• -Tirzepatid.
• +Tirzepatid
• -Natriummonohydrogenphosphat-Heptahydrat.
• -Natriumchlorid.
• -Salzsäure und Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes).
• -Wasser für Injektionszwecke.
• -Gesamt-Natriumgehalt: 1.8-1.9 mg/0.5ml.
• +Natriummonohydrogenphosphat-Heptahydrat
• +Natriumchlorid
• +Salzsäure und Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes)
• +Wasser für Injektionszwecke
• +Gesamt-Natriumgehalt: 1.8-1.9 mg/0.5ml
• -Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• +Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe
• -Tirzepatid verzögert die Magenentleerung, gemessen anhand der Pharmakokinetik von Paracetamol, und hat damit potentiell Auswirkungen auf die Absorption von oral gegebener Begleitmedikation. Dies sollte insbesondere bei gleichzeitig mit Tirzepatid verabreichten Medikamenten mit engem therapeutischem Fenster berücksichtigt werden, da eine gesteigerte Freisetzung aufgrund einer ausgeweiteten Magenverweildauer die Arzneimittelexposition geringfügig ansteigen lassen kann.
• +Tirzepatid verzögert die Magenentleerung, gemessen anhand der Pharmakokinetik von Paracetamol, und hat damit potentiell Auswirkungen auf die Absorption von oral gegebener Begleitmedikation. Dies sollte insbesondere bei gleichzeitig mit Tirzepatid verabreichten Medikamenten, deren Wirksamkeit von Schwellenkonzentrationen abhängt, und solchen mit engem therapeutischem Fenster (z.B. Warfarin, Digoxin) berücksichtigt werden.
• -Nach einer Einzeldosis Tirzepatid (5 mg) verringerte sich die maximale Paracetamol-Konzentration (Cmax) um 50 % und der mittlere Höchstwert der Plasmakonzentration (tmax) wurde eine Stunde später erreicht. Nach gleichzeitiger Verabreichung zeigten sich in Woche 4 keine nennenswerten Auswirkungen auf die Cmax und die tmax von Paracetamol. Die Paracetamol-Gesamtexposition (AUC) wurde nicht beeinflusst. Bei einer gleichzeitigen Verabreichung mit Tirzepatid ist keine Anpassung der Paracetamol-Dosis erforderlich.
• +Nach einer Einzeldosis Tirzepatid (5 mg) verringerte sich die maximale Paracetamol-Konzentration (Cmax) um 50% und der mittlere Höchstwert der Plasmakonzentration (tmax) wurde eine Stunde später erreicht. Nach gleichzeitiger Verabreichung zeigten sich in Woche 4 keine nennenswerten Auswirkungen auf die Cmax und die tmax von Paracetamol. Die Paracetamol-Gesamtexposition (AUC) wurde nicht beeinflusst. Bei einer gleichzeitigen Verabreichung mit Tirzepatid ist keine Anpassung der Paracetamol-Dosis erforderlich.
• -Die Verabreichung kombinierter oraler Kontrazeptiva (0.035 mg Ethinylestradiol plus 0.25 mg Norgestimat, ein Prodrug von Norelgestromin) bei einer Einzeldosis Tirzepatid (5 mg) führte zu einer Verringerung der Cmax und Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) oraler Kontrazeptiva. Die Cmax von Ethinylestradiol verringerte sich um 59 % und die AUC um 20 % mit einer Verzögerung des tmax von 4 Stunden. Die Cmax von Norelgestromin verringerte sich um 55 % und die AUC um 23 % mit einer Verzögerung des tmax von 4.5 Stunden. Die Cmax von Norgestimat verringerte sich um 66 % und die AUC um 20 % mit einer Verzögerung des tmax von 2.5 Stunden.
• +Die Verabreichung kombinierter oraler Kontrazeptiva (0.035 mg Ethinylestradiol plus 0.25 mg Norgestimat, ein Prodrug von Norelgestromin) bei einer Einzeldosis Tirzepatid (5 mg) führte zu einer Verringerung der Cmax und Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) oraler Kontrazeptiva. Die Cmax von Ethinylestradiol verringerte sich um 59% und die AUC um 20% mit einer Verzögerung des tmax von 4 Stunden. Die Cmax von Norelgestromin verringerte sich um 55% und die AUC um 23% mit einer Verzögerung des tmax von 4.5 Stunden. Die Cmax von Norgestimat verringerte sich um 66% und die AUC um 20% mit einer Verzögerung des tmax von 2.5 Stunden.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen
• +
• -Sehr häufig: Übelkeit (18 %), Diarrhoe (15 %).
• -Häufig: abdominale Schmerzen, Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, Meteorismus, Aufstossen, Flatulenz, Gastroösophagealer Reflux.
• +Sehr häufig: Übelkeit (18%), Diarrhoe (15%)
• +Häufig: abdominale Schmerzen, Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, Meteorismus, Aufstossen, Flatulenz, Gastroösophagealer Reflux
• -·Mit Sulfonylharnstoff (10-14 %)
• -·mit basalem Insulin (14-19 %)
• +·Mit Sulfonylharnstoff (10-14%).
• +·mit basalem Insulin (14-19%).
• -Hypoglykämie* bei Anwendung mit Metformin und SGLT2i, verminderter Appetit.
• +Hypoglykämie* bei Anwendung mit Metformin und SGLT2i, verminderter Appetit
• -Hypoglykämie* bei Anwendung mit Metformin.
• -* Eine klinisch relevante Hypoglykämie wurde definiert als eine Blutglucose <3.0 mmol/l (<54 mg/dl) oder schwere Hypoglykämie (erfordert die Hilfe einer anderen Person)
• +Hypoglykämie* bei Anwendung mit Metformin
• +* Eine klinisch relevante Hypoglykämie wurde definiert als eine Blutglucose <3.0 mmol/l (<54 mg/dl) oder schwere Hypoglykämie (erfordert die Hilfe einer anderen Person).
• +Überempfindlichkeitsreaktionen
• +Überempfindlichkeitsreaktionen auf Tirzepatid wurden in allen placebokontrollierten Studien berichtet. Die Reaktionen waren gelegentlich schwerwiegend (z.B. Urtikaria und Ekzem). Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei 3.2% der Patienten, die mit Tirzepatid behandelt wurden, und bei 1.7% der Patienten, die ein Placebo erhielten, berichtet.
• -Das Risiko einer schweren Hypoglykämie unter Tirzepatid ist gering. In klinischen Studien berichteten 10 (0.20 %) Patienten über 12 Episoden einer schweren Hypoglykämie. Von diesen 10 Patienten hatten 5 (0.10 %) im Hintergrund Insulin glargin oder Sulfonylharnstoff erhalten und berichteten jeweils 1 Episode.
• -Klinisch relevante Hypoglykämie trat bei 10 bis 14 % (0.14 bis 0.16 Ereignisse/Patientenjahr) der Patienten auf, wenn Tirzepatid zusätzlich zu Sulfonylharnstoff angewendet wurde, und bei 14 bis 19 % (0.43 bis 0.64 Ereignisse/Patientenjahr) der Patienten, wenn Tirzepatid zusätzlich zu Basalinsulin angewendet wurde.
• +Das Risiko einer schweren Hypoglykämie unter Tirzepatid ist gering. In klinischen Studien berichteten 10 (0.20%) Patienten über 12 Episoden einer schweren Hypoglykämie. Von diesen 10 Patienten hatten 5 (0.10%) im Hintergrund Insulin glargin oder Sulfonylharnstoff erhalten und berichteten jeweils 1 Episode.
• +Klinisch relevante Hypoglykämie trat bei 10 bis 14% (0.14 bis 0.16 Ereignisse/Patientenjahr) der Patienten auf, wenn Tirzepatid zusätzlich zu Sulfonylharnstoff angewendet wurde, und bei 14 bis 19% (0.43 bis 0.64 Ereignisse/Patientenjahr) der Patienten, wenn Tirzepatid zusätzlich zu Basalinsulin angewendet wurde.
• -In sieben klinischen Studien Phase 3 entwickelten 2'570 (51.1 %) mit Tirzepatid behandelte Patienten gegen das Arzneimittel gerichtete Antikörper, (ADAs). In diesen Studien zeigte die ADA-Bildung bei 34 % bzw. 14 % der mit Tirzepatid behandelten Patienten eine Kreuzreaktivität mit nativem Glucose-abhängigem insulinotropem Polypeptid (GIP) bzw. nativem GLP-1.
• -Von den 2'570 mit Tirzepatid behandelten Patienten hatten 1.9 % und 2.1 % neutralisierende Antikörper, die sich gegen die Aktivität von Tirzepatid an GIP und GLP-1 Rezeptoren richteten, und 0,9 % bzw. 0,4 % wiesen neutralisierende Antikörper gegen natives GIP bzw. GLP-1 auf. Es gab keine Hinweise auf ein verändertes pharmakokinetisches Profil oder einen Einfluss auf die Wirksamkeit und Sicherheit im Zusammenhang mit der Entwicklung von ADA.
• +Die beobachtete Inzidenz von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) hängt stark von der Sensitivität und Spezifität des Assays ab. Unterschiede in den Testmethoden schliessen aussagekräftige Vergleiche der Inzidenz von ADAs in den unten beschriebenen Studien mit der Inzidenz von ADAs in anderen Studien aus, einschließlich denen von Tirzepatid oder von Glukagon-like Peptid-1 (GLP-1)-Rezeptor-Agonisten.
• +In sieben klinischen Studien Phase 3 entwickelten 2'570 (51.1%) mit Tirzepatid behandelte Patienten gegen das Arzneimittel gerichtete Antikörper, (ADAs). In diesen Studien zeigte die ADA-Bildung bei 34% bzw. 14% der mit Tirzepatid behandelten Patienten eine Kreuzreaktivität mit nativem Glucose-abhängigem insulinotropem Polypeptid (GIP) bzw. nativem GLP-1.
• +Von den 2'570 mit Tirzepatid behandelten Patienten hatten 1.9% und 2.1% neutralisierende Antikörper, die sich gegen die Aktivität von Tirzepatid an GIP und GLP-1 Rezeptoren richteten, und 0.9% bzw. 0.4% wiesen neutralisierende Antikörper gegen natives GIP bzw. GLP-1 auf. Es gab keine Hinweise auf ein verändertes pharmakokinetisches Profil oder einen Einfluss auf die Wirksamkeit im Zusammenhang mit der Entwicklung von ADA.
• +Bei mit Tirzepatid behandelten Patienten, die Anti-Tirzepatid-Antikörper entwickelten, traten häufiger Überempfindlichkeitsreaktionen oder Reaktionen an der Injektionsstelle auf als bei Patienten, die keine solchen Antikörper entwickelten.
• +
• -Tirzepatid ist ein langwirksamer, dualer GIP- und GLP-1-Rezeptor-Agonist. Es ist ein Peptid aus 39 Aminosäuren und einer C20-Fett-di-Säureeinheit, die die Albuminbindung ermöglicht und die Halbwertszeit verlängert.
• +Tirzepatid ist ein langwirksamer GIP- und GLP-1-Rezeptor-Agonist. Es ist ein Peptid aus 39 Aminosäuren und einer C20-Fett-di-Säureeinheit, die die Albuminbindung ermöglicht und die Halbwertszeit verlängert.
• -Die Behandlung mit Tirzepatid führte zu signifikanten Senkungen des Nüchternblutzuckerspiegels im Vergleich zum Ausgangswert (die Differenz zwischen dem Ausgangswert und Endwert betrug - 2.4 mmol/L bis -3.8 mmol/L). Ab einem Zeitraum von zwei Wochen zeigten sich signifikante Senkungen des Nüchternblutzuckerspiegels im Vergleich zum Ausgangswert. Die Verbesserung des Nüchternblutzuckerspiegels setzte sich während der längsten Studiendauer von 104 Wochen fort.
• +Die Behandlung mit Tirzepatid führte zu signifikanten Senkungen des Nüchternblutzuckerspiegels im Vergleich zum Ausgangswert (die Differenz zwischen dem Ausgangswert und Endwert betrug -2.4 mmol/l bis -3.8 mmol/l). Ab einem Zeitraum von zwei Wochen zeigten sich signifikante Senkungen des Nüchternblutzuckerspiegels im Vergleich zum Ausgangswert. Die Verbesserung des Nüchternblutzuckerspiegels setzte sich während der längsten Studiendauer von 104 Wochen fort.
• -Die Behandlung mit Tirzepatid führte zu signifikanten Senkungen des durchschnittlichen postprandialen Blutzuckerspielgels 2 Stunden nach der Verabreichung (Durchschnitt der drei Mahlzeiten pro Tag), im Vergleich zum Ausgangswert (die Differenz zwischen dem Ausgangswert und Endwert betrug -3.35 mmol/L bis -4.85 mmol/L).
• +Die Behandlung mit Tirzepatid führte zu signifikanten Senkungen des durchschnittlichen postprandialen Blutzuckerspiegels 2 Stunden nach der Verabreichung (Durchschnitt der drei Mahlzeiten pro Tag), im Vergleich zum Ausgangswert (die Differenz zwischen dem Ausgangswert und Endwert betrug -3.35 mmol/l bis -4.85 mmol/l)
• -In einer hyperglykämischen Clamp-Studie bei Patienten mit Typ 2 Diabetes, wurde die Insulinsekretion unter Tirzepatid mit Placebo und dem selektiven GLP-1-Rezeptoragonist Semaglutide 1 mg verglichen. Tirzepatid 15 mg verbesserte die Rate für die erste und zweite Phase der Insulinsekretion um 466 % und 302 % gegenüber dem Ausgangswert. Unter Placebo veränderte sich die Rate für die erste und zweite Phase der Insulinsekretion nicht, und unter Semaglutide 1 mg stiegen die Raten um 298 % bzw. 223 %.
• +In einer hyperglykämischen Clamp-Studie bei Patienten mit Typ 2 Diabetes, wurde die Insulinsekretion unter Tirzepatid mit Placebo und dem selektiven GLP-1-Rezeptoragonist Semaglutide 1 mg verglichen. Tirzepatid 15 mg verbesserte die Rate für die erste und zweite Phase der Insulinsekretion um 466% und 302% gegenüber dem Ausgangswert. Unter Placebo veränderte sich die Rate für die erste und zweite Phase der Insulinsekretion nicht, und unter Semaglutide 1 mg stiegen die Raten um 298% bzw. 223%.
• -Tirzepatid 15 mg verbesserte die Insulinempfindlichkeit des gesamten Körpers um 63 %, gemessen anhand des M-Wert, ein Mass für die Glucoseaufnahme in das Gewebe unter Verwendung eines hyperinsulinämischen euglykämischen Clamp. Der M-Wert blieb unter Placebo unverändert und erhöhte sich unter Semaglutide 1 mg um 35 %.
• +Tirzepatid 15 mg verbesserte die Insulinempfindlichkeit des gesamten Körpers um 63%, gemessen anhand des M-Wert, ein Mass für die Glucoseaufnahme in das Gewebe unter Verwendung eines hyperinsulinämischen euglykämischen Clamp. Der M-Wert blieb unter Placebo unverändert und erhöhte sich unter Semaglutide 1 mg um 35%.
• -Tirzepatid reduzierte die nüchtern und postprandial gemessenen Glukagonkonzentrationen. Tirzepatid 15 mg reduzierte die nüchtern gemessene Glukagonkonzentration um 28 % und die AUC von Glucagon nach einer gemischten Mahlzeit um 43 %, verglichen mit keiner Veränderung unter Placebo und einer Abnahme des nüchtern gemessenen Glukagons unter Semaglutide 1 mg um 22 % und der AUC von Glukagon um 29 %.
• +Tirzepatid reduzierte die nüchtern und postprandial gemessenen Glukagonkonzentrationen. Tirzepatid 15 mg reduzierte die nüchtern gemessene Glukagonkonzentration um 28% und die AUC von Glucagon nach einer gemischten Mahlzeit um 43%, verglichen mit keiner Veränderung unter Placebo und einer Abnahme des nüchtern gemessenen Glukagons unter Semaglutide 1 mg um 22% und der AUC von Glukagon um 29%.
• -In den placebokontrollierten Studien Phase 3 führte die Behandlung mit Tirzepatid zu einem mittleren Anstieg der Pankreas-Amylase von 33 % auf 38 % und der Lipase von 31 % auf 42 % gegenüber dem Ausgangswert. Patienten unter Placebo zeigten einen Anstieg der Amylase um 4 % gegenüber dem Ausgangswert und es wurden keine Veränderungen der Lipase beobachtet. Eine alleinige Erhöhung der Pankreasenzyme ohne weitere Symptome einer akuten Pankreatitis sagt eine akute Pankreatitis nicht voraus.
• +In den placebokontrollierten Studien Phase 3 führte die Behandlung mit Tirzepatid zu einem mittleren Anstieg der Pankreas-Amylase von 33% bis 38% und der Lipase von 31% bis 42% gegenüber dem Ausgangswert. Patienten unter Placebo zeigten einen Anstieg der Amylase um 4% gegenüber dem Ausgangswert und es wurden keine Veränderungen der Lipase beobachtet. Eine alleinige Erhöhung der Pankreasenzyme ohne weitere Symptome einer akuten Pankreatitis sagt eine akute Pankreatitis nicht voraus.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tirzepatid wurden in fünf globalen, randomisierten, kontrollierten Phase 3 Studien (SURPASS 1 - 5) untersucht, welche insgesamt 6'263 Patienten mit Typ 2 Diabetes einschlossen, von denen 4'199 mit Tirzepatid behandelt wurden. Primärer Endpunkt für den Nachweis der glykämischen Wirksamkeit war die Änderung (Senkung) des HbA1c. Massgebliche Sekundärendpunkte waren die Änderung (Senkung) des Körpergewichts und der Nüchtern-Serumglucose (fasting serum glucose, FSG) sowie der Anteil der Patienten, die den Zielwert für den HbA1c erreichten (Responderrate). Alle Studien untersuchten Tirzepatid 5, 10 und 15 mg, wobei folgendes Titrationsschema angewendet wurde. Die Initialdosis betrug 2.5 mg pro Woche und konnte jeweils nach 4 Wochen um 2.5 mg erhöht werden, bis zum Erreichen der zugeordneten Zieldosis (5, 10 oder 15 mg).
• -Die Behandlung mit Tirzepatid bewirkte in allen Studien eine gegenüber dem Vergleichsarm (Placebo, Semaglutide, Insulin degludec oder Insulin glargin) überlegene Senkung des HbA1c und des Körpergewichts über einen Behandlungszeitraum von 40 – 104 Wochen. Die Ergebnisse der einzelnen Studien werden im Folgenden basierend auf einer modifizierten Intent-to-Treat (mITT) Population (alle randomisierten Patienten, welche ≥1 Dosis der Studienmedikation erhielten, ausgenommen solche, die die Behandlung aufgrund eines irrtümlichen Einschlusses beendeten) detailliert beschrieben. Zur Schätzung der Wirksamkeit wurde ein gemischtes Modell für wiederholte Messungen verwendet.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tirzepatid wurden in fünf globalen, randomisierten, kontrollierten Phase 3 Studien (SURPASS 1-5) untersucht, welche insgesamt 6'263 Patienten mit Typ 2 Diabetes einschlossen, von denen 4'199 mit Tirzepatid behandelt wurden. Primärer Endpunkt für den Nachweis der glykämischen Wirksamkeit war die Änderung (Senkung) des HbA1c. Massgebliche Sekundärendpunkte waren die Änderung (Senkung) des Körpergewichts und der Nüchtern-Serumglucose (fasting serum glucose, FSG) sowie der Anteil der Patienten, die den Zielwert für den HbA1c erreichten (Responderrate). Alle Studien untersuchten Tirzepatid 5, 10 und 15 mg, wobei folgendes Titrationsschema angewendet wurde. Die Initialdosis betrug 2.5 mg pro Woche und konnte jeweils nach 4 Wochen um 2.5 mg erhöht werden, bis zum Erreichen der zugeordneten Zieldosis (5, 10 oder 15 mg).
• +Die Behandlung mit Tirzepatid bewirkte in allen Studien eine gegenüber dem Vergleichsarm (Placebo, Semaglutide, Insulin degludec oder Insulin glargin) überlegene Senkung des HbA1c und des Körpergewichts über einen Behandlungszeitraum von 40–104 Wochen. Die Ergebnisse der einzelnen Studien werden im Folgenden basierend auf einer modifizierten Intent-to-Treat (mITT) Population (alle randomisierten Patienten, welche ≥1 Dosis der Studienmedikation erhielten, ausgenommen solche, die die Behandlung aufgrund eines irrtümlichen Einschlusses beendeten) detailliert beschrieben. Zur Schätzung der Wirksamkeit wurde ein gemischtes Modell für wiederholte Messungen verwendet.
• -HbA1c (%) Ausgangswert (Mittel) 7.97 7.88 7.88 8.08
• +HbA1c (%) Ausgangswert (Mittel) 7.97 7.88 7.88 8.08
• -Unterschied gegenüber Placebo [95 % CI] -1.91** [-2.18, -1.63] -1.93** [-2.21, -1.65] -2.11** [-2.39, -1.83] -
• +Unterschied gegenüber Placebo [95% CI] -1.91** [-2.18, -1.63] -1.93** [-2.21, -1.65] -2.11** [-2.39, -1.83] -
• -Unterschied gegenüber Placebo [95 % CI] -20.8** [-23.9, -17.8] -21.1** [-24.1, -18.0] -23.1** [-26.2, -20.0] -
• -Patienten (%) mit erreichtem Ziel-HbA1c < 7 % 86.8** 91.5** 87.9** 19.6
• -≤6.5 % 81.8†† 81.4†† 86.2†† 9.8
• -< 5.7 % 33.9** 30.5** 51.7** 0.9
• +Unterschied gegenüber Placebo [95% CI] -20.8** [-23.9, -17.8] -21.1** [-24.1, -18.0] -23.1** [-26.2, -20.0] -
• +Patienten (%) mit erreichtem Ziel-HbA1c <7% 86.8** 91.5** 87.9** 19.6
• +≤6.5% 81.8†† 81.4†† 86.2†† 9.8
• +<5.7% 33.9** 30.5** 51.7** 0.9
• -Unterschied gegenüber Placebo [95 % CI] -6.3** [-7.8, -4.7] -7.1** [-8.6, -5.5] -8.8** [-10.3, -7.2] -
• +Unterschied gegenüber Placebo [95% CI] -6.3** [-7.8, -4.7] -7.1** [-8.6, -5.5] -8.8** [-10.3, -7.2] -
• -* p < 0,05, ** p < 0,001 für die Überlegenheit, bereinigt für Multiplizität.
• -Ich p < 0,05, †† p < 0,001 im Vergleich zu Placebo, nicht auf Multiplizität bereinigt.
• -#p < 0,05,## p < 0,001 im Vergleich zum Ausgangswert, nicht auf Multiplizität bereinigt.
• +* p <0.05, ** p <0.001 für die Überlegenheit, bereinigt für Multiplizität.
• +† p <0.05, †† p <0.001 im Vergleich zu Placebo, nicht auf Multiplizität bereinigt.
• +# p <0.05, ## p <0.001 im Vergleich zum Ausgangswert, nicht auf Multiplizität bereinigt.
• -Unterschied gegenüber Semaglutide [95 % CI] -0.23** [-0.36, -0.10] -0.51** [-0.64, -0.38] -0.60** [-0.73, -0.47] -
• +Unterschied gegenüber Semaglutide [95% CI] -0.23** [-0.36, -0.10] -0.51** [-0.64, -0.38] -0.60** [-0.73, -0.47] -
• -Unterschied gegenüber Semaglutide [95 % CI] -2.5** [-3.9, -1.1] -5.6** [-7,0 -4.1] -6.6** [-8,0 -5.1] N/A
• -Patienten (%) mit erreichtem Ziel-HbA1c < 7 % 85.5* 88.9** 92.2** 81.1
• -≤6.5 % 74.0† 82.1†† 87.1†† 66.2
• -< 5.7 % 29.3†† 44.7** 50.9** 19.7
• +Unterschied gegenüber Semaglutide [95% CI] -2.5** [-3.9, -1.1] -5.6** [-7,0 -4.1] -6.6** [-8,0 -5.1] N/A
• +Patienten (%) mit erreichtem Ziel-HbA1c <7% 85.5* 88.9** 92.2** 81.1
• +≤6.5% 74.0† 82.1†† 87.1†† 66.2
• +<5.7% 29.3†† 44.7** 50.9** 19.7
• -Unterschied gegenüber Semaglutide [95 % CI] -1.7** [-2.6, -0.7] -4.1** [-5.0, -3.2] -6.2** [-7.1, -5.3] -
• +Unterschied gegenüber Semaglutide [95% CI] -1.7** [-2.6, -0.7] -4.1** [-5.0, -3.2] -6.2** [-7.1, -5.3] -
• -* p < 0.05, ** p < 0.001 für die Überlegenheit, bereinigt für Multiplizität.
• -† p < 0.05, †† p < 0.001 im Vergleich zu Semaglutide 1 mg, nicht bereinigt für Multiplizität.
• -# p < 0.05, ## p < 0.001 im Vergleich zum Ausgangswert, nicht bereinigt für Multiplizität.
• +* p <0.05, ** p <0.001 für die Überlegenheit, bereinigt für Multiplizität.
• +† p <0.05, †† p <0.001 im Vergleich zu Semaglutide 1 mg, nicht bereinigt für Multiplizität.
• +# p <0.05, ## p <0.001 im Vergleich zum Ausgangswert, nicht bereinigt für Multiplizität.
• -In einer über 52 Wochen durchgeführten, aktiv kontrollierten, offenen Studie erhielten 1'444 Patienten randomisiert Tirzepatid 5 mg, 10 mg oder 15 mg einmal wöchentlich oder Insulin degludec, alle in Kombination mit Metformin mit oder ohne SGLT2i. Zu Studienbeginn erhielten 32 % der Patienten SGLT2i. Patienten unter Insulin degludec starteten mit einer Dosis von 10 E/Tag und nachfolgender Anpassung anhand eines Algorithmus mit dem Ziel eines Nüchternblutzucker < 5 mmol/l. Die mittlere Diabetesdauer der Patienten zu Studienbeginn betrug 8 Jahre.
• +In einer über 52 Wochen durchgeführten, aktiv kontrollierten, offenen Studie erhielten 1'444 Patienten randomisiert Tirzepatid 5 mg, 10 mg oder 15 mg einmal wöchentlich oder Insulin degludec, alle in Kombination mit Metformin mit oder ohne SGLT2i. Zu Studienbeginn erhielten 32% der Patienten SGLT2i. Patienten unter Insulin degludec starteten mit einer Dosis von 10 E/Tag und nachfolgender Anpassung anhand eines Algorithmus mit dem Ziel eines Nüchternblutzucker <5 mmol/l. Die mittlere Diabetesdauer der Patienten zu Studienbeginn betrug 8 Jahre.
• -Unterschied gegenüber Insulin degludec [95 % CI] -0.59** [-0.73, -0.45] -0.86** [-1.00, -0.72] -1.04** [-1.17, -0.90] -
• +Unterschied gegenüber Insulin degludec [95% CI] -0.59** [-0.73, -0.45] -0.86** [-1.00, -0.72] -1.04** [-1.17, -0.90] -
• -Unterschied gegenüber Insulin degludec [95 % CI] -6.4** [-7.9, -4.9] -9.4** [-10.9, -7.9] -11.3** [-12.8, -9.8] -
• -Patienten (%) mit erreichtem Ziel-HbA1c < 7 % 82.4** 89.7** 92.6** 61.3
• -≤6.5 % 71.4†† 80.3†† 85.3†† 44.4
• -< 5.7 % 25.8†† 38.6†† 48.4†† 5.4
• +Unterschied gegenüber Insulin degludec [95% CI] -6.4** [-7.9, -4.9] -9.4** [-10.9, -7.9] -11.3** [-12.8, -9.8] -
• +Patienten (%) mit erreichtem Ziel-HbA1c <7% 82.4** 89.7** 92.6** 61.3
• +≤6.5% 71.4†† 80.3†† 85.3†† 44.4
• +<5.7% 25.8†† 38.6†† 48.4†† 5.4
• -Unterschied gegenüber Insulin degludec [95 % CI] -9.8** [-10.8, -8.8] -13.0** [-14.0, -11.9] -15.2** [-16.2, -14.2] -
• +Unterschied gegenüber Insulin degludec [95% CI] -9.8** [-10.8, -8.8] -13.0** [-14.0, -11.9] -15.2** [-16.2, -14.2] -
• -* p < 0.05, ** p < 0.001 für die Überlegenheit, bereinigt für Multiplizität.
• -† p < 0.05, †† p < 0.001 im Vergleich zu Insulin degludec, nicht bereinigt für Multiplizität.
• -# p < 0.05, ## p < 0.001 im Vergleich zum Ausgangswert, nicht bereinigt für Multiplizität.
• +* p <0.05, ** p <0.001 für die Überlegenheit, bereinigt für Multiplizität.
• +† p <0.05, †† p <0.001 im Vergleich zu Insulin degludec, nicht bereinigt für Multiplizität.
• +# p <0.05, ## p <0.001 im Vergleich zum Ausgangswert, nicht bereinigt für Multiplizität.
• -Eine Untergruppe von Patienten (N = 243) nahm an einer Auswertung der 24-Stunden-Glucoseprofile teil, die mit verblindetem CGM erfasst wurden. In Woche 52 verbrachten Patienten unter Tirzepatid (10 mg und 15 mg kombiniert ausgewertet) signifikant mehr Zeit im euglykämischen Bereich, definiert als Glucosewerte zwischen 71 bis 140 mg/dl (3,9 bis 7,8 mmol/l), im Vergleich zu Patienten unter Insulin degludec, mit 73 % versus 48 % des 24-Stunden-Zeitraums im Bereich.
• -Nach 52 Wochen verbrachten Patienten aller 3 Tirzepatid Dosierungen einen grösseren Teil des 24-Stunden-Zeitraums mit einem Blutzuckerspiegel im Bereich von 71 bis 180 mg/dl (3,9 bis 10,0 mmol/l) im Vergleich zu Patienten unter Insulin degludec: Tirzepatid (Bereich): 84.9 % bis 91.2 %; Insulin degludec, 75.0 %.
• +Eine Untergruppe von Patienten (N=243) nahm an einer Auswertung der 24-Stunden-Glucoseprofile teil, die mit verblindetem CGM erfasst wurden. In Woche 52 verbrachten Patienten unter Tirzepatid (10 mg und 15 mg kombiniert ausgewertet) signifikant mehr Zeit im euglykämischen Bereich, definiert als Glucosewerte zwischen 71 bis 140 mg/dl (3.9 bis 7.8 mmol/l), im Vergleich zu Patienten unter Insulin degludec, mit 73% versus 48% des 24-Stunden-Zeitraums im Bereich.
• +Nach 52 Wochen verbrachten Patienten aller 3 Tirzepatid Dosierungen einen grösseren Teil des 24-Stunden-Zeitraums mit einem Blutzuckerspiegel im Bereich von 71 bis 180 mg/dl (3.9 bis 10.0 mmol/l) im Vergleich zu Patienten unter Insulin degludec: Tirzepatid (Bereich): 84.9% bis 91.2%; Insulin degludec, 75.0%.
• -Eine Untergruppe von Patienten (N = 296) nahm an einer Beurteilung von LFC, viszeralem Fettgewebe (visceral adipose tissue, VAT) und abdominalem subkutanem Fettgewebe (abdominal subcutaneous adipose tissue, ASAT) teil, die anhand von Magnetresonanztomographie beurteilt wurden. In Woche 52 zeigten Patienten unter Tirzepatid (10 mg und 15 mg kombiniert ausgewertet) eine statistisch signifikant grössere mittlere Reduktion des LFC im Vergleich zu Insulin degludec, -8.09 % versus -3.38 %, ausgehend von 15.67 % und 16.58 % zu Studienbeginn. Patienten unter Tirzepatid 5 mg, 10 mg und 15 mg zeigten eine signifikant grössere Reduktion des Volumens von VAT (-1.10, -1.53 bzw. -1.65 l) und ASAT (-1.40, -2.25 bzw. -2.05 l) gegenüber den Gesamt-Ausgangswerten von 6.6 l bzw. 10.4 l, jeweils nach 52 Wochen, im Vergleich zu einem Anstieg unter Insulins degludec (0.38 und 0.63 l).
• +Eine Untergruppe von Patienten (N=296) nahm an einer Beurteilung von LFC, viszeralem Fettgewebe (visceral adipose tissue, VAT) und abdominalem subkutanem Fettgewebe (abdominal subcutaneous adipose tissue, ASAT) teil, die anhand von Magnetresonanztomographie beurteilt wurden. In Woche 52 zeigten Patienten unter Tirzepatid (10 mg und 15 mg kombiniert ausgewertet) eine statistisch signifikant grössere mittlere Reduktion des LFC im Vergleich zu Insulin degludec, -8.09% versus -3.38%, ausgehend von 15.67% und 16.58% zu Studienbeginn. Patienten unter Tirzepatid 5 mg, 10 mg und 15 mg zeigten eine signifikant grössere Reduktion des Volumens von VAT (-1.10 -1.53 bzw. -1.65 l) und ASAT (-1.40 -2.25 bzw. -2.05 l) gegenüber den Gesamt-Ausgangswerten von 6.6 l bzw. 10.4 l, jeweils nach 52 Wochen, im Vergleich zu einem Anstieg unter Insulin degludec (0.38 und 0.63 l).
• -In einer aktiv kontrollierten, offenen Studie über einen Zeitraum von bis zu 104 Wochen (primärer Endpunkt nach 52 Wochen) wurden 2'002 Patienten mit Typ 2 Diabetes und erhöhtem kardiovaskulären Risiko randomisiert auf Tirzepatid 5 mg, 10 mg oder 15 mg einmal wöchentlich oder Insulin glargin einmal täglich bei Hintergrund mit Metformin (95 %) und/oder Sulfonylharnstoffen (54 %) und/oder SGLT2i (25 %). Patienten, die mit Insulin glargin behandelt wurden, begannen mit einer Dosis von 10 E/Tag und nachfolgender Anpassung anhand eines Algorithmus mit dem Ziel eines Nüchternblutzuckers von < 5.6 mmol/l. Die mittlere Diabetesdauer der Patienten zu Studienbeginn betrug 12 Jahre.
• +In einer aktiv kontrollierten, offenen Studie über einen Zeitraum von bis zu 104 Wochen (primärer Endpunkt nach 52 Wochen) wurden 2'002 Patienten mit Typ 2 Diabetes und erhöhtem kardiovaskulären Risiko randomisiert auf Tirzepatid 5 mg, 10 mg oder 15 mg einmal wöchentlich oder Insulin glargin einmal täglich bei Hintergrund mit Metformin (95%) und/oder Sulfonylharnstoffen (54%) und/oder SGLT2i (25%). Patienten, die mit Insulin glargin behandelt wurden, begannen mit einer Dosis von 10 E/Tag und nachfolgender Anpassung anhand eines Algorithmus mit dem Ziel eines Nüchternblutzuckers von <5.6 mmol/l. Die mittlere Diabetesdauer der Patienten zu Studienbeginn betrug 12 Jahre.
• -Unterschied gegenüber Insulin glargin [95 % CI] -0.80** [-0.92, -0.68] -0.99** [-1.11, -0.87] -1.14** [-1.26, -1.02] -
• +Unterschied gegenüber Insulin glargin [95% CI] -0.80** [-0.92, -0.68] -0.99** [-1.11, -0.87] -1.14** [-1.26, -1.02] -
• -Unterschied gegenüber Insulin glargin [95 % CI] -8.8** [-10.1, -7.4] -10.9** [-12.3, -9.6] -12.5** [-13.8, -11.2] -
• -Patienten (%) mit erreichtem Ziel-HbA1c < 7 % 81.0** 88.2** 90.7** 50.7
• -≤6.5 % 66.0†† 76.0†† 81.1†† 31.7
• -< 5.7 % 23.0†† 32.7†† 43.1†† 3.4
• +Unterschied gegenüber Insulin glargin [95% CI] -8.8** [-10.1, -7.4] -10.9** [-12.3, -9.6] -12.5** [-13.8, -11.2] -
• +Patienten (%) mit erreichtem Ziel-HbA1c <7% 81.0** 88.2** 90.7** 50.7
• +≤6.5% 66.0†† 76.0†† 81.1†† 31.7
• +<5.7% 23.0†† 32.7†† 43.1†† 3.4
• -Unterschied gegenüber Insulin glargin [95 % CI] -9.0** [-9.8, -8.3] -11.4** [-12.1, -10.6] -13.5** [-14.3, -12.8] -
• +Unterschied gegenüber Insulin glargin [95% CI] -9.0** [-9.8, -8.3] -11.4** [-12.1, -10.6] -13.5** [-14.3, -12.8] -
• -* p < 0.05, ** p < 0.001 für die Überlegenheit, bereinigt für Multiplizität.
• -† p < 0.05, †† p < 0.001 im Vergleich zu Insulin glargin, nicht bereinigt für Multiplizität.
• -# p < 0.05, ## p < 0.001 im Vergleich zum Ausgangswert, nicht bereinigt für Multiplizität.
• +* p <0.05, ** p <0.001 für die Überlegenheit, bereinigt für Multiplizität.
• +† p <0.05, †† p <0.001 im Vergleich zu Insulin glargin, nicht bereinigt für Multiplizität.
• +# p <0.05, ## p <0.001 im Vergleich zum Ausgangswert, nicht bereinigt für Multiplizität.
• -In einer über 40 Wochen durchgeführten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden 475 Patienten mit unzureichender glykämischer Kontrolle unter Insulin glargin mit oder ohne Metformin randomisiert auf Tirzepatid 5 mg, 10 mg oder 15 mg einmal wöchentlich oder Placebo. Die Dosis von Insulin glargin wurde angepasst anhand eines Algorithmus mit dem Ziel eines Nüchternblutzuckers von < 5.6 mmol/l. Bei Patienten mit einem HbA1c-Wert von ≤8,0 % wurde die Dosis von Insulin glargin innerhalb der ersten Woche (bis zur Verabreichung der zweiten Tirzepatid-Dosis) um 20 % reduziert. Bei Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert von > 8,0 % wurde die Dosis von Insulin glargin nicht verringert. Die mittlere Diabetesdauer der Patienten zu Studienbeginn betrug 13 Jahre.
• +In einer über 40 Wochen durchgeführten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden 475 Patienten mit unzureichender glykämischer Kontrolle unter Insulin glargin mit oder ohne Metformin randomisiert auf Tirzepatid 5 mg, 10 mg oder 15 mg einmal wöchentlich oder Placebo. Die Dosis von Insulin glargin wurde angepasst anhand eines Algorithmus mit dem Ziel eines Nüchternblutzuckers von <5.6 mmol/l. Bei Patienten mit einem HbA1c-Wert von ≤8.0% wurde die Dosis von Insulin glargin innerhalb der ersten Woche (bis zur Verabreichung der zweiten Tirzepatid-Dosis) um 20% reduziert. Bei Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert von >8.0% wurde die Dosis von Insulin glargin nicht verringert. Die mittlere Diabetesdauer der Patienten zu Studienbeginn betrug 13 Jahre.
• -Unterschied gegenüber Placebo [95 % CI] -1.30** [-1.52, -1.07] -1.66** [-1.88, -1.43] -1.65** [-1.88, -1.43] -
• +Unterschied gegenüber Placebo [95% CI] -1.30** [-1.52, -1.07] -1.66** [-1.88, -1.43] -1.65** [-1.88, -1.43] -
• -Unterschied gegenüber Placebo [95 % CI] -14.2** [-16.6, -11.7] -18.1** [-20.6, -15.7] -18.1** [-20.5, -15.6] -
• -Patienten (%) mit erreichtem Ziel-HbA1c < 7 % 93.0** 97.4** 94.0** 33.9
• -≤6.5 % 80.0†† 94.7†† 92.3†† 17.0
• -< 5.7 % 26.1†† 47.8†† 62.4†† 2.5
• +Unterschied gegenüber Placebo [95% CI] -14.2** [-16.6, -11.7] -18.1** [-20.6, -15.7] -18.1** [-20.5, -15.6] -
• +Patienten (%) mit erreichtem Ziel-HbA1c <7% 93.0** 97.4** 94.0** 33.9
• +≤6.5% 80.0†† 94.7†† 92.3†† 17.0
• +<5.7% 26.1†† 47.8†† 62.4†† 2.5
• -Unterschied gegenüber Placebo [95 % CI] -7.8** [-9.4, -6.3] -9.9** [-11.5, -8.3] -12.6** [-14.2, -11.0] -
• +Unterschied gegenüber Placebo [95% CI] -7.8** [-9.4, -6.3] -9.9** [-11.5, -8.3] -12.6** [-14.2, -11.0] -
• -* p < 0.05, ** p < 0.001 für die Überlegenheit, bereinigt für Multiplizität.
• -† p < 0.05, †† p < 0.001 im Vergleich zu Placebo, nicht bereinigt für Multiplizität.
• -# p < 0.05, ## p < 0.001 im Vergleich zum Ausgangswert, nicht bereinigt für Multiplizität.
• +* p <0.05, ** p <0.001 für die Überlegenheit, bereinigt für Multiplizität.
• +† p <0.05, †† p <0.001 im Vergleich zu Placebo, nicht bereinigt für Multiplizität.
• +# p <0.05, ## p <0.001 im Vergleich zum Ausgangswert, nicht bereinigt für Multiplizität.
• -In einer primären Metaanalyse berichteten insgesamt 116 Patienten (Tirzepatid: 60 [n = 4'410]; alle Komparatoren: 56 [n = 2'169]) mindestens ein in der Adjudizierung bestätigtes MACE-4: Die Ergebnisse zeigten, dass Tirzepatid im Vergleich zu den kombiniert ausgewerteten Komparatoren nicht mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse verbunden war (HR: 0.81; KI: 0.52 bis 1.26).
• -Eine zusätzliche Auswertung wurde speziell für die SURPASS-4 Studie durchgeführt, hier eingeschlossen waren Patienten mit gesicherter CV Erkrankung. Insgesamt 109 Patienten (Tirzepatid: 47 [n = 995]; Insulin glargin: 62 [n = 1'000]) berichteten mindestens 1 in der Adjudizierung bestätigtes MACE-4: Die Ergebnisse zeigten, dass Tirzepatid nicht mit einem erhöhten Risiko für CV Ereignisse verbunden war im Vergleich zu Insulin glargin (HR: 0.74; KI: 0.51 bis 1.08).
• +In einer primären Metaanalyse berichteten insgesamt 116 Patienten (Tirzepatid: 60 [n=4'410]; alle Komparatoren: 56 [n=2'169]) mindestens ein in der Adjudizierung bestätigtes MACE-4: Die Ergebnisse zeigten, dass Tirzepatid im Vergleich zu den kombiniert ausgewerteten Komparatoren nicht mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse verbunden war (HR: 0.81; KI: 0.52 bis 1.26).
• +Eine zusätzliche Auswertung wurde speziell für die SURPASS-4 Studie durchgeführt, hier eingeschlossen waren Patienten mit gesicherter CV Erkrankung. Insgesamt 109 Patienten (Tirzepatid: 47 [n=995]; Insulin glargin: 62 [n=1'000]) berichteten mindestens 1 in der Adjudizierung bestätigtes MACE-4: Die Ergebnisse zeigten, dass Tirzepatid nicht mit einem erhöhten Risiko für CV Ereignisse verbunden war im Vergleich zu Insulin glargin (HR: 0.74; KI: 0.51 bis 1.08).
• -Absolute Bioverfügbarkeit von subkutan angewendetem Tirzepatid beträgt 80 %.
• +Die absolute Bioverfügbarkeit von subkutan angewendetem Tirzepatid beträgt 80%.
• -Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Tirzepatid im Steady-State nach subkutaner Anwendung bei Patienten mit Typ 2 Diabetes beträgt ungefähr 10,3 l.
• -Tirzepatid ist stark an Plasmaalbumin gebunden (99 %).
• +Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Tirzepatid im Steady-State nach subkutaner Anwendung bei Patienten mit Typ 2 Diabetes beträgt ungefähr 10.3 l.
• +Tirzepatid ist stark an Plasmaalbumin gebunden (99%).
• -Die für die Population ermittelte scheinbare mittlere Clearance von Tirzepatid beträgt 0,06 l/h mit einer Eliminationshalbwertszeit von etwa 5 Tagen, was eine einmal wöchentliche Anwendung ermöglicht.
• +Die für die Population ermittelte scheinbare mittlere Clearance von Tirzepatid beträgt 0.06 l/h mit einer Eliminationshalbwertszeit von etwa 5 Tagen, was eine einmal wöchentliche Anwendung ermöglicht.
• -In einer Kanzerogenitätsstudie über 6 Monate an rasH2-transgenen Mäusen führte Tirzepatid bei Dosierungen von 1, 3 und 10 mg/kg (dem 1.2-, 3.4- und 10.6-fachen der wöchentlich empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD) basierend auf der AUC), die zweimal wöchentlich als subkutane Injektion verabreicht wurden, bei keiner der Dosierungen zu einer erhöhten Inzidenz von Neoplasien.
• +In einer Kanzerogenitätsstudie über 6 Monate an rasH2-transgenen Mäusen führte Tirzepatid bei Dosierungen von 1, 3 und 10 mg/kg (dem 1.2-, 3.4- und 10.6-Fachen der wöchentlich empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD) basierend auf der AUC), die zweimal wöchentlich als subkutane Injektion verabreicht wurden, bei keiner der Dosierungen zu einer erhöhten Inzidenz von Neoplasien.
• -Oktober 2022
• +August 2023