• -Enhertu wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs, die bereits mindestens ein gegen HER2 gerichtetes Behandlungsregime, einschliesslich Trastuzumab und ein Taxan, erhalten haben und progredient waren entweder im metastatischen Stadium oder innerhalb von 6 Monaten nach Ende einer adjuvanten oder neoadjuvanten Therapie (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen).
• +HER2-positiver Brustkrebs
• +Enhertu wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs, die bereits mindestens ein gegen HER2 gerichtetes Behandlungsregime, einschliesslich Trastuzumab und ein Taxan, erhalten haben und progredient waren entweder im metastatischen Stadium oder innerhalb von 6 Monaten nach Ende einer adjuvanten oder neoadjuvanten Therapie (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +HER2-niedrig-exprimierender Brustkrebs (HER2-low Breast Cancer)
• +Enhertu wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit inoperablem oder metastasiertem, HER2-niedrig-exprimierendem (IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-) Brustkrebs, die bereits eine Chemotherapie im metastatischen Stadium erhalten haben oder unter adjuvanter Chemotherapie bzw. innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv ihrer Erkrankung haben.
• +Patienten mit Hormonrezeptor-positivem (HR+) Brustkrebs müssen darüber hinaus eine endokrine Therapie erhalten haben oder dürfen für eine solche Therapie nicht in Frage kommen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Auswahl der Patienten für HER2-niedrig-exprimierenden, metastasierten Brustkrebs
• +Patienten für eine Behandlung von inoperablem oder metastasiertem, HER2-niedrig-exprimierendem Brustkrebs sind auf Grundlage eines IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-Tumorstatus auszuwählen, beurteilt durch einen validierten Test (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Enhertu ist moderat emetogen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen») und kann unter anderem zu verzögerter Übelkeit und/oder Erbrechen führen. Vor jeder Gabe von Enhertu können die Patienten zur Prophylaxe oder Behandlung Antiemetika gemäss konsensbasierter und/oder lokaler Richtlinien einnehmen.
• +Enhertu ist moderat emetogen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen») und kann unter anderem zu verzögerter Übelkeit und/oder Erbrechen führen. Vor jeder Gabe von Enhertu können die Patienten zur Prophylaxe oder Behandlung Antiemetika gemäss konsensusbasierter und/oder lokaler Richtlinien einnehmen.
• -Bei Patienten mit leicht eingeschränkter (Kreatinin-Clearance [ClCr] ≥60 und < 90 ml/min) oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion (ClCr ≥30 und < 60 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion liegen keine Daten vor. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine höhere Inzidenz von ILD/Pneumonitis festgestellt. Patienten mit mässig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion sind sorgfältig zu überwachen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit leicht eingeschränkter (Kreatinin-Clearance [ClCr] ≥60 und < 90 ml/min) oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion (ClCr ≥30 und < 60 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion liegen limitierte Daten vor. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine höhere Inzidenz von ILD/Pneumonitis festgestellt. Patienten mit mässig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion sind sorgfältig zu überwachen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es liegen Berichte über Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD) und/oder Pneumonitis unter Enhertu vor (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Es wurden tödliche Verläufe beobachtet. Den Patienten ist zu raten, Husten, Dyspnoe, Fieber und/oder neue oder sich verschlechternde Atemwegssymptome unverzüglich zu melden. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von ILD/Pneumonitis zu überwachen. Anzeichen von ILD/Pneumonitis sollten umgehend untersucht werden. Bei Patienten mit Verdacht auf ILD/Pneumonitis ist eine weitergehende Untersuchung der Lunge mit bildgebenden Verfahren durchzuführen. Die Konsultation eines Pulmologen sollte in Erwägung gezogen werden. Bei asymptomatischer (Grad 1) ILD/Pneumonitis sollte eine Kortikosteroidbehandlung in Betracht gezogen werden (z.B. ≥0.5 mg/kg/Tag Prednisolon oder eine gleichwertige Behandlung). Enhertu sollte bis zur Erholung auf Grad 0 abgesetzt werden und kann anschliessend gemäss den Anweisungen in Tabelle 2 wieder aufgenommen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Bei symptomatischer ILD/Pneumonitis (Grad 2 oder höher) ist umgehend eine systemische Kortikosteroidbehandlung zu beginnen (z.B. ≥1 mg/kg/Tag Prednisolon oder eine gleichwertige Behandlung) und mindestens 14 Tage fortzusetzen, gefolgt von allmählichem Ausschleichen über mindestens 4 Wochen. Enhertu sollte bei Patienten, bei denen eine symptomatische (Grad 2 oder höher) ILD/Pneumonitis diagnostiziert wird, dauerhaft abgesetzt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Patienten mit einer Vorgeschichte von ILD/Pneumonitis oder mit mässig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion können ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer ILD/Pneumonitis haben und sollten daher sorgfältig überwacht werden.
• +Es liegen Berichte über Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD) und/oder Pneumonitis unter Enhertu vor (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Es wurden tödliche Verläufe beobachtet. Patienten mit anamnestisch bekannter, einer Behandlung mit Steroiden bedürfender ILD/Pneumonitis oder zum Zeitpunkt des Screenings bestehender oder vermuteter ILD/Pneumonitis und Patienten mit klinisch schweren pulmonalen Beeinträchtigungen wurden nicht in Studien mit Enhertu eingeschlossen.
• +Den Patienten ist zu raten, Husten, Dyspnoe, Fieber und/oder neue oder sich verschlechternde Atemwegssymptome unverzüglich zu melden. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von ILD/Pneumonitis zu überwachen. Anzeichen von ILD/Pneumonitis sollten umgehend untersucht werden. Bei Patienten mit Verdacht auf ILD/Pneumonitis ist eine weitergehende Untersuchung der Lunge mit bildgebenden Verfahren durchzuführen. Die Konsultation eines Pulmologen sollte in Erwägung gezogen werden. Bei asymptomatischer (Grad 1) ILD/Pneumonitis sollte eine Kortikosteroidbehandlung in Betracht gezogen werden (z.B. ≥0.5 mg/kg/Tag Prednisolon oder eine gleichwertige Behandlung). Enhertu sollte bis zur Erholung auf Grad 0 abgesetzt werden und kann anschliessend gemäss den Anweisungen in Tabelle 2 wieder aufgenommen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Bei symptomatischer ILD/Pneumonitis (Grad 2 oder höher) ist umgehend eine systemische Kortikosteroidbehandlung zu beginnen (z.B. ≥1 mg/kg/Tag Prednisolon oder eine gleichwertige Behandlung) und mindestens 14 Tage fortzusetzen, gefolgt von allmählichem Ausschleichen über mindestens 4 Wochen. Enhertu sollte bei Patienten, bei denen eine symptomatische (Grad 2 oder höher) ILD/Pneumonitis diagnostiziert wird, dauerhaft abgesetzt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Patienten mit einer Vorgeschichte von ILD/Pneumonitis oder mit mässig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion können ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer ILD/Pneumonitis haben und sollten daher sorgfältig überwacht werden (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Unter Anti-HER2-Therapien wurde eine Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) beobachtet. Die LVEF sollte vor Beginn der Behandlung mit Enhertu und in regelmässigen Abständen während der Behandlung je nach klinischer Indikation beurteilt werden. Bei Abnahme der LVEF sollte eine Unterbrechung der Behandlung erfolgen. Enhertu sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine LVEF von weniger als 40% oder eine absolute Abnahme von mehr als 20% gegenüber dem Ausgangswert bestätigt wird. Enhertu sollte bei Patienten mit symptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) dauerhaft abgesetzt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Unter Anti-HER2-Therapien wurde eine Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) beobachtet. Die LVEF sollte vor Beginn der Behandlung mit Enhertu und in regelmässigen Abständen während der Behandlung je nach klinischer Indikation beurteilt werden. Bei Abnahme der LVEF sollte eine Unterbrechung der Behandlung erfolgen. Enhertu sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine LVEF von weniger als 40% oder eine absolute Abnahme von mehr als 20% gegenüber dem Ausgangswert bestätigt wird. Die Behandlung mit Enhertu wurde bei Patienten mit einer LVEF von weniger als 50% vor Beginn der Behandlung nicht untersucht. Enhertu sollte bei Patienten mit symptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) dauerhaft abgesetzt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -In vitro-Studien zeigen, dass DXd die wichtigsten CYP450-Enzyme, einschliesslich CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A, weder hemmt noch induziert. In vitro-Studien weisen darauf hin, dass DXd zu keiner Hemmung von OAT1-, OAT3-, OCT1-, OCT2-, OATP1B3-, MATE1-, MATE2-K-, P-gp-, BCRP- oder BSEP-Transportern führt. Es werden keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln erwartet, die Substrate von OAT1- oder OATP1B1-Transportern sind.
• +In vitro-Studien zeigen, dass DXd die wichtigsten CYP450-Enzyme, einschliesslich CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A, weder hemmt noch induziert. In vitro-Studien weisen darauf hin, dass DXd zu keiner Hemmung von OAT1-, OAT3-, OCT1-, OCT2-, OATP1B3-, MATE1-, MATE2-K, P-gp-, BCRP- oder BSEP-Transportern führt. Es werden keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln erwartet, die Substrate von OAT1- oder OATP1B1-Transportern sind.
• -Die gepoolte Sicherheitspopulation wurde für Patienten mit verschiedenen Tumorarten in klinischen Studien ausgewertet, die mindestens eine Dosis Enhertu 5.4 mg/kg oder höher (n = 1219) erhalten haben. Die mediane Behandlungsdauer in diesem Pool betrug 7.7 Monate (Bereich: 0.7 bis 41.0 Monate).
• -·Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit (73.7%), Erschöpfung (58.2%), verminderter Appetit (43.8%), Erbrechen (42.5%), Neutropenie (39.0%), Anämie (38.2%), Alopezie (36.8%), Obstipation (33.1%), Diarrhoe (33.1%), Thrombozytopenie (27.3%), Leukopenie (26.8%), Transaminasen erhöht (24.4%) und Muskel-Skelett-Schmerzen (22.5%).
• -·Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren interstitielle Lungenerkrankung (ILD, 4.9%), Pneumonie (2.7%), verminderter Appetit (2.3%), Erbrechen (1.7%), Übelkeit (1.3%), Anämie (1.3%) und Thrombozytopenie (1.1%).
• -·Die häufigsten Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 oder 4 gemäss den Allgemeinen Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen des National Cancer Institute Version 5.0 (NCI-CTCAE v.5.0) waren Neutropenie (23.0%), Anämie (16.1%), Leukopenie (9.7%), Thrombozytopenie (7.7%), Erschöpfung (7.6%), Übelkeit (6.1%), Lymphopenie (6.1%), verminderter Appetit (4.7%), Hypokaliämie (4.1%), Transaminasen erhöht (3.9%), Erbrechen (2.5%), Pneumonie (2.2%), febrile Neutropenie (2.2%), Diarrhoe (2.1%), Gewichtsabnahme (1.3%), alkalische Phosphatase im Blut erhöht (1.3%), ILD (1.2%) und Dyspnoe (1.2%).Nebenwirkungen vom Grad 5 traten bei 2.2 % der Patienten auf, darunter auch ILD (1.8 %).
• -·Dosisunterbrechungen aufgrund von Nebenwirkungen traten bei 36.9% der mit Enhertu behandelten Patienten auf. Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Dosisunterbrechungen waren Neutropenie (15.1%), Anämie (5.8%), Erschöpfung (4.8%), Leukopenie (3.9%), Infektionen der oberen Atemwege (3.4%), ILD (3.1%), Pneumonie (3.0%), Thrombozytopenie (3.0%), verminderter Appetit (2.5%) und Übelkeit (2.0%). Dosisreduktionen wurden bei 25.7% der mit Enhertu behandelten Patienten vorgenommen. Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Dosisreduktionen waren Erschöpfung (7.5%), Übelkeit (5.7%), Neutropenie (4.6%), verminderter Appetit (3.2%) und Thrombozytopenie (2.1%). Zum Abbruch der Therapie aufgrund einer Nebenwirkung kam es bei 15.1% der mit Enhertu behandelten Patienten. Die häufigste Nebenwirkung im Zusammenhang mit dem dauerhaften Absetzen der Therapie war ILD (11.0%).
• +Die gepoolte Sicherheitspopulation wurde für Patienten mit verschiedenen Tumorarten in klinischen Studien ausgewertet, die mindestens eine Dosis Enhertu 5.4 mg/kg oder höher (n = 1590) erhalten haben. Die mediane Behandlungsdauer in diesem Pool betrug 7.8 Monate (Bereich: 0.2 bis 41.0 Monate).
• +·Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit (74.3%), Erschöpfung (57.4%), Erbrechen (42.2%), verminderter Appetit (41.1%), Anämie (38.5%), Neutropenie (37.9%), Alopezie (37.7%), Obstipation (33.5%), Diarrhoe (31.8%), Thrombozytopenie (27.0%), Leukopenie (26.3%), Transaminasen erhöht (26.3%) und Muskel-Skelett-Schmerzen (23.6%).
• +·Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren ILD/Pneumonitis (4.8%), Pneumonie (2.5%), verminderter Appetit (1.8%), Erbrechen (1.6%), Übelkeit (1.3%) und Anämie (1.3%).
• +·Die häufigsten Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 oder 4 gemäss den Allgemeinen Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen des National Cancer Institute Version 5.0 (NCI-CTCAE v.5.0) waren Neutropenie (21.1%), Anämie (14.8%), Leukopenie (9.0%), Erschöpfung (8.1%), Thrombozytopenie (7.4%), Lymphopenie (5.9%), Übelkeit (5.7%), Transaminasen erhöht (4.3%), verminderter Appetit (4.2%), Hypokaliämie (3.8%), Erbrechen (2.3%), Pneumonie (2.3%), febrile Neutropenie (1.9%), Diarrhoe (1.9%), ILD/Pneumonitis (1.3%), Dyspnoe (1.3%), Gewichtsabnahme (1.1%), alkalische Phosphatase im Blut erhöht (1.1%) und Auswurffraktion vermindert (1.1%).Nebenwirkungen vom Grad 5 traten bei 2.0 % der Patienten auf, darunter auch ILD (1.6 %).
• +·Dosisunterbrechungen aufgrund von Nebenwirkungen traten bei 35.2% der mit Enhertu behandelten Patienten auf. Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Dosisunterbrechungen waren Neutropenie (13.8%), Anämie (5.6%), Erschöpfung (5.0%), Leukopenie (3.8%), Infektionen der oberen Atemwege (3.0%), ILD (3.1%), Pneumonie (2.7%), Thrombozytopenie (2.7%) und verminderter Appetit (2.0%). Dosisreduktionen wurden bei 24.7% der mit Enhertu behandelten Patienten vorgenommen. Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Dosisreduktionen waren Übelkeit (5.5%), Erschöpfung (6.8%), Neutropenie (4.2%), verminderter Appetit (2.9%) und Thrombozytopenie (2.5%). Zum Abbruch der Therapie aufgrund einer Nebenwirkung kam es bei 14.6% der mit Enhertu behandelten Patienten. Die häufigste Nebenwirkung im Zusammenhang mit dem dauerhaften Absetzen der Therapie war ILD/Pneumonitis (10.4%).
• -Infektion der oberen Atemwegea Sehr häufig 19.9 0.3
• -Pneumonie Häufig 8.5 2.2
• +Infektion der oberen Atemwegea Sehr häufig 18.5 0.3
• +Pneumonie Häufig 7.5 2.3
• -Neutropenieb Sehr häufig 39.0 23.0
• -Anämiec Sehr häufig 38.2 16.1
• -Leukopenied Sehr häufig 26.8 9.7
• -Lymphopeniee Sehr häufig 11.9 6.1
• -Thrombozytopenief Sehr häufig 27.3 7.7
• -Febrile Neutropenie Häufig 2.3 2.2
• +Anämieb Sehr häufig 38.5 14.8
• +Neutropeniec Sehr häufig 37.9 21.1
• +Thrombozytopenied Sehr häufig 27.0 7.4
• +Leukopeniee Sehr häufig 26.3 9.0
• +Lymphopenief Sehr häufig 11.3 5.9
• +Febrile Neutropenie Häufig 2.0 1.9
• -Hypokaliämieg Sehr häufig 12.9 4.1
• -Verminderter Appetit Sehr häufig 43.8 4.7
• -Dehydrierung Häufig 3.9 0.6
• +Verminderter Appetit Sehr häufig 41.1 4.2
• +Hypokaliämieg Sehr häufig 12.6 3.8
• +Dehydrierung Häufig 3.5 0.5
• -Kopfschmerzh Sehr häufig 14.4 0.2
• +Kopfschmerzh Sehr häufig 14.7 0.3
• -Schwindelgefühl Häufig 9.8 0.3
• -Dysgeusie Häufig 8.4 0
• +Schwindelgefühl Häufig 9.6 0.4
• +Dysgeusie Häufig 8.8 0
• -Verschwommenes Sehen Häufig 2.5 0
• -Trockenes Auge Häufig 5.9 0.1
• +Verschwommenes Sehenj Häufig 3.8 0
• +Trockenes Auge Häufig 5.2 0.1
• -Auswurffraktion, vermindertj Sehr häufig 15.3 0.8
• +Auswurffraktion, vermindertk Sehr häufig 15.6 1.1
• -Interstitielle Lungenerkrankungk Sehr häufig 14.8 1.2
• -Dyspnoe Sehr häufig 10.8 1.2
• -Husten Sehr häufig 14.5 0.2
• -Epistaxis Häufig 9.5 0.1
• +Interstitielle Lungenerkrankungl Sehr häufig 14.3 1.3
• +Husten Sehr häufig 13.5 0.2
• +Dyspnoe Sehr häufig 10.7 1.3
• +Epistaxis Häufig 9.8 0.1
• -Übelkeit Sehr häufig 73.7 6.1
• -Erbrechen Sehr häufig 42.5 2.5
• -Diarrhoe Sehr häufig 33.1 2.1
• -Abdominalschmerzl Sehr häufig 16.5 0.9
• -Obstipation Sehr häufig 33.1 0.2
• -Stomatitism Sehr häufig 15.8 0.7
• -Dyspepsie Häufig 8.5 0
• +Übelkeit Sehr häufig 74.3 5.7
• +Erbrechen Sehr häufig 42.2 2.3
• +Obstipation Sehr häufig 33.5 0.3
• +Diarrhoe Sehr häufig 31.8 1.9
• +Abdominalschmerzm Sehr häufig 16.9 0.8
• +Stomatitisn Sehr häufig 15.2 0.6
• +Dyspepsie Häufig 8.7 0
• +Abdominale Distension Häufig 4.1 0.1
• +Flatulenz Häufig 1.9 0
• +Gastritis Häufig 1.6 0.1
• -Transaminasen erhöhtn Sehr häufig 24.4 3.9
• -Bilirubin im Blut erhöhto Häufig 6.9 0.7
• -Alkalische Phosphatase im Blut erhöht Häufig 9.4 1.3
• +Transaminasen erhöhto Sehr häufig 26.3 4.3
• +Alkalische Phosphatase im Blut erhöht Häufig 9.7 1.1
• +Bilirubin im Blut erhöhtp Häufig 7.4 1.0
• -Alopezie Sehr häufig 36.8 0.2
• -Ausschlagp Häufig 8.8 0.1
• -Juckreiz Häufig 6.1 0
• -Hyperpigmentierung der Hautq Häufig 4.6 0
• +Alopezie Sehr häufig 37.7 0.1
• +Ausschlagq Häufig 9.4 0.1
• +Juckreiz Häufig 5.4 0.1
• +Hyperpigmentierung der Hautr Häufig 4.2 0
• -Muskel-Skelett-Schmerzenr Sehr häufig 22.5 0.7
• +Muskel-Skelett-Schmerzens Sehr häufig 23.6 0.9
• -Kreatinin im Blut erhöht Häufig 3.9 0.1
• +Kreatinin im Blut erhöht Häufig 3.9 0.2
• -Erschöpfungs Sehr häufig 58.2 7.6
• -Gewichtsabnahme Sehr häufig 16.8 1.4
• -Pyrexie Sehr häufig 15.6 0.5
• -Peripheres Ödem Sehr häufig 10.1 0.2
• +Erschöpfungt Sehr häufig 57.4 8.1
• +Gewichtsabnahme Sehr häufig 16.8 1.1
• +Pyrexie Sehr häufig 15.1 0.4
• +Peripheres Ödem Häufig 9.6 0.2
• -Infusionsbedingte Reaktionent Häufig 2.2 0
• -aUmfasst Influenza, Influenzaähnliche Erkrankung, Nasopharyngitis, Pharyngitis, Sinusitis, Rhinitis und Infektion der oberen Atemwege. b Umfasst Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt. c Umfasst Anämie, Hämoglobin erniedrigt, Erythrozytenzahl erniedrig und Hämatokrit erniedrigt. d Umfasst Leukopenie und Leukozytenzahl erniedrigt. e Umfasst Lymphopenie und Lymphozytenzahl erniedrigt. f Umfasst Thrombozytopenie und Thrombozytenzahl erniedrigt. g Umfasst Hypokaliämie und Kalium im Blut vermindert. h Umfasst Kopfschmerz, Sinus-Kopfschmerz und Migräne. i Umfasst periphere Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, und Parästhesie. j Umfasst Laborparameter zur Abnahme der LVEF (n = 181) und/oder die bevorzugten Begriffe Auswurffraktion vermindert (n = 22), Herzinsuffizienz (n = 1), kongestive Herzinsuffizienz (n = 1) und linksventrikuläre Dysfunktion (n = 2). k Interstitielle Lungenerkrankung umfasst Ereignisse, die der ILD zugeordnet wurden: Pneumonitis (n = 103), interstitielle Lungenerkrankung (n = 61), organisierende Pneumonie (n = 8), Pneumonie (n = 2), pulmonale Masse (n = 1), akutes Atemversagen (n = 1), Lungeninfiltration (n = 1), Lymphangitis (n = 1), Lungenfibrose (n = 1), Strahlungspneumonitis (n = 1), Atemversagen (n = 9), Lungentrübung (n = 1) und Alveolitis (n = 2). l Umfasst abdominale Beschwerden, Schmerzen im Gastrointestinaltrakt, Abdominalschmerz, Unterbauchschmerzen und Oberbauchschmerzen. m Umfasst Stomatitis, Aphthen, Mundulzera, Erosion der Mundschleimhaut, Blasenbildung der Mundschleimhaut und Entzündung der Mundschleimhaut. n Umfasst Transaminasen erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Alanin-Aminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Anomalien beim Leberfunktionstest und Anomalien der Leberfunktion. o Umfasst Bilirubin im Blut erhöht, Hyperbilirubinämie, konjugiertes Bilirubin erhöht und unkonjugiertes Bilirubin im Blut erhöht. p Umfasst Ausschlag, pustulöser Ausschlag und makulo-papulöser Ausschlag. q Umfasst Hyperpigmentierung der Haut, Hautverfärbung und Pigmentierungsstörung. r Umfasst Rückenschmerzen, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Muskel-Skelett-Schmerzen, Muskelspasmen, Knochenschmerzen, Nackenschmerzen, muskuloskelettale Brustschmerzen und Gliederschmerzen. s Umfasst Asthenie, Erschöpfung, Unwohlsein und Lethargie. t Fälle von infusionsbedingten Reaktionen umfassen infusionsbedingte Reaktion (n = 17), Überempfindlichkeit (n = 3), Extravasation an der Infusionsstelle (n = 1), Hautausschlag (n = 1), pfeifender Atem (n = 1), Hypotonie (n = 1) und Flush (n = 3).
• +Infusionsbedingte Reaktionenu Häufig 1.8 0
• +a Umfasst Influenza, Influenzaähnliche Erkrankung, Nasopharyngitis, Pharyngitis, Sinusitis, Rhinitis und Infektion der oberen Atemwege. b Umfasst Anämie, Hämoglobin erniedrigt, Erythrozytenzahl erniedrig und Hämatokrit erniedrigt. c Umfasst Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt. d Umfasst Thrombozytopenie und Thrombozytenzahl erniedrigt. e Umfasst Leukopenie und Leukozytenzahl erniedrigt. f Umfasst Lymphopenie und Lymphozytenzahl erniedrigt. g Umfasst Hypokaliämie und Kalium im Blut vermindert. h Umfasst Kopfschmerz, Sinus-Kopfschmerz und Migräne. i Umfasst periphere Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie und Parästhesie. j Verschwommenes Sehen (gruppierter Begriff) umfasst die bevorzugten Begriffe verschwommenes Sehen und visuelle Beeinträchtigung. k Umfasst Laborparameter zur Abnahme der LVEF (n = 241) und/oder die bevorzugten Begriffe Auswurffraktion vermindert (n = 42), Herzinsuffizienz (n = 3), kongestive Herzinsuffizienz (n = 1) und linksventrikuläre Dysfunktion (n = 2). l Interstitielle Lungenerkrankung umfasst Ereignisse, die der ILD zugeordnet wurden: Pneumonitis (n = 125), interstitielle Lungenerkrankung (n = 83), organisierende Pneumonie (n = 9), Pneumonie (n = 4), pulmonale Masse (n = 1), akutes Atemversagen (n = 1), Lungeninfiltration (n = 1), Lymphangitis (n = 1), Lungenfibrose (n = 1), Strahlungspneumonitis (n = 2), Atemversagen (n = 9), Lungentrübung (n = 1) und Alveolitis (n = 2). m Umfasst abdominale Beschwerden, Schmerzen im Gastrointestinaltrakt, Abdominalschmerz, Unterbauchschmerzen und Oberbauchschmerzen. n Umfasst Stomatitis, Aphthen, Mundulzera, Erosion der Mundschleimhaut, Blasenbildung der Mundschleimhaut und Entzündung der Mundschleimhaut. o Umfasst Transaminasen erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Alanin-Aminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Anomalien beim Leberfunktionstest und Anomalien der Leberfunktion. p Umfasst Bilirubin im Blut erhöht, Hyperbilirubinämie, konjugiertes Bilirubin erhöht und unkonjugiertes Bilirubin im Blut erhöht. q Umfasst Ausschlag, pustulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, makulöser Ausschlag und juckender Ausschlag. r Umfasst Hyperpigmentierung der Haut, Hautverfärbung und Pigmentierungsstörung. s Umfasst Rückenschmerzen, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Muskel-Skelett-Schmerzen, Muskelspasmen, Knochenschmerzen, Nackenschmerzen, muskuloskelettale Brustschmerzen und Gliederschmerzen. t Umfasst Asthenie, Erschöpfung, Unwohlsein und Lethargie. u Fälle von infusionsbedingten Reaktionen umfassen infusionsbedingte Reaktion (n = 17), Überempfindlichkeit (n = 3), Extravasation an der Infusionsstelle (n = 1), Hautausschlag (n = 1), pfeifender Atem (n = 1), Hypotonie (n = 1), Reaktion an der Injektionsstelle (n = 1), Schüttelfrost (n = 1) und Flush (n = 3).
• -In klinischen Studien zu verschiedenen Tumorarten (n = 1219) trat ILD bei 14.8% der Patienten auf, die mit Enhertu 5.4 mg/kg und höher behandelt wurden. Die meisten ILD-Fälle waren vom Grad 1 (3.8%) und Grad 2 (8.0%). Von Grad 3 waren 1.1% und von Grad 4 0.1% der Fälle. Ereignisse vom Grad 5 traten bei 1.8% der Patienten auf. Ein Patient litt an einer vorbestehenden ILD, die sich nach der Behandlung verschlimmerte und zu ILD vom Grad 5 entwickelte. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 5.4 Monate (Bereich: -0.5 bis 21.0).
• -Brustkrebs
• -In klinischen Studien (n = 491) trat eine ILD bei 12.6% der Patienten auf, die mit Enhertu 5.4 mg/kg behandelt wurden. Die meisten ILD-Fälle waren Grad 1 (2.9%), Grad 2 (7.7%) oder Grad 3 (0.6%). Ereignisse des Grades 5 traten bei 1.4% der Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 5.5 Monate (Bereich: 1.1 bis 20.8) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In klinischen Studien zu verschiedenen Tumorarten (n = 1590) trat ILD bei 14.3% der Patienten auf, die mit Enhertu 5.4 mg/kg und höher behandelt wurden. Die meisten ILD-Fälle waren vom Grad 1 (3.7%) und Grad 2 (7.7%). Von Grad 3 waren 1.2% und von Grad 4 0.1% der Fälle. Ereignisse vom Grad 5 traten bei 1.6% der Patienten auf. Ein Patient litt an einer vorbestehenden ILD, die sich nach der Behandlung verschlimmerte und zu ILD vom Grad 5 entwickelte. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 5.4 Monate (Bereich: -0.5 bis 23.3).
• +In klinischen Studien mit Patienten, die bei Brustkrebs mit Enhertu 5.4 mg/kg behandelt wurden, war die Inzidenz von ILD bei Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (27.7%) höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (10.5%).
• -In klinischen Studien (n = 1219) zu verschiedenen Tumorarten wurde bei 39.0% der Patienten, die mit Enhertu 5.4 mg/kg und höher behandelt wurden, über eine Abnahme der Neutrophilenzahl berichtet, und 23.0% hatten Ereignisse des Grades 3 oder 4. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 22 Tage (Bereich: 1 Tag bis 24.8 Monate), und die mediane Dauer des ersten Ereignisses betrug 14 Tage (Bereich: 2 Tage bis 17.2 Monate). Über febrile Neutropenie wurde bei 2.3% der Patienten berichtet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In klinischen Studien (n = 1590) zu verschiedenen Tumorarten wurde bei 37.9% der Patienten, die mit Enhertu 5.4 mg/kg und höher behandelt wurden, über eine Abnahme der Neutrophilenzahl berichtet und 21.1% hatten Ereignisse des Grades 3 oder 4. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 22 Tage (Bereich: 1 Tag bis 24.8 Monate), und die mediane Dauer des ersten Ereignisses betrug 15 Tage (Bereich: 1 Tag bis 17.2 Monate). Über febrile Neutropenie wurde bei 2.0% der Patienten berichtet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In den 1219 Patienten mit verschiedenen Tumorarten in klinischen Studien, die Enhertu 5.4 mg/kg und höher erhielten, wurde bei 26 Patienten (2.1%) über eine Abnahme der LVEF berichtet, wobei 18 (1.5%) Grad 2 und 5 (0.4%) Grad 3 waren. Die beobachtete Häufigkeit der LVEF-Abnahme auf Basis von Laborparametern (Echokardiogramm oder MUGA [Multigated Acquisition]-Scan) war 173/1123 (15.4%) für Grad 2 und 8 (0.7%) für Grad 3. Die Behandlung mit Enhertu wurde bei Patienten mit einer LVEF von weniger als 50% vor Behandlungsbeginn nicht untersucht.
• +In den 1590 Patienten mit verschiedenen Tumorarten in klinischen Studien, die Enhertu 5.4 mg/kg und höher erhielten, wurde bei 47 Patienten (3.0%) über eine Abnahme der LVEF berichtet, wobei 34 (2.1%) Grad 2 und 8 (0.5%) Grad 3 waren. Die beobachtete Häufigkeit der LVEF-Abnahme auf Basis von Laborparametern (Echokardiogramm oder MUGA [Multigated Acquisition]-Scan) war 227/1590 (15.6%) für Grad 2 und 14/1590 (1.0%) für Grad 3. Die Behandlung mit Enhertu wurde bei Patienten mit einer LVEF von weniger als 50% vor Behandlungsbeginn nicht untersucht.
• -Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Die Antikörperbestimmung ist abhängig von der Testsensitivität und -spezifität. Die Rate der festgestellten Antikörperpositivität hängt von einer Reihe von Faktoren ab; daher kann ein Vergleich der Raten mit anderen Therapien irreführend sein. Über alle in klinischen Studien untersuchten Dosen hinweg entwickelten 2.1% (27/1311) der auswertbaren Patienten nach der Behandlung mit Enhertu Antikörper gegen Trastuzumab-Deruxtecan. Die Inzidenz neutralisierender Antikörper gegen Trastuzumab-Deruxtecan lag bei 0.1 % (1/1311). Es bestand kein Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Antikörpern und allergischen Reaktionen.
• +Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Die Antikörperbestimmung ist abhängig von der Testsensitivität und -spezifität. Die Rate der festgestellten Antikörperpositivität hängt von einer Reihe von Faktoren ab; daher kann ein Vergleich der Raten mit anderen Therapien irreführend sein. Über alle in klinischen Studien untersuchten Dosen hinweg entwickelten 2.0% (34/1668) der auswertbaren Patienten nach der Behandlung mit Enhertu Antikörper gegen Trastuzumab-Deruxtecan. Die Inzidenz therapiebedingter neutralisierender Antikörper gegen Trastuzumab-Deruxtecan lag bei 0.1% (1/1668). Aufgrund der begrenzten Anzahl von Patienten, die positiv auf ADA getestet wurden, ist die Wirkung von ADA auf die Sicherheit und Wirksamkeit von Enhertu nicht bekannt.
• -Von den 1219 Patienten mit verschiedenen Tumorarten in klinischen Studien, die mit 5.4 mg/kg Enhertu und höher behandelt wurden, waren 32.7% 65 Jahre oder älter und 5.7% 75 Jahre oder älter. Die Inzidenz von Nebenwirkungen vom Grad 3−4 war bei Patienten ab 65 Jahren (56.6 %) und bei jüngeren Patienten (51.3 %) ähnlich.
• +Von den 1590 Patienten mit verschiedenen Tumorarten in klinischen Studien, die mit 5.4 mg/kg Enhertu und höher behandelt wurden, waren 30.3% 65 Jahre oder älter und 5.3% 75 Jahre oder älter. Die Inzidenz von Nebenwirkungen vom Grad 3−4 war bei Patienten ab 65 Jahren (55.1%) und bei jüngeren Patienten (48.9%) ähnlich.
• +In der Studie DESTINY-Breast04 wurde bei 21.6% der Patienten eine QTcF-Verlängerung >30 ms gegenüber dem Basiswert, bei 5.7% der Patienten eine QTcF-Verlängerung >60 ms gegenüber dem Basiswert und bei 1.9% der Patienten eine QTcF-Messung >500 ms beobachtet.
• +
• -Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch nicht reif. Bis zum Datenstichtag (21.05.2021) hatte es im Enhertu-Arm 33 (12.6 %) und im Trastuzumab-Emtansin-Arm 53 (20.2 %) Todesfälle gegeben. Das mediane OS liess sich in keinem der beiden Behandlungsarme errechnen.
• +Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch nicht reif. Bis zum Datenstichtag (21.05.2021) hatte es im Enhertu-Arm 33 (12.6%) und im Trastuzumab-Emtansin-Arm 53 (20.2 %) Todesfälle gegeben. Das mediane OS liess sich in keinem der beiden Behandlungsarme errechnen.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurden in der Studie DESTINY-Breast01 nachgewiesen, bei der es sich um eine multizentrische, offene, einarmige klinische Studie der Phase II handelte, in die Patienten mit HER2-positivem, inoperablem und/oder metastasiertem Brustkrebs eingeschlossen wurden, die zuvor mindestens zwei gegen HER2 gerichtete Behandlungsregime erhalten hatten, darunter Trastuzumab-Emtansin (100%), Trastuzumab (100%) und Pertuzumab (65.8%). Es mussten archivierte Proben des Brusttumors vorliegen, die eine HER2-Positivität, definiert als HER2 IHC3+ oder ISH-positiv, belegten. Die Studie schloss Patienten mit einer Vorgeschichte von behandelter ILD oder ILD beim Screening, Patienten mit einer Vorgeschichte von klinisch signifikanten Herzerkrankungen sowie Patienten mit klinisch instabilen Hirnmetastasen aus. Enhertu wurde als intravenöse Infusion mit 5.4 mg/kg einmal alle drei Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet. Der primäre Endpunkt zur Messung der Wirksamkeit war die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR, objective response rate) gemäss den RECIST-Kriterien v 1.1 (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) in der Intent-to-treat (ITT)-Population, die durch eine unabhängige zentrale Überprüfung bewertet wurde. Sekundäre Endpunkte zur Messung der Wirksamkeit waren die Ansprechdauer (DOR, duration of response) und das progressionsfreie Überleben (PFS, progression-free survival).
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurden in der Studie DESTINY-Breast01 nachgewiesen, bei der es sich um eine multizentrische, offene, einarmige klinische Studie der Phase II handelte, in die Patienten mit HER2-positivem, inoperablem und/oder metastasiertem Brustkrebs eingeschlossen wurden, die zuvor mindestens zwei gegen HER2 gerichtete Behandlungsregime erhalten hatten, darunter Trastuzumab-Emtansin (100%), Trastuzumab (100%) und Pertuzumab (65.8%). Es mussten archivierte Proben des Brusttumors vorliegen, die eine HER2-Positivität, definiert als HER2 IHC3+ oder ISH-positiv, belegten. Die Studie schloss Patienten mit einer Vorgeschichte von behandelter ILD oder ILD beim Screening, Patienten mit einer Vorgeschichte von klinisch signifikanten Herzerkrankungen sowie Patienten mit klinisch instabilen Hirnmetastasen aus. Enhertu wurde als intravenöse Infusion mit 5.4 mg/kg einmal alle drei Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet. Der primäre Endpunkt zur Messung der Wirksamkeit war die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR, objective response rate) gemäss den RECIST-Kriterien V 1.1 (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) in der Intent-to-treat (ITT)-Population, die durch eine unabhängige zentrale Überprüfung bewertet wurde. Sekundäre Endpunkte zur Messung der Wirksamkeit waren die Ansprechdauer (DOR, duration of response) und das progressionsfreie Überleben (PFS, progression-free survival).
• -ORR 95% KI berechnet nach der Clopper-Pearson-Methode KI = Konfidenzintervall 95% KI berechnet nach der Brookmeyer-Crowley-Methode ‡ Umfasst 73 Patienten mit zensierten Daten. § Basiert auf einer Kaplan-Meier-Schätzung NE = nicht erreicht
• +ORR 95% KI berechnet nach der Clopper-Pearson-Methode KI = Konfidenzintervall 95% KI berechnet nach der Brookmeyer-Crowley-Methode ‡Umfasst 73 Patienten mit zensierten Daten. §Basiert auf einer Kaplan-Meier-Schätzung NE = nicht erreicht
• +DESTINY-Breast04
• +Die Wirksamkeit von Enhertu wurde in der randomisierten, multizentrischen, offenen Phase-3-Studie DESTINY-Breast04 an 557 erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem, HER2-niedrig-exprimierendem (HER2-low) Brustkrebs untersucht. Die Studienpopulation umfasste zwei Kohorten: 494 Hormonrezeptor-positive (HR+) und 63 Hormonrezeptor-negative (HR-) Patienten. Niedrige HER2-Expression war definiert als IHC 1+ oder IHC 2+/ISH- gemäss Bestimmung mithilfe des Antikörpers PATHWAY/VENTANA anti-HER-2/neu (4B5) und, wenn zutreffend, des INFORM HER2 Dual ISH-Assays durch ein Zentrallabor. Die Patienten mussten eine Chemotherapie im metastasierten Stadium erhalten oder unter adjuvanter Chemotherapie bzw. innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv ihrer Erkrankung erlitten haben. Patienten mit HR+ Erkrankung mussten mindestens eine endokrine Therapie erhalten haben oder zum Kreis derjenigen gehören, für die eine solche Therapie nicht in Frage kommt. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 entweder Enhertu 5.4 mg/kg (N = 373) per intravenöser Infusion alle drei Wochen oder einer Chemotherapie nach Wahl des Arztes (N = 184, Eribulin 51.1%, Capecitabin 20.1%, Gemcitabin 10.3%, nab-Paclitaxel 10.3% oder Paclitaxel 8.2%) zurandomisiert. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach HER2 IHC-Status von Tumorgewebeproben (IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-), Anzahl der vorangegangenen Chemotherapie-Linien im metastasierten Stadium (1 oder 2) und HR-Status/ vorangegangener CDK4/6i-Anwendung (HR+ mit vorangegangener Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor, HR+ ohne vorangegangene Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor oder HR-). Die Behandlung wurde bis zum Eintreten eines der folgenden Ereignisse durchgeführt: Tumorprogression, Tod des Patienten, Widerruf der Einwilligung oder nicht vertretbare Toxizität. In die Studie wurden Patienten mit einer LVEF ≥50% eingeschlossen. Von einer Teilnahme ausgeschlossen waren Patienten mit anamnestisch bekannter, einer Behandlung mit Steroiden bedürfender ILD/Pneumonitis oder zum Zeitpunkt des Screenings bestehender oder vermuteter ILD/Pneumonitis und Patienten mit klinisch schweren pulmonalen Beeinträchtigungen aufgrund von zwischenzeitlich auftretenden Lungenerkrankungen. Weitere Ausschlussgründe bestanden in klinisch relevanten Herzerkrankungen einschliesslich einer Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls (QTc) von >470 ms bei weiblichen Patienten oder >450 ms bei männlichen Patienten, unbehandelten oder symptomatischen Hirnmetastasen sowie einem ECOG-Performance-Status > 1.
• +Der primäre Endpunkt zur Messung der Wirksamkeit war das progressionsfreie Überleben (PFS) bei Patienten mit HR+ Brustkrebs gemäss Beurteilung durch ein Unabhängiges verblindetes Reviewkomitee (Blinded Independent Central Review; BICR) auf Grundlage der RECIST v1.1. Die wichtigsten sekundären Endpunkte zur Messung der Wirksamkeit bestanden im PFS gemäss BICR-Beurteilung auf Grundlage der RECIST v1.1 in der Gesamtpopulation (alle randomisierten HR+ und HR- Patienten), Gesamtüberleben (OS) bei HR+ Patienten sowie dem OS in der Gesamtpopulation.
• +Demographische Eigenschaften und Tumormerkmale waren in beiden Behandlungsarmen ähnlich. Das mediane Alter der 557 randomisierten Patienten lag bei 57 Jahren (Spanne: 28 bis 81); 23.5% waren 65 Jahre alt oder älter; 4.1% waren 75 Jahre oder älter; 99.6% waren weiblichen und 0.4% waren männlichen Geschlechts; 47.9% waren Weisse, 40.0% Asiaten und 1.8% Schwarze oder Afroamerikaner. Die Patienten wiesen zum Baseline-Zeitpunkt einen ECOG-Performance-Status von 0 (54.8%) oder 1 (45.2%) auf; 57.6% waren IHC 1+, 42.4% waren IHC 2+/ISH-; 69.8% hatten Lebermetastasen, 32.9% Lungen- und 5.7% Hirnmetastasen. Im metastasierten Stadium hatten die Patienten zuvor im Median 3 Linien systemischer Therapie (Spanne: 1 bis 9) durchlaufen, wobei 57.6% eine und 40.9% zwei Chemotherapie-Regime erhalten hatten; 3.9% erfuhren eine rasche Tumorprogression („early progressors“, Progression im neo/adjuvanten Setting). HR+ Patienten hatten im Median zwei (Spanne: 0 bis 9) vorangegangene Linien endokriner Therapie absolviert, und 70% waren bereits mit CDK4/6-Inhibitoren behandelt worden.
• +In der Studie zeigte sich eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung des OS und PFS bei den Enhertu zurandomisierten Patienten gegenüber Chemotherapie sowohl in der HR+ Kohorte als auch in der Gesamtpopulation. Die Wirksamkeitsergebnisse sind zusammengefasst in Tabelle 6.
• +Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse in DESTINY-Breast04
• +Wirksamkeitsparameter HR+ Kohorte
• +Enhertu (N = 331) Chemotherapie (N = 163)
• +Gesamtüberleben
• +Ereignisanzahl (%) 126 (38.1) 73 (44.8)
• +Median, Monate (95%-KI) 23.9 (20.8, 24.8) 17.5 (15.2, 22.4)
• +Hazard Ratio (95%-KI) 0.64 (0.48, 0.86)
• +p-Wert 0.0028
• +Progressionsfreies Überleben gemäss BICR
• +Ereignisanzahl (%) 211 (63.7) 110 (67.5)
• +Median, Monate (95%-KI) 10.1 (9.5, 11.5) 5.4 (4.4, 7.1)
• +Hazard Ratio (95%-KI) 0.51 (0.40, 0.64)
• +p-Wert < 0.0001
• +
• +KI = Konfidenzintervall
• +Die Ergebnisse in der HR-negativen Kohorte stimmen mit den Ergebnissen in der HR+-Kohorte überein. Im vollständigen Analyseset (FAS) betrug das mediane Gesamtüberleben (OS) 23.4 Monate (95% CI: 20.0, 24.8) bei Patienten, die auf Enhertu randomisiert wurden, im Vergleich zu 16.8 Monaten (95% CI: 14.5, 20.0) bei Patienten, die auf Chemotherapie randomisiert wurden, mit einer Hazard Ratio von 0.64 (95% CI: 0.49, 0.84). Das mediane PFS betrug 9.9 Monate (95% KI: 9.0, 11.3) bei Patienten, die mit Enhertu behandelt wurden, und 5.1 Monate (95% KI: 4.2, 6.8) bei Patienten, die mit einer Chemotherapie behandelt wurden, mit einer Hazard Ratio von 0.50 (95% KI: 0.40, 0.63).
• +
• -Auf Basis populationspharmakokinetischer Analysen betrug unter der empfohlenen Dosis von Trastuzumab-Deruxtecan das geometrische Mittel (Variationskoeffizient [VK]%) der Cmax von Trastuzumab-Deruxtecan und DXd 131 µg/ml (20%) bzw. 4.4 ng/ml (41%), und die AUC von Trastuzumab-Deruxtecan und DXd 770 µg·Tag/ml (28%) bzw. 27 ng·Tag/ml (40%).
• +Auf Basis populationspharmakokinetischer Analysen betrug bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs unter der empfohlenen Dosis von Trastuzumab-Deruxtecan das geometrische Mittel (Variationskoeffizient [VK]%) der Cmax von Trastuzumab-Deruxtecan und DXd 133 µg/ml (19%) bzw. 4.7 ng/ml (43%), und die AUC von Trastuzumab-Deruxtecan und DXd 780 µg·Tag/ml (27%) bzw. 29 ng·Tag/ml (42%).
• -Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments (Vc) von Trastuzumab-Deruxtecan auf 2.71 l und das des Topoisomerase I-Inhibitors DXd auf 27.0 l geschätzt.
• +Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments (Vc) von Trastuzumab-Deruxtecan auf 2.68 l und das des Topoisomerase I-Inhibitors DXd auf 27.0 l geschätzt.
• -Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde die Clearance von Trastuzumab-Deruxtecan nach intravenöser Anwendung bei Patienten mit metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs auf 0.42 l/Tag und die Clearance von DXd auf 19.4 l/Std. geschätzt. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Trastuzumab-Deruxtecan und freigesetztem DXd betrug etwa 5.7 Tage.
• +Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde die Clearance von Trastuzumab-Deruxtecan nach intravenöser Anwendung bei Patienten mit metastasiertem HER2-positivem oder HER2-niedrig-exprimierendem Brustkrebs sowie lokal fortgeschrittenem oder metastatiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) auf 0.41 l/Tag und die Clearance von DXd auf 19.6 l/Std. geschätzt. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Trastuzumab-Deruxtecan betrug 5.7-5.8 Tage und von freigesetztem DXd etwa 5.5-5.8 Tage.
• -In einer sechswöchigen Studie zur Toxizität nach wiederholter Gabe wurde Ratten bis zu 197 mg/kg Trastuzumab-Deruxtecan einmal alle drei Wochen verabreicht. Toxizitäten wurden in Darm, lymphatischen/hämatopoetischen Organen (Thymus, Lymphknoten, Knochenmark), Nieren, Haut, Hoden und Schneidezähnen beobachtet. Alle beobachteten Veränderungen, mit Ausnahme der Veränderungen an Nieren, Hoden und Schneidezähnen, waren nach einer neunwöchigen Erholungsphase reversibel. Die bei 10% der Ratten eine starke Toxizität hervorrufende Dosis (STD10) wurde bei >197 mg/kg festgelegt (etwa das 31fache der klinischen Dosis von 5.4 mg/kg auf Basis der AUC). In einer dreimonatigen Studie zur Toxizität nach wiederholter Gabe wurde Affen 3, 10 und 30 mg/kg Trastuzumab-Deruxtecan einmal alle drei Wochen verabreicht. Es wurden Toxizitäten in Darm, Hoden, Haut, Knochenmark, Nieren und Lunge beobachtet. Unter der höchsten Dosis (30 mg/kg) wurde eine Lungentoxizität beobachtet, die histopathologisch durch eine Aggregation von schaumigen alveolären Makrophagen und fokalen Alveolen und/oder interstitiellen Entzündungen gekennzeichnet war. Sie war nach einer dreimonatigen Erholungsphase reversibel. Als höchste Dosis ohne starke Toxizität wurden 30 mg/kg bestimmt (etwa das 7-fache der klinischen Dosis von 5.4 mg/kg auf Basis der AUC). Die in anderen Organen, mit Ausnahme der Haut und Nieren, beobachteten Veränderungen zeigten ebenfalls Reversibilität oder einen Trend zur Reversibilität am Ende einer dreimonatigen Erholungsphase.
• +In einer sechswöchigen Studie zur Toxizität nach wiederholter Gabe wurde Ratten bis zu 197 mg/kg Trastuzumab-Deruxtecan einmal alle drei Wochen verabreicht. Toxizitäten wurden in Darm, lymphatischen/hämatopoetischen Organen (Thymus, Lymphknoten, Knochenmark), Nieren, Haut, Hoden und Schneidezähnen beobachtet. Alle beobachteten Veränderungen, mit Ausnahme der Veränderungen an Nieren, Hoden und Schneidezähnen, waren nach einer neunwöchigen Erholungsphase reversibel. Die bei 10% der Ratten eine starke Toxizität hervorrufende Dosis (STD10) wurde bei >197 mg/kg festgelegt (etwa das 31fache der klinischen Dosis von 5.4 mg/kg auf Basis der AUC).
• +In einer dreimonatigen Studie zur Toxizität nach wiederholter Gabe wurde Affen 3, 10 und 30 mg/kg Trastuzumab-Deruxtecan einmal alle drei Wochen verabreicht. Es wurden Toxizitäten in Darm, Hoden, Haut, Knochenmark, Nieren und Lunge beobachtet. Unter der höchsten Dosis (30 mg/kg) wurde eine Lungentoxizität beobachtet, die histopathologisch durch eine Aggregation von schaumigen alveolären Makrophagen und fokalen Alveolen und/oder interstitiellen Entzündungen gekennzeichnet war. Sie war nach einer dreimonatigen Erholungsphase reversibel. Als höchste Dosis ohne starke Toxizität wurden 30 mg/kg bestimmt (etwa das 7-fache der klinischen Dosis von 5.4 mg/kg auf Basis der AUC). Die in anderen Organen, mit Ausnahme der Haut und Nieren, beobachteten Veränderungen zeigten ebenfalls Reversibilität oder einen Trend zur Reversibilität am Ende einer dreimonatigen Erholungsphase.
• -Die rekonstituierte Infusionszubereitung ist nicht konserviert. Es wird empfohlen, die rekonstituierte Lösung sofort zu verwenden. Wird die rekonstituierte Lösung nicht sofort verwendet, kann sie für bis zu 24 Stunden ab dem Zeitpunkt der Rekonstitution im Kühlschrank bei 2-8 °C lichtgeschützt aufbewahrt werden.
• +Die rekonstituierte Infusionszubereitung ist nicht konserviert. Es wird empfohlen, die rekonstituierte Lösung sofort zu verwenden. Wird die rekonstituierte Lösung nicht sofort verwendet, kann sie für bis zu 24 Stunden ab dem Zeitpunkt der Rekonstitution im Kühlschrank bei 2-8 ºC lichtgeschützt aufbewahrt werden.
• -Es wird empfohlen, die verdünnte Lösung sofort zu verwenden. Wird die verdünnte Lösung nicht sofort verwendet wird, kann sie für bis zu 4 Stunden bei Raumtemperatur oder für bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2-8 °C lichtgeschützt aufbewahrt werden. Diese Aufbewahrungsfristen gelten ab dem Zeitpunkt der Rekonstitution.
• +Es wird empfohlen, die verdünnte Lösung sofort zu verwenden. Wird die verdünnte Lösung nicht sofort verwendet wird, kann sie für bis zu 4 Stunden bei Raumtemperatur oder für bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2-8 ºC lichtgeschützt aufbewahrt werden. Diese Aufbewahrungsfristen gelten ab dem Zeitpunkt der Rekonstitution.
• -Bis zur Rekonstitution: Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• +Bis zur Rekonstitution: Im Kühlschrank (2-8 ºC) lagern.
• -·Wenn die Lösung nicht sofort verwendet wird, können Sie die rekonstituierten Enhertu-Durchstechflaschen ab dem Zeitpunkt der Rekonstitution für bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2-8 °C lichtgeschützt aufbewahren. Nicht einfrieren.
• +·Wenn die Lösung nicht sofort verwendet wird, können Sie die rekonstituierten Enhertu-Durchstechflaschen ab dem Zeitpunkt der Rekonstitution für bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2-8 ºC lichtgeschützt aufbewahren. Nicht einfrieren.
• -·Wenn der Beutel nicht sofort verwendet wird, kann er bei Raumtemperatur für bis zu 4 Stunden, einschliesslich Zubereitung und Infusion, oder für bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2-8 °C lichtgeschützt aufbewahrt werden. Nicht einfrieren.
• +·Wenn der Beutel nicht sofort verwendet wird, kann er bei Raumtemperatur für bis zu 4 Stunden, einschliesslich Zubereitung und Infusion, oder für bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2-8 ºC lichtgeschützt aufbewahrt werden. Nicht einfrieren.
• -·Wenn die zubereitete Infusionslösung gekühlt (2-8 °C) gelagert wurde, wird empfohlen, die Lösung vor der Verabreichung lichtgeschützt stehen zu lassen, bis sie Raumtemperatur angenommen hat.
• +·Wenn die zubereitete Infusionslösung gekühlt (2-8 ºC) gelagert wurde, wird empfohlen, die Lösung vor der Verabreichung lichtgeschützt stehen zu lassen, bis sie Raumtemperatur angenommen hat.
• -November 2022
• +Februar 2023