• -Ãœbliche Dosierung
• -Patienten mit Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung (Child Pugh A oder B) wird eine Startdosis von einmal täglich 20 mg empfohlen. Bei diesen Patienten sollte der verschreibende Arzt eine sorgfältige, individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung durchführen.
• -Bei schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C) wird die Anwendung von Tadalafil PAH OrPha nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Leichte bis mässige Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance 31-80 ml/min):
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Tadalafil PAH OrPha bei Personen unter 18 Jahren wurde bisher nicht untersucht.
• +Ältere Patienten
• +Bei älteren Patienten sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, Leichte bis mässige Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance 31-80 ml/min):
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Tadalafil PAH OrPha bei Personen unter 18 Jahren wurde bisher nicht untersucht.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörung
• +Bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung (Child Pugh A oder B) wird eine Startdosis von einmal täglich 20 mg empfohlen. Bei diesen Patienten sollte der verschreibende Arzt eine sorgfältige, individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung durchführen.
• +Bei schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C) wird die Anwendung von Tadalafil PAH OrPha nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Für Patienten, die über längere Zeit potente CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin einnehmen, wird die Einnahme von Tadalafil nicht empfohlen (siehe «Interaktionen«).
• +Für Patienten, die über längere Zeit potente CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin einnehmen, wird die Einnahme von Tadalafil nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -Tadalafil PAH OrPha enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• +Tadalafil PAH OrPha enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Ketoconazol, ein selektiver und potenter CYP3A4-Hemmer, erhöhte die Exposition (AUC) einer 20 mg Tadalafil-Einzeldosis um 312% und die Cmax um 22% im Vergleich zu den Werten einer alleinigen Gabe von 20 mg Tadalafil.
• -Ketoconazol (täglich 200 mg) erhöhte die Exposition (AUC) einer 10 mg Tadalafil-Einzeldosis um 107% und die Cmax um 15% im Vergleich zu den Werten einer alleinigen Gabe von 10 mg Tadalafil.
• +Ketoconazol, ein selektiver und potenter CYP3A4-Hemmer, erhöhte die Exposition (AUC) einer 20 mg Tadalafil-Einzeldosis um 312 % und die Cmax um 22 % im Vergleich zu den Werten einer alleinigen Gabe von 20 mg Tadalafil.
• +Ketoconazol (täglich 200 mg) erhöhte die Exposition (AUC) einer 10 mg Tadalafil-Einzeldosis um 107 % und die Cmax um 15 % im Vergleich zu den Werten einer alleinigen Gabe von 10 mg Tadalafil.
• -Ritonavir (500 mg oder 600 mg zweimal täglich im steady-state), ein Inhibitor von CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6, erhöhte die Exposition (AUC) einer 20 mg Tadalafil-Einzeldosis um 32% bei einer Reduktion der Cmax um 30% im Vergleich zu den Werten einer alleinigen Gabe von 20 mg Tadalafil.
• -Ritonavir (200 mg zweimal täglich) erhöhte die Exposition (AUC) einer 20 mg Tadalafil-Einzeldosis um 124% ohne Veränderung der Cmax, im Vergleich zu den Werten einer alleinigen Gabe von 20 mg Tadalafil.
• +Ritonavir (500 mg oder 600 mg zweimal täglich im steady-state), ein Inhibitor von CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6, erhöhte die Exposition (AUC) einer 20 mg Tadalafil-Einzeldosis um 32 % bei einer Reduktion der Cmax um 30 % im Vergleich zu den Werten einer alleinigen Gabe von 20 mg Tadalafil.
• +Ritonavir (200 mg zweimal täglich) erhöhte die Exposition (AUC) einer 20 mg Tadalafil-Einzeldosis um 124 % ohne Veränderung der Cmax, im Vergleich zu den Werten einer alleinigen Gabe von 20 mg Tadalafil.
• -Rifampicin: Die AUC von Tadalafil (10 mg) wurde bei gleichzeitiger Gabe mit dem CYP3A4-Induktor Rifampicin um 88% reduziert.
• -Bosentan: Bosentan (125 mg zweimal täglich), ein Substrat von CYP2C9 und CYP3A4 und ein mittelstarker Induktor von CYP3A4, CYP2C9 und möglicherweise CYP2C19, reduzierte nach mehreren kombinierten Verabreichungen die systemische Exposition von Tadalafil (einmal täglich 40 mg) um 42% und die Cmax um 27%.
• +Rifampicin: Die AUC von Tadalafil (10 mg) wurde bei gleichzeitiger Gabe mit dem CYP3A4-Induktor Rifampicin um 88 % reduziert.
• +Bosentan: Bosentan (125 mg zweimal täglich), ein Substrat von CYP2C9 und CYP3A4 und ein mittelstarker Induktor von CYP3A4, CYP2C9 und möglicherweise CYP2C19, reduzierte nach mehreren kombinierten Verabreichungen die systemische Exposition von Tadalafil (einmal täglich 40 mg) um 42 % und die Cmax um 27 %.
• -Die gleichzeitige Gabe eines Antazidums (Magnesiumhydroxid/Aluminiumhydroxid) mit Tadalafil beeinflusste die Bioverfügbarkeit (AUC) von Tadalafil (10 mg) nicht.
• +Die gleichzeitige Gabe eines Antazidums (Magnesiumhydroxid / Aluminiumhydroxid) mit Tadalafil beeinflusste die Bioverfügbarkeit (AUC) von Tadalafil (10 mg) nicht.
• -Orale Kontrazeptiva — Tadalafil (40 mg einmal täglich) erhöhte die Ethinylestradiol-Exposition (AUC) im Steadystate um 26% und die Cmax um 70% im Vergleich zu oralen Kontrazeptiva, die zusammen mit Placebo eingenommen wurden. Es gab keinen statistisch signifikanten Einfluss von Tadalafil auf die Pharmakokinetik Levonorgestrel.
• +Orale Kontrazeptiva — Tadalafil (40 mg einmal täglich) erhöhte die Ethinylestradiol-Exposition (AUC) im Steadystate um 26 % und die Cmax um 70 % im Vergleich zu oralen Kontrazeptiva, die zusammen mit Placebo eingenommen wurden. Es gab keinen statistisch signifikanten Einfluss von Tadalafil auf die Pharmakokinetik Levonorgestrel.
• -In-vivo-Daten
• -Enzyminduktoren
• -Andere Interaktionen
• -Alkohol: Die Tadalafil-Konzentrationen waren drei Stunden nach Verabreichung zusammen mit Alkohol nicht verändert. Das weiteren wurden die Alkoholkonzentrationen (mittlere maximale Blutkonzentration 0,08%) durch Verabreichung von Tadalafil (10 oder 20 mg) nicht beeinflusst.
• -Wirkung von Tadalafil PAH OrPha auf andere Arzneimittel
• -
• +Alkohol: Die Tadalafil-Konzentrationen waren drei Stunden nach Verabreichung zusammen mit Alkohol nicht verändert. Das weiteren wurden die Alkoholkonzentrationen (mittlere maximale Blutkonzentration 0,08 %) durch Verabreichung von Tadalafil (10 oder 20 mg) nicht beeinflusst.
• -Bei Ratten oder Mäusengab es keine Hinweise auf Teratogenität, Embryo- oder Fetotoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Bei Ratten oder Mäusen gab es keine Hinweise auf Teratogenität, Embryo- oder Fetotoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Verfügbare pharmakodynamische/toxikologische Daten zeigen eine Exkretion von Tadalafil in die Milch von Tieren. Ein möglicher Ãœbertritt von Tadalafil in die Muttermilch wurde beim Menschen nicht untersucht. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Tadalafil PAH OrPha sollte daher während der Stillzeit nicht eingenommen werden.
• +Ein möglicher Ãœbertritt von Tadalafil in die Muttermilch wurde beim Menschen nicht untersucht. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Tadalafil PAH OrPha sollte daher während der Stillzeit nicht eingenommen werden.
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die unter 40 mg Tadalafil bei ≥10% der Patienten auftraten, waren Kopfschmerzen, Ãœbelkeit, Rückenschmerzen, Dyspepsie, Hautrötung, Muskelschmerzen, Nasopharyngitis und Schmerzen in den Extremitäten. Die berichteten unerwünschten Reaktionen waren vorübergehend und im Allgemeinen leicht bis mässig. Für Patienten über 75 Jahre sind die Sicherheitsdaten begrenzt.
• +Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die unter 40 mg Tadalafil bei ≥10 % der Patienten auftraten, waren Kopfschmerzen, Ãœbelkeit, Rückenschmerzen, Dyspepsie, Hautrötung, Muskelschmerzen, Nasopharyngitis und Schmerzen in den Extremitäten. Die berichteten unerwünschten Reaktionen waren vorübergehend und im Allgemeinen leicht bis mässig. Für Patienten über 75 Jahre sind die Sicherheitsdaten begrenzt.
• -Die Abbruchrate aufgrund unerwünschter Wirkungen war niedrig (Tadalafil 11%, Placebo 16%). Dreihundertsiebenundfünfzig (357) Patienten, die die Studie abgeschlossen hatten, nahmen anschliessend an einer Langzeitstudie teil. Die dort verwendeten Dosen waren einmal täglich 20 mg und 40 mg.
• +Die Abbruchrate aufgrund unerwünschter Wirkungen war niedrig (Tadalafil 11 %, Placebo 16 %). Dreihundertsiebenundfünfzig (357) Patienten, die die Studie abgeschlossen hatten, nahmen anschliessend an einer Langzeitstudie teil. Die dort verwendeten Dosen waren einmal täglich 20 mg und 40 mg.
• -Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (basierend überwiegend auf Meldungen aus Studien bei erektiler Dysfunktion oder benigner Prostatahyperplasie oder auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung; die erwartete Häufigkeit bei Patienten mit PAH kann daher nicht abgeschätzt werden).
• +Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1'000, < 1/100), selten (≥ 1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), unbekannt (basierend überwiegend auf Meldungen aus Studien bei erektiler Dysfunktion oder benigner Prostatahyperplasie oder auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung; die erwartete Häufigkeit bei Patienten mit PAH kann daher nicht abgeschätzt werden).
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (41,8%).
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (41,8 %).
• -Sehr häufig: Hautrötung (12,7%).
• +Sehr häufig: Hautrötung (12,7 %).
• -Sehr häufig: Epipharyngitis (einschliesslich Schleimhautschwellungen der Nase und Nasennebenhöhlen und Rhinitis) (19,0%).
• +Sehr häufig: Epipharyngitis (einschliesslich Schleimhautschwellungen der Nase und Nasennebenhöhlen und Rhinitis) (19,0 %).
• -Sehr häufig: Ãœbelkeit (11,4%), Dyspepsie (einschliesslich abdominale Schmerzen/Beschwerden3) (20,3%).
• +Sehr häufig: Ãœbelkeit (11,4 %), Dyspepsie (einschliesslich abdominale Schmerzen/Beschwerden3) (20,3 %).
• -Sehr häufig: Myalgien (13,9%), Rückenschmerzen (10,1%), Schmerzen in den Extremitäten (einschliesslich anderer Beschwerden in den Extremitäten) (12,7%).
• +Sehr häufig: Myalgien (13,9 %), Rückenschmerzen (10,1 %), Schmerzen in den Extremitäten (einschliesslich anderer Beschwerden in den Extremitäten) (12,7 %).
• -Anzeichen und Symptome
• -Pharmakodynamik
• -Sicherheits-Pharmakodynamik
• -Die kardiopulmonale Hämodynamik wurde bei 93 Patienten untersucht. Tadalafil 40 mg erhöhte die Herzpumpleistung (0,6 l/min) und reduzierte die pulmonalen Arteriendrucke (-4,3 mmHg) und den pulmonalen Gefässwiderstand (-209 dyn*s/cm5) im Vergleich zur Basiserhebung (p <0,05). Allerdings zeigen post hoc Analysen, dass sich die Veränderungen der kardiopulmonalen hämodynamischen Parameter seit der Basiserhebung in der Tadalafil 40 mg Behandlungsgruppe nicht signifikant von Placebo unterschieden.
• +Pharmakodynamik
• +Die kardiopulmonale Hämodynamik wurde bei 93 Patienten untersucht. Tadalafil 40 mg erhöhte die Herzpumpleistung (0,6 l/min) und reduzierte die pulmonalen Arteriendrucke (-4,3 mmHg) und den pulmonalen Gefässwiderstand (-209 dyn*s/cm5) im Vergleich zur Basiserhebung (p < 0,05). Allerdings zeigen post hoc Analysen, dass sich die Veränderungen der kardiopulmonalen hämodynamischen Parameter seit der Basiserhebung in der Tadalafil 40 mg Behandlungsgruppe nicht signifikant von Placebo unterschieden.
• -In einer Studie zur Untersuchung der Wirkung von Tadalafil auf die Sehfähigkeit wurde mit dem Farnsworth Munsell 100-hue Test keine Beeinträchtigung der Farbunterscheidung (blau/grün) festgestellt. Dieses Ergebnis steht im Einklang mit der geringen Affinität des Tadalafils für PDE6 verglichen mit PDE5. In allen klinischen Studien waren Berichte über Änderungen des Farbsehens selten (<0,1%).
• +In einer Studie zur Untersuchung der Wirkung von Tadalafil auf die Sehfähigkeit wurde mit dem Farnsworth Munsell 100-hue Test keine Beeinträchtigung der Farbunterscheidung (blau / grün) festgestellt. Dieses Ergebnis steht im Einklang mit der geringen Affinität des Tadalafils für PDE6 verglichen mit PDE5. In allen klinischen Studien waren Berichte über Änderungen des Farbsehens selten (< 0,1%).
• -Es wurde eine randomisierte, doppelblinde, Placebo kontrollierte Studie an 405 Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie durchgeführt. Als Begleitmedikation während der Studie waren z.B. Bosentan (stabile Erhaltungsdosis von bis zu 125 mg zweimal täglich), eine dauerhafte Antikoagulation, Digoxin, Diuretika und Sauerstoff erlaubt. Mehr als die Hälfte (53,3%) der Studienteilnehmer erhielten eine Begleittherapie mit Bosentan.
• -Die Patienten wurden auf eine der fünf Behandlungsgruppen (Tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg oder Placebo) randomisiert. Die Studienteilnehmer waren mindestens 12 Jahre alt mit diagnostizierter idiopathischer oder assoziierter PAH aufgrund einer Kollagenose, aufgrund einer Anwendung von Anorektika, aufgrund einer Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV), in Verbindung mit einem Vorhofseptumdefekt oder in Verbindung mit einer operativen Behebung eines angeborenen systemisch-pulmonalen Shunts (z.B. Ventrikelseptumdefekt, persistierender Ductus arteriosus), die seit mindestens 1 Jahr bestand. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 54 Jahre (Bereich 14 bis 90 Jahre), die Mehrzahl der Patienten waren Weisse (80,5%) und weiblich (78,3%). Die Ätiologien der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) waren vorwiegend idiopathische PAH (61,0%) und PAH aufgrund von Kollagenosen (23,5%). Die Mehrzahl der Patienten war eingestuft in die Weltgesundheitsorganisation (WHO)-Funktionsklasse III (65,2%) und II (32,1%). Bei der Basiserhebung betrug die durchschnittliche 6-Minuten-Gehstrecke (6-minute-walk-distance, 6MWD) 343,6 Meter.
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke (6-minute-walk-distance, 6MWD) von der Basiserhebung bis zur Woche 16. Nur Tadalafil 40 mg erreichte den im Prüfplan definierten Wert für Signifikanz mit einem Placebo-korrigierten medianen Anstieg der 6MWD von 26 Metern (p = 0,0004, 95% CI: 9,5; 44,0) (Mittelwert 33 Meter, 95% CI: 15,2; 50,3). Die Verbesserung der Gehstrecke war ab Behandlungswoche 8 sichtbar. Eine signifikante Verbesserung (p <0,01) der 6MWD wurde in Woche 12 gezeigt, in der die Patienten die Einnahme der Studienmedikation verzögern sollten, um ein Tief der Arzneimittelkonzentration widerzuspiegeln. In den Subgruppen nach Alter, Geschlecht, PAH-Ätiologie, WHO-Funktionsklasse und 6MWD bei Basiserhebung waren die Ergebnisse im Allgemeinen konsistent. Bei den Patienten, die Tadalafil 40 mg zusätzlich zu einer Begleittherapie mit Bosentan (n = 39) erhalten hatten, betrug der Placebo-korrigierte mediane Anstieg der 6MWD 17 Meter (p = 0,09; 95% CI: -7,1; 43,0) (Mittelwert 23 Meter, 95% CI: -2,4; 47,8). Bei den Patienten, die nur Tadalafil 40 mg erhalten hatten (n = 37) betrug der mediane Anstieg 39 Meter (p <0,01, 95% CI:13,0; 66,0) (Mittelwert 44 Meter, 95% CI: 19,7, 69,0).
• -Der Anteil an Patienten mit einer Verbesserung der WHO-Funktionsklasse bis Woche 16 war unter 40 mg Tadalafil und unter Placebo ähnlich (23% vs. 21%). Eine klinische Verschlechterung bis Woche 16 trat unter Tadalafil 40 mg (5%) seltener auf als unter Placebo (16%). Die Veränderungen des Borg-Dyspnoe-Index waren sowohl unter Placebo als auch unter Tadalafil 40 mg geringfügig und statistisch nicht signifikant.
• +Es wurde eine randomisierte, doppelblinde, Placebo kontrollierte Studie an 405 Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie durchgeführt. Als Begleitmedikation während der Studie waren z.B. Bosentan (stabile Erhaltungsdosis von bis zu 125 mg zweimal täglich), eine dauerhafte Antikoagulation, Digoxin, Diuretika und Sauerstoff erlaubt. Mehr als die Hälfte (53,3 %) der Studienteilnehmer erhielten eine Begleittherapie mit Bosentan.
• +Die Patienten wurden auf eine der fünf Behandlungsgruppen (Tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg oder Placebo) randomisiert. Die Studienteilnehmer waren mindestens 12 Jahre alt mit diagnostizierter idiopathischer oder assoziierter PAH aufgrund einer Kollagenose, aufgrund einer Anwendung von Anorektika, aufgrund einer Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV), in Verbindung mit einem Vorhofseptumdefekt oder in Verbindung mit einer operativen Behebung eines angeborenen systemisch-pulmonalen Shunts (z.B. Ventrikelseptumdefekt, persistierender Ductus arteriosus), die seit mindestens 1 Jahr bestand. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 54 Jahre (Bereich 14 bis 90 Jahre), die Mehrzahl der Patienten waren Weisse (80,5 %) und weiblich (78,3 %). Die Ätiologien der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) waren vorwiegend idiopathische PAH (61,0 %) und PAH aufgrund von Kollagenosen (23,5 %). Die Mehrzahl der Patienten war eingestuft in die Weltgesundheitsorganisation (WHO)-Funktionsklasse III (65,2 %) und II (32,1 %). Bei der Basiserhebung betrug die durchschnittliche 6-Minuten-Gehstrecke (6-minute-walk-distance, 6MWD) 343,6 Meter.
• +Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke (6-minute-walk-distance, 6MWD) von der Basiserhebung bis zur Woche 16. Nur Tadalafil 40 mg erreichte den im Prüfplan definierten Wert für Signifikanz mit einem Placebo-korrigierten medianen Anstieg der 6MWD von 26 Metern (p = 0,0004, 95 % CI: 9,5; 44,0) (Mittelwert 33 Meter, 95 % CI: 15,2; 50,3). Die Verbesserung der Gehstrecke war ab Behandlungswoche 8 sichtbar. Eine signifikante Verbesserung (p < 0,01) der 6MWD wurde in Woche 12 gezeigt, in der die Patienten die Einnahme der Studienmedikation verzögern sollten, um ein Tief der Arzneimittelkonzentration widerzuspiegeln. In den Subgruppen nach Alter, Geschlecht, PAH-Ätiologie, WHO-Funktionsklasse und 6MWD bei Basiserhebung waren die Ergebnisse im Allgemeinen konsistent. Bei den Patienten, die Tadalafil 40 mg zusätzlich zu einer Begleittherapie mit Bosentan (n = 39) erhalten hatten, betrug der Placebo-korrigierte mediane Anstieg der 6MWD 17 Meter (p = 0,09; 95 % CI: -7,1; 43,0) (Mittelwert 23 Meter, 95 % CI: -2,4; 47,8). Bei den Patienten, die nur Tadalafil 40 mg erhalten hatten (n = 37) betrug der mediane Anstieg 39 Meter (p < 0,01, 95 % CI:13,0; 66,0) (Mittelwert 44 Meter, 95 % CI: 19,7, 69,0).
• +Der Anteil an Patienten mit einer Verbesserung der WHO-Funktionsklasse bis Woche 16 war unter 40 mg Tadalafil und unter Placebo ähnlich (23 % vs. 21 %). Eine klinische Verschlechterung bis Woche 16 trat unter Tadalafil 40 mg (5 %) seltener auf als unter Placebo (16 %). Die Veränderungen des Borg-Dyspnoe-Index waren sowohl unter Placebo als auch unter Tadalafil 40 mg geringfügig und statistisch nicht signifikant.
• -Langzeitdaten
• -357 Patienten der Placebo kontrollierten Studie wurden in eine Langzeit-Verlängerungsstudie aufgenommen. Von diesen wurden 311 Patienten für mindestens 6 Monate mit Tadalafil behandelt, 293 Patienten für 1 Jahr (mediane Exposition 365 Tage; Bereich 2 Tage bis 415 Tage). Bei den Patienten, für die Daten verfügbar sind, lag die 1-Jahres Ãœberlebensrate bei 96,4%. Bei jenen Patienten, die 1 Jahr mit Tadalafil behandelt wurden, erschienen die 6-Minutengehstrecke und die WHO-Funktionsklasse unverändert.
• +Langzeit-Behandlung
• +357 Patienten der Placebo kontrollierten Studie wurden in eine Langzeit-Verlängerungsstudie aufgenommen. Von diesen wurden 311 Patienten für mindestens 6 Monate mit Tadalafil behandelt, 293 Patienten für 1 Jahr (mediane Exposition 365 Tage; Bereich 2 Tage bis 415 Tage). Bei den Patienten, für die Daten verfügbar sind, lag die 1-Jahres Ãœberlebensrate bei 96,4 %. Bei jenen Patienten, die 1 Jahr mit Tadalafil behandelt wurden, erschienen die 6-Minutengehstrecke und die WHO-Funktionsklasse unverändert.
• -Das mittlere Verteilungsvolumen beträgt im Steadystate etwa 77 l; dies deutet darauf hin, dass Tadalafil im Gewebe verteilt wird. Die Plasmaproteinbindung von Tadalafil beträgt 94%. Die Proteinbindung wird durch eine gestörte Nierenfunktion nicht beeinträchtigt.
• -Weniger als 0,0005% der verabreichten Dosis fand sich in der Samenflüssigkeit von gesunden Probanden.
• +Das mittlere Verteilungsvolumen beträgt im Steadystate etwa 77 l; dies deutet darauf hin, dass Tadalafil im Gewebe verteilt wird. Die Plasmaproteinbindung von Tadalafil beträgt 94 %. Die Proteinbindung wird durch eine gestörte Nierenfunktion nicht beeinträchtigt.
• +Weniger als 0,0005 % der verabreichten Dosis fand sich in der Samenflüssigkeit von gesunden Probanden.
• -Bei gesunden Probanden betrug die mittlere Clearance im Steadystate für Tadalafil nach oraler Gabe 3,4 l/h, die mittlere terminale Halbwertszeit 16 Stunden. Tadalafil wird hauptsächlich in Form inaktiver Metaboliten ausgeschieden, vorwiegend über die Faeces (etwa 61% der Dosis) und zu einem geringeren Teil über den Urin (etwa 36% der Dosis).
• -Pharmakokinetik bei Patienten mit PAH
• -Bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie, die keine Bosentan Begleittherapie erhalten hatten, war nach einer 40 mg Dosis die durchschnittliche Tadalafil-Exposition im Steadystate um 26% höher im Vergleich zu jener bei gesunden Probanden. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Cmax im Vergleich zu gesunden Probanden beobachtet. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Patienten mit pulmonaler Hypertonie im Vergleich zu gesunden Probanden eine geringere Tadalafil-Clearance aufweisen.
• +Bei gesunden Probanden betrug die mittlere Clearance im Steadystate für Tadalafil nach oraler Gabe 3,4 l/h, die mittlere terminale Halbwertszeit 16 Stunden. Tadalafil wird hauptsächlich in Form inaktiver Metaboliten ausgeschieden, vorwiegend über die Faeces (etwa 61 % der Dosis) und zu einem geringeren Teil über den Urin (etwa 36 % der Dosis).
• +Pharmakokinetik bei Patienten mit PAH
• +Bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie, die keine Bosentan Begleittherapie erhalten hatten, war nach einer 40 mg Dosis die durchschnittliche Tadalafil-Exposition im Steadystate um 26 % höher im Vergleich zu jener bei gesunden Probanden. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Cmax im Vergleich zu gesunden Probanden beobachtet. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Patienten mit pulmonaler Hypertonie im Vergleich zu gesunden Probanden eine geringere Tadalafil-Clearance aufweisen.
• +Ältere Patienten
• +Gesunde ältere Männer (65 Jahre oder älter) zeigten nach oraler Gabe von Tadalafil eine niedrigere Clearance, was zu einer 25 % höheren AUC im Verhältnis zu gesunden Probanden im Alter zwischen 19 bis 45 Jahren führte.
• +Dieser Effekt des Alters ist klinisch nicht relevant.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +In klinisch-pharmakologischen Studien mit Tadalafil-Einzeldosen (5-20 mg) wurde bei Patienten mit leichter (Creatinin-Clearance 51 bis 80 ml/min.) oder mässig ausgeprägter (Creatinin-Clearance 31 bis 50 ml/min.) Nierenfunktionsstörung sowie bei dialysierten Patienten mit terminalem Nierenversagen eine etwa 2fach erhöhte Tadalafil-Exposition (AUC) beobachtet. Die Cmax war 41 % höher als bei Gesunden. Die Hämodialyse trägt nur unwesentlich zur Tadalafil-Elimination bei.
• +Aufgrund einer erhöhten Tadalafil-Exposition (AUC), begrenzten klinischen Erfahrungen und der fehlenden Möglichkeit, die Clearance durch Dialyse zu beeinflussen, wird Tadalafil nicht für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung empfohlen.
• +
• -Daten über die Anwendung von Dosen >10 mg Tadalafil bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen nicht vor (siehe auch «Kontraindikationen»).
• +Daten über die Anwendung von Dosen > 10 mg Tadalafil bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen nicht vor (siehe auch «Kontraindikationen»).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -In klinisch-pharmakologischen Studien mit Tadalafil-Einzeldosen (5-20 mg) wurde bei Patienten mit leichter (Creatinin-Clearance 51 bis 80 ml/min.) oder mässig ausgeprägter (Creatinin-Clearance 31 bis 50 ml/min.) Nierenfunktionsstörung sowie bei dialysierten Patienten mit terminalem Nierenversagen eine etwa 2fach erhöhte Tadalafil-Exposition (AUC) beobachtet. Die Cmax war 41% höher als bei Gesunden. Die Hämodialyse trägt nur unwesentlich zur Tadalafil-Elimination bei.
• -Aufgrund einer erhöhten Tadalafil-Exposition (AUC), begrenzten klinischen Erfahrungen und der fehlenden Möglichkeit, die Clearance durch Dialyse zu beeinflussen, wird Tadalafil nicht für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung empfohlen.
• -Ältere Patienten
• -Gesunde ältere Männer (65 Jahre oder älter) zeigten nach oraler Gabe von Tadalafil eine niedrigere Clearance, was zu einer 25% höheren AUC im Verhältnis zu gesunden Probanden im Alter zwischen 19 bis 45 Jahren führte.
• -Dieser Effekt des Alters ist klinisch nicht relevant.
• -Die Exposition (AUC) von 10 mg Tadalafil war bei Diabetikern etwa 19% niedriger als bei gesunden Probanden.
• +Die Exposition (AUC) von 10 mg Tadalafil war bei Diabetikern etwa 19 % niedriger als bei gesunden Probanden.
• +Genotoxizität / Kanzerogenität / Reproduktionstoxizität
• +Verfügbare pharmakodynamische/toxikologische Daten zeigen eine Exkretion von Tadalafil in die Milch von Tieren.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Mai 2017
• +Januar 2022