4 (4,2; 10,5)
• +Erstinjektiond 600 mg i.m. Initialdosis 2085 (1056; 4259) 11 (7,4; 16,6) 1,9 (0,80; 3,7)
• +Monatliche Injektione 400 mg i.m. monatlich 3416 (2303; 5109) 5,7 (3,8; 8,9) 4,2 (2,7; 6,5)
• +Injektion alle 2 Monatee 600 mg i.m. alle 2 Monate 5184 (3511; 7677) 5,1 (3,1; 8,2) 2,5 (1,3; 4,2)
• +
• +a Die Werte der pharmakokinetischen (PK) Parameter basieren auf individuellen Post-hoc-Schätzungen aus Populations-PK-Modellen in einer HIV-1-infizierten jugendlichen Population (n=147) mit einem Gewicht von 35,2-98,5 kg sowie nicht HIV-1 infizierten jugendlichen Population (n=62) mit einem Gewicht von 39,9-167 kg.
• +b tau bezeichnet folgende Verabreichungsintervalle: 24 Std. für die orale Einnahme sowie 1 Monat für die monatliche (bzw. 2 Monate für die zweimonatliche) i.m. Injektion einer Suspension mit verzögerter Wirkstofffreisetzung.
• +c Die Werte der pharmakokinetischen Parameter der oralen Einleitungsbehandlung bilden den Steady State ab.
• +d Die Cmax-Werte bei Erstinjektion sind primär auf die orale Einleitungsbehandlung zurückzuführen (da die initiale Injektion am Tag der letzten oralen Dosis erfolgte), während die Werte AUC(0-tau) und Ctau auf die initiale Injektion zurückgehen.
• +e Die Werte der pharmakokinetische Parameter bilden den Steady State ab.
• +
• -Februar 2025
• +Juni 2025
• -13. Injektionsstelle präparieren Die Injektionen müssen in den Gluteus-Muskel verabreicht werden. Wählen Sie eine der folgenden Injektionsstellen: Ventrogluteal (wie abgebildet; empfohlen) Dorsogluteal (oberer äusserer Quadrant) Hinweis: Nur zur intramuskulären Anwendung. Injektion nicht intravenös verabreichen. (image)
• +13. Injektionsstelle präparieren Die Injektionen müssen in den Gluteus-Muskel verabreicht werden. Wählen Sie eine der folgenden Injektionsstellen: Ventrogluteal (wie abgebildet; empfohlen) Dorsogluteal (oberer äusserer Quadrant) Hinweis: Nur zur intramuskulären Anwendung. Injektion nicht intravenös verabreichen. (image)
• -9. Spritze aufsetzen ·Halten Sie Adapter und Durchstechflasche wie in der Abbildung gezeigt. ·Schrauben Sie die Spritze fest auf den Durchstechflaschenadapter. ·Drücken Sie den Kolben ganz herunter, um die Luft in die Durchstechflasche zu drücken. (image)
• +9. Spritze aufsetzen ·Halten Sie Adapter und Durchstechflasche wie in der Abbildung gezeigt. ·Schrauben Sie die Spritze fest auf den Durchstechflaschen-adapter. ·Drücken Sie den Kolben ganz herunter, um die Luft in die Durchstechflasche zu drücken. (image)
• -13. Injektionsstelle präparieren Die Injektionen müssen in den Gluteus-Muskel verabreicht werden. Wählen Sie eine der folgenden Injektionsstellen: Ventrogluteal (wie abgebildet; empfohlen) Dorsogluteal (oberer äusserer Quadrant) Hinweis: Nur zur intramuskulären Anwendung. Injektion nicht intravenös verabreichen. (image)
• +13. Injektionsstelle präparieren Die Injektionen müssen in den Gluteus-Muskel verabreicht werden. Wählen Sie eine der folgenden Injektionsstellen: Ventrogluteal (wie abgebildet; empfohlen) Dorsogluteal (oberer äusserer Quadrant) Hinweis: Nur zur intramuskulären Anwendung. Injektion nicht intravenös verabreichen. (image)