• -TUKYSA in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem HER2positivem Brustkrebs, die zuvor zwei oder mehr anti-HER2-Therapieregime in einem beliebigen Setting, einschliesslich Trastuzumab, Pertuzumab und Trastuzumab-Emtansin (T-DM1), erhalten haben (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +TUKYSA in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs, die zuvor zwei oder mehr anti-HER2-Therapieregime in einem beliebigen Setting, einschliesslich Trastuzumab, Pertuzumab und Trastuzumab-Emtansin (T-DM1), erhalten haben (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Intravenöse Gabe Nicht zutreffend
• -Anfangsdosis 8 mg/kg intravenös Tag 1
• -Folgedosen 6 mg/kg intravenös Alle 21 Tage
• -ODER Subkutane Gabe 600 mg subkutan Alle 21 Tage
• +Intravenöse Gabe
• +Anfangsdosis 8 mg/kg intravenös Tag 1
• +Folgedosen 6 mg/kg intravenös Alle 21 Tage Nicht zutreffend
• +ODER Subkutane Gabe 600 mg subkutan Alle 21 Tage
• -Bei Patienten ≥ 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). In der HER2CLIMB-Studie waren 82 Patienten, die TUKYSA erhalten haben, ≥ 65 Jahre alt, von diesen waren 8 Patienten ≥ 75 Jahre alt. Die Inzidenz von schweren Nebenwirkungen bei den mit TUKYSAbehandelten Patienten war 34% bei Patienten ≥ 65 Jahren verglichen mit 24% bei Patienten < 65 Jahren. Es wurden insgesamt keine Unterschiede in der Wirksamkeit von TUKYSA bei Patienten ≥ 65 Jahren verglichen mit jüngeren Patienten beobachtet. Es gab zu wenige Patienten ≥ 75 Jahren, um die Unterschiede in Sicherheit und Wirksamkeit zu beurteilen.
• +Bei Patienten ≥65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). In der HER2CLIMB-Studie waren 82 Patienten, die TUKYSA erhalten haben, ≥65 Jahre alt, von diesen waren 8 Patienten ≥75 Jahre alt. Die Inzidenz von schweren Nebenwirkungen bei den mit TUKYSAbehandelten Patienten war 34% bei Patienten ≥65 Jahren verglichen mit 24% bei Patienten < 65 Jahren. Es wurden insgesamt keine Unterschiede in der Wirksamkeit von TUKYSA bei Patienten ≥65 Jahren verglichen mit jüngeren Patienten beobachtet. Es gab zu wenige Patienten ≥75 Jahren, um die Unterschiede in Sicherheit und Wirksamkeit zu beurteilen.
• -Es wurde über Hepatotoxizität während der Behandlung mit TUKYSA berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). TUKYSA kann schwere Lebertoxizität verursachen. In HER2CLIMB hatten 8% der mit TUKYSA behandelten Patienten eine Erhöhung der ALT von > 5 × ULN, 6% hatten eine Erhöhung der AST von > 5 × ULN, und 1.5% hatten eine Erhöhung des Bilirubins von > 3 × ULN (Grad ≥ 3). Lebertoxizität hat zu Dosisreduktionen bei 8% der mit TUKYSA behandelten Patienten geführt und die Therapie wurde bei 1.5% aufgrund der Lebertoxizität abgebrochen. Alle drei Wochen oder bei klinischer Indikation sind ALT, AST und Gesamtbilirubin zu kontrollieren. Basierend auf dem Schweregrad der Nebenwirkung ist die Verabreichung auszusetzen, dann die Dosis zu reduzieren oder die Behandlung mit TUKYSA dauerhaft abzusetzen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Es wurde über Hepatotoxizität während der Behandlung mit TUKYSA berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). TUKYSA kann schwere Lebertoxizität verursachen. In HER2CLIMB hatten 8% der mit TUKYSA behandelten Patienten eine Erhöhung der ALT von > 5 × ULN, 6% hatten eine Erhöhung der AST von > 5 × ULN, und 1.5% hatten eine Erhöhung des Bilirubins von > 3 × ULN (Grad ≥3). Lebertoxizität hat zu Dosisreduktionen bei 8% der mit TUKYSA behandelten Patienten geführt und die Therapie wurde bei 1.5% aufgrund der Lebertoxizität abgebrochen. Alle drei Wochen oder bei klinischer Indikation sind ALT, AST und Gesamtbilirubin zu kontrollieren. Basierend auf dem Schweregrad der Nebenwirkung ist die Verabreichung auszusetzen, dann die Dosis zu reduzieren oder die Behandlung mit TUKYSA dauerhaft abzusetzen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Es wurde über Diarrhoe einschliesslich schwerwiegender Ereignisse während der Behandlung mit TUKYSA berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). TUKYSA kann schwere Diarrhoe verursachen und damit einhergehend Dehydratation, niedrigen Blutdruck, akutes Nierenversagen mit Todesfolge. In HER2CLIMB litten 81% der Patienten unter TUKYSA an Diarrhoe, davon 12% an Grad 3 Diarrhoe und 0.5% an Grad 4 Diarrhoe. Beide Patienten, die Grad 4 Diarrhoe entwickelten, sind verstorben und die Diarrhoe hat zum Tod der Patienten mit beigetragen. Diarrhoe führte zu Dosisreduktion bei 6% der behandelten Patienten und zum Therapieabbruch bei 1% der Patienten. Wenn Diarrhoe auftritt, werden nach klinischer Indikation Antidiarrhoika verabreicht. Basierend auf dem Schweregrad der Diarrhoe ist die Verabreichung auszusetzen, dann die Dosis zu reduzieren oder die Behandlung mit TUKYSA dauerhaft abzusetzen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Wenn eine persistierende Diarrhoe mit Schweregrad 2 zusammen mit Übelkeit und/oder Erbrechen mit Schweregrad ≥ 2 auftritt, sollte ebenfalls umgehend eine medizinische Behandlung eingeleitet werden. Führen Sie bei klinischer Indikation diagnostische Tests durch, um infektiöse Ursachen für Diarrhoe Grad 3 oder 4 oder Diarrhoe aller Schweregrade mit Komplikationen (Dehydratation, Fieber, Neutropenie) auszuschliessen.
• +Es wurde über Diarrhoe einschliesslich schwerwiegender Ereignisse während der Behandlung mit TUKYSA berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). TUKYSA kann schwere Diarrhoe verursachen und damit einhergehend Dehydratation, niedrigen Blutdruck, akutes Nierenversagen mit Todesfolge. In HER2CLIMB litten 81% der Patienten unter TUKYSA an Diarrhoe, davon 12% an Grad 3 Diarrhoe und 0.5% an Grad 4 Diarrhoe. Beide Patienten, die Grad 4 Diarrhoe entwickelten, sind verstorben und die Diarrhoe hat zum Tod der Patienten mit beigetragen. Diarrhoe führte zu Dosisreduktion bei 6% der behandelten Patienten und zum Therapieabbruch bei 1% der Patienten. Wenn Diarrhoe auftritt, werden nach klinischer Indikation Antidiarrhoika verabreicht. Basierend auf dem Schweregrad der Diarrhoe ist die Verabreichung auszusetzen, dann die Dosis zu reduzieren oder die Behandlung mit TUKYSA dauerhaft abzusetzen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Wenn eine persistierende Diarrhoe mit Schweregrad 2 zusammen mit Übelkeit und/oder Erbrechen mit Schweregrad ≥2 auftritt, sollte ebenfalls umgehend eine medizinische Behandlung eingeleitet werden. Führen Sie bei klinischer Indikation diagnostische Tests durch, um infektiöse Ursachen für Diarrhoe Grad 3 oder 4 oder Diarrhoe aller Schweregrade mit Komplikationen (Dehydratation, Fieber, Neutropenie) auszuschliessen.
• -P-Glycoprotein(Pgp)-Substrate
• -Klinische Auswirkung Bei gleichzeitiger Anwendung mit Pgp-Substraten können die Plasmakonzentrationen der Pgp-Substrate ansteigen. Die gleichzeitige Anwendung mit Digoxin, einem Pgp-Substrat, führte zu einem Anstieg der Digoxin-Konzentrationen (siehe Tabelle 7). Erhöhte Digoxin-Konzentrationen können zu einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen einschliesslich Kardiotoxizität führen.
• -Prävention oder Behandlung Bei Anwendung von Pgp-Substraten mit engem therapeutischem Bereich wie z. B. Digoxin zusammen mit TUKYSA ist Vorsicht geboten. Empfehlungen für die Dosisanpassung von empfindlichen Pgp-Substraten aufgrund von Interaktionen entnehmen Sie bitte der entsprechenden Fachinformation.
• +P-Glycoprotein(P-gp)-Substrate
• +Klinische Auswirkung Bei gleichzeitiger Anwendung mit P-gp-Substraten können die Plasmakonzentrationen der P-gp-Substrate ansteigen. Die gleichzeitige Anwendung mit Digoxin, einem P-gp-Substrat, führte zu einem Anstieg der Digoxin-Konzentrationen (siehe Tabelle 7). Erhöhte Digoxin-Konzentrationen können zu einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen einschliesslich Kardiotoxizität führen.
• +Prävention oder Behandlung Bei Anwendung von P-gp-Substraten mit engem therapeutischem Bereich wie z.B. Digoxin zusammen mit TUKYSA ist Vorsicht geboten. Empfehlungen für die Dosisanpassung von empfindlichen P-gp-Substraten aufgrund von Interaktionen entnehmen Sie bitte der entsprechenden Fachinformation.
• -Begleitmedikation (Dosis) TUKYSA-Dosis Verhältnis (90%-KI) der Expositionsparameter für Tucatinib-Kombination/ohne Kombination
• +Begleitmedikation (Dosis) TUKYSA-Dosis Verhältnis (90%-KI) der Expositionsparameter für Tucatinib-Kombination/ohne Kombination
• -Digoxin (Pgp) (0,5 mg Einzeldosis) 2,35 (1,90; 2,90) 1,46 (1,29; 1,66)
• +Digoxin (P-gp) (0,5 mg Einzeldosis) 2,35 (1,90; 2,90) 1,46 (1,29; 1,66)
• -Begleitmedikation (Dosis) TUKYSA-Dosis Verhältnis (90%-KI) der Expositionsparameter für Tucatinib-Kombination/ohne Kombination
• +Begleitmedikation (Dosis) TUKYSA-Dosis Verhältnis (90%-KI) der Expositionsparameter für Tucatinib-Kombination/ohne Kombination
• -Tucatinib ist ein Substrat von Pgp und BCRP. Tucatinib ist kein Substrat von OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, und BSEP.
• -Tucatinib inhibiert den MATE1/MATE2-Kabhängigen Transport von Metformin und den OCT2/MATE1abhängigen Transport von Kreatinin. Der beobachtete Anstieg von Serum-Kreatinin in klinischen Studien mit Tucatinib erfolgt aufgrund der Inhibition der tubulären Sekretion von Kreatinin via OCT2 und MATE1.
• +Tucatinib ist ein Substrat von P-gp und BCRP. Tucatinib ist kein Substrat von OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, und BSEP.
• +Tucatinib inhibiert den MATE1/MATE2-K-abhängigen Transport von Metformin und den OCT2/MATE1-abhängigen Transport von Kreatinin. Der beobachtete Anstieg von Serum-Kreatinin in klinischen Studien mit Tucatinib erfolgt aufgrund der Inhibition der tubulären Sekretion von Kreatinin via OCT2 und MATE1.
• -Die in diesem Abschnitt zusammengefassten Daten beziehen sich auf die TUKYSA-Exposition von 431 Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht-resezierbarem oder metastasiertem HER2positivem Brustkrebs, die TUKYSA in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin im Rahmen von zwei Studien (HER2CLIMB und ONT-380-005) erhalten hatten. Die mediane Dauer der TUKYSA-Exposition in diesen Studien betrug 5,8 Monate (Spanne: < 0,1 bis 35,1).
• -Die häufigsten Nebenwirkungen Grad 3 und 4 (≥ 5%) bei Patienten unter TUKYSA waren Diarrhoe (13%), Palmo-plantare Erythrodysästhesie (13%), erhöhte ALT (6%) und erhöhte AST (5%).
• -Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 27% der mit TUKYSA behandelten Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 2%) waren Diarrhoe (4%), Erbrechen (2%), und Übelkeit (2%).
• +Die in diesem Abschnitt zusammengefassten Daten beziehen sich auf die TUKYSA-Exposition von 431 Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht-resezierbarem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs, die TUKYSA in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin im Rahmen von zwei Studien (HER2CLIMB und ONT-380-005) erhalten hatten. Die mediane Dauer der TUKYSA-Exposition in diesen Studien betrug 5,8 Monate (Spanne: < 0,1 bis 35,1).
• +Die häufigsten Nebenwirkungen Grad 3 und 4 (≥5%) bei Patienten unter TUKYSA waren Diarrhoe (13%), Palmo-plantare Erythrodysästhesie (13%), erhöhte ALT (6%) und erhöhte AST (5%).
• +Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 27% der mit TUKYSA behandelten Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥2%) waren Diarrhoe (4%), Erbrechen (2%), und Übelkeit (2%).
• -Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit TUKYSA behandelt wurden, waren (≥ 20%) Diarrhoe, Palmo-plantare Erythrodysästhesie, Übelkeit, Hepatotoxizität, Erbrechen, Stomatitis, verminderter Appetit, Anämie und Hautausschlag.
• -Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) und bevorzugtem Begriff aufgeführt. Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100); selten (≥ 1/10’000, < 1/1000); sehr selten (< 1/10’000).
• +Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit TUKYSA behandelt wurden, waren (≥20%) Diarrhoe, Palmo-plantare Erythrodysästhesie, Übelkeit, Hepatotoxizität, Erbrechen, Stomatitis, verminderter Appetit, Anämie und Hautausschlag.
• +Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) und bevorzugtem Begriff aufgeführt. Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1000); sehr selten (< 1/10'000).
• -Ein Patient nahm über 14 Zyklen bei jedem 21tägigen Zyklus 14 Tage lang zweimal täglich 600 mg TUKYSA ein.
• +Ein Patient nahm über 14 Zyklen bei jedem 21-tägigen Zyklus 14 Tage lang zweimal täglich 600 mg TUKYSA ein.
• -Tucatinib ist ein reversibler, starker, selektiver Tyrosinkinase-Inhibitor von HER2. In Zellsignalisierungstests ist Tucatinib 1000mal selektiver für HER2 als der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor. In vitro hemmt Tucatinib die Phosphorylierung von HER2 und HER3, bewirkt damit eine Hemmung der nachgeschalteten Zellsignalisierung und Zellproliferation und induziert den Zelltod in HER2-Tumorzellen. In vivo hemmt Tucatinib das Wachstum von HER2-Tumoren und die Kombination aus Tucatinib und Trastuzumab zeigte im Vergleich zu den Einzelsubstanzen in vitro und in vivo eine verstärkte Antitumoraktivität.
• +Tucatinib ist ein reversibler, starker, selektiver Tyrosinkinase-Inhibitor von HER2. In Zellsignalisierungstests ist Tucatinib 1000-mal selektiver für HER2 als der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor. In vitro hemmt Tucatinib die Phosphorylierung von HER2 und HER3, bewirkt damit eine Hemmung der nachgeschalteten Zellsignalisierung und Zellproliferation und induziert den Zelltod in HER2-Tumorzellen. In vivo hemmt Tucatinib das Wachstum von HER2-Tumoren und die Kombination aus Tucatinib und Trastuzumab zeigte im Vergleich zu den Einzelsubstanzen in vitro und in vivo eine verstärkte Antitumoraktivität.
• -Die Wirksamkeit von TUKYSA in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebo- und wirkstoffkontrollierten globalen Phase 2 Studie (HER2CLIMB) beurteilt. Die aufgenommenen Patienten hatten lokal fortgeschrittenen, nicht-resezierbaren oder metastasierten HER2positiven Brustkrebs mit oder ohne Hirnmetastasen und waren zuvor mit Trastuzumab, Pertuzumab und Ado-Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) als Mono- oder Kombinationstherapie im neoadjuvanten, adjuvanten oder metastasierten Setting behandelt worden.. Capecitabin im metastasierten Setting war nicht erlaubt vor Studieneinschluss. Eine HER2-Überexpression oder -Amplifikation wurde mittels Analyse im Zentrallabor bestätigt.
• +Die Wirksamkeit von TUKYSA in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebo- und wirkstoffkontrollierten globalen Phase 2 Studie (HER2CLIMB) beurteilt. Die aufgenommenen Patienten hatten lokal fortgeschrittenen, nicht-resezierbaren oder metastasierten HER2-positiven Brustkrebs mit oder ohne Hirnmetastasen und waren zuvor mit Trastuzumab, Pertuzumab und Ado-Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) als Mono- oder Kombinationstherapie im neoadjuvanten, adjuvanten oder metastasierten Setting behandelt worden.. Capecitabin im metastasierten Setting war nicht erlaubt vor Studieneinschluss. Eine HER2-Überexpression oder -Amplifikation wurde mittels Analyse im Zentrallabor bestätigt.
• -TUKYSA oder Placebo (300 mg oral zweimal täglich) wurde bis zum Eintritt der Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität verabreicht. Trastuzumab wurde intravenös als Aufsättigungsdosis von 8 mg/kg an Tag 1 von Zyklus 1 gegeben, danach wurde eine Erhaltungsdosis von 6 mg/kg an Tag 1 jedes folgenden 21tägigen Zyklus verabreicht. Eine alternative Dosierungsoption für Trastuzumab war eine Fixdosis von 600 mg subkutan an Tag 1 jedes 21tägigen Zyklus. An den Tagen 1 bis einschliesslich 14 jedes 21tägigen Zyklus wurde Capecitabin 1000 mg/m2 oral zweimal täglich verabreicht.
• +TUKYSA oder Placebo (300 mg oral zweimal täglich) wurde bis zum Eintritt der Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität verabreicht. Trastuzumab wurde intravenös als Aufsättigungsdosis von 8 mg/kg an Tag 1 von Zyklus 1 gegeben, danach wurde eine Erhaltungsdosis von 6 mg/kg an Tag 1 jedes folgenden 21-tägigen Zyklus verabreicht. Eine alternative Dosierungsoption für Trastuzumab war eine Fixdosis von 600 mg subkutan an Tag 1 jedes 21-tägigen Zyklus. An den Tagen 1 bis einschliesslich 14 jedes 21-tägigen Zyklus wurde Capecitabin 1000 mg/m2 oral zweimal täglich verabreicht.
• -Die Tucatinib-Exposition im Plasma (AUCinf und Cmax) zeigte für orale Dosen von 50 bis 300 mg (das 0,17- bis 1fache der empfohlenen Dosis) einen annährend dosisproportionalen Anstieg. Nach Verabreichung von 300 mg Tucatinib zweimal täglich über 14 Tage wurde eine 1,7fache Zunahme der AUC und eine 1,5fache Zunahme der Cmax von Tucatinib beobachtet. Die Zeit bis zum Steady State betrug etwa 4 Tage.
• +Die Tucatinib-Exposition im Plasma (AUCinf und Cmax) zeigte für orale Dosen von 50 bis 300 mg (das 0,17- bis 1-fache der empfohlenen Dosis) einen annährend dosisproportionalen Anstieg. Nach Verabreichung von 300 mg Tucatinib zweimal täglich über 14 Tage wurde eine 1,7-fache Zunahme der AUC und eine 1,5-fache Zunahme der Cmax von Tucatinib beobachtet. Die Zeit bis zum Steady State betrug etwa 4 Tage.
• -Nach Verabreichung einer Einzeldosis von Tucatinib an 11 Patienten nach einer fettreichen Mahlzeit (etwa 58% Fett, 26% Kohlenhydrate und 16% Protein) war die mittlere AUCinf um das 1,5fache erhöht, die Tmax verschob sich von 1,5 Stunden auf 4,0 Stunden, und die Cmax blieb unverändert. Der Einfluss von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Tucatinib war klinisch nicht relevant und Tucatinib kann daher unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.
• +Nach Verabreichung einer Einzeldosis von Tucatinib an 11 Patienten nach einer fettreichen Mahlzeit (etwa 58% Fett, 26% Kohlenhydrate und 16% Protein) war die mittlere AUCinf um das 1,5-fache erhöht, die Tmax verschob sich von 1,5 Stunden auf 4,0 Stunden, und die Cmax blieb unverändert. Der Einfluss von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Tucatinib war klinisch nicht relevant und Tucatinib kann daher unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.
• -Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse nach demographischen Charakteristika hatten die Faktoren Alter (< 65 Jahre (n=211); ≥ 65 Jahre (n=27)), Albumin (25,0 bis 52,0 g/L), Kreatinin-Clearance (CLcr 60 bis 89 mL/min (n=89); CLcr 30 bis 59 mL/min (n=5)), Körpergewicht (40,7 bis 138,0 kg) und ethnische Zugehörigkeit (Weisse (n=168), Schwarze (n=53) oder Asiaten (n=10)) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Tucatinib-Exposition.
• +Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse nach demographischen Charakteristika hatten die Faktoren Alter (< 65 Jahre (n=211); ≥65 Jahre (n=27)), Albumin (25,0 bis 52,0 g/L), Kreatinin-Clearance (CLcr 60 bis 89 mL/min (n=89); CLcr 30 bis 59 mL/min (n=5)), Körpergewicht (40,7 bis 138,0 kg) und ethnische Zugehörigkeit (Weisse (n=168), Schwarze (n=53) oder Asiaten (n=10)) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Tucatinib-Exposition.
• -Tucatinib war in einem invitro-Rückmutationstest an Bakterien (Ames-Test) nicht mutagen und in einem Chromosomen-Aberrationstest am Maus-Knochenmark nicht klastogen.
• +Tucatinib war in einem in-vitro-Rückmutationstest an Bakterien (Ames-Test) nicht mutagen und in einem Chromosomen-Aberrationstest am Maus-Knochenmark nicht klastogen.
• -In Dosen, die auf Basis der AUC0-12 zu einer Exposition vom etwa 3fachen (Affen) bzw. 13fachen (Ratten) der humanen Exposition in der empfohlenen Dosis führten, wurden keine histologischen Effekte auf den männlichen oder weiblichen Reproduktionstrakt von Cynomolgus-Affen und den männlichen Reproduktionstrakt von Ratten beobachtet.
• -In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an weiblichen Ratten wurde bei Verabreichung von Dosen ≥ 6 mg/kg/Tag zweimal täglich, die auf Basis der AUC0-12 zu einer Exposition von etwa 15% der humanen Exposition in der empfohlenen Dosis führten, folgendes beobachtet: Abnahme der Corpora lutea/Corpus luteum-Zyste, Anstieg der interstitiellen Zellen des Ovars, Uterusatrophie und Muzifikation der Vagina.
• -Studien zur embryofetalen Entwicklung wurden an Kaninchen und Ratten (6 Muttertiere/Gruppe) durchgeführt. Bei trächtigen Kaninchen wurde bei ≥ 90 mg/kg/Tag vermehrte Resorptionen, Abnahme des Prozentsatzes an lebenden Feten (Männchen stärker betroffen als Weibchen) sowie skelettale, viszerale und externe fetale Fehlbildungen beobachtet; bei dieser Dosis entspricht die maternale Exposition etwa der humanen Exposition in der empfohlenen Dosis auf Basis der AUC. Bei trächtigen Ratten führten Dosen von ≥ 90 mg/kg/Tag zu einer Verminderung des maternalen Körpergewichts sowie der Gewichtszunahme. In Bezug auf die Feten wurden bei ≥ 120 mg/kg/Tag ein verringertes Körpergewicht und verzögerte Ossifikation beobachtet; bei dieser Dosis ist die maternale Exposition etwa um das 9fache höher als die humane Exposition in der empfohlenen Dosis auf Basis der AUC.
• +In Dosen, die auf Basis der AUC0-12 zu einer Exposition vom etwa 3-fachen (Affen) bzw. 13-fachen (Ratten) der humanen Exposition in der empfohlenen Dosis führten, wurden keine histologischen Effekte auf den männlichen oder weiblichen Reproduktionstrakt von Cynomolgus-Affen und den männlichen Reproduktionstrakt von Ratten beobachtet.
• +In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an weiblichen Ratten wurde bei Verabreichung von Dosen ≥6 mg/kg/Tag zweimal täglich, die auf Basis der AUC0-12 zu einer Exposition von etwa 15% der humanen Exposition in der empfohlenen Dosis führten, folgendes beobachtet: Abnahme der Corpora lutea/Corpus luteum-Zyste, Anstieg der interstitiellen Zellen des Ovars, Uterusatrophie und Muzifikation der Vagina.
• +Studien zur embryofetalen Entwicklung wurden an Kaninchen und Ratten (6 Muttertiere/Gruppe) durchgeführt. Bei trächtigen Kaninchen wurde bei ≥90 mg/kg/Tag vermehrte Resorptionen, Abnahme des Prozentsatzes an lebenden Feten (Männchen stärker betroffen als Weibchen) sowie skelettale, viszerale und externe fetale Fehlbildungen beobachtet; bei dieser Dosis entspricht die maternale Exposition etwa der humanen Exposition in der empfohlenen Dosis auf Basis der AUC. Bei trächtigen Ratten führten Dosen von ≥90 mg/kg/Tag zu einer Verminderung des maternalen Körpergewichts sowie der Gewichtszunahme. In Bezug auf die Feten wurden bei ≥120 mg/kg/Tag ein verringertes Körpergewicht und verzögerte Ossifikation beobachtet; bei dieser Dosis ist die maternale Exposition etwa um das 9-fache höher als die humane Exposition in der empfohlenen Dosis auf Basis der AUC.
• -Seagen International GmbH, Zug.
• +Pfizer AG, Zürich.