• -TUKYSA in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs, die zuvor zwei oder mehr anti-HER2-Therapieregime in einem beliebigen Setting, einschliesslich Trastuzumab, Pertuzumab und Trastuzumab-Emtansin (T-DM1), erhalten haben (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +TUKYSA in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem HER2positivem Brustkrebs, die zuvor zwei oder mehr anti-HER2-Therapieregime in einem beliebigen Setting, einschliesslich Trastuzumab, Pertuzumab und Trastuzumab-Emtansin (T-DM1), erhalten haben (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -ODER Subkutane Gabe 600 mg subkutan Alle 21 Tage
• +ODER
• +Subkutane Gabe 600 mg subkutan Alle 21 Tage
• -P-Glycoprotein(P-gp)-Substrate
• -Klinische Auswirkung Bei gleichzeitiger Anwendung mit P-gp-Substraten können die Plasmakonzentrationen der P-gp-Substrate ansteigen. Die gleichzeitige Anwendung mit Digoxin, einem P-gp-Substrat, führte zu einem Anstieg der Digoxin-Konzentrationen (siehe Tabelle 7). Erhöhte Digoxin-Konzentrationen können zu einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen einschliesslich Kardiotoxizität führen.
• -Prävention oder Behandlung Bei Anwendung von P-gp-Substraten mit engem therapeutischem Bereich wie z.B. Digoxin zusammen mit TUKYSA ist Vorsicht geboten. Empfehlungen für die Dosisanpassung von empfindlichen P-gp-Substraten aufgrund von Interaktionen entnehmen Sie bitte der entsprechenden Fachinformation.
• +P-Glycoprotein(Pgp)-Substrate
• +Klinische Auswirkung Bei gleichzeitiger Anwendung mit Pgp-Substraten können die Plasmakonzentrationen der Pgp-Substrate ansteigen. Die gleichzeitige Anwendung mit Digoxin, einem Pgp-Substrat, führte zu einem Anstieg der Digoxin-Konzentrationen (siehe Tabelle 7). Erhöhte Digoxin-Konzentrationen können zu einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen einschliesslich Kardiotoxizität führen.
• +Prävention oder Behandlung Bei Anwendung von Pgp-Substraten mit engem therapeutischem Bereich wie z.B. Digoxin zusammen mit TUKYSA ist Vorsicht geboten. Empfehlungen für die Dosisanpassung von empfindlichen Pgp-Substraten aufgrund von Interaktionen entnehmen Sie bitte der entsprechenden Fachinformation.
• -Begleitmedikation (Dosis) TUKYSA-Dosis Verhältnis (90%-KI) der Expositionsparameter für Tucatinib-Kombination/ohne Kombination
• +Begleitmedikation (Dosis) TUKYSA-Dosis Verhältnis (90%-KI) der Expositionsparameter für Tucatinib-Kombination/ohne Kombination
• -Digoxin (P-gp) (0,5 mg Einzeldosis) 2,35 (1,90; 2,90) 1,46 (1,29; 1,66)
• +Digoxin (Pgp) (0,5 mg Einzeldosis) 2,35 (1,90; 2,90) 1,46 (1,29; 1,66)
• -Begleitmedikation (Dosis) TUKYSA-Dosis Verhältnis (90%-KI) der Expositionsparameter für Tucatinib-Kombination/ohne Kombination
• +Begleitmedikation (Dosis) TUKYSA-Dosis Verhältnis (90%-KI) der Expositionsparameter für Tucatinib-Kombination/ohne Kombination
• -Die in diesem Abschnitt zusammengefassten Daten beziehen sich auf die TUKYSA-Exposition von 431 Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht-resezierbarem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs, die TUKYSA in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin im Rahmen von zwei Studien (HER2CLIMB und ONT-380-005) erhalten hatten. Die mediane Dauer der TUKYSA-Exposition in diesen Studien betrug 5,8 Monate (Spanne: < 0,1 bis 35,1).
• +Die in diesem Abschnitt zusammengefassten Daten beziehen sich auf die TUKYSA-Exposition von 431 Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht-resezierbarem oder metastasiertem HER2positivem Brustkrebs, die TUKYSA in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin im Rahmen von zwei Studien (HER2CLIMB und ONT-380-005) erhalten hatten. Die mediane Dauer der TUKYSA-Exposition in diesen Studien betrug 5,8 Monate (Spanne: < 0,1 bis 35,1).
• -Ein Patient nahm über 14 Zyklen bei jedem 21-tägigen Zyklus 14 Tage lang zweimal täglich 600 mg TUKYSA ein.
• +Ein Patient nahm über 14 Zyklen bei jedem 21tägigen Zyklus 14 Tage lang zweimal täglich 600 mg TUKYSA ein.
• -Tucatinib ist ein reversibler, starker, selektiver Tyrosinkinase-Inhibitor von HER2. In Zellsignalisierungstests ist Tucatinib 1000-mal selektiver für HER2 als der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor. In vitro hemmt Tucatinib die Phosphorylierung von HER2 und HER3, bewirkt damit eine Hemmung der nachgeschalteten Zellsignalisierung und Zellproliferation und induziert den Zelltod in HER2-Tumorzellen. In vivo hemmt Tucatinib das Wachstum von HER2-Tumoren und die Kombination aus Tucatinib und Trastuzumab zeigte im Vergleich zu den Einzelsubstanzen in vitro und in vivo eine verstärkte Antitumoraktivität.
• +Tucatinib ist ein reversibler, starker, selektiver Tyrosinkinase-Inhibitor von HER2. In Zellsignalisierungstests ist Tucatinib 1000mal selektiver für HER2 als der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor. In vitro hemmt Tucatinib die Phosphorylierung von HER2 und HER3, bewirkt damit eine Hemmung der nachgeschalteten Zellsignalisierung und Zellproliferation und induziert den Zelltod in HER2-Tumorzellen. In vivo hemmt Tucatinib das Wachstum von HER2-Tumoren und die Kombination aus Tucatinib und Trastuzumab zeigte im Vergleich zu den Einzelsubstanzen in vitro und in vivo eine verstärkte Antitumoraktivität.
• -Die Wirksamkeit von TUKYSA in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebo- und wirkstoffkontrollierten globalen Phase 2 Studie (HER2CLIMB) beurteilt. Die aufgenommenen Patienten hatten lokal fortgeschrittenen, nicht-resezierbaren oder metastasierten HER2-positiven Brustkrebs mit oder ohne Hirnmetastasen und waren zuvor mit Trastuzumab, Pertuzumab und Ado-Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) als Mono- oder Kombinationstherapie im neoadjuvanten, adjuvanten oder metastasierten Setting behandelt worden.. Capecitabin im metastasierten Setting war nicht erlaubt vor Studieneinschluss. Eine HER2-Überexpression oder -Amplifikation wurde mittels Analyse im Zentrallabor bestätigt.
• +Die Wirksamkeit von TUKYSA in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebo- und wirkstoffkontrollierten globalen Phase 2 Studie (HER2CLIMB) beurteilt. Die aufgenommenen Patienten hatten lokal fortgeschrittenen, nicht-resezierbaren oder metastasierten HER2positiven Brustkrebs mit oder ohne Hirnmetastasen und waren zuvor mit Trastuzumab, Pertuzumab und Ado-Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) als Mono- oder Kombinationstherapie im neoadjuvanten, adjuvanten oder metastasierten Setting behandelt worden.. Capecitabin im metastasierten Setting war nicht erlaubt vor Studieneinschluss. Eine HER2-Überexpression oder -Amplifikation wurde mittels Analyse im Zentrallabor bestätigt.
• -TUKYSA oder Placebo (300 mg oral zweimal täglich) wurde bis zum Eintritt der Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität verabreicht. Trastuzumab wurde intravenös als Aufsättigungsdosis von 8 mg/kg an Tag 1 von Zyklus 1 gegeben, danach wurde eine Erhaltungsdosis von 6 mg/kg an Tag 1 jedes folgenden 21-tägigen Zyklus verabreicht. Eine alternative Dosierungsoption für Trastuzumab war eine Fixdosis von 600 mg subkutan an Tag 1 jedes 21-tägigen Zyklus. An den Tagen 1 bis einschliesslich 14 jedes 21-tägigen Zyklus wurde Capecitabin 1000 mg/m2 oral zweimal täglich verabreicht.
• +TUKYSA oder Placebo (300 mg oral zweimal täglich) wurde bis zum Eintritt der Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität verabreicht. Trastuzumab wurde intravenös als Aufsättigungsdosis von 8 mg/kg an Tag 1 von Zyklus 1 gegeben, danach wurde eine Erhaltungsdosis von 6 mg/kg an Tag 1 jedes folgenden 21tägigen Zyklus verabreicht. Eine alternative Dosierungsoption für Trastuzumab war eine Fixdosis von 600 mg subkutan an Tag 1 jedes 21tägigen Zyklus. An den Tagen 1 bis einschliesslich 14 jedes 21tägigen Zyklus wurde Capecitabin 1000 mg/m2 oral zweimal täglich verabreicht.
• -Die Tucatinib-Exposition im Plasma (AUCinf und Cmax) zeigte für orale Dosen von 50 bis 300 mg (das 0,17- bis 1-fache der empfohlenen Dosis) einen annährend dosisproportionalen Anstieg. Nach Verabreichung von 300 mg Tucatinib zweimal täglich über 14 Tage wurde eine 1,7-fache Zunahme der AUC und eine 1,5-fache Zunahme der Cmax von Tucatinib beobachtet. Die Zeit bis zum Steady State betrug etwa 4 Tage.
• +Die Tucatinib-Exposition im Plasma (AUCinf und Cmax) zeigte für orale Dosen von 50 bis 300 mg (das 0,17- bis 1fache der empfohlenen Dosis) einen annährend dosisproportionalen Anstieg. Nach Verabreichung von 300 mg Tucatinib zweimal täglich über 14 Tage wurde eine 1,7fache Zunahme der AUC und eine 1,5fache Zunahme der Cmax von Tucatinib beobachtet. Die Zeit bis zum Steady State betrug etwa 4 Tage.
• -Nach Verabreichung einer Einzeldosis von Tucatinib an 11 Patienten nach einer fettreichen Mahlzeit (etwa 58% Fett, 26% Kohlenhydrate und 16% Protein) war die mittlere AUCinf um das 1,5-fache erhöht, die Tmax verschob sich von 1,5 Stunden auf 4,0 Stunden, und die Cmax blieb unverändert. Der Einfluss von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Tucatinib war klinisch nicht relevant und Tucatinib kann daher unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.
• +Nach Verabreichung einer Einzeldosis von Tucatinib an 11 Patienten nach einer fettreichen Mahlzeit (etwa 58% Fett, 26% Kohlenhydrate und 16% Protein) war die mittlere AUCinf um das 1,5fache erhöht, die Tmax verschob sich von 1,5 Stunden auf 4,0 Stunden, und die Cmax blieb unverändert. Der Einfluss von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Tucatinib war klinisch nicht relevant und Tucatinib kann daher unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.
• -Tucatinib war in einem in-vitro-Rückmutationstest an Bakterien (Ames-Test) nicht mutagen und in einem Chromosomen-Aberrationstest am Maus-Knochenmark nicht klastogen.
• +Tucatinib war in einem invitro-Rückmutationstest an Bakterien (Ames-Test) nicht mutagen und in einem Chromosomen-Aberrationstest am Maus-Knochenmark nicht klastogen.
• -In Dosen, die auf Basis der AUC0-12 zu einer Exposition vom etwa 3-fachen (Affen) bzw. 13-fachen (Ratten) der humanen Exposition in der empfohlenen Dosis führten, wurden keine histologischen Effekte auf den männlichen oder weiblichen Reproduktionstrakt von Cynomolgus-Affen und den männlichen Reproduktionstrakt von Ratten beobachtet.
• +In Dosen, die auf Basis der AUC0-12 zu einer Exposition vom etwa 3fachen (Affen) bzw. 13fachen (Ratten) der humanen Exposition in der empfohlenen Dosis führten, wurden keine histologischen Effekte auf den männlichen oder weiblichen Reproduktionstrakt von Cynomolgus-Affen und den männlichen Reproduktionstrakt von Ratten beobachtet.
• -Studien zur embryofetalen Entwicklung wurden an Kaninchen und Ratten (6 Muttertiere/Gruppe) durchgeführt. Bei trächtigen Kaninchen wurde bei ≥90 mg/kg/Tag vermehrte Resorptionen, Abnahme des Prozentsatzes an lebenden Feten (Männchen stärker betroffen als Weibchen) sowie skelettale, viszerale und externe fetale Fehlbildungen beobachtet; bei dieser Dosis entspricht die maternale Exposition etwa der humanen Exposition in der empfohlenen Dosis auf Basis der AUC. Bei trächtigen Ratten führten Dosen von ≥90 mg/kg/Tag zu einer Verminderung des maternalen Körpergewichts sowie der Gewichtszunahme. In Bezug auf die Feten wurden bei ≥120 mg/kg/Tag ein verringertes Körpergewicht und verzögerte Ossifikation beobachtet; bei dieser Dosis ist die maternale Exposition etwa um das 9-fache höher als die humane Exposition in der empfohlenen Dosis auf Basis der AUC.
• +Studien zur embryofetalen Entwicklung wurden an Kaninchen und Ratten (6 Muttertiere/Gruppe) durchgeführt. Bei trächtigen Kaninchen wurde bei ≥90 mg/kg/Tag vermehrte Resorptionen, Abnahme des Prozentsatzes an lebenden Feten (Männchen stärker betroffen als Weibchen) sowie skelettale, viszerale und externe fetale Fehlbildungen beobachtet; bei dieser Dosis entspricht die maternale Exposition etwa der humanen Exposition in der empfohlenen Dosis auf Basis der AUC. Bei trächtigen Ratten führten Dosen von ≥90 mg/kg/Tag zu einer Verminderung des maternalen Körpergewichts sowie der Gewichtszunahme. In Bezug auf die Feten wurden bei ≥120 mg/kg/Tag ein verringertes Körpergewicht und verzögerte Ossifikation beobachtet; bei dieser Dosis ist die maternale Exposition etwa um das 9fache höher als die humane Exposition in der empfohlenen Dosis auf Basis der AUC.
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