• -Depressionen bzw. depressive Verstimmungen sind als mögliche unerwünschte Wirkungen bei der Anwendung von Sexualhormonen bekannt. Auch unter Ryeqo wurden Fälle von Stimmungschwankungen und depressiven Störungen beobachtet. Solche Störungen können bereits kurz nach Beginn der Behandlung auftreten. Eine Depression kann schwerwiegend verlaufen und stellt einen Risikofaktor für Suizide bzw. suizidales Verhalten dar. Die Patientinnen müssen daher über mögliche Symptome depressiver Störungen informiert werden. Ihnen soll dringend geraten werden, sich umgehend an einen Arzt/ eine Ärztin zu wenden, falls sie unter der Anwendung von Ryeqo Stimmungsschwankungen oder andere Symptome einer Depression bemerken.
• +Depressionen bzw. depressive Verstimmungen sind als mögliche unerwünschte Wirkungen bei der Anwendung von Sexualhormonen bekannt. Auch unter Ryeqo wurden Fälle von Stimmungsschwankungen und depressiven Störungen beobachtet. Solche Störungen können bereits kurz nach Beginn der Behandlung auftreten. Eine Depression kann schwerwiegend verlaufen und stellt einen Risikofaktor für Suizide bzw. suizidales Verhalten dar. Die Patientinnen müssen daher über mögliche Symptome depressiver Störungen informiert werden. Ihnen soll dringend geraten werden, sich umgehend an einen Arzt/ eine Ärztin zu wenden, falls sie unter der Anwendung von Ryeqo Stimmungsschwankungen oder andere Symptome einer Depression bemerken.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Ryeqo mit oralen P-gp-Inhibitoren wird nicht empfohlen. Relugolix ist ein Substrat von P-gp (siehe „Pharmakokinetik“). In einer Interaktionsstudie mit Erythromycin, einem P-gp- und moderaten Cytochrom-P450-(CYP-)3A4-Inhibitor, waren die Fläche unter der Kurve (AUC) und die maximale Konzentration (Cmax) von Relugolix um das 6,2-Fache erhöht. Die gleichzeitige Anwendung von Pgp-Inhibitoren kann die Exposition von Relugolix erhöhen. Dazu gehören u. a. bestimmte Antiinfektiva (z.B. Erythromycin, Clarithromycin, Gentamicin, Tetracyclin), Antimykotika (z.B. Itraconazol), Antihypertensiva (z.B. Carvedilol, Verapamil), Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Dronedaron, Propafenon, Chinidin), Arzneimittel gegen Angina pectoris (z.B. Ranolazin), Ciclosporin, HIV- und HCV-Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir, Telaprevir). Wenn eine gleichzeitige Anwendung mit ein- oder zweimal täglich oral einzunehmenden Pgp-Inhibitoren (z.B. Azithromycin) unvermeidlich ist, ist Ryeqo zuerst und der orale Pgp-Inhibitor mindestens 6 Stunden danach einzunehmen. Ausserdem sollten die Patientinnen engmaschig auf unerwünschte Wirkungen hin überwacht werden.
• -Starke Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)- und/oder P-gp-Induktoren:
• -Die gleichzeitige Anwendung von Ryeqo mit starken CYP3A4- und/oder Pgp-Induktoren wird nicht empfohlen. In einer klinischen Interaktionsstudie mit Rifampicin, einem starken CYP3A4- und P-gp-Induktor, waren Cmax und AUC von Relugolix um 23 % bzw. 55 % reduziert. Arzneimittel, die eine starke CYP3A4- und/oder Pgp-Induktion bewirken, wie Antikonvulsiva (z.B. Carbamazepin, Topiramat, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Oxcarbazepin, Felbamat), Antiinfektiva (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Griseofulvin); Johanniskraut (Hypericum perforatum); Bosentan und HIV- oder HCV-Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir, Boceprevir, Telaprevir) und nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (z.B. Efavirenz), können die Plasmakonzentrationen von Relugolix reduzieren und zu einer Abnahme der therapeutischen Wirkung führen.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Ryeqo mit oralen Pgp-Inhibitoren wird nicht empfohlen. Relugolix ist ein Substrat von Pgp (siehe „Pharmakokinetik“). In einer Interaktionsstudie mit Erythromycin, einem Pgp- und moderaten Cytochrom-P450-(CYP-)3A4-Inhibitor, waren die Fläche unter der Kurve (AUC) und die maximale Konzentration (Cmax) von Relugolix um das 6,2-Fache erhöht. Die gleichzeitige Anwendung von Pgp-Inhibitoren kann die Exposition von Relugolix erhöhen. Dazu gehören u. a. bestimmte Antiinfektiva (z.B. Erythromycin, Clarithromycin, Gentamicin, Tetracyclin), Antimykotika (z.B. Itraconazol), Antihypertensiva (z.B. Carvedilol, Verapamil), Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Dronedaron, Propafenon, Chinidin), Arzneimittel gegen Angina pectoris (z.B. Ranolazin), Ciclosporin, HIV- und HCV-Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir, Telaprevir). Wenn eine gleichzeitige Anwendung mit ein- oder zweimal täglich oral einzunehmenden Pgp-Inhibitoren (z.B. Azithromycin) unvermeidlich ist, ist Ryeqo zuerst und der orale Pgp-Inhibitor mindestens 6 Stunden danach einzunehmen. Ausserdem sollten die Patientinnen engmaschig auf unerwünschte Wirkungen hin überwacht werden.
• +Starke Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)- und/oder Pgp-Induktoren:
• +Die gleichzeitige Anwendung von Ryeqo mit starken CYP3A4- und/oder Pgp-Induktoren wird nicht empfohlen. In einer klinischen Interaktionsstudie mit Rifampicin, einem starken CYP3A4- und Pgp-Induktor, waren Cmax und AUC von Relugolix um 23 % bzw. 55 % reduziert. Arzneimittel, die eine starke CYP3A4- und/oder Pgp-Induktion bewirken, wie Antikonvulsiva (z.B. Carbamazepin, Topiramat, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Oxcarbazepin, Felbamat), Antiinfektiva (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Griseofulvin); Johanniskraut (Hypericum perforatum); Bosentan und HIV- oder HCV-Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir, Boceprevir, Telaprevir) und nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (z.B. Efavirenz), können die Plasmakonzentrationen von Relugolix reduzieren und zu einer Abnahme der therapeutischen Wirkung führen.
• -BCRP-Substrate: Relugolix ist ein Inhibitor des brustkrebsresistenten Proteins (BCRP) in vitro, daher wurde eine Interaktionsstudie mit Rosuvastatin, einem BCRP- und organisch-anionentransportierenden Polypeptid-1B1(OATP1B1)-Substrat, durchgeführt. Nach gleichzeitiger Verabreichung zusammen mit einer täglichen 40mg-Dosis Relugolix waren AUC und Cmax von Rosuvastatin um 13 % bzw. 23 % reduziert. Die Effekte werden nicht als klinisch relevant angesehen, daher wird bei gleichzeitiger Anwendung keine Dosisanpassung von Rosuvastatin empfohlen. Die klinischen Auswirkungen von Ryeqo auf andere BCRP-Substrate wurden nicht untersucht, und die Relevanz für andere BCRP-Substrate ist unbekannt.
• -P-gp-Substrate: Relugolix kann in der 40mg-Dosis eine Sättigung des intestinalen Pgp hervorrufen, wodurch es zu einer erhöhten Absorption und Exposition gleichzeitig angewendeter Arzneimittel, die Pgp-sensitive Substrate sind, kommen könnte. Zu möglichen Interaktionen mit Pgp-Substraten, wie Dabigatranetexilat oder Fexofenadin, wurden keine klinischen Studien durchgeführt. Die gleichzeitige Anwendung von sensitiven Pgp-Substraten wird daher nicht empfohlen.
• +BCRP-Substrate: Relugolix ist ein Inhibitor des brustkrebsresistenten Proteins (BCRP) in vitro, daher wurde eine Interaktionsstudie mit Rosuvastatin, einem BCRP- und organischanionentransportierenden Polypeptid-1B1(OATP1B1)-Substrat, durchgeführt. Nach gleichzeitiger Verabreichung zusammen mit einer täglichen 40mg-Dosis Relugolix waren AUC und Cmax von Rosuvastatin um 13 % bzw. 23 % reduziert. Die Effekte werden nicht als klinisch relevant angesehen, daher wird bei gleichzeitiger Anwendung keine Dosisanpassung von Rosuvastatin empfohlen. Die klinischen Auswirkungen von Ryeqo auf andere BCRP-Substrate wurden nicht untersucht, und die Relevanz für andere BCRP-Substrate ist unbekannt.
• +Pgp-Substrate: Relugolix kann in der 40mg-Dosis eine Sättigung des intestinalen Pgp hervorrufen, wodurch es zu einer erhöhten Absorption und Exposition gleichzeitig angewendeter Arzneimittel, die Pgp-sensitive Substrate sind, kommen könnte. Zu möglichen Interaktionen mit Pgp-Substraten, wie Dabigatranetexilat oder Fexofenadin, wurden keine klinischen Studien durchgeführt. Die gleichzeitige Anwendung von sensitiven Pgp-Substraten wird daher nicht empfohlen.
• -Relugolix ist ein nicht-peptidischer GnRH-Rezeptorantagonist, der an GnRH-Rezeptoren im Hypophysenvorderlappen bindet und diese hemmt. Beim Menschen führt die Hemmung der GnRH-Rezeptoren zu einer dosisabhängigen Abnahme der Freisetzung des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) aus der Hypophyse. Die Reduktion der FSH-Konzentration verhindert Follikelwachstum und Follikelreifung, wodurch die Estrogensekretion reduziert wird. Durch die Verhinderung eines LH-Anstiegs werden die Ovulation und die Entwicklung des Corpus luteum gehemmt, wodurch auch die Bildung von Progesteron herabgesetzt wird.
• +Relugolix ist ein nichtpeptidischer GnRH-Rezeptorantagonist, der an GnRH-Rezeptoren im Hypophysenvorderlappen bindet und diese hemmt. Beim Menschen führt die Hemmung der GnRH-Rezeptoren zu einer dosisabhängigen Abnahme der Freisetzung des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) aus der Hypophyse. Die Reduktion der FSH-Konzentration verhindert Follikelwachstum und Follikelreifung, wodurch die Estrogensekretion reduziert wird. Durch die Verhinderung eines LH-Anstiegs werden die Ovulation und die Entwicklung des Corpus luteum gehemmt, wodurch auch die Bildung von Progesteron herabgesetzt wird.
• -Darüber hinaus wurde an n=67 gesunden prämenopausalen Frauen der Einfluss von Ryeqo auf die ovarielle Aktivität über eine Anwendungsdauer von 84 Tagen untersucht. Dabei wurde das Follikelwachstum während des gesamten 84-tägigen Behandlungszeitraums erheblich unterdrückt (mittlere Grösse des dominanten Follikels ca. 6 mm), und die Ovulation wurde gemäss Hoogland-Skouby-Score bei allen 67 Probandinnen supprimiert. Nach Absetzen der Behandlung dauerte es durchschnittlich 23,5 Tage, bis die Ovaluation wieder einsetzte. 43 Tage nach Absetzen von Ryeqo war bei allen Probandinnen die Ovulation wieder eingetreten oder ihre Menstruation hatte begonnen.
• +Darüber hinaus wurde an n=67 gesunden prämenopausalen Frauen der Einfluss von Ryeqo auf die ovarielle Aktivität über eine Anwendungsdauer von 84 Tagen untersucht. Dabei wurde das Follikelwachstum während des gesamten 84-tägigen Behandlungszeitraums erheblich unterdrückt (mittlere Grösse des dominanten Follikels ca. 6 mm), und die Ovulation wurde gemäss Hoogland-Skouby-Score bei allen 67 Probandinnen supprimiert. Nach Absetzen der Behandlung dauerte es durchschnittlich 23,5 Tage, bis die Ovulation wieder einsetzte. 43 Tage nach Absetzen von Ryeqo war bei allen Probandinnen die Ovulation wieder eingetreten oder ihre Menstruation hatte begonnen.
• -Estradiol: Der Metabolismus von exogenem und endogenem Estradiol ist ähnlich. Der Metabolismus von Estradiol findet hauptsächlich in der Leber und im Darm, aber auch in den Zielorganen statt und beinhaltet die Bildung von weniger aktiven oder inaktiven Metaboliten, einschliesslich Estron, Katecholestrogenen und verschiedenen Estrogensulfaten und -glucuroniden. Estrogene unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf und werden hauptsächlich in biologisch inaktiver Form über den Urin ausgeschieden. An der Oxidation von Estron und Estradiol sind Cytochrom-P450-Enzyme beteiligt, hauptsächlich CYP1A2, CYP1A2 (extrahepatisch), CYP3A4, CYP3A5 sowie CYP1B1 und CYP2C9.
• +Estradiol: Der Metabolismus von exogenem und endogenem Estradiol ist ähnlich. Der Metabolismus von Estradiol findet hauptsächlich in der Leber und im Darm, aber auch in den Zielorganen statt und beinhaltet die Bildung von weniger aktiven oder inaktiven Metaboliten, einschliesslich Estron, Katecholestrogenen und verschiedenen Estrogensulfaten und glucuroniden. Estrogene unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf und werden hauptsächlich in biologisch inaktiver Form über den Urin ausgeschieden. An der Oxidation von Estron und Estradiol sind Cytochrom-P450-Enzyme beteiligt, hauptsächlich CYP1A2, CYP1A2 (extrahepatisch), CYP3A4, CYP3A5 sowie CYP1B1 und CYP2C9.
• -Nach oraler Verabreichung einer einzelnen radioaktiv markierten Dosis von 80 mg/4,7 MBq [127 μCi] Relugolix wurden 80.6% der radioaktiven Dosis in den Faezes (4,2 % als unverändertes Relugolix) und 4.1 % im Urin (2,2 % als unverändertes Relugolix) wiedergefunden.
• -Metabolit-C, der von der Darmmikroflora gebildet wird und die nicht resorbierte aktive Substanz widerspiegelt, ist der primäre in den Faezes ausgeschiedene Metabolit (40.6% der radioaktiven Dosis). Im Urin wurde kein primär ausgeschiedener Metabolit nachgewiesen.
• +Nach oraler Verabreichung einer einzelnen radioaktiv markierten Dosis von 80 mg/4,7 MBq [127 μCi] Relugolix wurden 80.6% der radioaktiven Dosis in den Fäzes (4,2 % als unverändertes Relugolix) und 4.1 % im Urin (2,2 % als unverändertes Relugolix) wiedergefunden.
• +Metabolit-C, der von der Darmmikroflora gebildet wird und die nicht resorbierte aktive Substanz widerspiegelt, ist der primäre in den Fäzes ausgeschiedene Metabolit (40.6% der radioaktiven Dosis). Im Urin wurde kein primär ausgeschiedener Metabolit nachgewiesen.
• -Nicht mehr benötigte Ryeqo-Tabletten dürfen nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Die hormonell aktiven Bestandteile in der Tablette können schädliche Auswirkungen haben, wenn sie in die aquatische Umwelt gelangen. Die Tabletten müssen an die Apotheke zurückgegeben oder auf andere sichere Art und Weise gemäss den lokalen Anforderungen entsorgt werden. Diese Massnahmen tragen zum Schutz der Umwelt bei.
• +Dieses Arzneimittel stellt möglicherweise eine Gefährdung für die Umwelt und insbesondere der Gewässer dar. Nicht verwendetes Arzneimittel oder davon stammende Abfallmaterialien sind entsprechend den geltenden Vorschriften zu entsorgen.
• -Gedeon Richter (Schweiz) AG, Genf.
• +Gedeon Richter (Schweiz) AG, Genf
• -Mai 2023
• +Januar 2024