• -Enhertu wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs, die bereits mindestens zwei gegen HER2 gerichtete Behandlungsregime, einschliesslich Trastuzumab, erhalten haben und eine Krankheitsprogression während oder nach Therapie mit Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) hatten.
• +Enhertu wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs, die bereits mindestens ein gegen HER2 gerichtetes Behandlungsregime, einschliesslich Trastuzumab und ein Taxan, erhalten haben und progredient waren entweder im metastatischen Stadium oder innerhalb von 6 Monaten nach Ende einer adjuvanten oder neoadjuvanten Therapie (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen).
• -Antiemetika können entsprechend der lokalen medizinischen Praxis je nach Verträglichkeit zur Prophylaxe oder Behandlung eingesetzt werden.
• +Antiemetika können entsprechend der lokalen medizinischen Praxis je nach Verträglichkeit zur Prophylaxe oder Behandlung eingesetzt werden (mässige Ematogenizität).
• -Toxizitätsgrade gemäss den Allgemeinen Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen des National Cancer Institute Version 4.03 (NCI-CTCAE v.4.03).
• +Toxizitätsgrade gemäss den Allgemeinen Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen des National Cancer Institute Version 5.0 (NCI-CTCAE v.5.0).
• -Es liegen Berichte über Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD) und/oder Pneumonitis unter Enhertu vor (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Es wurden tödliche Verläufe beobachtet. Den Patienten ist zu raten, Husten, Dyspnoe, Fieber und/oder neue oder sich verschlechternde Atemwegssymptome unverzüglich zu melden. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von ILD/Pneumonitis zu überwachen. Anzeichen von ILD/Pneumonitis sollten umgehend untersucht werden. Bei Patienten mit Verdacht auf ILD/Pneumonitis ist eine Röntgenuntersuchung durchzuführen. Die Konsultation eines Pulmologen sollte in Erwägung gezogen werden. Bei asymptomatischer (Grad 1) ILD/Pneumonitis sollte eine Kortikosteroidbehandlung in Betracht gezogen werden (z.B. ≥0.5 mg/kg/Tag Prednisolon oder eine gleichwertige Behandlung). Enhertu sollte bis zur Erholung auf Grad 0 abgesetzt werden und kann anschliessend gemäss den Anweisungen in Tabelle 2 wieder aufgenommen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Bei symptomatischer ILD/Pneumonitis (Grad 2 oder höher) ist umgehend eine systemische Kortikosteroidbehandlung zu beginnen (z.B. ≥1 mg/kg/Tag Prednisolon oder eine gleichwertige Behandlung) und mindestens 14 Tage fortzusetzen, gefolgt von allmählichem Ausschleichen über mindestens 4 Wochen. Enhertu sollte bei Patienten, bei denen eine symptomatische (Grad 2 oder höher) ILD/Pneumonitis diagnostiziert wird, dauerhaft abgesetzt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Patienten mit einer Vorgeschichte von ILD/Pneumonitis können ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer ILD/Pneumonitis haben.
• +Es liegen Berichte über Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD) und/oder Pneumonitis unter Enhertu vor (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Es wurden tödliche Verläufe beobachtet. Den Patienten ist zu raten, Husten, Dyspnoe, Fieber und/oder neue oder sich verschlechternde Atemwegssymptome unverzüglich zu melden. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von ILD/Pneumonitis zu überwachen. Anzeichen von ILD/Pneumonitis sollten umgehend untersucht werden. Bei Patienten mit Verdacht auf ILD/Pneumonitis ist eine weitergehende Untersuchung der Lunge mit bildgebenden Verfahren durchzuführen. Die Konsultation eines Pulmologen sollte in Erwägung gezogen werden. Bei asymptomatischer (Grad 1) ILD/Pneumonitis sollte eine Kortikosteroidbehandlung in Betracht gezogen werden (z.B. ≥0.5 mg/kg/Tag Prednisolon oder eine gleichwertige Behandlung). Enhertu sollte bis zur Erholung auf Grad 0 abgesetzt werden und kann anschliessend gemäss den Anweisungen in Tabelle 2 wieder aufgenommen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Bei symptomatischer ILD/Pneumonitis (Grad 2 oder höher) ist umgehend eine systemische Kortikosteroidbehandlung zu beginnen (z.B. ≥1 mg/kg/Tag Prednisolon oder eine gleichwertige Behandlung) und mindestens 14 Tage fortzusetzen, gefolgt von allmählichem Ausschleichen über mindestens 4 Wochen. Enhertu sollte bei Patienten, bei denen eine symptomatische (Grad 2 oder höher) ILD/Pneumonitis diagnostiziert wird, dauerhaft abgesetzt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Patienten mit einer Vorgeschichte von ILD/Pneumonitis können ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer ILD/Pneumonitis haben.
• -Unter Anti-HER2-Therapien wurde eine Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) beobachtet. Die LVEF sollte vor Beginn der Behandlung mit Enhertu und in regelmässigen Abständen während der Behandlung je nach klinischer Indikation beurteilt werden. Enhertu sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine LVEF von weniger als 40% oder eine absolute Abnahme von mehr als 20% gegenüber dem Ausgangswert bestätigt wird. Enhertu sollte bei Patienten mit symptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) dauerhaft abgesetzt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Unter Anti-HER2-Therapien wurde eine Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) beobachtet. Die LVEF sollte vor Beginn der Behandlung mit Enhertu und in regelmässigen Abständen während der Behandlung je nach klinischer Indikation beurteilt werden. Bei Abnahme der LVEF sollte eine Unterbrechung der Behandlung erfolgen. Enhertu sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine LVEF von weniger als 40% oder eine absolute Abnahme von mehr als 20% gegenüber dem Ausgangswert bestätigt wird. Enhertu sollte bei Patienten mit symptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) dauerhaft abgesetzt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -In vitro-Studien zeigen, dass DXd die wichtigsten CYP450-Enzyme, einschliesslich CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A, weder hemmt noch induziert. In vitro-Studien weisen darauf hin, dass DXd zu keiner Hemmung von OAT1-, OAT3-, OCT1-, OCT2-, OATP1B3-, MATE1-, MATE2-K, P-gp-, BCRP- oder BSEP-Transportern führt. Es werden keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln erwartet, die Substrate von OAT1- oder OATP1B1-Transportern sind.
• +In vitro-Studien zeigen, dass DXd die wichtigsten CYP450-Enzyme, einschliesslich CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A, weder hemmt noch induziert. In vitro-Studien weisen darauf hin, dass DXd zu keiner Hemmung von OAT1-, OAT3-, OCT1-, OCT2-, OATP1B3-, MATE1-, MATE2-K-, P-gp-, BCRP- oder BSEP-Transportern führt. Es werden keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln erwartet, die Substrate von OAT1- oder OATP1B1-Transportern sind.
• -Die Sicherheit von Enhertu wurde in einer gepoolten Analyse von 234 Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs untersucht, die mindestens eine Dosis Enhertu von 5.4 mg/kg im Rahmen der Studien DESTINY-Breast01 und DS8201-A-J101 erhielten.
• -·Die häufigsten Nebenwirkungen (Häufigkeit ≥20%) waren Übelkeit (79.9%), Erschöpfung (60.3%), Erbrechen (48.7%), Alopezie (46.2%), Obstipation (35.9%), verminderter Appetit (34.6%), Anämie (33.8%), Neutropenie (32.5%), Diarrhoe (30.8%), Thrombozytopenie (23.1%), Husten (21.4%), Leukopenie (20.5%) und Kopfschmerz (20.1%).
• -·Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (Häufigkeit ≥1%) waren ILD (5.1%), Erbrechen (1.7%), Übelkeit (1.3%) und Hypokaliämie (1.3%).
• -·Die häufigsten Nebenwirkungen mit Schweregrad ≥3 gemäss den Allgemeinen Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen des National Cancer Institute Version 4.03 (NCI-CTCAE v.4.03) (Häufigkeit > 1%) waren Neutropenie (18.8%), Anämie (9.0%), Übelkeit (6.8%), Erschöpfung (6.4%), Leukopenie (5.6%), Lymphopenie (5.1%), Erbrechen (4.3%), Thrombozytopenie (4.3%), Hypokaliämie (3.4%), interstitielle Lungenerkrankung (ILD, 3.0%), Diarrhoe (2.6%), febrile Neutropenie (1.7%), Dyspnoe (1.7%), Abdominalschmerz (1.3%), verminderter Appetit (1.3%) und erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte (1.3%). Bei 2.6% der Patienten führte die ILD zum Tod.
• -·Dosisunterbrechungen aufgrund von Nebenwirkungen traten bei 25% der mit Enhertu behandelten Patienten auf. Die häufigsten Nebenwirkungen (> 2%) im Zusammenhang mit Dosisunterbrechungen waren Neutropenie (14.5%), Anämie (3.4%), Infektionen der oberen Atemwege (3.0%), Leukopenie (3.0%), ILD (2.6%), Thrombozytopenie (2.6%) und Erschöpfung (2.1%). Dosisreduktionen wurden bei 15% der mit Enhertu behandelten Patienten vorgenommen. Die häufigsten Nebenwirkungen (> 2%) im Zusammenhang mit Dosisreduktionen waren Erschöpfung (3.8%), Übelkeit (3.4%) und Neutropenie (3.4%). Zum Abbruch der Therapie aufgrund einer Nebenwirkung kam es bei 11% der mit Enhertu behandelten Patienten. Die häufigste Nebenwirkung (> 2%) im Zusammenhang mit dem dauerhaften Absetzen der Therapie war ILD (9.4%).
• +Die gepoolte Sicherheitspopulation wurde für Patienten mit verschiedenen Tumorarten in klinischen Studien ausgewertet, die mindestens eine Dosis Enhertu 5.4 mg/kg oder höher (n = 1219) erhalten haben. Die mediane Behandlungsdauer in diesem Pool betrug 7.7 Monate (Bereich: 0.7 bis 41.0 Monate).
• +·Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit (73.7%), Erschöpfung (58.3%), verminderter Appetit (43.8%), Erbrechen (42.5%), Neutropenie (39.0%), Anämie (38.2%), Alopezie (36.8%), Obstipation (33.1%), Diarrhoe (33.1%), Thrombozytopenie (27.2%), Leukopenie (26.7%), Transaminasen erhöht (24.3%) und Muskel-Skelett-Schmerzen (23.5%).
• +·Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren interstitielle Lungenerkrankung (ILD, 4.9%), Pneumonie (2.7%), verminderter Appetit (2.3%), Erbrechen (1.7%), Übelkeit (1.3%), Anämie (1.3%) und Thrombozytopenie (1.1%).
• +·Die häufigsten Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 oder 4 gemäss den Allgemeinen Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen des National Cancer Institute Version 5.0 (NCI-CTCAE v.5.0) waren Neutropenie (23.0%), Anämie (16.1%), Leukopenie (9.7%), Thrombozytopenie (7.7%), Erschöpfung (7.6%), Übelkeit (6.1%), Lymphopenie (6.1%), verminderter Appetit (4.7%), Hypokaliämie (4.1%), Transaminasen erhöht (3.9%), Erbrechen (2.5%), Pneumonie (2.2%), febrile Neutropenie (2.2%), Diarrhoe (2.1%), Gewichtsabnahme (1.3%), alkalische Phosphatase im Blut erhöht (1.3%), ILD (1.2%) und Dyspnoe (1.2%).Nebenwirkungen vom Grad 5 traten bei 2.2 % der Patienten auf, darunter auch ILD (1.8 %).
• +·Dosisunterbrechungen aufgrund von Nebenwirkungen traten bei 36.9% der mit Enhertu behandelten Patienten auf. Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Dosisunterbrechungen waren Neutropenie (15.1%), Anämie (5.8%), Erschöpfung (4.8%), Leukopenie (3.9%), Infektionen der oberen Atemwege (3.4%), ILD (3.1%), Pneumonie (3.0%), Thrombozytopenie (3.0%), verminderter Appetit (2.5%) und Übelkeit (2.0%). Dosisreduktionen wurden bei 25.7% der mit Enhertu behandelten Patienten vorgenommen. Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Dosisreduktionen waren Erschöpfung (7.5%), Übelkeit (5.7%), Neutropenie (4.6%), verminderter Appetit (3.2%) und Thrombozytopenie (2.1%). Zum Abbruch der Therapie aufgrund einer Nebenwirkung kam es bei 15.1% der mit Enhertu behandelten Patienten. Die häufigste Nebenwirkung im Zusammenhang mit dem dauerhaften Absetzen der Therapie war ILD (11.0%).
• -Die Nebenwirkungen bei 234 Patientinnen mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs, die mindestens eine Dosis Enhertu von 5.4 mg/kg erhielten, sind in Tabelle 3 dargestellt. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) und -Häufigkeitskategorien aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100; < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000; < 1/100); selten (≥1/10'000; < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000); und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• -Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Trastuzumab-Deruxtecan behandelt wurden
• -Systemorganklasse/ «preferred term» oder «grouped term» Häufigkeit
• +Die Nebenwirkungen von Patienten, die in klinischen Studien mindestens eine Dosis Enhertu erhalten haben, sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) und -Häufigkeitskategorien aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100; < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000; < 1/100); selten (≥1/10'000; < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000); und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• +Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten mit verschiedenen Tumorarten, die mit Trastuzumab-Deruxtecan behandelt wurden
• +Systemorganklasse/ «preferred term» oder «grouped term» Beliebiger Grad (%) Grad 3-4 (%)
• -Infektion der oberen Atemwegea Sehr häufig (18.4%)
• +Infektion der oberen Atemwegea Sehr häufig 19.9 0.3
• +Pneumonie Häufig 8.5 2.2
• -Neutropenieb Sehr häufig (32.5%)
• -Anämiec Sehr häufig (33.8%)
• -Leukopenied Sehr häufig (20.5%)
• -Lymphopeniee Sehr häufig (11.1%)
• -Thrombozytopenief Sehr häufig (23.1%)
• -Febrile Neutropenie Häufig (1.7%)
• +Neutropenieb Sehr häufig 39.0 23.0
• +Anämiec Sehr häufig 38.2 16.1
• +Leukopenied Sehr häufig 26.8 9.7
• +Lymphopeniee Sehr häufig 11.9 6.1
• +Thrombozytopenief Sehr häufig 27.3 7.7
• +Febrile Neutropenie Häufig 2.3 2.2
• -Hypokaliämie Sehr häufig (12.8%)
• -Verminderter Appetit Sehr häufig (34.6%)
• +Hypokaliämieg Sehr häufig 12.9 4.1
• +Verminderter Appetit Sehr häufig 43.8 4.7
• +Dehydrierung Häufig 3.9 0.6
• -Kopfschmerzg Sehr häufig (20.1%)
• -Schwindelgefühl Sehr häufig (10.7%)
• +Kopfschmerzh Sehr häufig 14.4 0.2
• +Periphere Neuropathiei Sehr häufig 10.7 0.2
• +Schwindelgefühl Häufig 9.8 0.3
• +Dysgeusie Häufig 8.4 0
• -Trockenes Auge Sehr häufig (11.5%)
• +Verschwommenes Sehen Häufig 2.5 0
• +Trockenes Auge Häufig 5.9 0.1
• +Herzerkrankungen
• +Auswurffraktion, vermindertj Sehr häufig 15.3 0.8
• -Interstitielle Lungenerkrankungh Sehr häufig (13.7%)
• -Dyspnoe Sehr häufig (14.5%)
• -Husten Sehr häufig (21.4%)
• -Epistaxis Sehr häufig (14.1%)
• +Interstitielle Lungenerkrankungk Sehr häufig 14.8 1.2
• +Dyspnoe Sehr häufig 10.8 1.2
• +Husten Sehr häufig 14.5 0.2
• +Epistaxis Häufig 9.5 0.1
• -Übelkeit Sehr häufig (79.9%)
• -Erbrechen Sehr häufig (48.7%)
• -Diarrhoe Sehr häufig (30.8%)
• -Abdominalschmerzi Sehr häufig (19.7%)
• -Obstipation Sehr häufig (35.9%)
• -Stomatitisj Sehr häufig (15.0%)
• -Dyspepsie Sehr häufig (14.1%)
• +Übelkeit Sehr häufig 73.7 6.1
• +Erbrechen Sehr häufig 42.5 2.5
• +Diarrhoe Sehr häufig 33.1 2.1
• +Abdominalschmerzl Sehr häufig 16.5 0.9
• +Obstipation Sehr häufig 33.1 0.2
• +Stomatitism Sehr häufig 15.8 0.7
• +Dyspepsie Häufig 8.5 0
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Transaminasen erhöhtn Sehr häufig 24.4 3.9
• +Bilirubin im Blut erhöhto Häufig 6.9 0.7
• +Alkalische Phosphatase im Blut erhöht Häufig 9.4 1.3
• -Alopezie Sehr häufig (46.2%)
• -Ausschlagk Sehr häufig (12.8%)
• +Alopezie Sehr häufig 36.8 0.2
• +Ausschlagp Häufig 8.8 0.1
• +Juckreiz Häufig 6.1 0
• +Hyperpigmentierung der Hautq Häufig 4.6 0
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Muskel-Skelett-Schmerzenr Sehr häufig 22.5 0.7
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Kreatinin im Blut erhöht Häufig 3.9 0.1
• -Erschöpfungl Sehr häufig (60.3%)
• -Untersuchungen
• -Alanin-Aminotransferase erhöht Sehr häufig (10.7%)
• -Aspartat-Aminotransferase erhöht Sehr häufig (15.0%)
• -Auswurffraktion, vermindertm Sehr häufig (16.7%)
• +Erschöpfungs Sehr häufig 58.2 7.6
• +Gewichtsabnahme Sehr häufig 16.8 1.4
• +Pyrexie Sehr häufig 15.6 0.5
• +Peripheres Ödem Sehr häufig 10.1 0.2
• -Infusionsbedingte Reaktionenn Häufig (2.6%)
• -a Umfasst Influenza, Influenzaähnliche Erkrankung und Infektion der oberen Atemwege. b Umfasst Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt. c Umfasst Anämie, Hämoglobin erniedrigt, Erythrozytenzahl erniedrig und Hämatokrit erniedrigt. d Umfasst Leukopenie und Leukozytenzahl erniedrigt. e Umfasst Lymphopenie und Lymphozytenzahl erniedrigt. f Umfasst Thrombozytopenie und Thrombozytenzahl erniedrigt. g Umfasst Kopfschmerz, Sinus-Kopfschmerz und Migräne. h Interstitielle Lungenerkrankung umfasst Ereignisse, die der ILD zugeordnet wurden: Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung, Atemversagen, organisierende Pneumonie, akutes Atemversagen, Lungeninfiltration, Lymphangitis und Alveolitis. i Umfasst abdominale Beschwerden, Schmerzen im Gastrointestinaltrakt, Abdominalschmerz, Unterbauchschmerzen und Oberbauchschmerzen. j Umfasst Stomatitis, Aphthen, Mundulzera, Erosion der Mundschleimhaut und Blasenbildung der Mundschleimhaut. k Umfasst Ausschlag, pustulöser Ausschlag und makulo-papulöser Ausschlag. l Umfasst Erschöpfung und Asthenie. m Umfasst Laborparameter zur Abnahme der LVEF (n = 37) und/oder die bevorzugten Begriffe Auswurffraktion vermindert (n = 3), Herzinsuffizienz (n = 1) und kongestive Herzinsuffizienz (n = 1). n Fälle von infusionsbedingten Reaktionen umfassen infusionsbedingte Reaktion (n = 4), Überempfindlichkeit (n = 1) und Flush (n = 1).
• +Infusionsbedingte Reaktionent Häufig 2.2 0
• +aUmfasst Influenza, Influenzaähnliche Erkrankung, Nasopharyngitis, Pharyngitis, Sinusitis, Rhinitis und Infektion der oberen Atemwege. b Umfasst Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt. c Umfasst Anämie, Hämoglobin erniedrigt, Erythrozytenzahl erniedrig und Hämatokrit erniedrigt. d Umfasst Leukopenie und Leukozytenzahl erniedrigt. e Umfasst Lymphopenie und Lymphozytenzahl erniedrigt. f Umfasst Thrombozytopenie und Thrombozytenzahl erniedrigt. g Umfasst Hypokaliämie und Kalium im Blut vermindert. h Umfasst Kopfschmerz, Sinus-Kopfschmerz und Migräne. i Umfasst periphere Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, und Parästhesie. j Umfasst Laborparameter zur Abnahme der LVEF (n = 181) und/oder die bevorzugten Begriffe Auswurffraktion vermindert (n = 22), Herzinsuffizienz (n = 1), kongestive Herzinsuffizienz (n = 1) und linksventrikuläre Dysfunktion (n = 2). k Interstitielle Lungenerkrankung umfasst Ereignisse, die der ILD zugeordnet wurden: Pneumonitis (n = 103), interstitielle Lungenerkrankung (n = 61), organisierende Pneumonie (n = 8), Pneumonie (n = 2), pulmonale Masse (n = 1), akutes Atemversagen (n = 1), Lungeninfiltration (n = 1), Lymphangitis (n = 1), Lungenfibrose (n = 1), Strahlungspneumonitis (n = 1), Atemversagen (n = 9), Lungentrübung (n = 1) und Alveolitis (n = 2). l Umfasst abdominale Beschwerden, Schmerzen im Gastrointestinaltrakt, Abdominalschmerz, Unterbauchschmerzen und Oberbauchschmerzen. m Umfasst Stomatitis, Aphthen, Mundulzera, Erosion der Mundschleimhaut, Blasenbildung der Mundschleimhaut und Entzündung der Mundschleimhaut. n Umfasst Transaminasen erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Alanin-Aminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Anomalien beim Leberfunktionstest und Anomalien der Leberfunktion. o Umfasst Bilirubin im Blut erhöht, Hyperbilirubinämie, konjugiertes Bilirubin erhöht und unkonjugiertes Bilirubin im Blut erhöht. p Umfasst Ausschlag, pustulöser Ausschlag und makulo-papulöser Ausschlag. q Umfasst Hyperpigmentierung der Haut, Hautverfärbung und Pigmentierungsstörung. r Umfasst Rückenschmerzen, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Muskel-Skelett-Schmerzen, Muskelspasmen, Knochenschmerzen, Nackenschmerzen, muskuloskelettale Brustschmerzen und Gliederschmerzen. s Umfasst Asthenie, Erschöpfung, Unwohlsein und Lethargie. t Fälle von infusionsbedingten Reaktionen umfassen infusionsbedingte Reaktion (n = 17), Überempfindlichkeit (n = 3), Extravasation an der Infusionsstelle (n = 1), Hautausschlag (n = 1), pfeifender Atem (n = 1), Hypotonie (n = 1) und Flush (n = 3).
• -Interstitielle Lungenerkrankung
• -In klinischen Studien (n = 234) trat eine ILD bei 13.7% der Patienten auf. Die meisten ILD-Fälle waren Grad 1 (2.6%), Grad 2 (8.1%) oder Grad 3 (0.4%). Ereignisse des Grades 5 traten bei 2.6% der Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 4.4 Monate (Bereich: 1.2 bis 11.1) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis
• +In klinischen Studien zu verschiedenen Tumorarten (n = 1219) trat ILD bei 14.8% der Patienten auf, die mit Enhertu 5.4 mg/kg und höher behandelt wurden. Die meisten ILD-Fälle waren vom Grad 1 (3.8%) und Grad 2 (8.0%). Von Grad 3 waren 1.1% und von Grad 4 0.1% der Fälle. Ereignisse vom Grad 5 traten bei 1.8% der Patienten auf. Ein Patient litt an einer vorbestehenden ILD, die sich nach der Behandlung verschlimmerte und zu ILD vom Grad 5 entwickelte. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 5.4 Monate (Bereich: -0.5 bis 21.0).
• +Brustkrebs
• +In klinischen Studien (n = 491) trat eine ILD bei 12.6% der Patienten auf, die mit Enhertu 5.4 mg/kg behandelt wurden. Die meisten ILD-Fälle waren Grad 1 (2.9%), Grad 2 (7.7%) oder Grad 3 (0.6%). Ereignisse des Grades 5 traten bei 1.4% der Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 5.5 Monate (Bereich: 1.1 bis 20.8) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In klinischen Studien (n = 234) wurde bei 32.5% der Patienten über eine Abnahme der Neutrophilenzahl berichtet, und 18.8% hatten Ereignisse des Grades 3 oder 4. Über febrile Neutropenie wurde bei 1.7% der Patienten berichtet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In klinischen Studien (n = 1219) zu verschiedenen Tumorarten wurde bei 39.0% der Patienten, die mit Enhertu 5.4 mg/kg und höher behandelt wurden, über eine Abnahme der Neutrophilenzahl berichtet, und 23.0% hatten Ereignisse des Grades 3 oder 4. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 22 Tage (Bereich: 1 Tag bis 24.8 Monate), und die mediane Dauer des ersten Ereignisses betrug 14 Tage (Bereich: 2 Tage bis 17.2 Monate). Über febrile Neutropenie wurde bei 2.3% der Patienten berichtet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In klinischen Studien (n = 234) wurde über drei Fälle (1.3%) mit einer asymptomatischen Abnahme der LVEF berichtet, wobei 2 (0.9%) Grad 2 und 1 (0.4%) Grad 3 waren. Die beobachtete Häufigkeit der LVEF-Abnahme auf Basis von Laborparametern (Echokardiogramm oder MUGA [Multigated Acquisition]-Scan) war 37 (16.9%); der Schweregrad war immer Grad 2. Es wurde keine Abnahme der LVEF auf weniger als 40% oder eine absolute Abnahme von mehr als 20% gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Die Behandlung mit Enhertu wurde bei Patienten mit einer LVEF von weniger als 50% vor Behandlungsbeginn nicht untersucht (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In den 1219 Patienten mit verschiedenen Tumorarten in klinischen Studien, die Enhertu 5.4 mg/kg und höher erhielten, wurde bei 26 Patienten (2.1%) über eine Abnahme der LVEF berichtet, wobei 18 (1.5%) Grad 2 und 5 (0.4%) Grad 3 waren. Die beobachtete Häufigkeit der LVEF-Abnahme auf Basis von Laborparametern (Echokardiogramm oder MUGA [Multigated Acquisition]-Scan) war 173/1123 (15.4%) für Grad 2 und 8 (0.7%) für Grad 3. Die Behandlung mit Enhertu wurde bei Patienten mit einer LVEF von weniger als 50% vor Behandlungsbeginn nicht untersucht.
• -Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Die Antikörperbestimmung ist abhängig von der Testsensitivität und -spezifität. Die Rate der festgestellten Antikörperpositivität hängt von einer Reihe von Faktoren ab; daher kann ein Vergleich der Raten mit anderen Therapien irreführend sein. Ein neutralisierender Effekt der Antikörper gegen Enhertu wurde nicht untersucht. Über alle in klinischen Studien untersuchten Dosen hinweg entwickelten 0.6% (4/640) der auswertbaren Patienten nach der Behandlung mit Enhertu Antikörper gegen Trastuzumab-Deruxtecan. Es bestand kein Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Antikörpern und allergischen Reaktionen.
• +Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Die Antikörperbestimmung ist abhängig von der Testsensitivität und -spezifität. Die Rate der festgestellten Antikörperpositivität hängt von einer Reihe von Faktoren ab; daher kann ein Vergleich der Raten mit anderen Therapien irreführend sein. Über alle in klinischen Studien untersuchten Dosen hinweg entwickelten 2.1% (27/1311) der auswertbaren Patienten nach der Behandlung mit Enhertu Antikörper gegen Trastuzumab-Deruxtecan. Die Inzidenz neutralisierender Antikörper gegen Trastuzumab-Deruxtecan lag bei 0.1 % (1/1311). Es bestand kein Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Antikörpern und allergischen Reaktionen.
• -Von den 234 Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs, die mit 5.4 mg/kg Enhertu behandelt wurden, waren 26% 65 Jahre oder älter und 5% 75 Jahre oder älter. Bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter wurde eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen des Grades 3 bis 4 (49%) im Vergleich zu jüngeren Patienten (37%) beobachtet.
• +Von den 1219 Patienten mit verschiedenen Tumorarten in klinischen Studien, die mit 5.4 mg/kg Enhertu und höher behandelt wurden, waren 32.7% 65 Jahre oder älter und 5.7% 75 Jahre oder älter. Die Inzidenz von Nebenwirkungen vom Grad 3−4 war bei Patienten ab 65 Jahren (56.6 %) und bei jüngeren Patienten (51.3 %) ähnlich.
• -L01XC41 (beantragt)
• +L01XC41
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurden in der Studie DESTINY-Breast01 nachgewiesen, bei der es sich um eine multizentrische, offene, einarmige klinische Studie der Phase II handelte, in die Patienten mit HER2-positivem, inoperablem und/oder metastasiertem Brustkrebs eingeschlossen wurden, die zuvor mindestens zwei gegen HER2 gerichtete Behandlungsregime erhalten hatten, darunter Trastuzumab-Emtansin (100%), Trastuzumab (100%) und Pertuzumab (65.8%). Es mussten archivierte Proben des Brusttumors vorliegen, die eine HER2-Positivität, definiert als HER2 IHC3+ oder ISH-positiv, belegten. Die Studie schloss Patienten mit einer Vorgeschichte von behandelter ILD oder ILD beim Screening, Patienten mit einer Vorgeschichte von klinisch signifikanten Herzerkrankungen sowie Patienten mit klinisch instabilen Hirnmetastasen aus. Enhertu wurde als intravenöse Infusion mit 5.4 mg/kg einmal alle drei Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet. Der primäre Endpunkt zur Messung der Wirksamkeit war die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR, objective response rate) gemäss den RECIST-Kriterien V 1.1 (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) in der Intent-to-treat (ITT)-Population, die durch eine unabhängige zentrale Überprüfung bewertet wurde. Sekundäre Endpunkte zur Messung der Wirksamkeit waren die Ansprechdauer (DOR, duration of response) und das progressionsfreie Überleben (PFS, progression-free survival).
• +DESTINY-Breast03
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurde in DESTINY-Breast03 untersucht, einer multizentrischen, unverblindeten, wirkstoffkontrollierten, randomisierten Studie der Phase III mit zwei Behandlungsarmen, in die Patienten mit HER2positivem, inoperablem oder metastasiertem Brustkrebs aufgenommen wurden, die zuvor eine Therapie mit Trastuzumab und Taxan gegen metastasierte Erkrankung erhalten hatten oder bei denen innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten Therapie ein Rezidiv aufgetreten war.
• +Archivierte Tumorproben waren zum Nachweis der HER2-Positivität erforderlich, definiert als HER2 IHC 3+ oder ISHpositiv. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit (nicht-infektiöser) ILD/Pneumonitis in der Vorgeschichte, die eine Steroidbehandlung benötigten, oder Patienten mit ILD/Pneumonitis beim Screening, Patienten mit unbehandelten oder symptomatischen Hirnmetastasen, Patienten mit einer klinisch signifikanten Herzerkrankung in der Vorgeschichte, Patienten mit einem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status ≥2 und Patienten, die mit einem gegen HER2 gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugat gegen Metastasen behandelt wurden. Die Patienten erhielten im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder Enhertu 5.4 mg/kg (n = 261) oder Trastuzumab-Emtansin 3.6 mg/kg (n = 263), das einmal alle drei Wochen als intravenöse Infusion verabreicht wurde. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Hormonrezeptorstatus, Vorbehandlung mit Pertuzumab und viszeraler Erkrankung in der Vorgeschichte. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression, zum Tod, Widerruf der Einwilligungserklärung oder bis zum Eintritt inakzeptabler Toxizität fortgeführt.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), festgestellt durch verblindete unabhängige zentrale Befundung (Blinded Independent Central Review, BICR) nach RECIST v1.1. Das Gesamtüberleben (OS) war ein wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt.
• +Die demographischen Merkmale der Patienten waren in beiden Behandlungsarmen ausgeglichen. Die 524 randomisierten Patienten wiesen die folgenden demographischen Ausgangsmerkmale und Krankheitsmerkmale auf: medianes Alter 54 Jahre (Bereich: 20 bis 83); 65 Jahre oder älter (20.2%), 75 Jahre oder älter (3.1%); Frauen (99.6%); Asiaten (59.9%), Weisse (27.3%), Schwarze oder Afroamerikaner (3.6%); ECOG Performance Status 0 (62.8%) oder 1 (36.8%); Hormonrezeptorstatus (positiv: 51.9%); Vorliegen einer viszeralen Erkrankung (73.3%); Hirnmetastasen in der Vorgeschichte (21.8%) und Patienten mit einer vorausgehenden systemischen Therapielinie gegen metastasierte Erkrankung (48.3%). Der prozentuale Anteil der Patienten, die mit Pertuzumab vorbehandelt waren, lag bei 61.1%. Der prozentuale Anteil der Patienten, die keine Vorbehandlung gegen metastasierte Erkrankung erhalten hatten, lag bei 9.5%, und 6.7% der Patienten haben exakt ein gegen HER2 gerichtetes Behandlungsregime erhalten, die als neoadjuvante oder adjuvante Behandlung bestimmt war, und waren progredient während oder innerhalb von 6 Monaten nach Ende der Behandlung (12 Monate bei Pertuzumab).
• +Bei der präspezifizierten Zwischenauswertung zum PFS basierend auf 245 Ereignissen (73% der für die abschliessende Analyse geplanten Gesamtzahl der Ereignisse) wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS laut BICR bei Patienten im Enhertu-Arm im Vergleich zu den Patienten im Trastuzumab-Emtansin-Arm nachgewiesen.
• +Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse in DESTINY-Breast03 (Intent-to-Treat-Analyseset)
• +Wirksamkeitsparameter Enhertu n = 261 Trastuzumab-Emtansin n = 263
• +Progressionsfreies Überleben (PFS) – Primärer Endpunkt (BICR)
• +Anzahl der Ereignisse (%) 87 (33.3) 158 (60.1)
• +Median, Monate (95%-KI) NE (18.5, NS) 6.8 (5.6, 8.2)
• +Hazard Ratio (95%-KI) 0.28 (0.22–0.37)
• +p-Wert p < 0.0001
• +
• +KI = Konfidenzintervall; NS = nicht schätzbar; NE = nicht erreicht
• +Ähnliche PFS-Ergebnisse wurden in präspezifizierten Subgruppen festgestellt, darunter vorausgehende Pertuzumab-Therapie, Hormonrezeptorstatus, Vorliegen stabiler Hirnmetastasen und Vorliegen einer viszeralen Erkrankung.
• +Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch nicht reif. Bis zum Datenstichtag (21.05.2021) hatte es im Enhertu-Arm 33 (12.6 %) und im Trastuzumab-Emtansin-Arm 53 (20.2 %) Todesfälle gegeben. Das mediane OS liess sich in keinem der beiden Behandlungsarme errechnen.
• +DESTINY-Breast01
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurden in der Studie DESTINY-Breast01 nachgewiesen, bei der es sich um eine multizentrische, offene, einarmige klinische Studie der Phase II handelte, in die Patienten mit HER2-positivem, inoperablem und/oder metastasiertem Brustkrebs eingeschlossen wurden, die zuvor mindestens zwei gegen HER2 gerichtete Behandlungsregime erhalten hatten, darunter Trastuzumab-Emtansin (100%), Trastuzumab (100%) und Pertuzumab (65.8%). Es mussten archivierte Proben des Brusttumors vorliegen, die eine HER2-Positivität, definiert als HER2 IHC3+ oder ISH-positiv, belegten. Die Studie schloss Patienten mit einer Vorgeschichte von behandelter ILD oder ILD beim Screening, Patienten mit einer Vorgeschichte von klinisch signifikanten Herzerkrankungen sowie Patienten mit klinisch instabilen Hirnmetastasen aus. Enhertu wurde als intravenöse Infusion mit 5.4 mg/kg einmal alle drei Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet. Der primäre Endpunkt zur Messung der Wirksamkeit war die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR, objective response rate) gemäss den RECIST-Kriterien v 1.1 (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) in der Intent-to-treat (ITT)-Population, die durch eine unabhängige zentrale Überprüfung bewertet wurde. Sekundäre Endpunkte zur Messung der Wirksamkeit waren die Ansprechdauer (DOR, duration of response) und das progressionsfreie Überleben (PFS, progression-free survival).
• -Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• -Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Breast01 (Intent-to-treat-Analyseset)
• +Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
• +Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Breast01 (Intent-to-treat-Analyseset)
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• -Swissmedic hat für Enhertu eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen im Anwendungsgebiet Brustkrebs anerkannt (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
• -Auf Basis populationspharmakokinetischer Analysen betrug unter der empfohlenen Dosis von Trastuzumab-Deruxtecan das geometrische Mittel (Variationskoeffizient [VK]%) der Cmax von Trastuzumab-Deruxtecan und DXd 122 µg/ml (20%) bzw. 4.4 ng/ml (40%), und die AUC von Trastuzumab-Deruxtecan und DXd 735 µg·Tag/ml (31%) bzw. 28 ng·Tag/ml (37%).
• +Auf Basis populationspharmakokinetischer Analysen betrug unter der empfohlenen Dosis von Trastuzumab-Deruxtecan das geometrische Mittel (Variationskoeffizient [VK]%) der Cmax von Trastuzumab-Deruxtecan und DXd 131 µg/ml (20%) bzw. 4.4 ng/ml (41%), und die AUC von Trastuzumab-Deruxtecan und DXd 770 µg·Tag/ml (28%) bzw. 27 ng·Tag/ml (40%).
• -Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments (Vc) von Trastuzumab-Deruxtecan auf 2.77 l und das des Topoisomerase I-Inhibitors DXd auf 27.4 l geschätzt.
• +Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments (Vc) von Trastuzumab-Deruxtecan auf 2.71 l und das des Topoisomerase I-Inhibitors DXd auf 27.0 l geschätzt.
• -Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde die Clearance von Trastuzumab-Deruxtecan nach intravenöser Anwendung bei Patienten mit metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs auf 0.42 l/Tag und die Clearance von DXd auf 19.2 l/Std. geschätzt. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Trastuzumab-Deruxtecan und freigesetztem DXd betrug etwa 5.7 Tage.
• +Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde die Clearance von Trastuzumab-Deruxtecan nach intravenöser Anwendung bei Patienten mit metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs auf 0.42 l/Tag und die Clearance von DXd auf 19.4 l/Std. geschätzt. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Trastuzumab-Deruxtecan und freigesetztem DXd betrug etwa 5.7 Tage.
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass Abstammung, ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht und Körpergewicht (35-125 kg) keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Exposition gegenüber Trastuzumab-Deruxtecan oder freigesetztem DXd hatten.
• +Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass Abstammung, ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht und Körpergewicht (27.3-125.4 kg) keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Exposition gegenüber Trastuzumab-Deruxtecan oder freigesetztem DXd hatten.
• -Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass das Alter (Bereich 23-96 Jahre) keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab-Deruxtecan hatte.
• +Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass das Alter (Bereich 20-96 Jahre) keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab-Deruxtecan hatte.
• +·Schützen Sie den Infusionsbeutel durch Abdecken vor Licht.
• +
• -September 2021
• +Juni 2022