• -Therapie einer Myom-assoziierten Hypermenorrhoe bei erwachsenen Frauen vor Eintritt der Menopause.
• -Bei Patientinnen mit Risikofaktoren für eine Osteoporose oder Knochenschwund muss vor Beginn der Behandlung mit Ryeqo eine Knochendichtemessung mittels Dual X-Ray Absorptiometry (DXA) durchgeführt werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Ryeqo wird angewendet bei erwachsenen Frauen vor Eintritt der Menopause zur:
• +-Therapie einer Myom-assoziierten Hypermenorrhoe
• +-Behandlung mässiger bis starker Endometriose-assoziierter Schmerzen, welche auf eine Gestagentherapie unzureichend angesprochen haben, oder wenn eine Gestagentherapie nicht möglich ist
• +Bei Patientinnen mit Risikofaktoren für eine Osteoporose bzw. einen Knochendichteverlust muss vor Beginn der Behandlung mit Ryeqo eine Knochendichtemessung mittels Dual X-Ray Absorptiometrie (DXA) durchgeführt werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Die Behandlung mit Ryeqo muss von einem Arzt / einer Ärztin eingeleitet und überwacht werden, der / die in der Diagnose und Behandlung von Myomen und / oder Endometriose erfahren ist.
• +
• -Ryeqo kann ohne Unterbrechung eingenommen werden. Nach dem ersten Behandlungsjahr wird die Durchführung eines DXA-Scans empfohlen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Danach wird empfohlen, den Verlauf der Knochendichte mittels DXA-Scan in zweijährlichen Intervallen zu überwachen. Die Grösse des Myoms bzw. der Myome sollte entsprechend der klinischen Standardpraxis, mindestens jedoch ebenfalls alle zwei Jahre, überwacht werden. Bei prämenopausalen Patientinnen soll alle zwei Jahre ein Auslassversuch erfolgen. Nach Eintritt der Menopause soll die Behandlung abgesetzt werden.
• +Ryeqo kann ohne Unterbrechung eingenommen werden. Nach dem ersten Behandlungsjahr wird die Durchführung eines DXA-Scans empfohlen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Danach wird empfohlen, den Verlauf der Knochendichte in zweijährlichen Intervallen mittels DXA-Scan zu überwachen.
• +Bei Patientinnen in der Perimenopause soll alle zwei Jahre ein Auslassversuch erfolgen. Nach Eintritt der Menopause soll die Behandlung abgesetzt werden.
• +Bei Patientinnen mit Uterus myomatosus sollte die Grösse des Myoms bzw. der Myome entsprechend der klinischen Standardpraxis, mindestens jedoch ebenfalls alle zwei Jahre, überwacht werden.
• +Dosisanpassung bei Anwendung mit P-Glykoprotein (Pgp) -Inhibitoren
• +Die gleichzeitige Anwendung von Ryeqo mit oralen Pgp-Inhibitoren wird nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Anwendung eines Pgp-Inhibitors (z.B. Azythromycin) ein- bis zweimal täglich unvermeidlich ist, ist Ryeqo zuerst und der Pgp-Inhibitor mindestens 6 Stunden danach einzunehmen. Ausserdem sollten die Patientinnen häufiger auf unerwünschte Wirkungen hin überwacht werden (siehe «Interaktionen»).
• +Dosisanpassung bei Anwendung mit kombinierten Pgp- und starken CYP3A-Induktoren
• +Die gleichzeitige Anwendung von Ryeqo mit kombinierten Pgp- und starken Cytochrom P450 (CYP)3A-Induktoren ist nicht empfohlen.
• -Ryeqo besitzt bei Kindern und Jugendlichen keine Indikation, und es liegen keine pädiatrischen Daten für das Präparat vor.
• +Ryeqo ist nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen zugelassen (siehe auch „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Sicherheit und Wirksamkeit von Ryeqo wurden ausschliesslich bei Erwachsenen untersucht. Bei Mädchen vor der Menarche besteht keine Indikation.
• -Ryeqo wurde ausschliesslich bei prämenopausalen Patientinnen untersucht. Bei postmenopausalen Frauen besteht im allgemeinen keine Indikation, da Myome sich nach der Menopause spontan zurückbilden.
• +Ryeqo wurde ausschliesslich bei prämenopausalen Patientinnen untersucht. Nach der Menopause besteht im allgemeinen keine Indikation.
• -−bekannte Osteoporose
• -−bekannte oder vermutete sexualhormonabhängige Malignome (z.B. der Brust oder der Geschlechtsorgane)
• -−genitale Blutungen unbekannter Ursache
• -−bestehende oder frühere venöse thromboembolische Erkrankungen (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)
• -−bestehende oder frühere arterielle thromboembolische Erkrankungen (z.B. ischämische Herzkrankheit, Myokardinfarkt, zerebrovaskulärer Insult)
• -−bekannte thrombophile Erkrankungen (z.B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombinmangel oder aktivierte Protein-C(APC)-Resistenz, einschliesslich Faktor-V-Leiden) (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“)
• -−Kopfschmerzen mit fokalen neurologischen Symptomen oder Migräne mit Aura (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“)
• -−bestehende oder vorausgegangene (benigne oder maligne) Lebertumoren (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“)
• -−akute oder vorausgegangene Lebererkrankung, sofern sich die Leberfunktionstests nicht normalisiert haben
• +−bekannte Osteoporose.
• +−bekannte oder vermutete sexualhormonabhängige Malignome (z.B. der Brust oder der Geschlechtsorgane).
• +−genitale Blutungen unbekannter Ursache.
• +−bestehende oder frühere venöse thromboembolische Erkrankungen (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie).
• +−bestehende oder frühere arterielle thromboembolische Erkrankungen (z.B. ischämische Herzkrankheit, Myokardinfarkt, zerebrovaskulärer Insult).
• +−bekannte thrombophile Erkrankungen (z.B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombinmangel oder aktivierte Protein-C(APC)-Resistenz, einschliesslich Faktor-V-Leiden) (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +−Kopfschmerzen mit fokalen neurologischen Symptomen oder Migräne mit Aura (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +−bestehende oder vorausgegangene (benigne oder maligne) Lebertumoren (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +−akute oder vorausgegangene Lebererkrankung, sofern sich die Leberfunktionstests nicht normalisiert haben.
• -−gleichzeitige Anwendung hormoneller Kontrazeptiva
• +−gleichzeitige Anwendung hormonaler Kontrazeptiva.
• -Ryeqo darf nur nach sorgfältiger diagnostischer Abklärung verordnet werden. Vor Beginn der Behandlung bzw. vor Wiederaufnahme einer Behandlung mit Ryeqo muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Vor Beginn der Behandlung mit Ryeqo müssen sämtliche hormonellen Kontrazeptiva abgesetzt werden (siehe „Kontraindikationen“). Während der Therapie sowie für mindestens 1 Monat nach dem Absetzen von Ryeqo sollten nicht-hormonale Kontrazeptionsmethoden angewendet werden (siehe auch "Schwangerschaft / Stillzeit"). Die Patientin sollte bezüglich einer geeigneten Kontrazeptionsmethode beraten werden.
• +Ryeqo darf nur nach sorgfältiger diagnostischer Abklärung verordnet werden. Vor Beginn der Behandlung bzw. vor Wiederaufnahme einer Behandlung mit Ryeqo muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Vor Beginn der Behandlung mit Ryeqo müssen sämtliche hormonalen Kontrazeptiva abgesetzt werden (siehe „Kontraindikationen“). Während der Therapie sowie für mindestens 1 Monat nach dem Absetzen von Ryeqo sollten nichthormonelle Kontrazeptionsmethoden angewendet werden (siehe auch "Schwangerschaft / Stillzeit"). Die Patientin sollte bezüglich einer geeigneten Kontrazeptionsmethode beraten werden.
• -Eine Monotherapie mit dem GnRH-Antagonist Relugolix führt infolge der Estrogensuppression zu einer Reduktion der Knochendichte. Durch das in Ryeqo ebenfalls enthaltene Estradiol wird das Risiko eines BMD-Verlustes reduziert. In den klinischen Studien mit Ryeqo betrug die Abnahme der BMD gegenüber dem Ausgangswert in den meisten Fällen nicht mehr als 2%. Bei einigen Patientinnen wurde jedoch ein BMD-Verlust von >3–8 % beobachtet.
• -Daher wird nach den ersten 52 Behandlungswochen ein DXA-Scan empfohlen, um das Vorliegen eines stärkeren BMD-Verlustes auszuschliessen, der den Nutzen der Behandlung überwiegt. Bei einer längerfristigen Anwendung von Ryeqo sollte diese Untersuchung in zweijährlichen Intervallen wiederholt werden.
• -Patientinnen mit Risikofaktoren für eine Osteoporose oder andere metabolische Knochenerkrankungen waren aus den klinischen Studien ausgeschlossen, und Komedikationen, welche die BMD beeinflussen können, waren während der Studien nicht zulässig. Bei Patientinnen mit solchen Risikofaktoren sollte daher eine besonders sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Vor Beginn der Behandlung mit Ryeqo muss in solchen Fällen ein DXA-Scan durchgeführt werden. Eine Therapie mit Ryeqo sollte nicht begonnen werden, wenn das mit dem BMD-Verlust verbundene Risiko den möglichen Nutzen der Behandlung übersteigt.
• +Eine Monotherapie mit dem Gonadotropin-Releasing-Hormon-(GnRH-)Antagonist Relugolix führt infolge der Östrogensuppression zu einer Reduktion der Knochendichte. Durch das in Ryeqo ebenfalls enthaltene Estradiol wird das Risiko eines BMD-Verlustes reduziert. Nach einer anfänglichen, in den meisten Fällen klinisch nicht relevanten Abnahme der BMD wurde nach –ca. 24wöchiger Behandlung ein Plateau erreicht. Danach blieb die BMD unter einer für bis zu 2 Jahre fortgesetzten Behandlung weitgehend stabil, gemessen bis zu 2 Jahre. Die durchschnittliche Abnahme der BMD während des ersten Behandlungsjahres mit Ryeqo betrug 0,69 %.
• +Allerdings wurde bei 21 % der Patientinnen eine Abnahme der BMD um > 3 % beobachtet. Daher wird nach den ersten 52 Behandlungswochen ein DXA-Scan empfohlen, um das Vorliegen eines klinisch relevanten BMD-Verlustes auszuschliessen. Bei einer längerdauernden Anwendung von Ryeqo sollte diese Untersuchung in zweijährlichen Intervallen wiederholt werden. In Abhängigkeit vom Ausmass der BMD-Veränderungen muss ggf. eine erneute individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.
• +Daten zum Einfluss von Ryeqo auf die BMD liegen nur für eine Anwendungsdauer von bis zu 2 Jahren vor. Es ist nicht bekannt, ob es im Falle einer langfristigen Therapie (z.B. über 10 oder mehr Jahre) zu einem stärkeren BMD-Verlust kommen könnte.
• +Auch Daten über den Verlauf der BMD nach Absetzen von Ryeqo liegen nur über eine Beobachtungsdauer von maximal 12 Monaten vor (siehe „Eigenschaften / Wirkungen“). Es ist nicht bekannt, ob es nach Absetzen der Therapie, nach einer Anwendungsdauer von mehr als zwei Jahren, zu einer Erholung der BMD kommt. Insbesondere ist nicht bekannt, ob eine Reduktion der BMD in der geringen Grössenordnung, wie sie unter Ryeqo beobachtet wurde, Auswirkungen auf das spätere Frakturrisiko (insbesondere in der Postmenopause) haben könnte.
• +Patientinnen mit Risikofaktoren für eine Osteoporose oder andere metabolische Knochenerkrankungen waren aus den klinischen Studien ausgeschlossen, und Komedikationen, welche die BMD beeinflussen können (wie Corticosteroide oder Antikonvulsiva), waren während der Studien nicht zulässig. Bei Patientinnen mit solchen Risikofaktoren (wie Rauchen, übermässiger Alkoholkonsum, positive Familienanamnese für eine Osteoporose, frühere Low-Trauma-Frakturen, metabolische Knochenerkrankungen oder Einnahme von Arzneimitteln, für welche ein Risiko für eine Abnahme der BMD bekannt ist) sollte daher eine besonders sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Vor Beginn der Behandlung mit Ryeqo muss in solchen Fällen ein DXA-Scan durchgeführt werden. Eine Therapie mit Ryeqo sollte nicht begonnen werden, wenn das mit dem BMD-Verlust verbundene Risiko den möglichen Nutzen der Behandlung übersteigt.
• +Aufgrund der geringen Zahl untergewichtiger Patientinnen in den klinischen Studien ist darüber hinaus keine Aussage darüber möglich, ob Untergewicht (insbesondere in ausgeprägten Fällen) zu einem verstärkten BMD-Verlust unter Anwendung von Ryeqo führen könnte. Das Vorliegen einer Anorexia nervosa stellte in den pivotalen Studien aufgrund des erhöhten Osteoporose-Risikos dieser Patientinnen ein Ausschlusskriterium dar.
• +Ein BMD-Verlust ist bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen von besonderer Bedeutung, da dies die entscheidende Phase für das Knochenwachstum darstellt. Über die Anwendung von Ryeqo vor Erreichen der endgültigen Skelettreife und das damit verbundene potentielle Risiko für zukünftige osteoporotische Frakturen liegen nur begrenzte Daten vor.
• +Die Anwendung von Ryeqo bei jungen Erwachsenen vor Erreichen der endgültigen Skelettreife (d.h. bis zum vollendeten 25. Lebensjahr) erfordert daher eine strenge Nutzen-Risiko-Abwägung. Dabei sollten alle Risikofaktoren (siehe oben) vor der Anwendung von Ryeqo beachtet werden.
• +Da Ryeqo ausschliesslich bei Patientinnen ab 18 Jahren untersucht wurde, liegen keine Daten vor, welche eine Abschätzung des Risikos für einen klinisch relevanten BMD-Verlust bei Jugendlichen ermöglichen würden. Ryeqo darf daher aufgrund der unbekannten Langzeitrisiken für den Knochen bei Jugendlichen <18 Jahren nicht angewendet werden.
• +
• -Depressionen bzw. depressive Verstimmungen sind als mögliche unerwünschte Wirkungen bei der Anwendung von Sexualhormonen bekannt. Auch unter Ryeqo wurden Fälle von Stimmungsschwankungen und depressiven Störungen beobachtet. Solche Störungen können bereits kurz nach Beginn der Behandlung auftreten. Eine Depression kann schwerwiegend verlaufen und stellt einen Risikofaktor für Suizide bzw. suizidales Verhalten dar. Die Patientinnen müssen daher über mögliche Symptome depressiver Störungen informiert werden. Ihnen soll dringend geraten werden, sich umgehend an einen Arzt/ eine Ärztin zu wenden, falls sie unter der Anwendung von Ryeqo Stimmungsschwankungen oder andere Symptome einer Depression bemerken.
• -Patientinnen mit anamnestisch bekannter Depression müssen sorgfältig überwacht werden. Falls es erneut zu einer schwerwiegenden Depression kommt, sollte Ryeqo abgesetzt werden.
• +Depressionen bzw. depressive Verstimmungen sind als mögliche unerwünschte Wirkungen bei der Anwendung von Sexualhormonen bekannt. Auch unter Ryeqo wurden Fälle von Stimmungschwankungen und depressiven Störungen beobachtet. Solche Störungen können bereits kurz nach Beginn der Behandlung auftreten. Eine Depression kann schwerwiegend verlaufen und stellt einen Risikofaktor für Suizide bzw. suizidales Verhalten dar. Die Patientinnen müssen daher über mögliche Symptome depressiver Störungen informiert werden. Ihnen soll dringend geraten werden, sich umgehend an einen Arzt / eine Ärztin zu wenden, falls sie unter der Anwendung von Ryeqo Stimmungsschwankungen oder andere Symptome einer Depression bemerken.
• +Patientinnen mit anamnestisch bekannter Depression müssen sorgfältig überwacht werden. Falls es erneut zu einer schweren Depression kommt, sollte Ryeqo abgesetzt werden.
• -Veränderungen im Blutungsmuster
• -Die Patientinnen müssen darüber informiert werden, dass die Behandlung mit Ryeqo normalerweise zu schwächeren Menstruationsblutungen bis hin zu einer Amenorrhoe führt. In den klinischen Studien mit Ryeqo lag die Amenorrhoe-Rate nach 24wöchiger Behandlung bei rund 50%, nach 12 monatiger Therapie bei rund 70%. Unregelmässige Blutungen wurden, v.a. zu Behandlungsbeginn, beobachtet. Insbesondere sind unregelmässige oder stärkere Blutungen möglich, wenn die Therapie später als in den ersten 7 Tagen des Menstruationszyklus begonnen wird.
• +Veränderungen des Blutungsmusters
• +Die Patientinnen müssen darüber informiert werden, dass die Behandlung mit Ryeqo normalerweise zu schwächeren Menstruationsblutungen bis hin zu einer Amenorrhoe führt. In den klinischen Studien mit Ryeqo zur Behandlung von Myomen lag die Amenorrhoe-Rate nach 24wöchiger Behandlung bei rund 50%, nach 12 monatiger Therapie bei rund 70%, nach 24 monatiger Therapie bei rund 58%. In den klinischen Studien bei Endometriose wiesen nach 6monatiger Therapie mit Ryeqo 65,2 % der Patientinnen eine Amenorrhoe auf, nach 12 Monaten 76,6 % und nach 2 Jahren 82,3 %.
• +Unregelmässige Blutungen wurden, v.a. zu Behandlungsbeginn, beobachtet. Insbesondere sind unregelmässige oder stärkere Blutungen möglich, wenn die Therapie später als in den ersten 7 Tagen des Menstruationszyklus begonnen wird.
• -Die Anwendung von Arzneimitteln, die ein Estrogen und ein Gestagen enthalten, erhöht das Risiko venöser und arterieller Thromboembolien (wie tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Schlaganfall, Myokardinfarkt) gegenüber Frauen, welche keine solchen Arzneimittel anwenden. Dies gilt insbesondere für Patientinnen mit gleichzeitigem Vorliegen weiterer Risikofaktoren für solche Erkrankungen. Ein erhöhtes Risiko besteht vor allem bei Raucherinnen >35 Jahre sowie bei Adipositas, Fettstoffwechselstörungen, unkontrollierter arterieller Hypertonie oder vorbestehenden Gefässerkrankungen.
• +Die Anwendung von Arzneimitteln, die ein Östrogen und ein Gestagen enthalten, erhöht das Risiko venöser und arterieller Thromboembolien (wie tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Schlaganfall, Myokardinfarkt) gegenüber Frauen, welche keine solchen Arzneimittel anwenden. Dies gilt insbesondere für Patientinnen mit gleichzeitigem Vorliegen weiterer Risikofaktoren für solche Erkrankungen. Ein erhöhtes Risiko besteht vor allem bei Raucherinnen >35 Jahre sowie bei Adipositas, Fettstoffwechselstörungen, unkontrollierter arterieller Hypertonie oder vorbestehenden Gefässerkrankungen.
• -Lebertumoren
• -Bei Patientinnen mit benignen oder malignen Lebertumoren ist die Anwendung von Ryeqo kontraindiziert.
• -Estrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. In epidemiologischen Studien wurde sowohl unter Anwendung kombinierter hormonaler Kontrazeptiva als auch unter einer HRT über ein erhöhtes Risiko für Erkrankungen der Gallenblase (z.B. Cholelithiasis, Cholezystitis) berichtet. Solche Ereignisse wurden in den klinischen Studien auch unter Ryeqo beobachtet. Dies sollte insbesondere bei Patientinnen beachtet werden, welche zusätzlich weitere Risikofaktoren für eine Cholelithiasis aufweisen (wie z.B. Adipositas, Hyperlipidämie).
• +Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. In epidemiologischen Studien wurde sowohl unter Anwendung kombinierter hormonaler Kontrazeptiva als auch unter einer HRT über ein erhöhtes Risiko für Erkrankungen der Gallenblase (z.B. Cholelithiasis, Cholezystitis) berichtet. Solche Ereignisse wurden in den klinischen Studien auch unter Ryeqo beobachtet. Dies sollte insbesondere bei Patientinnen beachtet werden, welche zusätzlich weitere Risikofaktoren für eine Cholelithiasis aufweisen (wie z.B. Adipositas, Hyperlipidämie).
• -Unter Estrogen-Gestagen-Kombinationen wurde über eine reduzierte Glucosetoleranz berichtet. Die Anpassung einer antidiabetischen Therapie war dabei jedoch im allgemeinen nicht erforderlich. Trotzdem sollte bei Diabetikerinnen der Blutzucker unter Therapie mit Ryeqo sorgfältig überwacht werden, insbesondere während der ersten Behandlungsmonate.
• -Bei Patientinnen mit vorbestehender (insbesondere familiär bedingter) Hypertriglyceridämie wurde unter Anwendung von Estrogen-Gestagen-Kombinationen in seltenen Fällen über einen starken Anstieg der Plasma-Triglyceride berichtet, welcher mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko einhergeht.
• +Unter Östrogen-Gestagen-Kombinationen wurde über eine reduzierte Glucosetoleranz berichtet. Die Anpassung einer antidiabetischen Therapie war dabei jedoch im allgemeinen nicht erforderlich. Trotzdem sollte bei Diabetikerinnen der Blutzucker unter Therapie mit Ryeqo sorgfältig überwacht werden, insbesondere während der ersten Behandlungsmonate.
• +Bei Patientinnen mit vorbestehender (insbesondere familiär bedingter) Hypertriglyceridämie wurde unter Anwendung von Östrogen-Gestagen-Kombinationen in seltenen Fällen über einen starken Anstieg der Plasma-Triglyceride berichtet, welcher mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko einhergeht.
• -Angaben zu Wechselwirkungen mit Ryeqo beruhen auf Bewertungen von Interaktionen der einzelnen Bestandteile.
• +Angaben zu Wechselwirkungen mit Ryeqo beruhen auf Bewertungen von Interaktionen der einzelnen Wirkstoffe.
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• -Orale P-Glykoprotein (Pgp)-Inhibitoren:
• -Die gleichzeitige Anwendung von Ryeqo mit oralen Pgp-Inhibitoren wird nicht empfohlen. Relugolix ist ein Substrat von Pgp (siehe „Pharmakokinetik“). In einer Interaktionsstudie mit Erythromycin, einem Pgp- und moderaten Cytochrom-P450-(CYP-)3A4-Inhibitor, waren die Fläche unter der Kurve (AUC) und die maximale Konzentration (Cmax) von Relugolix um das 6,2-Fache erhöht. Die gleichzeitige Anwendung von Pgp-Inhibitoren kann die Exposition von Relugolix erhöhen. Dazu gehören u. a. bestimmte Antiinfektiva (z.B. Erythromycin, Clarithromycin, Gentamicin, Tetracyclin), Antimykotika (z.B. Itraconazol), Antihypertensiva (z.B. Carvedilol, Verapamil), Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Dronedaron, Propafenon, Chinidin), Arzneimittel gegen Angina pectoris (z.B. Ranolazin), Ciclosporin, HIV- und HCV-Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir, Telaprevir). Wenn eine gleichzeitige Anwendung mit ein- oder zweimal täglich oral einzunehmenden Pgp-Inhibitoren (z.B. Azithromycin) unvermeidlich ist, ist Ryeqo zuerst und der orale Pgp-Inhibitor mindestens 6 Stunden danach einzunehmen. Ausserdem sollten die Patientinnen engmaschig auf unerwünschte Wirkungen hin überwacht werden.
• -Starke Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)- und/oder Pgp-Induktoren:
• -Die gleichzeitige Anwendung von Ryeqo mit starken CYP3A4- und/oder Pgp-Induktoren wird nicht empfohlen. In einer klinischen Interaktionsstudie mit Rifampicin, einem starken CYP3A4- und Pgp-Induktor, waren Cmax und AUC von Relugolix um 23 % bzw. 55 % reduziert. Arzneimittel, die eine starke CYP3A4- und/oder Pgp-Induktion bewirken, wie Antikonvulsiva (z.B. Carbamazepin, Topiramat, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Oxcarbazepin, Felbamat), Antiinfektiva (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Griseofulvin); Johanniskraut (Hypericum perforatum); Bosentan und HIV- oder HCV-Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir, Boceprevir, Telaprevir) und nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (z.B. Efavirenz), können die Plasmakonzentrationen von Relugolix reduzieren und zu einer Abnahme der therapeutischen Wirkung führen.
• -CYP3A4-Inhibitoren:
• -Die gleichzeitige Anwendung von Relugolix mit starken CYP3A4-Inhibitoren ohne Pgp-Inhibition (Voriconazol) erhöhte die Exposition von Relugolix nicht in klinisch relevanter Weise. Darüber hinaus zeigte sich in einer klinischen Interaktionsstudie, dass die gleichzeitige Verabreichung mit Atorvastatin, einem schwachen CYP3A4-Enzyminhibitor, die Exposition von Relugolix nicht in klinisch relevanter Weise verändert.
• +Die in klinischen Studien beobachteten Auswirkungen gleichzeitig angewendeter Arzneimittel auf die Relugolix-Exposition sowie die daraus resultierenden Empfehlungen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
• +Tabelle 1: Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Relugolix-Exposition (AUC0-∞, Cmax, ) aus klinischen Studien und resultierende Empfehlungen
• +Dosierungsschema des interagierenden Arzneimittels Dosierungsschema von Relugolix Veränderung der AUC0-∞ von Relugolix (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (%) und 90% Konfidenzintervall Veränderung der Cmax von Relugolix (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (%) und 90% Konfidenzintervall Empfehlung
• +Erythromycin 500 mg QID, Mehrfachdosen 40 mg Einzeldosis 406.31 (324.47, 508.79) 382.09 (293.71, 497.06) Die gleichzeitige Anwendung von Ryeqo mit Erythromycin oder anderen oralen P-gp-Inhibitoren wird nicht empfohlen. Falls die gleichzeitige Anwendung mit ein- oder zweimal täglich verabreichten oralen P-gp-Inhibitoren (z. B. Azithromycin) unvermeidbar ist, wird Ryeqo zuerst eingenommen und der P-gp-Inhibitor frühestens 6 Stunden später; die Patientinnen sind engmaschiger auf unerwünschte Wirkungen zu überwachen
• +Azithromycin 500 mg Einzeldosis 120 mg Einzeldosis** 147.05 (103.65, 208.63) 162.16 (94.87, 277.18)
• +Azithromycin 500 mg Einzeldosis 6 Stunden nach der Einnahme von Relugolix 143.14 (97.00, 211.23) 131.05 (71.68, 239.59)
• +Voriconazol 200 mg BID, multiple Dosen 40 mg Einzeldosis 151.15 (124.58, 183.39) 81.85 (42.61, 157.24) Bei gleichzeitiger Anwendung von Relugolix und CYP3A4-Inhibitoren ohne P-gp-Inhibition sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
• +Fluconazol 200 mg QD, multiple Dosen 40 mg Einzeldosis 118.85 (106.18, 133.03) 143.95 (113.01, 183.35)
• +Atorvastatin 80 mg QD, multiple Dosen 40 mg Einzeldosis 94.76 (76.57, 117.27) 382.09 (293.71, 497.06)
• +Rifampicin 600 mg QD, multiple Dosen 40 mg Einzeldosis 45.4 (33.45, 61.59) 77.2 (55.98, 106.46) Die gleichzeitige Anwendung von Ryeqo mit Rifampicin oder anderen kombinierten P-gp- und starken CYP3A4-Induktoren wird nicht empfohlen, da die Wirksamkeit der Relugolix-Komponente in Ryeqo reduziert sein kann.
• +
• +** Die Auswirkung auf die 40 mg-Dosis wurde nicht untersucht, ist aber vermutlich höher.
• +AUC = area under curve (Fläche unter der Kurve); Cmax = maximale Konzentration; QD = einmal täglich; BID = zweimal täglich; QID = viermal täglich
• -Arzneimittel, die die Aktivität hepatischer arzneimittelmetabolisierender Enzyme hemmen, können die zirkulierenden Konzentrationen der Estrogen- und Norethisteron-Komponenten in Ryeqo erhöhen.
• +Arzneimittel, die die Aktivität hepatischer Arzneimittelmetabolisierender Enzyme hemmen, können die zirkulierenden Konzentrationen der Östrogen- und Norethisteron-Komponenten in Ryeqo erhöhen.
• -Der Metabolismus von Estrogenen und Gestagenen kann durch die gleichzeitige Anwendung von Induktoren Arzneimittelmetabolisierender Enzyme, insbesondere von Cytochrom-P450-Enzymen, beschleunigt werden. Dies gilt z.B. für Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat, Modafinil, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie für Arzneimittel, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Proteaseinhibitoren wie Ritonavir, Nelfinavir oder Telaprevir sind zwar als starke Inhibitoren bekannt, sind aber auch Induktoren und können die Exposition von Estrogenen und Gestagenen ebenfalls reduzieren.
• -Klinisch kann eine Beschleunigung des Estrogen-Stoffwechsels zu einer Reduktion des Schutzes vor einem BMD-Verlust führen. Eine langfristige Komedikation mit Leberenzyminduktoren mit Ryeqo wird daher nicht empfohlen.
• +Der Metabolismus von Östrogenen und Gestagenen kann durch die gleichzeitige Anwendung von Induktoren Arzneimittelmetabolisierender Enzyme, insbesondere von Cytochrom-P450-Enzymen, beschleunigt werden. Dies gilt z.B. für Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat, Modafinil, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie für Arzneimittel, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Proteaseinhibitoren wie Ritonavir, Nelfinavir oder Telaprevir sind zwar als starke Inhibitoren bekannt, sind aber auch Induktoren und können die Exposition von Östrogenen und Gestagenen ebenfalls reduzieren.
• +Klinisch kann eine Beschleunigung des Östrogen-Stoffwechsels zu einer Reduktion des Schutzes vor einem BMD-Verlust führen.
• -CYP3A4-Substrate: Relugolix ist ein schwacher Induktor von CYP3A4. Nach gleichzeitiger Anwendung zusammen mit einer täglichen Dosis von 40 mg Relugolix waren AUC und Cmax von Midazolam, einem empfindlichen CYP3A4-Substrat, um 18 % bzw. 26 % reduziert. Basierend auf der klinischen Studie mit Midazolam werden jedoch keine klinisch relevanten Auswirkungen von Relugolix auf andere CYP3A4-Substrate erwartet.
• -BCRP-Substrate: Relugolix ist ein Inhibitor des brustkrebsresistenten Proteins (BCRP) in vitro, daher wurde eine Interaktionsstudie mit Rosuvastatin, einem BCRP- und organischanionentransportierenden Polypeptid-1B1(OATP1B1)-Substrat, durchgeführt. Nach gleichzeitiger Verabreichung zusammen mit einer täglichen 40mg-Dosis Relugolix waren AUC und Cmax von Rosuvastatin um 13 % bzw. 23 % reduziert. Die Effekte werden nicht als klinisch relevant angesehen, daher wird bei gleichzeitiger Anwendung keine Dosisanpassung von Rosuvastatin empfohlen. Die klinischen Auswirkungen von Ryeqo auf andere BCRP-Substrate wurden nicht untersucht, und die Relevanz für andere BCRP-Substrate ist unbekannt.
• -Pgp-Substrate: Relugolix kann in der 40mg-Dosis eine Sättigung des intestinalen Pgp hervorrufen, wodurch es zu einer erhöhten Absorption und Exposition gleichzeitig angewendeter Arzneimittel, die Pgp-sensitive Substrate sind, kommen könnte. Zu möglichen Interaktionen mit Pgp-Substraten, wie Dabigatranetexilat oder Fexofenadin, wurden keine klinischen Studien durchgeführt. Die gleichzeitige Anwendung von sensitiven Pgp-Substraten wird daher nicht empfohlen.
• +Tabelle 2. Auswirkungen von Relugolix auf die Exposition (Cmax, AUC0-inf) gleichzeitig verabreichter Arzneimittel aus klinischen Studien und resultierende Empfehlungen
• +Dosierungsschema interagierender Arzneimittel Relugolix-Dosierungsschema Veränderung der AUC0-inf (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (%) und 90% Konfidenzintervall) Veränderung der Cmax (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (%) und 90% Konfidenzintervall) Empfehlung
• +Midazolam 5 mg Einzeldosis 40 mg QD bis zum Steady State 82.34 (69.88, 97.02) 74.32 (60.62, 91.12) Keine Dosisanpassung für CYP3A4-Substrate erforderlich.
• +Rosuvastatin 10 mg Einzeldosis 40 mg QD bis zum Steady State 87.21 (74.23, 102.47) 76.53 (65.24, 89.77) Keine Dosisanpassung für Rosuvastatin erforderlich. Der Einfluss von Relugolix auf andere BCRP-Substrate wurde nicht untersucht, und die Bedeutung für andere BCRP-Substrate ist unbekannt.
• +Dabigatranetexilat 150 mg Einzeldosis 120 mg Einzeldosis 117.27 (91.49, 150.32) 118.52 (89.98, 156.11) Der Effekt von 40 mg Relugolix auf die Exposition von Dabigatran ist unbekannt. Bei Pgp Substraten mit engem therapeutischem Index ist Vorsicht geboten und die entsprechende Fachinformation zu konsultieren.
• +
• +In-vitro-Studien
• +Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme
• +Relugolix ist in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen weder ein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4, noch ein Induktor von CYP1A2 oder CYP2B6.
• +Transportersysteme
• +Relugolix ist in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen kein Inhibitor von OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K oder BSEP.
• -Estrogene und Gestagene können den Metabolismus bestimmter anderer Wirkstoffe beeinflussen. Dementsprechend können deren Plasmakonzentrationen bei Anwendung von Ryeqo entweder ansteigen (z.B. Ciclosporin) oder abfallen (z.B. Lamotrigin). Eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel kann erforderlich sein. Allfällige Dosierungsempfehlungen in den entsprechenden Fachinformationen sind zu berücksichtigen.
• +Östrogene und Gestagene können den Metabolismus bestimmter anderer Wirkstoffe beeinflussen. Dementsprechend können deren Plasmakonzentrationen bei Anwendung von Ryeqo entweder ansteigen (z.B. Ciclosporin) oder abfallen (z.B. Lamotrigin, siehe unten). Eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel kann erforderlich sein. Allfällige Dosierungsempfehlungen in den entsprechenden Fachinformationen sind zu berücksichtigen.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Lamotrigin zusammen mit kombinierten hormonalen Kontrazeptiva, aber auch bei gleichzeitiger Anwendung einer Hormonersatztherapie, wurde infolge einer Induktion der Glukuronidierung eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel beobachtet. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Es wird erwartet, dass Östrogen-Gestagen-Kombinationen, wie sie in Ryeqo enthalten sind, ein vergleichbares Interaktionsrisiko aufweisen. Bei Einleitung einer Therapie mit Ryeqo ist eine Überwachung mit möglicher Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich. Nach Absetzen von Ryeqo steigen die Lamotriginspiegel wieder an, sodass die Patientin auch in dieser Phase überwacht und ggf. die Lamotrigindosis reduziert werden muss.
• +
• -In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter Kontrazeptiva zusammen mit bestimmten in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombinationen (Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir; Glecaprevir/ Pibrentasvir; Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir) gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches). Bei Anwendung anderer Estrogene (insbesondere Estradiol, wie es in Ryeqo enthalten ist) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Estrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl Patientinnen, welche derartige andere estrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung Estrogen-haltiger Arzneimittel zusammen mit einer der genannten Wirkstoffkombinationen grundsätzlich Vorsicht geboten.
• +In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter Kontrazeptiva zusammen mit bestimmten in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombinationen (Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir; Glecaprevir/ Pibrentasvir; Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir) gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches). Bei Anwendung anderer Östrogene (insbesondere Estradiol, wie es in Ryeqo enthalten ist) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl Patientinnen, welche derartige andere östrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung Östrogen-haltiger Arzneimittel zusammen mit einer der genannten Wirkstoffkombinationen grundsätzlich Vorsicht geboten.
• +Frauen im gebärfähigen Alter
• +Vor Beginn der Behandlung mit Ryeqo müssen sämtliche hormonalen Kontrazeptiva abgesetzt werden (siehe „Kontraindikationen“). Während der Therapie sowie für mindestens 1 Monat nach dem Absetzen von Ryeqo sollten nicht-hormonale Kontrazeptionsmethoden angewendet werden. Die Patientin sollte bezüglich einer geeigneten Kontrazeptionsmethode beraten werden.
• +
• -Ryeqo ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Vor Beginn der Anwendung des Arzneimittels ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Falls eine Schwangerschaft eintritt oder vermutet wird, muss die Behandlung abgebrochen werden.
• -Über die Anwendung von Relugolix bei Schwangeren liegen bisher nur begrenzte Daten vor. In tierexperimentellen Studien erhöhte eine Exposition gegenüber Relugolix zu Beginn der Schwangerschaft das Risiko einer frühen Fehlgeburt (siehe „Präklinische Daten“). Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften des Wirkstoffes können unerwünschte Wirkungen auf die Schwangerschaft nicht ausgeschlossen werden.
• -In tierexperimentellen Studien fanden sich für Estrogene und Gestagen Hinweise auf fetale Risiken (siehe "Präklinische Daten). Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien ergaben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine teratogene oder embryotoxische Wirkung, wenn Estrogene und/oder Gestagene versehentlich während der Schwangerschaft angewendet wurden. Unter Norethisteron wurde allerdings in Dosen, welche höher waren als jene in Ryeqo, auch beim Menschen über eine Virilisierung weiblicher Feten berichtet.
• -Falls unter einer Behandlung mit Ryeqo eine Schwangerschaft eintritt, soll die Zulassungsinhaberin informiert werden (Anschrift siehe Rubrik "Zulassungsinhaberin" unten).
• +Ryeqo ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Vor Beginn der Anwendung des Arzneimittels ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Falls eine Schwangerschaft eintritt oder vermutet wird, muss die Behandlung abgebrochen werden. Über die Anwendung von Relugolix bei Schwangeren liegen bisher nur begrenzte Humandaten vor. In tierexperimentellen Studien erhöhte eine Exposition gegenüber Relugolix zu Beginn der Schwangerschaft das Risiko einer frühen Fehlgeburt (siehe „Präklinische Daten“). Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften des Wirkstoffes können unerwünschte Wirkungen auf die Schwangerschaft nicht ausgeschlossen werden.
• +In tierexperimentellen Studien fanden sich für Östrogene und Gestagen Hinweise auf fetale Risiken (siehe "Präklinische Daten“). Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien ergaben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine teratogene oder embryotoxische Wirkung, wenn Östrogene und/oder Gestagene versehentlich während der Schwangerschaft angewendet wurden. Unter Norethisteron wurde allerdings in Dosen, welche höher waren als jene in Ryeqo, auch beim Menschen über eine Virilisierung weiblicher Feten berichtet.
• +Falls unter einer Behandlung mit Ryeqo eine Schwangerschaft eintritt, soll die Zulassungsinhaberin informiert werden (Anschrift siehe "Zulassungsinhaberin" unten).
• -Bei Zufuhr exogener Estrogene und Gestagene können geringe Wirkstoffkonzentrationen in der Muttermilch nachgewiesen werden, und die Milchproduktion kann reduziert sein. Auswirkungen auf den gestillten Säugling können nicht ausgeschlossen werden.
• +Bei Zufuhr exogener Östrogene und Gestagene können geringe Wirkstoffkonzentrationen in der Muttermilch nachgewiesen werden, und die Milchproduktion kann reduziert sein. Auswirkungen auf den gestillten Säugling können nicht ausgeschlossen werden.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit genannt, welche in den klinischen Studien unter Anwendung von Ryeqo beobachtet wurden. Die Angaben stützen sich dabei auf die Daten von n=254 Patientinnen, welche in den beiden pivotalen Studien Ryeqo zur Therapie bei starken Blutungen infolge Uterusmyomen erhielten.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren dabei Hitzewallungen (8,3 %) und uterine Blutungen (4,7 %).
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit genannt, welche in den klinischen Studien unter Anwendung von Ryeqo beobachtet wurden. Die Angaben stützen sich dabei auf die Daten von n=672 Patientinnen, welche in jeweils zwei pivotalen Studien zur Therapie starker Blutungen infolge von Uterusmyomen bzw. zur Behandlung Endometriose-assoziierter Schmerzen mit Ryeqo behandelt wurden.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Patientinnen, die wegen Myomen oder Endometriose behandelt wurden, waren dabei Kopfschmerzen (13 %), Hitzewallungen (10 %) und uterine Blutungen (5 %).
• -Häufig: Gewichtszunahme
• +Häufig: Gewichtszunahme
• -Häufig: reduzierte Libido, Depression, Reizbarkeit, Ängstlichkeit
• -Gelegentlich: Stimmungsschwankungen
• +Häufig: reduzierte Libido, Depression, Reizbarkeit, Ängstlichkeit
• +Gelegentlich: Stimmungsschwankungen
• -Häufig: Kopfschmerzen
• -Gelegentlich: Migräne
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen
• +Häufig: Schwindel
• +Gelegentlich: Migräne
• -Häufig: Hitzewallungen, Blutdruckveränderungen
• +Sehr häufig: Hitzewallungen (10%)
• +Häufig: Blutdruckveränderungen
• -Häufig: Bauchschmerzen, Dyspepsie
• -Erkrankungen der Haut
• -Häufig: Alopezie, Hyperhidrosis
• -Gelegentlich: Urtikaria, Angioödem
• +Häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit
• +Gelegentlich: Dyspepsie
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Häufig: Alopezie, Hyperhidrosis
• +Gelegentlich: Urtikaria, Angioödem
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Häufig: Arthralgien
• +Gelegentlich: Abnahme der BMD um <2% (klinisch nicht relevant)
• +Selten: klinisch relevanter BMD-Verlust (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +
• -Häufig: Blutungsstörungen (z.B. Menorrhagien, Metrorrhagien, unregelmässige Menstruation),
• -Unterleibsschmerzen, Brustzysten
• -Gelegentlich: Ausstossung submuköser Myome, Spannungsgefühl in den Brüsten
• +Häufig: Blutungsstörungen (z.B. Menorrhagien, Metrorrhagien, unregelmässige Menstruation), Unterleibsschmerzen, vulvovaginale Trockenheit
• +Gelegentlich: Spannungsgefühl in den Brüsten, zystische Veränderungen der Brust, Ausstossung submuköser Myome
• -Häufig: Nachtschweiss, periphere Ödeme
• +Häufig: Nachtschweiss, periphere Ödeme
• -Relugolix ist ein nichtpeptidischer GnRH-Rezeptorantagonist, der an GnRH-Rezeptoren im Hypophysenvorderlappen bindet und diese hemmt. Beim Menschen führt die Hemmung der GnRH-Rezeptoren zu einer dosisabhängigen Abnahme der Freisetzung des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) aus der Hypophyse. Die Reduktion der FSH-Konzentration verhindert Follikelwachstum und Follikelreifung, wodurch die Estrogensekretion reduziert wird. Durch die Verhinderung eines LH-Anstiegs werden die Ovulation und die Entwicklung des Corpus luteum gehemmt, wodurch auch die Bildung von Progesteron herabgesetzt wird.
• -Das in Ryeqo enthaltene Estradiol ist chemisch und biologisch identisch mit dem endogenen humanen Estradiol. Es lindert Symptome im Zusammenhang mit einem Estrogenmangel wie vasomotorische Symptome und reduziert das Risiko für eine Abnahme der Knochenmineraldichte.
• +Relugolix ist ein nichtpeptidischer GnRH-Rezeptorantagonist, der an GnRH-Rezeptoren im Hypophysenvorderlappen bindet und diese hemmt. Beim Menschen führt die Hemmung der GnRH-Rezeptoren zu einer dosisabhängigen Abnahme der Freisetzung des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) aus der Hypophyse. Die Reduktion der FSH-Konzentration verhindert Follikelwachstum und Follikelreifung, wodurch die Östrogensekretion reduziert wird. Durch die Verhinderung eines LH-Anstiegs werden die Ovulation und die Entwicklung des Corpus luteum gehemmt, wodurch auch die Bildung von Progesteron herabgesetzt wird.
• +Das in Ryeqo enthaltene Estradiol ist chemisch und biologisch identisch mit dem endogenen humanen Estradiol. Es lindert Symptome im Zusammenhang mit dem durch Relugolix induzierten Östrogenmangel (wie vasomotorische Symptome) und reduziert das Risiko für eine Abnahme der Knochenmineraldichte.
• -Nach Verabreichung von Relugolix kommt es zu einer schnellen, dosisabhängigen Abnahme der Plasmakonzentrationen von LH, FSH und Estradiol, wobei eine Dosis von 40mg zu einer nahezu maximalen Abnahme der Estradiolkonzentrationen bis in den postmenopausalen Bereich führte. Durch die gleichzeitige Gabe von Estradiol werden die durchschnittlichen Estradiolkonzentrationen gegenüber einer Relugolix-Monotherapie erhöht. So lagen die medianen E2 Trough-Konzentrationen in den Phase-3-Studien mit Ryeqo nach 24 Wochen bei ca. 33 pg/ml und entsprachen damit jenen in der frühen Follikelphase eines physiologischen Menstruationszyklus. Die Progesteronspiegel wurden unter Ryeqo auf einem Niveau von < 3,0 ng/ml gehalten.
• -Um bei ausreichender Wirksamkeit gegenüber der Hypermenorrhoe eine akzeptable Knochensicherheit der Kombination zu gewährleisten, sollte die Estradiolkonzentration in einem Bereich von 20-60pg/ml liegen. Am Ende der offenen Verlängerung der beiden pivotalen Studien (d.h. nach 52 Wochen; siehe unten) lag bei rund der Hälfte der Patientinnen die Estradiolkonzentrationl in diesem Zielbereich. Nur <10% der Patientinnen wiesen Werte <20pg/ml auf.
• -Darüber hinaus wurde an n=67 gesunden prämenopausalen Frauen der Einfluss von Ryeqo auf die ovarielle Aktivität über eine Anwendungsdauer von 84 Tagen untersucht. Dabei wurde das Follikelwachstum während des gesamten 84-tägigen Behandlungszeitraums erheblich unterdrückt (mittlere Grösse des dominanten Follikels ca. 6 mm), und die Ovulation wurde gemäss Hoogland-Skouby-Score bei allen 67 Probandinnen supprimiert. Nach Absetzen der Behandlung dauerte es durchschnittlich 23,5 Tage, bis die Ovulation wieder einsetzte. 43 Tage nach Absetzen von Ryeqo war bei allen Probandinnen die Ovulation wieder eingetreten oder ihre Menstruation hatte begonnen.
• +Nach Verabreichung von Relugolix kommt es zu einer schnellen, dosisabhängigen Abnahme der Plasmakonzentrationen von LH, FSH und Estradiol, wobei eine Dosis von 40mg zu einer nahezu maximalen Abnahme der Estradiolkonzentrationen bis in den postmenopausalen Bereich führte. Durch die gleichzeitige Gabe von Estradiol werden die durchschnittlichen Estradiolkonzentrationen gegenüber einer Relugolix-Monotherapie erhöht. So lagen die medianen E2 Trough-Konzentrationen in den Phase-3-Studien mit Ryeqo nach 24 Wochen bei Patientinnen mit Myomen bei ca. 33 pg/ml und bei Patientinnen mit Endometriose bei ca. 38 pg/ml und entsprachen damit jenen in der frühen Follikelphase eines physiologischen Menstruationszyklus. Die Progesteronspiegel wurden unter Ryeqo auf einem Niveau von < 3,0 ng/ml gehalten.
• +Um bei ausreichender Wirksamkeit gegenüber der Hypermenorrhoe eine akzeptable Knochensicherheit der Kombination zu gewährleisten, sollte die Estradiolkonzentration in einem Bereich von 20-60pg/ml liegen. Am Ende der offenen Verlängerungen der vier pivotalen Studien (d.h. nach 52 Wochen; siehe unten) lag bei rund der Hälfte der Patientinnen die Estradiolkonzentration in diesem Zielbereich. Nur <10% der Patientinnen wiesen Werte <20pg/ml auf.
• +Darüber hinaus wurde an n=67 gesunden prämenopausalen Frauen der Einfluss von Ryeqo auf die ovarielle Aktivität über eine Anwendungsdauer von 84 Tagen untersucht. Dabei wurde das Follikelwachstum während des gesamten 84-tägigen Behandlungszeitraums erheblich unterdrückt (mittlere Grösse des dominanten Follikels ca. 6 mm), und die Ovulation wurde gemäss Hoogland-Skouby-Score bei allen 67 Probandinnen supprimiert. Nach Absetzen der Behandlung dauerte es durchschnittlich 23,5 Tage, bis die Ovaluation wieder einsetzte. 43 Tage nach Absetzen von Ryeqo war bei allen Probandinnen die Ovulation wieder eingetreten oder ihre Menstruation hatte begonnen.
• -Einfluss auf die Knochenmineraldichte (BMD)
• -Der Einfluss von Ryeqo auf die BMD wurde in den beiden pivotalen Studien (siehe "Klinische Wirksamkeit") und deren offener Verlängerung (alle 12 Wochen) sowie während einer 12monatigen randomisierten, doppelblinden Withdrawal-Studie mittels DXA untersucht. Patientinnen mit einem Z-Score <-2 waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Einschliesslich der beiden Verlängerungen liegen Daten über eine Therapiedauer von bis zu 24 Monaten vor. In der offenen Verlängerung wurden n=477 Frauen, welche die 24-wöchigen pivotalen Studien abgeschlossen hatten, mit Ryeqo behandelt. Von n=82 Patientinnen liegen ausserdem aus der Withdrawal-Studie BMD-Befunde nach einer Therapiedauer von insgesamt 24 Monaten vor.
• -Patientinnen mit vorbestehender Osteoporose oder anderen metabolischen Knochenerkrankungen (auch in der Anamnese) sowie sämtliche Patientinnen mit Risikofaktoren für einen BMD-Verlust (wie z.B. Hyperparathyreoidismus, Hyperthyreose oder Anorexia nervosa, oder bei vorausgegangenen Frakturen ohne adäquates Trauma) waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Ausserdem durften während der Studie keine Komedikationen mit potentiellem Risiko für die BMD angewendet werden (wie systemische Glucocorticoide oder bestimmte Antiepileptika). Patientinnen, welche am Ende einer Studie einen Z-Score <-2 an LWS, Hüfte oder Schenkelhals oder eine Abnahme der BMD gegenüber Baseline um ≥7% aufwiesen, konnten ausserdem nicht in die jeweils nachfolgende Studie aufgenommen werden.
• -Bis Woche 24 betrug die durchschnittliche Abnahme der BMD an der LWS gegenüber dem Ausgangswert unter Ryeqo 0.23%, im Vergleich zu einer Zunahme um 0.24% unter Placebo. Die Abnahme der BMD war dabei bei den Patientinnen unter Ryeqo geringer als bei jenen der sogenannten "delayed"-Gruppe (zu deren Definition siehe unten unter "Klinische Wirksamkeit") sowie im Vergleich zu Studien mit einer Relugolix-Monotherapie.
• -Zusätzlich wurden in einer Beobachtungsstudie an n=262 unbehandelten Patientinnen vergleichbaren Alters mit Uterusmyomen BMD-Messungen durchgeführt und mit jenen der in den pivotalen Studien und ihrer Verlängerung mit Ryeqo behandelten Patientinnen verglichen. Nach einer Behandlungsdauer von 52 Wochen lag die prozentuale Abnahme der BMD bei den mit Ryeqo behandelten Patientinnen bei 0.80% gegenüber einer Abnahme um 0.41% bei den unbehandelten externen Kontrollen. Eine Abnahme der BMD an der LWS um >3% fand sich nach 12 Monaten unter Ryeqo bei 23% der Patientinnen gegenüber 17% der unbehandelten Myom-Patientinnen.
• +Einfluss auf die Knochenmineraldichte (BMD) über eine Anwendungsdauer von bis zu 104 Wochen
• +Der Einfluss von Ryeqo auf die BMD wurde in vier pivotalen Studien (LIBERTY 1 und 2 bei Myom-assoziierter Hypermenorrhoe, SPIRIT 1 und 2 bei Endometriose) mittels DXA über eine Anwendungsdauer von bis zu 2 Jahren untersucht. Insgesamt 1’279 Frauen mit Myomen oder Endometriose, die die 24-wöchigen pivotalen Studien abgeschlossen hatten, wurden ausserdem in Verlängerungsstudien weiterbehandelt, wobei sie insgesamt bis zu 12 Monate (Endometriose) bzw. bis zu 24 Monate (Myome) gegenüber Ryeqo exponiert waren.
• +Patientinnen mit vorbestehender Osteoporose oder anderen metabolischen Knochenerkrankungen (auch in der Anamnese) sowie sämtliche Patientinnen mit Risikofaktoren für einen BMD-Verlust (wie z.B. Hyperparathyreoidismus, Hyperthyreose oder Anorexia nervosa, oder bei vorausgegangenen Frakturen ohne adäquates Trauma) waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Ausserdem durften während der Studien keine Komedikationen mit potentiellem Risiko für die BMD angewendet werden (wie systemische Glucocorticoide oder bestimmte Antiepileptika). Patientinnen, welche am Ende einer Studie einen Z-Score <-2 an LWS, Hüfte oder Schenkelhals oder eine Abnahme der BMD gegenüber Baseline um ≥7% aufwiesen, konnten ausserdem nicht in die jeweilige Verlängerung aufgenommen werden.
• +Bis Woche 52 betrug die durchschnittliche Abnahme der BMD an der LWS gegenüber dem Ausgangswert bei jenen Patientinnen, welche von Beginn der Studien an mit Ryeqo behandelt worden waren, 0,69 %, im Vergleich zu 0,30 % bei jenen Frauen, die ursprünglich Placebo erhalten hatten. Bis Woche 104 lag die durchschnittliche Abnahme der BMD in diesen beiden Patientengruppen bei 0.40% bzw. 0.18%. Die Abnahme der BMD war dabei bei Patientinnen unter Ryeqo geringer als bei jenen der sogenannten "delayed"-Gruppe (zu deren Definition siehe unten unter "Klinische Wirksamkeit").
• +Zusätzlich wurden in einer Beobachtungsstudie an n=714 unbehandelten Patientinnen vergleichbaren Alters mit Uterusmyomen oder Endometriose BMD-Messungen durchgeführt und mit jenen der in den pivotalen Studien und ihrer Verlängerung mit Ryeqo behandelten Patientinnen verglichen. Während des 52-wöchigen Beobachtungszeitraums gab es nur minimale Veränderungen der BMD unter Ryeqo im Vergleich zu einer altersgleichen Kohorte prämenopausaler Frauen mit Myomen oder Endometriose.
• +Der Verlauf der BMD wurde ausserdem, in beiden Indikationen, über einen Zeitraum von jeweils 12 Monaten nach Absetzen von Ryeqo untersucht. Bei Patientinnen, die bei Eintritt in das Followup einen BMD-Verlust an der LWS gegenüber Baseline aufwiesen, kam es bis Monat 12 zu einer vollständigen oder teilweisen Erholung der BMD.
• -In den beiden pivotalen Studien und deren offener Verlängerung wurden an einer Subgruppe der Patientinnen nach 24 und 52 Wochen Endometriumsbiopsien durchgeführt. Daten zu Endometriumbiopsien nach 52wöchiger Behandlung mit Ryeqo liegen dabei für n=74 Patientinnen vor. Es wurden keine Fälle einer Endometriumshyperplasie oder eines Endometriumskarzinoms beobachtet.
• +In den pivotalen Studien und deren offenen Verlängerungen wurden jeweils an einer Subgruppe der Patientinnen nach 24 und 52 Wochen (sowie in einigen Fällen zusätzlich nach 104 Wochen) Endometriumsbiopsien durchgeführt. Dabei liegen für n=267 Patientinnen Biopsien nach 52wöchiger Behandlung vor. Dabei wurde nur ein Fall einer Endometriumshyperplasie und keine Fälle eines Endometriumskarzinoms beobachtet.
• -Wirksamkeit und Sicherheit von Ryeqo wurden in zwei pivotalen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit identischem Design (LIBERTY 1 und 2) über eine Dauer von jeweils 24 Wochen an insgesamt n=770 Patientinnen im Alter von 18-50 Jahren mit starken Menstruationsblutungen in Verbindung mit Uterusmyomen untersucht. Die Patientinnen mussten mindestens ein sonographisch bestätigtes Myom sowie einen menstruellen Blutverlust (MBL) von ≥ 80 ml aufweisen. Die Bestimmung des Blutverlustes erfolgte dabei mit der Alkalin-Hämatin-Methode.
• -Die Patientinnen wurden jeweils 1:1:1 zu drei Behandlungsarmen randomisiert und erhielten entweder Relugolix 40 mg + Estradiol 1 mg + Norethisteronacetat 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) oder Placebo jeweils morgens nüchtern eine Stunde vor dem Frühstück über 24 Wochen oder Relugolix 40 mg über 12 Wochen gefolgt von Relugolix 40 mg in Kombination mit E2/NETA über weitere 12 Wochen (sogenannte "delayed"-Gruppe). Das Durchschnittsalter der eingeschlossenen Patientinnen lag bei 42 Jahren, der durchschnittliche Body-Mass-Index bei 31,7 kg/m2. Ungefähr 49,4 % der Patientinnen waren Schwarze, 44,7 % Weisse, 5,9 % gehörten einer anderen ethnischen Gruppe an.
• +Myom-assoziierte Hypermenorrhoe
• +Die Wirksamkeit von Ryeqo zur Therapie einer Myom-assoziierten Hypermenorrhoe wurde in zwei pivotalen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit identischem Design (LIBERTY 1 und 2) über eine Dauer von jeweils 24 Wochen an insgesamt n=770 Patientinnen im Alter von 18-50 Jahrenuntersucht. Die Patientinnen mussten mindestens ein sonographisch bestätigtes Myom sowie einen menstruellen Blutverlust (MBL) von ≥ 80 ml aufweisen. Die Bestimmung des Blutverlustes erfolgte dabei mit der Alkalin-Hämatin-Methode.
• +Die Patientinnen wurden jeweils 1:1:1 zu drei Behandlungsgruppen randomisiert und erhielten entweder Relugolix 40 mg + Estradiol 1 mg + Norethisteronacetat 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) oder Placebo jeweils morgens nüchtern eine Stunde vor dem Frühstück über 24 Wochen oder Relugolix 40 mg über 12 Wochen gefolgt von Relugolix 40 mg in Kombination mit E2/NETA über weitere 12 Wochen (sogenannte "delayed"-Gruppe). Das Durchschnittsalter der eingeschlossenen Patientinnen lag bei 42 Jahren, der durchschnittliche Body-Mass-Index bei 31,7 kg/m2. Ungefähr 49,4 % der Patientinnen waren Schwarze, 44,7 % Weisse, 5,9 % gehörten einer anderen ethnischen Gruppe an.
• -Darüber hinaus fand sich bei jenen insgesamt 121 Patientinnen, welche eine Baseline Anämie (Hb ≤10.5g/dl) aufwiesen, unter Ryeqo signifikant häufiger ein relevanter Anstieg des Hämoglobins als unter Placebo (56% versus 12%, p<0,0001).
• +Darüber hinaus fand sich bei jenen insgesamt 121 Patientinnen, welche Baseline eine Anämie (Hb ≤10.5g/dl) aufwiesen, unter Ryeqo signifikant häufiger ein relevanter Anstieg des Hämoglobins als unter Placebo (56% versus 12%, p<0,0001).
• +Endometriose-assoziierte Schmerzen
• +Die Wirksamkeit von Ryeqo zur Therapie Endometriose-assoziierter Schmerzen wurde in zwei pivotalen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit identischem Design (SPIRIT 1 und 2) über eine Dauer von jeweils 24 Wochen an insgesamt n=1261 Patientinnen im Alter von 18 bis 50 Jahren untersucht. Die Patientinnen mussten eine durch direkte Visualisierung während einer Operation (z.B. Laparoskopie) und/oder durch histologischen Nachweis bestätigte Endometriose aufweisen, welche mit mässigen bis starken Schmerzen einherging. Die Beurteilung der Schmerzstärke durch die Patientinnen erfolgte dabei auf einer 11-stufigen numerischen Bewertungsskala (NRS). Das Vorliegen mässiger bis starker menstruationsabhängiger und Menstruations-unabhängiger Schmerzen musste während einer Run in-Phase (in welcher alle Patientinnen Placebo erhielten) über mindestens zwei Menstruationszyklen bestätigt werden.
• +Von der Studienteilnahme ausgeschlossen waren Patientinnen nach Hysterektomie und/oder bilateraler Oophorektomie sowie solche, bei welchen entweder eine operative Therapie der Endometriose innerhalb der letzten 3 Monate oder insgesamt bereits 4 oder mehr operative Therapien durchgeführt worden waren. Auch ein fehlendes Ansprechen auf eine frühere Therapie mit GnRH-Analoga oder GnRH-Antagonisten galt als Ausschlusskriterium.
• +Die Patientinnen wurden jeweils 1:1:1 zu 3 Behandlungsgruppen randomisiert und erhielten entweder Relugolix 40 mg + Estradiol 1 mg und Norethisteronacetat 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) oder Placebo jeweils morgens nüchtern 1 Stunde vor dem Frühstück über 24 Wochen oder Relugolix 40 mg über 12 Wochen gefolgt von Relugolix 40 mg in Kombination mit E2/NETA über weitere 12 Wochen (sogenannte „delayed“-Gruppe). Das Durchschnittsalter der eingeschlossenen Patientinnen lag bei 34 Jahren, der durchschnittliche Body-Mass-Index bei ca. 26 kg/m2. 91 % der Patientinnen waren Weisse.
• +22% der eingeschlossenen Patientinnen wiesen ausschliesslich eine operative Vorbehandlung ihrer Endometriose auf, die übrigen entweder ausschliesslich eine medikamentöse Vorbehandlung (einschliesslich Analgetika) oder sowohl eine chirurgische als auch eine medikamentöse Therapie. Insgesamt 41% der Patientinnen hatten zuvor bereits (mindestens) eine hormonale Therapie ihrer Endometriose erhalten, wobei 24 % zuvor mit Gestagenen (am häufigsten Dienogest) behandelt worden waren. 93% der Patientinnen nahmen bei Studienbeginn Analgetika zur Behandlung Endometriose-assoziierter Schmerzen ein, wobei in den beiden Studien bei 29 % bzw. 48% der Patientinnen (auch) Opioide eingesetzt wurden.
• +Die beiden Studien hatten zwei ko-primäre Endpunkte (definiert als Responserate), welche jeweils nach 24 Wochen ausgewertet wurden und die Symptome in den letzten 35 Behandlungstagen berücksichtigen: zum einen den Anteil der Patientinnen mit Reduktion der Dysmenorrhoe um mindestens 2,8 Punkte gegenüber dem Ausgangswert, zum anderen der Anteil der Patientinnen mit Reduktion des NRS-Scores für Menstruations-unabhängige Unterleibsschmerzen um mindestens 2,1 Punkte gegenüber dem Ausgangswert. Zusätzlich durfte für die Definition als Responder der Analgetikaverbrauch (Ibuprofen oder Opioid) gegenüber der Run in-Phase nicht zugenommen haben.
• +Daneben wurden insgesamt 7 Sekundärendpunkte ebenfalls konfirmatorisch getestet, darunter neben Schmerzparametern auch ein Gesundheitsfragebogen sowie die Veränderung des Analgetikagebrauchs.
• +In beiden Studien fand sich unter Ryeqo im Vergleich zu Placebo für beide Ko-Primärendpunkte eine statistisch signifikant höhere Responserate (jeweils p<0.0001):
• +Dysmenorrhoe: 74.5% vs. 26.9% bzw. 75.2% vs. 30.4%
• +Menstruations-unabhängige Schmerzen: 58.5% vs. 39.6% bzw. 66.0% vs. 42.6%
• +Eine klinisch relevante Reduktion der Schmerzstärke wurde bereits während der ersten 8-12 Behandlungswochen beobachtet.
• +Die Befunde für die relevantesten Sekundärendpunkte waren hierzu konsistent. So nahm auch der Dyspareunie-Score auf der NRS bis Woche 24 unter Ryeqo um 2.4 Punkte ab, unter Placebo hingegen nur um 1.7 bzw. 1.9 Punkte (p<0.05). Auch in der Schmerz-Domäne des EHP-30 (Endometriose-spezifischer Gesundheitsfragebogen) fand sich in beiden Studien unter Ryeqo eine signifikant stärkere Verbesserung gegenüber den Ausgangswerten als unter Placebo.
• +Der Anteil an Patientinnen, welche in Woche 24 keinerlei Analgetika mehr benötigten, war (in Studie SPIRIT 1) unter Ryeqo ebenfalls signifikant höher als unter Placebo (56.1% vs. 30.7%; p<0.0001). Darüber hinaus benötigten in der Ryeqo-Gruppe am Studienende signifikant weniger Patientinnen noch eine Opiattherapie als unter Placebo (16-18% vs. 29%; p<0.0005).
• +Unter Ryeqo entwickelten ausserdem 56.7% der Patientinnen bis Woche 24 eine Amenorrhoe, im Vergleich zu nur 1.9% der Patientinnen unter Placebo. Während der offenen Verlängerung nahm der Anteil amenorrhoischer Patientinnen weiter zu.
• +Nach Abschluss der beiden Studien konnten die Patientinnen in einer insgesamt 80wöchigen offenen Verlängerung weiterbehandelt werden, in welcher sämtliche Patientinnen Ryeqo erhielten. In dieser Studie konnte die Wirksamkeit von Ryeqo zur Reduktion Endometriose-assoziierter Schmerzen bis zu einer Therapiedauer von 2 Jahren aufrechterhalten werden.
• +
• -Die pharmakokinetischen Parameter von Relugolix, Estradiol (E2), Gesamt-Estron (E1) und Norethisteron (NET) nach oraler Verabreichung einer einzelnen Tablette Ryeqo bei gesunden postmenopausalen Frauen auf nüchternen Magen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
• -Tabelle 1. Pharmakokinetische Parameter von Relugolix, Estradiol, Gesamt-Estron und Norethisteron nach Anwendung einer Einzeldosis bei postmenopausalen Frauen
• +Die pharmakokinetischen Parameter von Relugolix, Estradiol (E2), Gesamt-Estron (E1) und Norethisteron (NET) nach oraler Verabreichung einer einzelnen Tablette Ryeqo bei gesunden postmenopausalen Frauen auf nüchternen Magen sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• +Tabelle 4. Pharmakokinetische Parameter von Relugolix, Estradiol, Gesamt-Estron und Norethisteron nach Anwendung einer Einzeldosis bei postmenopausalen Frauen
• -Die pharmakokinetischen Parameter von Relugolix, Estradiol (E2), Gesamt-Estron (E1) und Norethisteron (NET) im Steady-State nach einmal täglicher Gabe von Ryeqo über 6 Wochen an gesunde prämenopausale Frauen sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
• -Tabelle 2. Pharmakokinetische Parameter von Relugolix, Estradiol, Gesamt-Estron und Norethisteron nach Anwendung von Mehrfachdosen bei prämenopausalen Frauen
• +Die pharmakokinetischen Parameter von Relugolix, Estradiol (E2), Gesamt-Estron (E1) und Norethisteron (NET) im Steady-State nach einmal täglicher Gabe von Ryeqo über 6 Wochen an gesunde prämenopausale Frauen sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
• +Tabelle 5. Pharmakokinetische Parameter von Relugolix, Estradiol, Gesamt-Estron und Norethisteron nach Anwendung von Mehrfachdosen bei prämenopausalen Frauen
• +Der Steady-State von Relugolix wird nach 12 bis 13 Tagen einmal täglicher Anwendung erreicht. Der Grad der Akkumulation von Relugolix bei einmal täglicher Verabreichung ist ungefähr 2-fach
• +Die Akkumulation für E2 und NET bei einmal täglicher Verabreichung wird mit 33-47 % angegeben. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Relugolix, einem schwachen Induktor des intestinalen (präsystemischen) CYP3A-vermittelten Metabolismus, ist eine ähnliche oder etwas geringere Akkumulation für E2 zu erwarten.
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• -Norethisteronacetat: Nach oraler Anwendung kommt es bei NETA zu einer raschen Biotransformation zu Norethisteron (NET) im Darm und in der Leber. Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis Ryeqo im nüchternen Zustand waren die NET-Konzentrationen erstmals 0,5 Stunden nach der Verabreichung quantifizierbar und stiegen danach schnell an, wobei die mittleren Konzentrationen innerhalb von 1 Stunde Maximalwerte erreichten.
• +Norethisteronacetat: Nach oraler Anwendung kommt es bei NETA zu einer raschen Biotransformation zu Norethisteron (NET) im Darm und in der Leber. Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis Ryeqo im nüchternen Zustand waren die NET-Konzentrationen erstmals 0,5 Stunden nach der Verabreichung quantifizierbar und stiegen danach schnell an, wobei die durchschnittlichen Maximalkonzentrationen innerhalb von 1 Stunde erreicht wurden.
• -Die Anwendung zusammen mit einer Mahlzeit verringerte AUC und Cmax von Relugolix um 38 % bzw. 55 % im Vergleich zum Nüchternzustand. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Effekte einer gleichzeitigen Nahrungsaufnahme auf die Exposition gegenüber Estradiol, estrogenen Metaboliten oder Norethisteron beobachtet.
• +Die Anwendung zusammen mit einer Mahlzeit verringerte AUC und Cmax von Relugolix um 38 % bzw. 55 % im Vergleich zum Nüchternzustand. Auf die Exposition gegenüber Estradiol, östrogenen Metaboliten oder Norethisteron wurden hingegen keine klinisch relevanten Effekte einer gleichzeitigen Nahrungsaufnahme beobachtet.
• -Relugolix: Relugolix ist zu 68-71 % an humane Plasmaproteine gebunden, mit einem mittleren Verhältnis von Vollblut zu Plasma von 0,78. Im Blut zirkulierendes Estradiol und Norethisteron binden in ähnlichem Ausmass an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG; 36-37 %) und an Albumin (61 %), während nur etwa 1-2 % ungebunden sind. Der aus der Studie zur absoluten Bioverfügbarkeit nach intravenöser Verabreichung abgeleitete Wert des scheinbaren Verteilungsvolumens (Vz) von 19 x 103 l deutet darauf hin, dass sich Relugolix breit in den Geweben verteilt.
• -Estradiol: Die Verteilung von exogenem und endogenem Estradiol ist ähnlich. Estrogene werden weitgehend im Körper verteilt und liegen im Allgemeinen in den Geschlechtshormon-spezifischen Zielorganen in höherer Konzentration vor.
• +Relugolix: Relugolix ist zu 68-71 % an humane Plasmaproteine gebunden, mit einem mittleren Verhältnis von Vollblut zu Plasma von 0,78. Der aus der Studie zur absoluten Bioverfügbarkeit nach intravenöser Verabreichung abgeleitete Wert des scheinbaren Verteilungsvolumens (Vz) von 19 x 103 l deutet darauf hin, dass sich Relugolix breit in den Geweben verteilt.
• +Estradiol und Norethisteron: Im Blut zirkulierendes Estradiol und Norethisteron binden in ähnlichem Ausmass an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG; 36-37 %) und an Albumin (61 %), während nur etwa 1-2 % ungebunden sind. Die Verteilung von exogenem und endogenem Estradiol ist ähnlich. Östrogene werden weitgehend im Körper verteilt und liegen im Allgemeinen in den Geschlechtshormonspezifischen Zielorganen in höherer Konzentration vor.
• -Relugolix: In-vitro-Studien zeigen, dass die primären CYP-Enzyme, die zum gesamten hepatischen oxidativen Metabolismus von Relugolix beitragen, CYP3A4/5 (45 %) > CYP2C8 (37 %) > CYP2C19 (< 1 %) sind, wobei die oxidativen Metaboliten, Metabolit-A und Metabolit-B, von CYP3A4/5 bzw. CYP2C8 gebildet werden.
• -Estradiol: Der Metabolismus von exogenem und endogenem Estradiol ist ähnlich. Der Metabolismus von Estradiol findet hauptsächlich in der Leber und im Darm, aber auch in den Zielorganen statt und beinhaltet die Bildung von weniger aktiven oder inaktiven Metaboliten, einschliesslich Estron, Katecholestrogenen und verschiedenen Estrogensulfaten und glucuroniden. Estrogene unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf und werden hauptsächlich in biologisch inaktiver Form über den Urin ausgeschieden. An der Oxidation von Estron und Estradiol sind Cytochrom-P450-Enzyme beteiligt, hauptsächlich CYP1A2, CYP1A2 (extrahepatisch), CYP3A4, CYP3A5 sowie CYP1B1 und CYP2C9.
• -Norethisteronacetat: Die wichtigsten Metaboliten von Norethisteron sind die Isomere von 5-Alpha-Dihydro-Norethisteron und Tetrahydro-Norethisteron, die hauptsächlich als Sulfat- oder Glucuronid-Konjugate im Urin ausgeschieden werden.
• +Relugolix: In-vitro-Studien zeigen, dass die primären CYP-Enzyme, die zum gesamten hepatischen oxidativen Metabolismus von Relugolix beitragen, CYP3A4/5 (45 %) > CYP2C8 (37 %) > CYP2C19 (< 1 %) sind, wobei die oxidativen Metaboliten, Metabolit-A und Metabolit-B, durch CYP3A4/5 bzw. CYP2C8 gebildet werden.
• +Estradiol: Der Metabolismus von exogenem und endogenem Estradiol ist ähnlich. Der Metabolismus von Estradiol findet hauptsächlich in der Leber und im Darm, aber auch in den Zielorganen statt und beinhaltet die Bildung von weniger aktiven oder inaktiven Metaboliten, einschliesslich Estron, Katecholöstrogenen und verschiedenen Östrogensulfaten und glucuroniden. An der Oxidation von Estron und Estradiol sind Cytochrom-P450-Enzyme beteiligt, hauptsächlich CYP1A2, CYP1A2 (extrahepatisch), CYP3A4, CYP3A5 sowie CYP1B1 und CYP2C9.
• +Norethisteronacetat: Die wichtigsten Metaboliten von Norethisteron sind die Isomere von 5-Alpha-Dihydro-Norethisteron und Tetrahydro-Norethisteron.
• -Nach oraler Verabreichung einer einzelnen radioaktiv markierten Dosis von 80 mg/4,7 MBq [127 μCi] Relugolix wurden 80.6% der radioaktiven Dosis in den Fäzes (4,2 % als unverändertes Relugolix) und 4.1 % im Urin (2,2 % als unverändertes Relugolix) wiedergefunden.
• -Metabolit-C, der von der Darmmikroflora gebildet wird und die nicht resorbierte aktive Substanz widerspiegelt, ist der primäre in den Fäzes ausgeschiedene Metabolit (40.6% der radioaktiven Dosis). Im Urin wurde kein primär ausgeschiedener Metabolit nachgewiesen.
• -Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Relugolix, Estradiol und Norethisteron nach Verabreichung einer Einzeldosis der Ryeqo-Tablette beträgt 61,5 Stunden, 16,6 Stunden bzw. 10,9 Stunden. Der Steady State von Relugolix wird nach 12 bis 13 Tagen einmal täglicher Anwendung erreicht. Der Grad der Akkumulation von Relugolix bei einmal täglicher Verabreichung ist ungefähr 2-fach, was eine effektive Halbwertszeit von ungefähr 25 Stunden widerspiegelt und die einmal tägliche Verabreichung von Relugolix unterstützt.
• -Estradiol / Norethisteronacetat: Die Akkumulation für E2 und NET bei einmal täglicher Verabreichung wird mit 33-47 % angegeben, obwohl bei gleichzeitiger Anwendung mit Relugolix, einem schwachen Induktor des intestinalen (präsystemischen) CYP3A-vermittelten Metabolismus, eine ähnliche oder etwas geringere Akkumulation für E2 zu erwarten ist.
• +Nach oraler Verabreichung einer einzelnen radioaktiv markierten Dosis von 80 mg/4,7 MBq [127 μCi] Relugolix wurden 80.6% der radioaktiven Dosis in den Faezes (4,2 % als unverändertes Relugolix) und 4.1 % im Urin (2,2 % als unverändertes Relugolix) wiedergefunden.
• +Metabolit-C, der von der Darmmikroflora gebildet wird und die nicht resorbierte aktive Substanz widerspiegelt, ist der primäre in den Faezes ausgeschiedene Metabolit (40.6% der radioaktiven Dosis). Im Urin wurde kein primär ausgeschiedener Metabolit nachgewiesen.
• +Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Relugolix nach Verabreichung einer Einzeldosis der Ryeqo-Tablette beträgt 61,5 Stunden. Basierend auf der Zeit zum Erreichen des Steady State und der Akkumulation (siehe oben) beträgt die effektive Halbwertszeit von Relugolix etwa 25 Stunden.
• +Estradiol / Norethisteronacetat: Östrogene unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf und werden hauptsächlich in biologisch inaktiver Form über den Urin ausgeschieden. Die Metaboliten von Norethisteronacetat werden hauptsächlich als Sulfat- oder Glucuronid-Konjugate im Urin ausgeschieden. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Estradiol und Norethisteron nach Verabreichung einer Einzeldosis der Ryeqo-Tablette beträgt 16,6 Stunden bzw. 10,9 Stunden.
• -Relugolix ist mit einem überproportionalen Anstieg der Exposition in Bezug auf die Dosis innerhalb des Dosisbereichs von 1 bis 80 mg assoziiert, der bei Dosen von mehr als 20 mg am stärksten ausgeprägt ist. Es wird angenommen, dass dies mit der Sättigung von Pgp im Darm zusammenhängt, was zu einer Erhöhung der oralen Bioverfügbarkeit führt.
• +Relugolix weist innerhalb des Dosisbereichs von 1 bis 80 mg einen überproportionalen Anstieg der Exposition im Verhältnis zur Dosis auf, der bei Dosen von mehr als 20 mg am stärksten ausgeprägt ist. Es wird angenommen, dass dies mit der Sättigung von Pgp im Darm zusammenhängt, welche zu einer Erhöhung der oralen Bioverfügbarkeit führt.
• -Die pharmakokinetischen Parameter nach Gabe einer Einzeldosis Relugolix unterschieden sich nicht zwischen japanischen und kaukasischen gesunden Probanden, was darauf hindeutet, dass die Ethnizität keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Relugolix hat. Die populationspharmakokinetische Analyse lässt vermuten, dass es keine klinisch relevanten Unterschiede bei der Exposition gegenüber Relugolix auf Grundlage des Alters, der Hautfarbe oder der ethnischen Herkunft, des Körpergewichts oder des BMI gibt. Da sowohl Estradiol als auch NETA bekannte Bestandteile von hormonellen Kombinationspräparaten sind, wurden keine Studien in besonderen Patientengruppen durchgeführt.
• +Die pharmakokinetischen Parameter nach Gabe einer Einzeldosis Relugolix unterschieden sich nicht zwischen japanischen und kaukasischen gesunden Probanden, was darauf hindeutet, dass die Ethnizität keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Relugolix hat. Die populationspharmakokinetische Analyse lässt vermuten, dass es keine klinisch relevanten Unterschiede bei der Exposition gegenüber Relugolix auf Grundlage des Alters, der Hautfarbe oder der ethnischen Herkunft, des Körpergewichts oder des BMI gibt. Da sowohl Estradiol als auch NETA bekannte Bestandteile von hormonalen Kombinationspräparaten sind, wurden keine Studien in besonderen Patientengruppen durchgeführt.
• +Pädiatrische Patientinnen
• +Die Pharmakokinetik von Relugolix wurde ausschliesslich bei Erwachsenen untersucht.
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• -Nach Verabreichung einer 40mg-Einzeldosis von Relugolix an Patientinnen mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion waren AUC0-∞ und Cmax von Relugolix im Vergleich zu gesunden Kontrollen mit normaler Nierenfunktion um das 1,5- bzw. 1,1-Fache erhöht. Nach Verabreichung einer 40mg-Einzeldosis von Relugolix bei Patientinnen mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion war die Exposition von AUC0-∞ und Cmax im Vergleich zu gesunden Kontrollen mit normaler Nierenfunktion um das 1,5-Fache erhöht (siehe "Dosierung / Anwendung"). Eine leicht eingeschränkte Nierenfunktion war in einem populationspharmakokinetischen Modell keine relevante Kovariate für einen der pharmakokinetischen Parameter von Relugolix.
• -Der Effekt einer terminalen Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Estradiol, Norethisteron und Relugolix wurde nicht untersucht. In welcher Menge Relugolix, Estradiol oder Norethisteron durch eine Hämodialyse entfernt werden, ist nicht bekannt.
• +Nach Verabreichung einer 40mg-Einzeldosis von Relugolix an Patientinnen mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion waren AUC0-∞ und Cmax von Relugolix im Vergleich zu gesunden Kontrollen mit normaler Nierenfunktion auf das 1,5- bzw. 1,1-Fache erhöht. Nach Verabreichung einer 40mg-Einzeldosis von Relugolix bei Patientinnen mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion war die Exposition von AUC0-∞ und Cmax im Vergleich zu gesunden Kontrollen mit normaler Nierenfunktion auf das 1,5-Fache erhöht (siehe "Dosierung / Anwendung"). Eine leicht eingeschränkte Nierenfunktion war in einem populationspharmakokinetischen Modell keine relevante Kovariate für einen der pharmakokinetischen Parameter von Relugolix.
• +Der Effekt einer terminalen Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Relugolix, Estradiol oder Norethisteron wurde nicht untersucht. In welcher Menge Relugolix, Estradiol oder Norethisteron durch eine Hämodialyse entfernt werden, ist nicht bekannt.
• -Bei trächtigen Kaninchen, denen während der Organogenesephase orales Relugolix in einem Expositionsniveau (AUC) verabreicht wurde, das mit dem beim Menschen unter der empfohlenen Dosierung von 40 mg/Tag erzielten Expositionsniveau vergleichbar ist, kam es zu Spontanabort und dem Verlust des gesamten Wurfs. Bei Ratten wurden keine Effekte auf die embryofetale Entwicklung beobachtet; allerdings interagiert Relugolix bei dieser Spezies nur schwach mit den GnRH-Rezeptoren.
• -Bei männlichen Mäusen mit humanem GnRH-Rezeptor-Knock-in reduzierte die orale Verabreichung von Relugolix das Gewicht der Prostata und der Samenblasen in Dosen von ≥ 3 mg/kg zweimal täglich über 28 Tage, so dass eine Wirkung auf die männliche Fertilität nicht ausgeschlossen werden kann.
• +Bei trächtigen Kaninchen, denen während der Organogenesephase orales Relugolix in einem Expositionsniveau (AUC) verabreicht wurde, das mit dem beim Menschen unter der empfohlenen Dosierung von 40 mg/Tag erzielten Expositionsniveau vergleichbar ist, kam es zu Spontanaborten mit Verlust des gesamten Wurfs. Bei Ratten wurden keine Effekte auf die embryofetale Entwicklung beobachtet; allerdings interagiert Relugolix bei dieser Spezies nur schwach mit den GnRH-Rezeptoren.
• +Bei männlichen Mäusen mit humanem GnRH-Rezeptor-Knock-in reduzierte die orale Verabreichung von Relugolix in Dosen von ≥ 3 mg/kg zweimal täglich über 28 Tage das Gewicht der Prostata und der Samenblasen, so dass eine Wirkung auf die männliche Fertilität nicht ausgeschlossen werden kann.
• -Nicht über 30°C lagern.
• +Nicht über 30°C lagern. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
• +Der Patient ist darauf aufmerksam zu machen, dass in der Packung enthaltene Trockenmittel nicht zu verschlucken.
• -Ryeqo-Tabletten sind in Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit Trockenmittel verpackt und mit einer induktionsversiegelten kindergesicherten Polypropylen-Kappe verschlossen.
• +Packung mit 28 Filmtabletten (2 Blister à 14 Filmtabletten) [B]
• +Packung mit 84 Filmtabletten (6 Blister à 14 Filmtabletten) [B]
• +Die Flaschen sind aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit Trockenmittel verpackt und mit einer induktionsversiegelten kindergesicherten Polypropylen-Kappe verschlossen.
• +Die Blister sind aus PVC/Aluminium und einzeln in einem PET/Aluminium/Polyethylen-Folienbeutel mit Trockenmittel verpackt.
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• -Januar 2024
• +Januar 2025