• -Enhertu wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit inoperablem oder metastasiertem, HER2-niedrig-exprimierendem (IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-) Brustkrebs, die bereits eine Chemotherapie im metastatischen Stadium erhalten haben oder unter adjuvanter Chemotherapie bzw. innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv ihrer Erkrankung haben.Patienten mit Hormonrezeptor-positivem (HR+) Brustkrebs müssen darüber hinaus eine endokrine Therapie erhalten haben oder dürfen für eine solche Therapie nicht in Frage kommen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Enhertu wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit inoperablem oder metastasiertem, HER2-niedrig-exprimierendem (IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-) Brustkrebs, die bereits eine Chemotherapie im metastatischen Stadium erhalten haben oder unter adjuvanter Chemotherapie bzw. innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv ihrer Erkrankung haben.
• +Patienten mit Hormonrezeptor-positivem (HR+) Brustkrebs müssen darüber hinaus eine endokrine Therapie erhalten haben oder dürfen für eine solche Therapie nicht in Frage kommen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Patienten für eine Behandlung von inoperablem oder metastasiertem, HER2-niedrig-exprimierendem Brustkrebs sind auf Grundlage eines IHC 1+ oder IHC 2+/ISH- Tumorstatus auszuwählen, beurteilt durch einen validierten Test (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Patienten für eine Behandlung von inoperablem oder metastasiertem, HER2-niedrig-exprimierendem Brustkrebs sind auf Grundlage eines IHC 1+ oder IHC 2+/ISH- Tumorstatus auszuwählen, beurteilt durch einen validierten Test (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die empfohlene Dosis Enhertu beträgt 5.4 mg/kg und wird als intravenöse Infusion einmal alle drei Wochen (21-tägiger Zyklus) bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet.
• +Die empfohlene Dosis Enhertu beträgt 5.4 mg/kg und wird als intravenöse Infusion einmal alle drei Wochen (21-tägiger Zyklus) bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet.
• -Neutropenie Grad 3 (weniger als 1.0 - 0.5 × 109/l) ·Enhertu bis zum Abklingen auf Grad 2 oder niedriger absetzen, dann Dosis beibehalten.
• -Grad 4 (weniger als 0.5 × 109/l) ·Enhertu bis zum Abklingen auf Grad 2 oder niedriger absetzen. ·Dosis um eine Stufe reduzieren (siehe Tabelle 1).
• -Febrile Neutropenie Absolute Neutrophilenzahl von weniger als 1.0 × 109/l und Körpertemperatur über 38.3 ºC oder mehr als eine Stunde andauernde, erhöhte Körpertemperatur von 38 ºC oder höher ·Enhertu bis zur Rückbildung absetzen. ·Dosis um eine Stufe reduzieren (siehe Tabelle 1).
• +Neutropenie Grad 3 (weniger als 1.0 - 0.5 × 109/l) ·Enhertu bis zum Abklingen auf Grad 2 oder niedriger unterbrechen, dann Dosis beibehalten.
• +Grad 4 (weniger als 0.5 × 109/l) ·Enhertu bis zum Abklingen auf Grad 2 oder niedriger unterbrechen. ·Dosis um eine Stufe reduzieren (siehe Tabelle 1).
• +Febrile Neutropenie Absolute Neutrophilenzahl von weniger als 1.0 × 109/l und Körpertemperatur über 38.3 ºC oder mehr als eine Stunde andauernde, erhöhte Körpertemperatur von 38 ºC oder höher ·Enhertu bis zur Rückbildung unterbrechen. ·Dosis um eine Stufe reduzieren (siehe Tabelle 1).
• -Wenn eine vorgesehene Dosis verspätet angewendet oder versäumt wird, sollte sie sobald wie möglich gegeben werden, ohne den nächsten geplanten Behandlungszyklus abzuwarten. Der Behandlungsplan sollte entsprechend angepasst werden, um einen 3-Wochen-Abstand zwischen den Dosen aufrechtzuerhalten. Die Infusion sollte mit der Dosis und der Infusionsgeschwindigkeit durchgeführt werden, die der Patient bei der letzten Infusion gut vertragen hat.
• +Wenn eine vorgesehene Dosis verspätet angewendet oder versäumt wird, sollte sie sobald wie möglich gegeben werden, ohne den nächsten geplanten Behandlungszyklus abzuwarten. Der Behandlungsplan sollte entsprechend angepasst werden, um einen 3-Wochen-Abstand zwischen den Dosen aufrecht zu erhalten. Die Infusion sollte mit der Dosis und der Infusionsgeschwindigkeit durchgeführt werden, die der Patient bei der letzten Infusion gut vertragen hat.
• -Es wird nicht erwartet, dass Enhertu die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit der Patienten, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt. Aufgrund möglicher Nebenwirkungen wie Erschöpfung, Kopfschmerz und Schwindelgefühl (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen») sollte den Patienten geraten werden, beim Führen eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht walten zu lassen.
• +Es wird nicht erwartet, dass Enhertu die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit der Patienten, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt. Aufgrund möglicher Nebenwirkungen wie Erschöpfung/Fatigue, Kopfschmerz und Schwindelgefühl (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen») sollte den Patienten geraten werden, beim Führen eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht walten zu lassen.
• -Die gepoolte Sicherheitspopulation wurde für Patienten mit verschiedenen Tumorarten in klinischen Studien ausgewertet, die mindestens eine Dosis Enhertu 5.4 mg/kg oder höher (n = 1590) erhalten haben. Die mediane Behandlungsdauer in diesem Pool betrug 7.8 Monate (Bereich: 0.2 bis 41.0 Monate).
• -·Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit (74.3%), Erschöpfung (57.4%), Erbrechen (42.2%), verminderter Appetit (41.1%), Anämie (38.5%), Neutropenie (37.9%), Alopezie (37.7%), Obstipation (33.5%), Diarrhoe (31.8%), Thrombozytopenie (27.0%), Leukopenie (26.3%), Transaminasen erhöht (26.3%) und Muskel-Skelett-Schmerzen (23.6%).
• -·Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren ILD/Pneumonitis (4.8%), Pneumonie (2.5%), verminderter Appetit (1.8%), Erbrechen (1.6%), Übelkeit (1.3%) und Anämie (1.3%).
• -·Die häufigsten Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 oder 4 gemäss den Allgemeinen Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen des National Cancer Institute Version 5.0 (NCI-CTCAE v.5.0) waren Neutropenie (21.1%), Anämie (14.8%), Leukopenie (9.0%), Erschöpfung (8.1%), Thrombozytopenie (7.4%), Lymphopenie (5.9%), Übelkeit (5.7%), Transaminasen erhöht (4.3%), verminderter Appetit (4.2%), Hypokaliämie (3.8%), Erbrechen (2.3%), Pneumonie (2.3%), febrile Neutropenie (1.9%), Diarrhoe (1.9%), ILD/Pneumonitis (1.3%), Dyspnoe (1.3%), Gewichtsabnahme (1.1%), alkalische Phosphatase im Blut erhöht (1.1%) und Auswurffraktion vermindert (1.1%).
• -Nebenwirkungen vom Grad 5 traten bei 2.0% der Patienten auf, darunter auch ILD (1.6%).
• -·Dosisunterbrechungen aufgrund von Nebenwirkungen traten bei 35.2% der mit Enhertu behandelten Patienten auf. Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Dosisunterbrechungen waren Neutropenie (13.8%), Anämie (5.6%), Erschöpfung (5.0%), Leukopenie (3.8%), Infektionen der oberen Atemwege (3.0%), ILD (3.1%), Pneumonie (2.7%), Thrombozytopenie (2.7%) und verminderter Appetit (2.0%). Dosisreduktionen wurden bei 24.7% der mit Enhertu behandelten Patienten vorgenommen. Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Dosisreduktionen waren Übelkeit (5.5%), Erschöpfung (6.8%), Neutropenie (4.2%), verminderter Appetit (2.9%) und Thrombozytopenie (2.5%). Zum Abbruch der Therapie aufgrund einer Nebenwirkung kam es bei 14.6% der mit Enhertu behandelten Patienten. Die häufigste Nebenwirkung im Zusammenhang mit dem dauerhaften Absetzen der Therapie war ILD/Pneumonitis (10.4%).
• +Die gepoolte Sicherheitspopulation wurde für Patienten mit verschiedenen Tumorarten in klinischen Studien ausgewertet, die mindestens eine Dosis Enhertu 5.4 mg/kg und höher (n = 2145) erhalten haben. Die mediane Behandlungsdauer in diesem Pool betrug 8.05 Monate (Bereich: 0.2 bis 45.1 Monate).
• +·Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit (73.7%), Erschöpfung (57.0%), Erbrechen (40.9%), verminderter Appetit (38.7%), Neutropenie (37.6%), Anämie (37.4%), Alopezie (36.9%), Obstipation (33.9%), Diarrhoe (30.6%), Thrombozytopenie (26.3%), Leukopenie (25.6%), Transaminasen erhöht (25.6%) und Muskel-Skelett-Schmerzen (23.6%).
• +·Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren ILD/Pneumonitis (4.2%), Pneumonie (2.2%), Erbrechen (1.5%), verminderter Appetit (1.4%), Übelkeit (1.3%) und Anämie (1.2%).
• +·Die häufigsten Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 oder 4 gemäss den Allgemeinen Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen des National Cancer Institute Version 5.0 (NCI-CTCAE v.5.0) waren Neutropenie (20.4%), Anämie (13.6%), Leukopenie (8.6%), Erschöpfung (8.4%), Thrombozytopenie (6.4%), Übelkeit (5.8%), Lymphopenie (5.6%), Transaminasen erhöht (3.9%), Hypokaliämie (3.8%), verminderter Appetit (3.5%), Erbrechen (2.5%), Diarrhoe (2.1%), Pneumonie (1.9%), febrile Neutropenie (1.5%), ILD/Pneumonitis (1.1%), Dyspnoe (1.1%), Gewichtsabnahme (1.1%) und Auswurffraktion vermindert (1.1%).
• +Nebenwirkungen vom Grad 5 traten bei 1.8% der Patienten auf, darunter auch ILD (1.4%).
• +·Dosisunterbrechungen aufgrund von Nebenwirkungen traten bei 35.5% der mit Enhertu behandelten Patienten auf. Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Dosisunterbrechungen waren Neutropenie (14.1%), Anämie (5.6%), Erschöpfung (5.1%), Leukopenie (3.9%), Thrombozytopenie (2.9%), Infektionen der oberen Atemwege (2.9%), ILD (2.9%) und Pneumonie (2.3%). Dosisreduktionen wurden bei 24.1% der mit Enhertu behandelten Patienten vorgenommen. Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Dosisreduktionen waren Erschöpfung (6.7%), Übelkeit (5.4%), Neutropenie (4.2%), verminderter Appetit (2.4%) und Thrombozytopenie (2.4%). Zum Abbruch der Therapie aufgrund einer Nebenwirkung kam es bei 14.5% der mit Enhertu behandelten Patienten. Die häufigste Nebenwirkung im Zusammenhang mit dem dauerhaften Absetzen der Therapie war ILD/Pneumonitis (10.3%).
• -Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten mit verschiedenen Tumorarten, die mit Trastuzumab-Deruxtecan behandelt wurden
• -Systemorganklasse/ «preferred term» oder «grouped term» Beliebiger Grad (%) Grad 3 - 4 (%)
• +Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten mit verschiedenen Tumorarten, die mit Trastuzumab-Deruxtecan 5.4 mg/kg und höher behandelt wurden
• +Systemorganklasse/«preferred term» oder «grouped term» Beliebiger Grad (%) Grad 3 - 4 (%)
• -Infektion der oberen Atemwegea Sehr häufig 18.5 0.3
• -Pneumonie Häufig 7.5 2.3
• +Infektion der oberen Atemwegea Sehr häufig 17.7 0.3
• +Pneumonie Häufig 6.7 1.9
• -Anämieb Sehr häufig 38.5 14.8
• -Neutropeniec Sehr häufig 37.9 21.1
• -Thrombozytopenied Sehr häufig 27.0 7.4
• -Leukopeniee Sehr häufig 26.3 9.0
• -Lymphopenief Sehr häufig 11.3 5.9
• -Febrile Neutropenie Häufig 2.0 1.9
• +Neutropenieb Sehr häufig 37.6 20.4
• +Anämiec Sehr häufig 37.4 13.6
• +Thrombozytopenied Sehr häufig 26.3 6.4
• +Leukopeniee Sehr häufig 25.6 8.6
• +Lymphopenief Sehr häufig 11.3 5.6
• +Febrile Neutropenie Häufig 1.6 1.5
• -Verminderter Appetit Sehr häufig 41.1 4.2
• -Hypokaliämieg Sehr häufig 12.6 3.8
• -Dehydrierung Häufig 3.5 0.5
• +Verminderter Appetit Sehr häufig 38.7 3.5
• +Hypokaliämieg Sehr häufig 11.8 3.8
• +Dehydrierung Häufig 3.2 0.6
• -Kopfschmerzh Sehr häufig 14.7 0.3
• -Periphere Neuropathiei Sehr häufig 10.7 0.2
• -Schwindelgefühl Häufig 9.6 0.4
• -Dysgeusie Häufig 8.8 0
• +Kopfschmerzh Sehr häufig 15.3 0.2
• +Periphere Neuropathiei Sehr häufig 10.2 0.2
• +Schwindelgefühl Häufig 9.2 0.3
• +Dysgeusie Häufig 8.3 0
• -Verschwommenes Sehenj Häufig 3.8 0
• -Trockenes Auge Häufig 5.2 0.1
• +Trockenes Auge Häufig 5.1 0.1
• +Verschwommenes Sehenj Häufig 3.6 0
• -Auswurffraktion, vermindertk Sehr häufig 15.6 1.1
• +Auswurffraktion, vermindertk Sehr häufig 14.8 1.1
• -Interstitielle Lungenerkrankungl Sehr häufig 14.3 1.3
• -Husten Sehr häufig 13.5 0.2
• -Dyspnoe Sehr häufig 10.7 1.3
• -Epistaxis Häufig 9.8 0.1
• +Interstitielle Lungenerkrankungl Sehr häufig 13.8 1.1
• +Husten Sehr häufig 13.8 0.1
• +Dyspnoe Sehr häufig 10.4 1.1
• +Epistaxis Häufig 9.4 0.1
• -Übelkeit Sehr häufig 74.3 5.7
• -Erbrechen Sehr häufig 42.2 2.3
• -Obstipation Sehr häufig 33.5 0.3
• -Diarrhoe Sehr häufig 31.8 1.9
• -Abdominalschmerzm Sehr häufig 16.9 0.8
• -Stomatitisn Sehr häufig 15.2 0.6
• -Dyspepsie Häufig 8.7 0
• -Abdominale Distension Häufig 4.1 0.1
• -Flatulenz Häufig 1.9 0
• -Gastritis Häufig 1.6 0.1
• +Übelkeit Sehr häufig 73.7 5.8
• +Erbrechen Sehr häufig 40.9 2.5
• +Obstipation Sehr häufig 33.9 0.3
• +Diarrhoe Sehr häufig 30.6 2.1
• +Abdominalschmerzm Sehr häufig 17.6 0.9
• +Stomatitisn Sehr häufig 14.4 0.7
• +Dyspepsie Häufig 9.2 0
• +Abdominale Distension Häufig 3.6 0.1
• +Gastritis Häufig 1.8 0.1
• +Flatulenz Häufig 1.8 0
• -Transaminasen erhöhto Sehr häufig 26.3 4.3
• -Alkalische Phosphatase im Blut erhöht Häufig 9.7 1.1
• -Bilirubin im Blut erhöhtp Häufig 7.4 1.0
• +Transaminasen erhöhto Sehr häufig 25.6 3.9
• +Alkalische Phosphatase im Blut erhöht Häufig 8.9 0.8
• +Bilirubin im Blut erhöhtp Häufig 7.4 0.9
• -Alopezie Sehr häufig 37.7 0.1
• -Ausschlagq Häufig 9.4 0.1
• +Alopezie Sehr häufig 36.9 0.2
• +Ausschlagq Häufig 8.9 0.1
• -Muskel-Skelett-Schmerzens Sehr häufig 23.6 0.9
• +Muskel-Skelett-Schmerzens Sehr häufig 23.6 0.8
• -Kreatinin im Blut erhöht Häufig 3.9 0.2
• +Kreatinin im Blut erhöht Häufig 3.8 0.1
• -Erschöpfungt Sehr häufig 57.4 8.1
• -Gewichtsabnahme Sehr häufig 16.8 1.1
• -Pyrexie Sehr häufig 15.1 0.4
• -Peripheres Ödem Häufig 9.6 0.2
• +Erschöpfungt Sehr häufig 57.0 8.4
• +Gewichtsabnahme Sehr häufig 17.0 1.1
• +Pyrexie Sehr häufig 14.9 0.4
• +Peripheres Ödem Häufig 8.7 0.1
• -Infusionsbedingte Reaktionenu Häufig 1.8 0
• -a Umfasst Influenza, Influenzaähnliche Erkrankung, Nasopharyngitis, Pharyngitis, Sinusitis, Rhinitis und Infektion der oberen Atemwege. b Umfasst Anämie, Hämoglobin erniedrigt, Erythrozytenzahl erniedrig und Hämatokrit erniedrigt. c Umfasst Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt. d Umfasst Thrombozytopenie und Thrombozytenzahl erniedrigt. e Umfasst Leukopenie und Leukozytenzahl erniedrigt. f Umfasst Lymphopenie und Lymphozytenzahl erniedrigt. g Umfasst Hypokaliämie und Kalium im Blut vermindert. h Umfasst Kopfschmerz, Sinus-Kopfschmerz und Migräne. i Umfasst periphere Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie und Parästhesie. j Verschwommenes Sehen (gruppierter Begriff) umfasst die bevorzugten Begriffe verschwommenes Sehen und visuelle Beeinträchtigung. k Umfasst Laborparameter zur Abnahme der LVEF (n = 241) und/oder die bevorzugten Begriffe Auswurffraktion vermindert (n = 42), Herzinsuffizienz (n = 3), kongestive Herzinsuffizienz (n = 1) und linksventrikuläre Dysfunktion (n = 2). l Interstitielle Lungenerkrankung umfasst Ereignisse, die der ILD zugeordnet wurden: Pneumonitis (n = 125), interstitielle Lungenerkrankung (n = 83), organisierende Pneumonie (n = 9), Pneumonie (n = 4), pulmonale Masse (n = 1), akutes Atemversagen (n = 1), Lungeninfiltration (n = 1), Lymphangitis (n = 1), Lungenfibrose (n = 1), Strahlungspneumonitis (n = 2), Atemversagen (n = 9), Lungentrübung (n = 1) und Alveolitis (n = 2). m Umfasst abdominale Beschwerden, Schmerzen im Gastrointestinaltrakt, Abdominalschmerz, Unterbauchschmerzen und Oberbauchschmerzen. n Umfasst Stomatitis, Aphthen, Mundulzera, Erosion der Mundschleimhaut, Blasenbildung der Mundschleimhaut und Entzündung der Mundschleimhaut. o Umfasst Transaminasen erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Alanin-Aminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Anomalien beim Leberfunktionstest und Anomalien der Leberfunktion. p Umfasst Bilirubin im Blut erhöht, Hyperbilirubinämie, konjugiertes Bilirubin erhöht und unkonjugiertes Bilirubin im Blut erhöht. q Umfasst Ausschlag, pustulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, makulöser Ausschlag und juckender Ausschlag. r Umfasst Hyperpigmentierung der Haut, Hautverfärbung und Pigmentierungsstörung. s Umfasst Rückenschmerzen, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Muskel-Skelett-Schmerzen, Muskelspasmen, Knochenschmerzen, Nackenschmerzen, muskuloskelettale Brustschmerzen und Gliederschmerzen. t Umfasst Asthenie, Erschöpfung, Unwohlsein und Lethargie. u Fälle von infusionsbedingten Reaktionen umfassen infusionsbedingte Reaktion (n = 17), Überempfindlichkeit (n = 3), Extravasation an der Infusionsstelle (n = 1), Hautausschlag (n = 1), pfeifender Atem (n = 1), Hypotonie (n = 1), Reaktion an der Injektionsstelle (n = 1), Schüttelfrost (n = 1) und Flush (n = 3).
• +Infusionsbedingte Reaktionenu Häufig 1.2 0
• +a Umfasst Influenza, Influenzaähnliche Erkrankung, Nasopharyngitis, Pharyngitis, Sinusitis, Rhinitis, Laryngitis und Infektion der oberen Atemwege. b Umfasst Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt. c Umfasst Anämie, Hämoglobin erniedrigt, Erythrozytenzahl erniedrig und Hämatokrit erniedrigt. d Umfasst Thrombozytopenie und Thrombozytenzahl erniedrigt. e Umfasst Leukopenie und Leukozytenzahl erniedrigt. f Umfasst Lymphopenie und Lymphozytenzahl erniedrigt. g Umfasst Hypokaliämie und Kalium im Blut vermindert. h Umfasst Kopfschmerz, Sinus-Kopfschmerz und Migräne. i Umfasst periphere Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie und Parästhesie. j Verschwommenes Sehen (gruppierter Begriff) umfasst die bevorzugten Begriffe verschwommenes Sehen und visuelle Beeinträchtigung. k Umfasst Laborparameter zur Abnahme der LVEF (n = 309) und/oder die bevorzugten Begriffe Auswurffraktion vermindert (n = 63), Herzinsuffizienz (n = 3), kongestive Herzinsuffizienz (n = 1) und linksventrikuläre Dysfunktion (n = 3). l Interstitielle Lungenerkrankung umfasst Ereignisse, die der ILD zugeordnet wurden: Pneumonitis (n = 158), interstitielle Lungenerkrankung (n = 111), organisierende Pneumonie (n = 10), Pneumonie (n = 5), Pilzpneumonie (n = 1), pulmonale Masse (n = 1), akutes Atemversagen (n = 1), Lungeninfiltration (n = 1), Lymphangitis (n = 1), Lungenfibrose (n = 1), Strahlungspneumonitis (n = 3), Atemversagen (n = 10), idiopathische interstitielle Pneumonie (n=1), Lungenerkrankung (n=1), Lungentoxizität (n=2), Hypersensitivitätspneumonie (n=1), Lungentrübung (n = 2) und Alveolitis (n = 2). m Umfasst abdominale Beschwerden, Schmerzen im Gastrointestinaltrakt, Abdominalschmerz, Unterbauchschmerzen und Oberbauchschmerzen. n Umfasst Stomatitis, Aphthen, Mundulzera, Erosion der Mundschleimhaut, Blasenbildung der Mundschleimhaut und Entzündung der Mundschleimhaut. o Umfasst Transaminasen erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Alanin-Aminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Anomalien beim Leberfunktionstest, Leberfunktionstest erhöht, Hypertransaminasämie und Anomalien der Leberfunktion. p Umfasst Bilirubin im Blut erhöht, Hyperbilirubinämie, konjugiertes Bilirubin erhöht und unkonjugiertes Bilirubin im Blut erhöht. q Umfasst Ausschlag, pustulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, makulöser Ausschlag und juckender Ausschlag. r Umfasst Hyperpigmentierung der Haut, Hautverfärbung und Pigmentierungsstörung. s Umfasst Rückenschmerzen, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Muskel-Skelett-Schmerzen, Muskelspasmen, Knochenschmerzen, Nackenschmerzen, muskuloskelettale Brustschmerzen und Gliederschmerzen. t Umfasst Asthenie, Erschöpfung, Unwohlsein und Lethargie. u Fälle von infusionsbedingten Reaktionen umfassen infusionsbedingte Reaktion (n = 22) und Überempfindlichkeit (n = 3).
• -In klinischen Studien zu verschiedenen Tumorarten (n = 1590) trat ILD bei 14.3% der Patienten auf, die mit Enhertu 5.4 mg/kg und höher behandelt wurden. Die meisten ILD-Fälle waren vom Grad 1 (3.7%) und Grad 2 (7.7%). Von Grad 3 waren 1.2% und von Grad 4 0.1% der Fälle. Ereignisse vom Grad 5 traten bei 1.6% der Patienten auf. Ein Patient litt an einer vorbestehenden ILD, die sich nach der Behandlung verschlimmerte und zu ILD vom Grad 5 entwickelte. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 5.4 Monate (Bereich: -0.5 bis 23.3).
• -In klinischen Studien mit Patienten, die bei Brustkrebs mit Enhertu 5.4 mg/kg behandelt wurden, war die Inzidenz von ILD bei Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (27.7%) höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (10.5%).
• +In klinischen Studien zu verschiedenen Tumorarten (n = 2145) trat ILD bei 13.8% der Patienten auf, die mit Enhertu 5.4 mg/kg und höher behandelt wurden. Die meisten ILD-Fälle waren vom Grad 1 (3.6%) und Grad 2 (7.7%). Von Grad 3 waren 1.0% der Fälle und von Grad 4 0.05%. Ereignisse vom Grad 5 traten bei 1.4% der Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 5.5 Monate (Bereich: 0.5 bis 31.5).
• +In klinischen Studien mit Patienten, die bei verschiedenen Tumorarten mit Enhertu 5.4 mg/kg und höher behandelt wurden, war die Inzidenz von ILD bei Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (21.2%) höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (11.8%).
• -In klinischen Studien (n = 1590) zu verschiedenen Tumorarten wurde bei 37.9% der Patienten, die mit Enhertu 5.4 mg/kg und höher behandelt wurden, über eine Abnahme der Neutrophilenzahl berichtet und 21.1% hatten Ereignisse des Grades 3 oder 4. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 22 Tage (Bereich: 1 Tag bis 24.8 Monate), und die mediane Dauer des ersten Ereignisses betrug 15 Tage (Bereich: 1 Tag bis 17.2 Monate). Über febrile Neutropenie wurde bei 2.0% der Patienten berichtet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In klinischen Studien (n = 2145) zu verschiedenen Tumorarten wurde bei 37.6% der Patienten, die mit Enhertu 5.4 mg/kg und höher behandelt wurden, über eine Abnahme der Neutrophilenzahl berichtet und 20.4% hatten Ereignisse des Grades 3 oder 4. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 22 Tage (Bereich: 1 Tag bis 31.9 Monate), und die mediane Dauer des ersten Ereignisses betrug 20 Tage (Bereich: 1 Tag bis 17.2 Monate). Über febrile Neutropenie wurde bei 1.6% der Patienten berichtet und 0.1% waren vom Grad 5 (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In den 1590 Patienten mit verschiedenen Tumorarten in klinischen Studien, die Enhertu 5.4 mg/kg und höher erhielten, wurde bei 47 Patienten (3.0%) über eine Abnahme der LVEF berichtet, wobei 34 (2.1%) Grad 2 und 8 (0.5%) Grad 3 waren. Die beobachtete Häufigkeit der LVEF-Abnahme auf Basis von Laborparametern (Echokardiogramm oder MUGA [Multigated Acquisition]-Scan) war 227/1590 (15.6%) für Grad 2 und 14/1590 (1.0%) für Grad 3. Die Behandlung mit Enhertu wurde bei Patienten mit einer LVEF von weniger als 50% vor Behandlungsbeginn nicht untersucht.
• +In den 2145 Patienten mit verschiedenen Tumorarten in klinischen Studien, die Enhertu 5.4 mg/kg und höher erhielten, wurde bei 69 Patienten (3.2%) über eine Abnahme der LVEF berichtet, wobei 11 (0.5%) Grad 1, 48 (2.2%) Grad 2 und 10 (0.5%) Grad 3 waren. Die beobachtete Häufigkeit der LVEF-Abnahme auf Basis von Laborparametern (Echokardiogramm oder MUGA [Multigated Acquisition]-Scan) war 290/1934 (15.0%) für Grad 2 und 19/1934 (1.0%) für Grad 3. Die Behandlung mit Enhertu wurde bei Patienten mit einer LVEF von weniger als 50% vor Behandlungsbeginn nicht untersucht.
• -Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Die Antikörperbestimmung ist abhängig von der Testsensitivität und -spezifität. Die Rate der festgestellten Antikörperpositivität hängt von einer Reihe von Faktoren ab; daher kann ein Vergleich der Raten mit anderen Therapien irreführend sein. Über alle in klinischen Studien untersuchten Dosen hinweg entwickelten 2.0% (34/1668) der auswertbaren Patienten nach der Behandlung mit Enhertu Antikörper gegen Trastuzumab-Deruxtecan. Die Inzidenz therapiebedingter neutralisierender Antikörper gegen Trastuzumab-Deruxtecan lag bei 0.1% (1/1668). Aufgrund der begrenzten Anzahl von Patienten, die positiv auf ADA getestet wurden, ist die Wirkung von ADA auf die Sicherheit und Wirksamkeit von Enhertu nicht bekannt.
• +Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Die Antikörperbestimmung ist abhängig von der Testsensitivität und -spezifität. Die Rate der festgestellten Antikörperpositivität hängt von einer Reihe von Faktoren ab; daher kann ein Vergleich der Raten mit anderen Therapien irreführend sein. Über alle in klinischen Studien untersuchten Dosen hinweg entwickelten 2.1% (47/2213) der auswertbaren Patienten nach der Behandlung mit Enhertu Antikörper gegen Trastuzumab-Deruxtecan. Die Inzidenz therapiebedingter neutralisierender Antikörper gegen Trastuzumab-Deruxtecan lag bei 0.1% (2/2213). Aufgrund der begrenzten Anzahl von Patienten, die positiv auf ADA getestet wurden, ist die Wirkung von ADA auf die Sicherheit und Wirksamkeit von Enhertu nicht bekannt.
• -Von den 1590 Patienten mit verschiedenen Tumorarten in klinischen Studien, die mit 5.4 mg/kg Enhertu und höher behandelt wurden, waren 30.3% 65 Jahre oder älter und 5.3% 75 Jahre oder älter. Die Inzidenz von Nebenwirkungen vom Grad 3 − 4 war bei Patienten ab 65 Jahren (55.1%) und bei jüngeren Patienten (48.9%) ähnlich.
• +Von den 2145 Patienten mit verschiedenen Tumorarten in klinischen Studien, die mit 5.4 mg/kg Enhertu und höher behandelt wurden, waren 29.0% 65 Jahre oder älter und 5.3% 75 Jahre oder älter. Die Inzidenz von Nebenwirkungen vom Grad 3 − 4 war bei Patienten ab 65 Jahren (53.6%) und bei jüngeren Patienten (48.0%) ähnlich.
• -Befristete Zulassung
• -Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird das Arzneimittel Enhertu befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• -Archivierte Tumorproben waren zum Nachweis der HER2-Positivität erforderlich, definiert als HER2 IHC 3+ oder ISHpositiv. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit (nicht-infektiöser) ILD/Pneumonitis in der Vorgeschichte, die eine Steroidbehandlung benötigten, oder Patienten mit ILD/Pneumonitis beim Screening, Patienten mit unbehandelten oder symptomatischen Hirnmetastasen, Patienten mit einer klinisch signifikanten Herzerkrankung in der Vorgeschichte, Patienten mit einem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status ≥2 und Patienten, die mit einem gegen HER2 gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugat gegen Metastasen behandelt wurden. Die Patienten erhielten im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder Enhertu 5.4 mg/kg (n = 261) oder Trastuzumab-Emtansin 3.6 mg/kg (n = 263), das einmal alle drei Wochen als intravenöse Infusion verabreicht wurde. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Hormonrezeptorstatus, Vorbehandlung mit Pertuzumab und viszeraler Erkrankung in der Vorgeschichte. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression, zum Tod, Widerruf der Einwilligungserklärung oder bis zum Eintritt inakzeptabler Toxizität fortgeführt.
• +Archivierte Tumorproben waren zum Nachweis der HER2-Positivität erforderlich, definiert als HER2 IHC 3+ oder ISHpositiv. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit (nicht-infektiöser) ILD/Pneumonitis in der Vorgeschichte, die eine Steroidbehandlung benötigten, oder Patienten mit ILD/Pneumonitis beim Screening, Patienten mit unbehandelten und symptomatischen Hirnmetastasen, Patienten mit einer klinisch signifikanten Herzerkrankung in der Vorgeschichte, Patienten mit einem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus ≥2 und Patienten, die mit einem gegen HER2 gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugat gegen Metastasen behandelt wurden. Die Patienten erhielten im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder Enhertu 5.4 mg/kg (n = 261) oder Trastuzumab-Emtansin 3.6 mg/kg (n = 263), das einmal alle drei Wochen als intravenöse Infusion verabreicht wurde. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Hormonrezeptorstatus, Vorbehandlung mit Pertuzumab und viszeraler Erkrankung in der Vorgeschichte. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression, zum Tod, Widerruf der Einwilligungserklärung oder bis zum Eintritt inakzeptabler Toxizität fortgeführt.
• -Die demographischen Merkmale der Patienten waren in beiden Behandlungsarmen ausgeglichen. Die 524 randomisierten Patienten wiesen die folgenden demographischen Ausgangsmerkmale und Krankheitsmerkmale auf: medianes Alter 54 Jahre (Bereich: 20 bis 83); 65 Jahre oder älter (20.2%), 75 Jahre oder älter (3.1%); Frauen (99.6%); Asiaten (59.9%), Weisse (27.3%), Schwarze oder Afroamerikaner (3.6%); ECOG Performance Status 0 (62.8%) oder 1 (36.8%); Hormonrezeptorstatus (positiv: 51.9%); Vorliegen einer viszeralen Erkrankung (73.3%); Hirnmetastasen in der Vorgeschichte (21.8%) und Patienten mit einer vorausgehenden systemischen Therapielinie gegen metastasierte Erkrankung (48.3%). Der prozentuale Anteil der Patienten, die mit Pertuzumab vorbehandelt waren, lag bei 61.1%. Der prozentuale Anteil der Patienten, die keine Vorbehandlung gegen metastasierte Erkrankung erhalten hatten, lag bei 9.5%, und 6.7% der Patienten haben exakt ein gegen HER2 gerichtetes Behandlungsregime erhalten, die als neoadjuvante oder adjuvante Behandlung bestimmt war, und waren progredient während oder innerhalb von 6 Monaten nach Ende der Behandlung (12 Monate bei Pertuzumab).
• -Bei der präspezifizierten Zwischenauswertung zum PFS basierend auf 245 Ereignissen (73% der für die abschliessende Analyse geplanten Gesamtzahl der Ereignisse) wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS laut BICR bei Patienten im Enhertu-Arm im Vergleich zu den Patienten im Trastuzumab-Emtansin-Arm nachgewiesen.
• -Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse in DESTINY-Breast03 (Intent-to-Treat-Analyseset)
• +Die demographischen Merkmale der Patienten waren in beiden Behandlungsarmen ausgeglichen. Die 524 randomisierten Patienten wiesen die folgenden demographischen Ausgangsmerkmale und Krankheitsmerkmale auf: medianes Alter 54 Jahre (Bereich: 20 bis 83); 65 Jahre oder älter (20.2%), 75 Jahre oder älter (3.1%); Frauen (99.6%); Asiaten (59.9%), Weisse (27.3%), Schwarze oder Afroamerikaner (3.6%); ECOG-Leistungstatus 0 (62.8%) oder 1 (36.8%); Hormonrezeptorstatus (positiv: 51.9%); Vorliegen einer viszeralen Erkrankung (73.3%); Vorliegen von Hirnmetastasen bei Studieneintritt (15.6%) und Patienten mit einer vorausgehenden systemischen Therapielinie gegen metastasierte Erkrankung (48.3%). Der prozentuale Anteil der Patienten, die mit Pertuzumab vorbehandelt waren, lag bei 61.1%. Der prozentuale Anteil der Patienten, die keine Vorbehandlung gegen metastasierte Erkrankung erhalten hatten, lag bei 9.5%, und 6.7% der Patienten haben exakt ein gegen HER2 gerichtetes Behandlungsregime erhalten, die als neoadjuvante oder adjuvante Behandlung bestimmt war, und waren progredient während oder innerhalb von 6 Monaten nach Ende der Behandlung (12 Monate bei Pertuzumab).
• +Bei der präspezifizierten Zwischenauswertung zum PFS (Stichtag 21. Mai 2021) basierend auf 245 Ereignissen (73% der für die abschliessende Analyse geplanten Gesamtzahl der Ereignisse) wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS laut BICR bei Patienten im Enhertu-Arm im Vergleich zu den Patienten im Trastuzumab-Emtansin-Arm nachgewiesen. Zum präspezifizierten Zeitpunkt der OS-Analyse (Stichtag 25. Juli 2022) basierend auf 169 Ereignissen zeigte die Studie zudem eine statistisch signifikante Verbesserung des OS. Zum Zeitpunkt dieser OS-Analyse wurde ein aktualisiertes PFS laut BICR vorgelegt.
• +Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse in DESTINY-Breast03
• -Progressionsfreies Überleben (PFS) – Primärer Endpunkt (BICR)
• +Progressionsfreies Überleben (PFS) – Primärer Endpunkt (BICR)a
• -Median, Monate (95%-KI) NE (18.5, NS) 6.8 (5.6, 8.2)
• +Median, Monate (95%-KI) NE (18.5, NS) 6.8 (5.6−8.2)
• +Gesamtüberleben (OS)b
• +Anzahl der Ereignisse (%) 72 (27.6) 97 (36.9)
• +Median, Monate (95%-KI) NE (40.5, NS) NE (34.0, NS)
• +Hazard Ratio (95%-KI) 0.64 (0.47−0.87)
• +p-Wertc p = 0.0037
• +Überleben nach 12 Monaten (95%-KI) 94.1% (90.4−96.4) 86.0% (81.1−89.8)
• +Überleben nach 24 Monaten (95%-KI) 77.4 (71.7−82.1) 69.9 (63.7−75.2)
• +PFS (BICR) (aktualisiert)b
• +Anzahl der Ereignisse (%) 117 (44.8) 171 (65.0)
• +Median, Monate (95%-KI) 28.8 (22.4−37.9) 6.8 (5.6−8.2)
• +Hazard Ratio (95%-KI) 0.33 (0.26−0.43)
• +
• -Ähnliche PFS-Ergebnisse wurden in präspezifizierten Subgruppen festgestellt, darunter vorausgehende Pertuzumab-Therapie, Hormonrezeptorstatus, Vorliegen stabiler Hirnmetastasen und Vorliegen einer viszeralen Erkrankung.
• -Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch nicht reif. Bis zum Datenstichtag (21.05.2021) hatte es im Enhertu-Arm 33 (12.6%) und im Trastuzumab-Emtansin-Arm 53 (20.2%) Todesfälle gegeben. Das mediane OS liess sich in keinem der beiden Behandlungsarme errechnen.
• +a Stichtag 21. Mai 2021
• +b Stichtag 25. Juli 2022 für eine geplante OS-Interimsanalyse
• +c Der p-Wert basiert auf einem stratifizierten Log-Rank-Test; überschritt die Wirksamkeitsgrenze von 0.013.
• +DESTINY-Breast02
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurden in der Studie DESTINY-Breast02 untersucht, einer randomisierten, multizentrischen, unverblindeten, wirkstoffkontrollierten Studie der Phase III, in die Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs aufgenommen wurden.
• +Die Studie schloss erwachsene Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs ein, die resistent oder refraktär gegenüber einer früheren Behandlung mit Trastuzumab-Emtansin waren. Es mussten archivierte Proben des Brusttumors vorliegen, die eine HER2-Positivität, definiert als HER2 IHC 3+ oder ISH-positiv, belegten. Die Studie schloss Patienten mit einer Vorgeschichte von ILD/Pneumonitis, die eine Behandlung mit Steroiden erforderte, ILD/Pneumonitis beim Screening, Patienten mit unbehandelten und symptomatischen Hirnmetastasen sowie Patienten mit einer Vorgeschichte von klinisch signifikanten Herzerkrankungen aus. Die Patienten erhielten im Verhältnis 2:1 randomisiert entweder Enhertu 5.4 mg/kg (n = 406) als intravenöse Infusion alle drei Wochen oder eine Therapie nach Wahl des Arztes (n = 202, Trastuzumab plus Capecitabin oder Lapatinib plus Capecitabin). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Hormonrezeptorstatus, Vorbehandlung mit Pertuzumab und viszeraler Erkrankung in der Vorgeschichte. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression, zum Tod, Widerruf der Einwilligungserklärung oder bis zum Eintritt inakzeptabler Toxizität fortgeführt.
• +Der primäre Endpunkt zur Messung der Wirksamkeit war das progressionsfreie Überleben (PFS) gemäss Beurteilung durch ein unabhängiges verblindetes Reviewkomitee (Blinded Independent Central Review; BICR) auf Grundlage der RECIST v1.1. Das Gesamtüberleben (OS) war ein wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt.
• +Die demographischen Daten und die Ausgangsmerkmale der Erkrankung waren zwischen den Behandlungsarmen ähnlich. Die 608 randomisierten Patienten wiesen die folgenden Merkmale auf: medianes Alter 54 Jahre (Bereich: 22 bis 88); Frauen (99.2%); Weisse (63.2%), Asiaten (29.3%), Schwarze oder Afroamerikaner (2.8%); ECOG-(Eastern Cooperative Oncology Group-)Leistungstatus 0 (57.4%) oder 1 (42.4%); Hormonrezeptorstatus (positiv: 58.6%); Vorliegen einer viszeralen Erkrankung (78.3%), Vorliegen von Hirnmetastasen bei Studieneintritt (18.1%) und Patienten mit einer vorausgehenden systemischen Therapielinie gegen metastasierte Erkrankung (4.9%).
• +Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS laut BICR und des OS bei Patienten, die randomisiert Enhertu zugewiesen worden waren, verglichen mit der Therapie nach Wahl des Arztes.
• +Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
• +Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Breast02
• +Wirksamkeitsparameter Enhertu n = 406 Therapie nach Wahl des Arztes n = 202
• +PFS laut BICR
• +Anzahl der Ereignisse (%) 200 (49.3) 125 (61.9)
• +Median, Monate (95%-KI) 17.8 (14.3−20.8) 6.9 (5.5−8.4)
• +Hazard Ratio (95%-KI) 0.36 (0.28−0.45)
• +p-Wert p < 0.000001†
• +Gesamtüberleben (OS)
• +Anzahl der Ereignisse 143 (35.2) 86 (42.6)
• +Median, Monate (95%-KI) 39.2 (32.7, NS) 26.5 (21.0, NS)
• +Hazard Ratio (95%-KI) 0.66 (0.50−0.86)
• +p-Werta p = 0.0021
• +Überleben nach 12 Monaten (95%-KI) 89.4% (85.9−92.1) 74.7% (67.6−80.4)
• +Überleben nach 24 Monaten (95%-KI) 65.9% (60.7−70.7) 54.3% (46.3−61.6)
• +
• +KI= Konfidenzintervall; NS = nicht schätzbar
• +† dargestellt mit 6 Dezimalstellen
• +a Der p-Wert basiert auf einem stratifizierten Log-Rank-Test; überschritt die Wirksamkeitsgrenze von 0.004
• -Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
• -Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Breast01 (Intent-to-treat-Analyseset)
• +Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
• +Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Breast01 (Intent-to-treat-Analyseset)
• -Bestätigte objektive Ansprechrate (95% KI) 61.4% (54.0, 68.5)
• +Bestätigte objektive Ansprechrate (95% KI) 61.4% (54.0−68.5)
• -% mit Ansprechdauer ≥6 Monate (95% KI) § 81.5% (72.2, 88.0)
• +% mit Ansprechdauer ≥6 Monate (95% KI)§ 81.5% (72.2−88.0)
• -Die Wirksamkeit von Enhertu wurde in der randomisierten, multizentrischen, offenen Phase-3-Studie DESTINY-Breast04 an 557 erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem, HER2-niedrig-exprimierendem (HER2-low) Brustkrebs untersucht. Die Studienpopulation umfasste zwei Kohorten: 494 Hormonrezeptor-positive (HR+) und 63 Hormonrezeptor-negative (HR-) Patienten. Niedrige HER2-Expression war definiert als IHC 1+ oder IHC 2+/ISH- gemäss Bestimmung mithilfe des Antikörpers PATHWAY/VENTANA anti-HER-2/neu (4B5) und, wenn zutreffend, des INFORM HER2 Dual ISH-Assays durch ein Zentrallabor. Die Patienten mussten eine Chemotherapie im metastasierten Stadium erhalten oder unter adjuvanter Chemotherapie bzw. innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv ihrer Erkrankung erlitten haben. Patienten mit HR+ Erkrankung mussten mindestens eine endokrine Therapie erhalten haben oder zum Kreis derjenigen gehören, für die eine solche Therapie nicht in Frage kommt. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 entweder Enhertu 5.4 mg/kg (n = 373) per intravenöser Infusion alle drei Wochen oder einer Chemotherapie nach Wahl des Arztes (n = 184, Eribulin 51.1%, Capecitabin 20.1%, Gemcitabin 10.3%, nab-Paclitaxel 10.3% oder Paclitaxel 8.2%) zurandomisiert. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach HER2 IHC-Status von Tumorgewebeproben (IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-), Anzahl der vorangegangenen Chemotherapie-Linien im metastasierten Stadium (1 oder 2) und HR-Status/ vorangegangener CDK4/6i-Anwendung (HR+ mit vorangegangener Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor, HR+ ohne vorangegangene Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor oder HR-). Die Behandlung wurde bis zum Eintreten eines der folgenden Ereignisse durchgeführt: Tumorprogression, Tod des Patienten, Widerruf der Einwilligung oder nicht vertretbare Toxizität. In die Studie wurden Patienten mit einer LVEF ≥50% eingeschlossen. Von einer Teilnahme ausgeschlossen waren Patienten mit anamnestisch bekannter, einer Behandlung mit Steroiden bedürfender ILD/Pneumonitis oder zum Zeitpunkt des Screenings bestehender oder vermuteter ILD/Pneumonitis und Patienten mit klinisch schweren pulmonalen Beeinträchtigungen aufgrund von zwischenzeitlich auftretenden Lungenerkrankungen. Weitere Ausschlussgründe bestanden in klinisch relevanten Herzerkrankungen einschliesslich einer Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls (QTc) von > 470 ms bei weiblichen Patienten oder > 450 ms bei männlichen Patienten, unbehandelten oder symptomatischen Hirnmetastasen sowie einem ECOG-Performance-Status > 1.
• +Die Wirksamkeit von Enhertu wurde in der randomisierten, multizentrischen, offenen Phase-3-Studie DESTINY-Breast04 an 557 erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem, HER2-niedrig-exprimierendem (HER2-low) Brustkrebs untersucht. Die Studienpopulation umfasste zwei Kohorten: 494 Hormonrezeptor-positive (HR+) und 63 Hormonrezeptor-negative (HR-) Patienten. Niedrige HER2-Expression war definiert als IHC 1+ oder IHC 2+/ISH- gemäss Bestimmung mithilfe des Antikörpers PATHWAY/VENTANA anti-HER-2/neu (4B5) und, wenn zutreffend, des INFORM HER2 Dual ISH-Assays durch ein Zentrallabor. Die Patienten mussten eine Chemotherapie im metastasierten Stadium erhalten oder unter adjuvanter Chemotherapie bzw. innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv ihrer Erkrankung erlitten haben. Patienten mit HR+ Erkrankung mussten mindestens eine endokrine Therapie erhalten haben oder zum Kreis derjenigen gehören, für die eine solche Therapie nicht in Frage kommt. Die Patienten erhielten im Verhältnis 2:1 randomisiert entweder Enhertu 5.4 mg/kg (n = 373) per intravenöser Infusion alle drei Wochen oder einer Chemotherapie nach Wahl des Arztes (n = 184, Eribulin 51.1%, Capecitabin 20.1%, Gemcitabin 10.3%, nab-Paclitaxel 10.3% oder Paclitaxel 8.2%). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach HER2 IHC-Status von Tumorgewebeproben (IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-), Anzahl der vorangegangenen Chemotherapie-Linien im metastasierten Stadium (1 oder 2) und HR-Status/ vorangegangener CDK4/6i-Anwendung (HR+ mit vorangegangener Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor, HR+ ohne vorangegangene Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor oder HR-). Die Behandlung wurde bis zum Eintreten eines der folgenden Ereignisse durchgeführt: Tumorprogression, Tod des Patienten, Widerruf der Einwilligung oder nicht vertretbare Toxizität. In die Studie wurden Patienten mit einer LVEF ≥50% eingeschlossen. Von einer Teilnahme ausgeschlossen waren Patienten mit anamnestisch bekannter, einer Behandlung mit Steroiden bedürfender ILD/Pneumonitis oder zum Zeitpunkt des Screenings bestehender oder vermuteter ILD/Pneumonitis und Patienten mit klinisch schweren pulmonalen Beeinträchtigungen aufgrund von zwischenzeitlich auftretenden Lungenerkrankungen. Weitere Ausschlussgründe bestanden in klinisch relevanten Herzerkrankungen einschliesslich einer Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls (QTc) von > 470 ms bei weiblichen Patienten oder > 450 ms bei männlichen Patienten, unbehandelten oder symptomatischen Hirnmetastasen sowie einem ECOG-Leistungsstatus > 1.
• -Demographische Eigenschaften und Tumormerkmale waren in beiden Behandlungsarmen ähnlich. Das mediane Alter der 557 randomisierten Patienten lag bei 57 Jahren (Spanne: 28 bis 81); 23.5% waren 65 Jahre alt oder älter; 4.1% waren 75 Jahre oder älter; 99.6% waren weiblichen und 0.4% waren männlichen Geschlechts; 47.9% waren Weisse, 40.0% Asiaten und 1.8% Schwarze oder Afroamerikaner. Die Patienten wiesen zum Baseline-Zeitpunkt einen ECOG-Performance-Status von 0 (54.8%) oder 1 (45.2%) auf; 57.6% waren IHC 1+, 42.4% waren IHC 2+/ISH-; 69.8% hatten Lebermetastasen, 32.9% Lungen- und 5.7% Hirnmetastasen. Im metastasierten Stadium hatten die Patienten zuvor im Median 3 Linien systemischer Therapie (Spanne: 1 bis 9) durchlaufen, wobei 57.6% eine und 40.9% zwei Chemotherapie-Regime erhalten hatten; 3.9% erfuhren eine rasche Tumorprogression („early progressors“, Progression im neo/adjuvanten Setting). HR+ Patienten hatten im Median zwei (Spanne: 0 bis 9) vorangegangene Linien endokriner Therapie absolviert, und 70% waren bereits mit CDK4/6-Inhibitoren behandelt worden.
• -In der Studie zeigte sich eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung des OS und PFS bei den Enhertu zurandomisierten Patienten gegenüber Chemotherapie sowohl in der HR+ Kohorte als auch in der Gesamtpopulation. Die Wirksamkeitsergebnisse sind zusammengefasst in Tabelle 6.
• -Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse in DESTINY-Breast04
• +Demographische Eigenschaften und Tumormerkmale waren in beiden Behandlungsarmen ähnlich. Das mediane Alter der 557 randomisierten Patienten lag bei 57 Jahren (Bereich: 28 bis 81); 23.5% waren 65 Jahre alt oder älter; 4.1% waren 75 Jahre oder älter; 99.6% waren weiblichen und 0.4% waren männlichen Geschlechts; 47.9% waren Weisse, 40.0% Asiaten und 1.8% Schwarze oder Afroamerikaner. Die Patienten wiesen zum Baseline-Zeitpunkt einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (54.8%) oder 1 (45.2%) auf; 57.6% waren IHC 1+, 42.4% waren IHC 2+/ISH-; 69.8% hatten Lebermetastasen, 32.9% Lungen- und 5.7% Hirnmetastasen. Im metastasierten Stadium hatten die Patienten zuvor im Median 3 Linien systemischer Therapie (Bereich: 1 bis 9) durchlaufen, wobei 57.6% eine und 40.9% zwei Chemotherapie-Regime erhalten hatten; 3.9% erfuhren eine rasche Tumorprogression („early progressors“, Progression im neo/adjuvanten Setting). HR+ Patienten hatten im Median zwei (Bereich: 0 bis 9) vorangegangene Linien endokriner Therapie absolviert, und 70% waren bereits mit CDK4/6-Inhibitoren behandelt worden.
• +In der Studie zeigte sich eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung des OS und PFS bei den auf Enhertu randomisierten Patienten gegenüber Chemotherapie sowohl in der HR+ Kohorte als auch in der Gesamtpopulation. Die Wirksamkeitsergebnisse sind zusammengefasst in Tabelle 7.
• +Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse in DESTINY-Breast04
• -Median, Monate (95%-KI) 23.9 (20.8, 24.8) 17.5 (15.2, 22.4)
• -Hazard Ratio (95%-KI) 0.64 (0.48, 0.86)
• +Median, Monate (95%-KI) 23.9 (20.8−24.8) 17.5 (15.2−22.4)
• +Hazard Ratio (95%-KI) 0.64 (0.48−0.86)
• -Median, Monate (95%-KI) 10.1 (9.5, 11.5) 5.4 (4.4, 7.1)
• -Hazard Ratio (95%-KI) 0.51 (0.40, 0.64)
• +Median, Monate (95%-KI) 10.1 (9.5−11.5) 5.4 (4.4−7.1)
• +Hazard Ratio (95%-KI) 0.51 (0.40−0.64)
• -Die Ergebnisse in der HR-negativen Kohorte stimmen mit den Ergebnissen in der HR+-Kohorte überein. Im vollständigen Analyseset (FAS) betrug das mediane Gesamtüberleben (OS) 23.4 Monate (95% KI: 20.0, 24.8) bei Patienten, die auf Enhertu randomisiert wurden, im Vergleich zu 16.8 Monaten (95% KI: 14.5, 20.0) bei Patienten, die auf Chemotherapie randomisiert wurden, mit einer Hazard Ratio von 0.64 (95% KI: 0.49, 0.84). Das mediane PFS betrug 9.9 Monate (95% KI: 9.0, 11.3) bei Patienten, die mit Enhertu behandelt wurden, und 5.1 Monate (95% KI: 4.2, 6.8) bei Patienten, die mit einer Chemotherapie behandelt wurden, mit einer Hazard Ratio von 0.50 (95% KI: 0.40, 0.63).
• +Die Ergebnisse in der HR-negativen Kohorte stimmen mit den Ergebnissen in der HR+-Kohorte überein. Im vollständigen Analyseset (FAS) betrug das mediane Gesamtüberleben (OS) 23.4 Monate (95%-KI: 20.0-24.8) bei Patienten, die auf Enhertu randomisiert wurden, im Vergleich zu 16.8 Monaten (95%-KI: 14.5-20.0) bei Patienten, die auf Chemotherapie randomisiert wurden, mit einer Hazard Ratio von 0.64 (95%-KI: 0.49-0.84). Das mediane PFS betrug 9.9 Monate (95%-KI: 9.0-11.3) bei Patienten, die mit Enhertu behandelt wurden, und 5.1 Monate (95%-KI: 4.2-6.8) bei Patienten, die mit einer Chemotherapie behandelt wurden, mit einer Hazard Ratio von 0.50 (95%-KI: 0.40-0.63).
• -Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde die Clearance von Trastuzumab-Deruxtecan nach intravenöser Anwendung bei Patienten mit metastasiertem HER2-positivem oder HER2-niedrig-exprimierendem Brustkrebs sowie lokal fortgeschrittenem oder metastatiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) auf 0.41 l/Tag und die Clearance von DXd auf 19.6 l/Std. geschätzt. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Trastuzumab-Deruxtecan betrug 5.7 - 5.8 Tage und von freigesetztem DXd etwa 5.5 - 5.8 Tage.
• +Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde die Clearance von Trastuzumab-Deruxtecan nach intravenöser Anwendung bei Patienten mit metastasiertem HER2-positivem oder HER2-niedrig-exprimierendem Brustkrebs sowie lokal fortgeschrittenem oder metastatiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) auf 0.41 l/Tag und die Clearance von DXd auf 18.4 l/Std. geschätzt. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Trastuzumab-Deruxtecan betrug 5.7 - 5.8 Tage und von freigesetztem DXd etwa 5.5 - 5.8 Tage.
• -Es wurden keine Studien zur Reproduktionsoder Entwicklungstoxizität mit Trastuzumab-Deruxtecan an Tieren durchgeführt. Ausgehend von den Ergebnissen allgemeiner Toxizitätsstudien an Tieren waren Trastuzumab-Deruxtecan und DXd toxisch für Zellen mit schneller Zellteilung (lymphatische/hämatopoetische Organe, Darm oder Hoden), und DXd war genotoxisch, was auf ein Potenzial für Embryotoxizität und Teratogenität schliessen lässt.
• +Es wurden keine Studien zur Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität mit Trastuzumab-Deruxtecan an Tieren durchgeführt. Ausgehend von den Ergebnissen allgemeiner Toxizitätsstudien an Tieren waren Trastuzumab-Deruxtecan und DXd toxisch für Zellen mit schneller Zellteilung (lymphatische/hämatopoetische Organe, Darm oder Hoden), und DXd war genotoxisch, was auf ein Potenzial für Embryotoxizität und Teratogenität schliessen lässt.
• -März 2023
• +August 2023