• -Maribavir.
• +Maribavir
• -Mikrokristalline Cellulose (E460(i)), Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Magnesiumstearat (E470b), Polyvinylalkohol (E1203), Macrogol 3350 (d.h. Polyethylenglykol) (E1521), Titandioxid (E171), Talkum (E553b), Brillantblau FCF Aluminiumlack (E133).
• +Mikrokristalline Cellulose (E460(i)), Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Magnesiumstearat (E470b), Polyvinylalkohol (E1203), Macrogol 3350 (d.h. Polyethylenglykol) (E1521), Titandioxid (E171), Talkum (E553b), Brillantblau FCF Aluminiumlack (E133)
• -LIVTENCITY wurde nicht bei Patienten mit CMV-Infektion mit ZNS-Beteiligung untersucht. Basierend auf nicht-klinischen Daten kann Maribavir die Blut-Hirn-Schranke beim Menschen überwinden, aber es wird erwartet, dass die ZNS-Penetration im Vergleich zu den Plasmaspiegeln gering ist (siehe Abschnitt Präklinische Daten). Daher ist nicht zu erwarten, dass LIVTENCITY bei der Behandlung von CMV-Infektionen mit ZNS-Beteiligung (z.B. Meningoenzephalitis) wirksam ist.
• +LIVTENCITY wurde nicht bei Patienten mit CMV-Infektion mit ZNS-Beteiligung untersucht. Basierend auf nicht-klinischen Daten kann Maribavir die Blut-Hirn-Schranke beim Menschen überwinden, aber es wird erwartet, dass die ZNS-Penetration im Vergleich zu den Plasmaspiegeln gering ist (siehe Abschnitte Pharmakokinetik und Präklinische Daten). Daher ist nicht zu erwarten, dass LIVTENCITY bei der Behandlung von CMV-Infektionen mit ZNS-Beteiligung (z.B. Meningoenzephalitis) wirksam ist.
• -Während und nach der Behandlung mit LIVTENCITY kann es zu einem virologischen Versagen aufgrund von Resistenzen kommen. Ein virologisches Rezidiv während der Nachbehandlungsphase trat normalerweise innerhalb von 4-8 Wochen nach Absetzen der Behandlung auf. Einige mit Maribavir-pUL97-Resistenz assoziierte Substitutionen verleihen Kreuzresistenz gegen Ganciclovir und Valganciclovir. Überwachen Sie die CMV-DNA-Spiegel und prüfen Sie auf Maribavir-Resistenz, wenn der Patient nicht auf die Behandlung anspricht oder Rückfälle aufweist.
• +Während und nach der Behandlung mit LIVTENCITY kann es zu einem virologischen Versagen aufgrund von Resistenzen kommen. Ein virologisches Rezidiv während der Nachbehandlungsphase trat normalerweise innerhalb von 4-8 Wochen nach Absetzen der Behandlung auf. Einige mit Maribavir-pUL97-Resistenz assoziierte Substitutionen verleihen Kreuzresistenz gegen Ganciclovir und Valganciclovir (siehe Abschnitt Eigenschaften/Wirkungen). Überwachen Sie die CMV-DNA-Spiegel und prüfen Sie auf Maribavir-Resistenz, wenn der Patient nicht auf die Behandlung anspricht oder Rückfälle aufweist.
• -In vitro hemmt Maribavir OAT3, daher können die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die durch OAT3 transportiert werden, erhöht sein (z. B.: Ciprofloxacin, Imipenem und Cilastin).
• +In vitro hemmt Maribavir OAT3, daher können die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die durch OAT3 transportiert werden, erhöht sein (z. B.: Ciprofloxacin, Imipenem und Cilastatin).
• -Die gleichzeitige Anwendung von LIVTENCITY erhöhte die Plasmakonzentrationen von Tacrolimus (siehe Tabelle 1). Wenn die Immunsuppressiva Tacrolimus, Ciclosporin, Everolimus oder Sirolimus zusammen mit LIVTENCITY angewendet werden, müssen die Konzentrationen der immunsupprimierenden Wirkstoffe während der gesamten Behandlung mit LIVTENCITY häufig kontrolliert werden, insbesondere zu Beginn und nach Ende der Behandlung mit LIVTENCITY; gegebenenfalls ist die Dosis anzupassen (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen und Tabelle 1).
• +Die gleichzeitige Anwendung von LIVTENCITY erhöhte die Plasmakonzentrationen von Tacrolimus (siehe Tabelle 1). Wenn die Immunsuppressiva Tacrolimus, Ciclosporin, Everolimus oder Sirolimus zusammen mit LIVTENCITY angewendet werden, müssen die Konzentrationen der immunsupprimierenden Wirkstoffe während der gesamten Behandlung mit LIVTENCITY häufig kontrolliert werden, insbesondere zu Beginn und nach Ende der Behandlung mit LIVTENCITY; gegebenenfalls ist die Dosis anzupassen (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und Tabelle 1).
• -Digoxin (0,5 mg Einzeldosis, Maribavir 400 mg zweimal täglich) ↔ Digoxin AUC 1,21 (1,10, 1,32) Cmax 1,25 (1,13, 1,38) (P-gp-Hemmung) Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung von Maribavir und Digoxin. Kontrollieren Sie die Digoxinspiegel und überwachen Sie die Digoxinkonzentrationen im Serum. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Maribavir muss die Dosis von sensitiven P-gp Substraten wie Digoxin möglicherweise reduziert werden.
• +Digoxina (0,5 mg Einzeldosis, Maribavir 400 mg zweimal täglich) ↔ Digoxin AUC 1,21 (1,10, 1,32) Cmax 1,25 (1,13, 1,38) (P-gp-Hemmung) Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung von Maribavir und Digoxin. Kontrollieren Sie die Digoxinspiegel und überwachen Sie die Digoxinkonzentrationen im Serum. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Maribavir muss die Dosis von sensitiven P-gp Substraten wie Digoxin möglicherweise reduziert werden.
• -Midazolam (0,075 mg/kg orale Einzeldosis, Maribavir 400 mg zweimal täglich) ↔ Midazolam AUC 0,89 (0,79, 1,00) Cmax 0,82 (0,70, 0,96) (CYP3A-Hemmung) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Midazolam (0,075 mg/kg orale Einzeldosis, Maribavir 400 mg zweimal täglich) ↔ Midazolam AUC 0,89 (0,79, 1,00) Cmax 0,82 (0,70, 0,96) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen, die bei mindestens 10 % der Patienten in der LIVTENCITY-Gruppe auftraten, waren: Geschmacksstörung (46 %), Übelkeit (21 %), Diarrhoe (19 %), Erbrechen (14 %) und Ermüdung (12 %). Die am häufigsten gemeldeten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Diarrhoe (2 %) sowie Übelkeit, erniedrigtes Gewicht, Ermüdung, erhöhter Immunsuppressivumspiegel und Erbrechen mit einer Häufigkeit von > 1 %.
• +Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen, die bei mindestens 10 % der Patienten in der LIVTENCITY-Gruppe auftraten, waren: Geschmacksstörung (46 %), Übelkeit (21 %), Diarrhoe (19 %), Erbrechen (14 %) und Ermüdung (12 %). Die am häufigsten gemeldeten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Diarrhoe (2 %) sowie Übelkeit, erniedrigtes Gewicht, Ermüdung, erhöhter Immunsuppressivumspiegel und Erbrechen mit einer Häufigkeit von < 1%.
• -Sehr häufig: Diarrhoe (18.8 %), Übelkeit (21.4 %), Erbrechen (14.1 %)
• +Sehr häufig: Übelkeit (21.4 %), Diarrhoe (18.8 %), Erbrechen (14.1 %)
• -In Zellkulturen und klinischen Studien wurde eine Kreuzresistenz zwischen Maribavir und Ganciclovir/Valganciclovir (vGCV/GCV) beobachtet. In der Phase-3-Studie 303 kam es bei insgesamt 44 Patienten im Maribavir-Arm zu einer behandlungsbedingten Resistenz-assoziierten Substitution (RAS) nach einer vom Prüfarzt verordneten Therapie (investigator assigned anti-CMV treatment, IAT). Von diesen hatten 24 behandlungsbedingte C480F- oder F342Y-RAS, die beide kreuzresistent gegenüber sowohl Ganciclovir/Valganciclovir als auch Maribavir sind. Von diesen 24 Patienten erreichte 1 (0,04 %) den primären Endpunkt. Insgesamt erreichten nur acht dieser 44 Patienten den primären Endpunkt.
• +In Zellkulturen und klinischen Studien wurde eine Kreuzresistenz zwischen Maribavir und Ganciclovir/Valganciclovir (vGCV/GCV) beobachtet. In der Phase-3-Studie 303 kam es bei insgesamt 44 Patienten im Maribavir-Arm zu einer behandlungsbedingten Resistenz-assoziierten Substitution (RAS) nach einer vom Prüfarzt verordneten Therapie (investigator assigned anti-CMV treatment, IAT). Von diesen hatten 24 behandlungsbedingte C480F- oder F342Y-RAS, die beide kreuzresistent gegenüber sowohl Ganciclovir/Valganciclovir als auch Maribavir sind. Von diesen 24 Patienten erreichte 1 (4 %) den primären Endpunkt. Insgesamt erreichten nur acht dieser 44 Patienten den primären Endpunkt.
• -Maribavir 400 mg zweimal täglich 128 (50,7 %) 17,2 (39,3 %) 4,90 (89,7 %)
• +Maribavir 400 mg zweimal täglich 142 (48,5 %) 20,1 (35,5 %) 5,43 (85,9 %)
• -Bei gesunden Probanden hatte die orale Gabe einer Einzeldosis von 400 mg Maribavir mit einer Mahlzeit mit mittlerem Fettgehalt keine statistisch signifikante Auswirkung auf die Gesamtexposition (AUC) und führte zu einer Senkung der Cmax von Maribavir um 28 %. Maribavir kann oral mit oder ohne Nahrung eingenommen werden, wie es in den klinischen Studien der Fall war.
• +Bei gesunden Probanden hatte die orale Gabe einer Einzeldosis von 400 mg Maribavir mit einer Mahlzeit mit hohem Fett- und Kaloriengehalt keine statistisch signifikante Auswirkung auf die Gesamtexposition (AUC) und führte zu einer Senkung der Cmax von Maribavir um 28 %. Maribavir kann oral mit oder ohne Nahrung eingenommen werden, wie es in den klinischen Studien der Fall war.
• -Auf Basis von populationspharmakokinetischen Analysen wird das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State auf 27,3 l geschätzt.
• +Auf Basis von populationspharmakokinetischen Analysen wird das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State auf 24,9 l geschätzt.
• -Maribavir kann beim Menschen die Blut-Retina-Schranke überwinden und aufgrund der Ergebnisse nicht-klinischer Studien die Blut-Hirn-Schranke passieren, aber es wird erwartet, dass die ZNS-Penetration im Vergleich zu den Plasmaspiegeln gering ist.
• +Maribavir kann beim Menschen die Blut-Retina-Schranke überwinden und aufgrund der Ergebnisse nicht-klinischer Studien die Blut-Hirn-Schranke passieren, aber es wird erwartet, dass die ZNS-Penetration im Vergleich zu den Plasmaspiegeln gering ist (siehe Abschnitte Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und Präklinische Daten).
• -Bei Transplantatempfängern beträgt die mittlere orale Clearance von Maribavir 2,85 l/h; die mittlere Halbwertszeit, die bei zweimal täglicher Dosierung beobachtet wurde, beträgt 4,32 Stunden und die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 11,8 Stunden (letztere wurde durch eine Populations-PK-Analyse bestimmt). Nach oraler Gabe einer Einzeldosis [14C]-Maribavir wurden ungefähr 61 % der Radioaktivität im Urin und 14 % in den Fäzes gefunden, überwiegend als inaktiver Hauptmetabolit. Die Ausscheidung von unverändertem Maribavir in den Urin ist minimal.
• +Bei Transplantatempfängern beträgt die mittlere orale Clearance von Maribavir 2,67 l/h; die mittlere Halbwertszeit, die bei zweimal täglicher Dosierung beobachtet wurde, beträgt 4,32 Stunden und die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 6,68 Stunden (letztere wurde durch eine Populations-PK-Analyse bestimmt). Nach oraler Gabe einer Einzeldosis [14C]-Maribavir wurden ungefähr 61 % der Radioaktivität im Urin und 14 % in den Fäzes gefunden, überwiegend als inaktiver Hauptmetabolit. Die Ausscheidung von unverändertem Maribavir in den Urin ist minimal.
• -Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, ethnische Herkunft und Gewicht
• -Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse hatten Alter (18–79 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit (kaukasisch, schwarz, asiatisch oder andere), ethnische Herkunft (hispano/lateinamerikanisch oder nicht-hispano/lateinamerikanisch) und Körpergewicht (36 bis 141 kg) keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Maribavir.
• +Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, ethnische Herkunft, Gewicht und Transplantattyp
• +Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse hatten Alter (18–79 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit (kaukasisch, schwarz, asiatisch oder andere), ethnische Herkunft (hispano/lateinamerikanisch oder nicht-hispano/lateinamerikanisch), Körpergewicht (36 bis 141 kg) und Transplantattyp keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Maribavir.
• -März 2023
• +Juli 2024